JP6404835B2 - ウイルス感染の治療のための２−アミノピリミジン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、２−アミノピリミジン誘導体、その調製方法、医薬組成物、およびウイルス感染の治療におけるその使用に関する。
本発明は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）の調節または活性化作用が関与する、ウイルス感染、免疫疾患または炎症性疾患の治療における２−アミノピリミジン誘導体の使用に関する。Ｔｏｌｌ様受容体は、ロイシンに富む細胞外ドメイン、および保存領域を含有する細胞質の伸長を特徴とする主要な膜貫通タンパク質である。自然免疫系は、一定のタイプの免疫細胞の細胞表面上に発現するこのＴＬＲを介して病原体関連分子パターンを認識し得る。外来病原体を認識すると、サイトカインの産生および食細胞における共刺激分子の上方制御が活性化される。これにより、Ｔ細胞挙動が調節される。
ほとんどの哺乳類種は、１０〜１５種のＴｏｌｌ様受容体を有すると推定されている。（ＴＬＲ１〜ＴＬＲ１３と命名された）１３種のＴＬＲが、ヒトおよびマウスでともに認識されており、これらの多くの同等の形態が、他の哺乳類種において見出された。しかしながら、ヒトに見られるある特定のＴＬＲに相当するものが、全ての哺乳動物において存在するわけではない。例えば、ヒトにおけるＴＬＲ１０と類似したタンパク質をコードする遺伝子がマウスにおいて存在するが、過去のどこかの時点で、レトロウイルスによって損傷されたようである。一方、マウスは、ヒトにおいては示されないＴＬＲ１１、１２、および１３を発現する。他の哺乳動物は、ヒトに見られないＴＬＲを発現し得る。他の非哺乳類種は、トラフグに見られるＴＬＲ１４によって示されるような、哺乳動物とは異なるＴＬＲを有し得る。これにより、ヒト自然免疫のモデルとして実験動物を使用するプロセスが複雑になる恐れがある。
ＴＬＲに関する概説については、次の雑誌論文を参照されたい。Ｈｏｆｆｍａｎｎ，Ｊ．Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ，４２６，ｐ３３−３８，２００３；Ａｋｉｒａ，Ｓ．，Ｔａｋｅｄａ，Ｋ．，ａｎｄ Ｋａｉｓｈｏ，Ｔ．，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２１，ｐ３３５−３７６，２００３；Ｕｌｅｖｉｔｃｈ，Ｒ．Ｊ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４，ｐ５１２−５２０，２００４。
国際公開第２００６／１１７６７０号パンフレットにおいてプリン誘導体、国際公開第９８／０１４４８号パンフレットおよび国際公開第９９／２８３２１号パンフレットにおいてアデニン誘導体、および国際公開第２００９／０６７０８１号パンフレットにおいてピリミジンなどの、Ｔｏｌｌ様受容体に対する活性を示す化合物が既に記載されている。
しかし、従来技術の化合物と比較して、好ましい選択性、より高い効力、より高い代謝安定性、および改善された安全性プロファイルを有する、新規なＴｏｌｌ様受容体調節剤が強く求められている。
本発明によって、式（Ｉ）

［式中、
ＸはＳ、Ｓ＝ＯまたはＯ＝Ｓ＝Ｏを表し、
Ｒ１は水素、（Ｃ１〜６）−アルキル、（Ｃ１〜６）−アルコキシまたはアリールであり、
Ｒ２は（Ｃ１〜３）−アルキルまたは（Ｃ３〜６）−シクロアルキルであり、
ｎ＝１または２である］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体の形態、溶媒和物もしくは多形体を提供する。
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体の形態、溶媒和物または多形体は、医薬品として、特に、Ｔｏｌｌ様受容体（特に、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８活性）の調節剤としての活性を有する。
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体の形態、溶媒和物もしくは多形体を、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体とともに含む医薬組成物を提供する。
さらに、本発明に係る式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体の形態もしくは多形体、または式（Ｉ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体の形態もしくは多形体を含む医薬組成物は、薬剤として使用され得る。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体の形態もしくは多形体、または式（Ｉ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体の形態もしくは多形体を含む前記医薬組成物が、ＴＬＲの、より具体的にはＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８の調節が関与する疾患の治療に相応に使用され得るというものである。
「（Ｃ１〜６）−アルキル」または「（Ｃ１〜３）−アルキルという用語は、規定数の炭素原子を含有する、直鎖状、分枝鎖状または環状の飽和脂肪族炭化水素を指す。
「アリール」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから、特にＮおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を任意選択的に含む芳香環構造を意味する。前記芳香環構造は、４つ、５つ、６つまたは７つの環原子を有し得る。特に、前記芳香環構造は、５つまたは６つの環原子を有し得る。
「（Ｃ１〜６）−アルコキシという用語は、例えばメトキシ基またはエトキシ基のような、酸素に単結合しているアルキル（炭素と水素との鎖）基を指す。
「（Ｃ３〜６）−シクロアルキル」という用語は、規定数の炭素原子を含有する炭素環式環を意味し、指す。
本明細書で使用する場合、実線のくさび形結合または破線のくさび形結合としてではなく実線としてのみ示される結合を有する任意の化学式、あるいは１個以上の原子の周りに特定の配置（例えばＲ、Ｓ）を有するものとして示される任意の化学式は、それぞれにあり得る立体異性体、または２つ以上の立体異性体の混合物を想定している。
上記または下記の「立体異性体」、「立体異性体の形態」または「立体化学的異性体の形態」という用語は、互換的に使用される。
本発明は、純粋な立体異性体として、または２つ以上の立体異性体の混合物として、本発明の化合物の全ての立体異性体を含む。
鏡像異性体は、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。１対の鏡像異性体の１：１混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物である。
ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、鏡像異性体ではない立体異性体であり、すなわち、鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置またはＺ配置となり得る。化合物が少なくとも二置換非芳香族環式基を含有する場合、置換基は、シス配置またはトランス配置であり得る。
したがって、本発明は、化学的に可能な場合は常に、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、およびこれらの混合物を含む。
その全ての用語、すなわち、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびこれらの混合物の意味は、当業者に公知である。
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ表示法に従って明記される。不斉原子における配置は、ＲまたはＳによって特定される。絶対配置が不明の分割立体異性体は、これが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）によって示すことができる。例えば、絶対配置が不明の分割鏡像異性体は、これが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）によって示すことができる。
特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の立体異性体を実質的に含まない、すなわち他の立体異性体を、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満しか伴わないことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が、例えば（Ｒ）と明記されるとき、これは、化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が、例えばＥと明記されるとき、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が、例えばシスと明記されるとき、これは、化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、その酸付加塩および塩基塩を含む。好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。
本発明の化合物はまた、非溶媒和および溶媒和形態で存在してもよい。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と、１種または複数種の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールとを含む分子錯体を表すために、本明細書において使用される。
「多形体」という用語は、本発明の化合物が２つ以上の形態または結晶構造で存在する能力を指す。
本発明の化合物は、結晶性または非晶質生成物として投与され得る。それらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、例えば、固体プラグ、粉末、またはフィルムとして得ることができる。それらは、単独で、または本発明の１種または複数種の他の化合物と組み合わせて、または１種または複数種の他の薬物と組み合わせて投与され得る。一般に、それらは、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤とともに製剤として投与されるであろう。「賦形剤」という用語は、本発明の化合物以外の任意の成分を表すために、本明細書において使用される。賦形剤の選択は、具体的な投与形態、溶解性および安定性に対する賦形剤の影響、および剤形の性質などの要因に大きく左右される。
本発明の化合物またはその任意のサブグループは、投与のために様々な医薬品形態へと製剤化され得る。適切な組成物として、全身投与薬物について通常使用される全ての組成物を挙げ得る。本発明の医薬組成物を調製するには、活性成分として、特定の化合物の有効量を、任意選択により付加塩形態で、薬学的に許容される担体と組み合わせて緊密な混合物とする。この担体は、投与に所望される製剤の形態に応じて、多種多様な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、例えば、経口、経直腸、または経皮投与に好適な単一の剤形であるのが望ましい。例えば、経口剤形の組成物を調製する際に、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および溶液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば水、グリコール、油、アルコールなどの通常の医薬媒体の任意のものを使用することができ、または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体を使用し得る。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤は最も有利な経口単位剤形となり、その場合、固体医薬担体が当然使用される。使用の直前に液体形態に変換され得る固形製剤も含まれる。経皮投与に好適な組成物においては、担体は、浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を、任意選択的に少ない割合の任意の性質の好適な添加剤と組み合わせて、任意選択的に含み、これらの添加剤は、有意な有害作用を皮膚に及ぼすものではない。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、かつ／または所望の組成物の調製に有用となり得る。これらの組成物は、様々な方法で、例えば、経皮貼付剤として、スポットオン剤（ｓｐｏｔ−ｏｎ）として、軟膏剤として投与され得る。本発明の化合物はまた、この方法による投与のための当該技術分野において使用される方法および製剤を用いて、吸入または吹送によって投与され得る。したがって、一般に、本発明の化合物は、溶液剤、懸濁剤または乾燥散剤の形態で肺に投与され得る。
投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述した医薬組成物を単位剤形に製剤化することは特に有利である。本明細書で使用される単位剤形とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるよう計算された所定量の活性成分を含有する。そのような単位剤形の例としては、錠剤（分割錠剤またはコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエハー、坐剤、注射液、または懸濁剤など、およびそれらを複数に分割したものがある。
感染症の治療の当業者は、以下に示される試験結果から有効量を決定することができるであろう。一般に、有効な一日当たりの量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと考えられる。必要な用量を２、３、４またはそれより多いサブ用量として、一日において適切な間隔で投与することが適切であり得る。前記サブ用量は、例えば、単位剤形当たり１〜１０００ｍｇ、特に、５〜２００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形として製剤化され得る。
正確な投与量および投与頻度は、当業者に周知のように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重および全身的な身体状態ならびに個体が摂取している可能性のある他の薬剤に応じて決まる。さらに、有効量は、治療される対象の応答に応じて、かつ／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減少または増加させ得ることが明らかである。したがって、上記の有効量の範囲は指針に過ぎず、本発明の範囲または使用を、いかなる程度であれ限定することは意図されていない。
式（Ｉ）の化合物の調製
全体的なスキーム。化合物Ａを、国際公開第２００８１４７６９７号パンフレットおよび国際公開第２００９０６７０８１号パンフレットに記載されている手順に従って調製した。
実験項

トリエチルアミン（１０．５ｇ、１０３．７５ｍｍｏｌ、２．４ｅｑ．）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中Ａ（１０ｇ、４３．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に０℃で添加した。メタンスルホニルクロリド（６．４ｇ、５５．８７ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）をこの溶液に滴加し、０℃で１．５時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）を添加した。溶液をａｑ．ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、固体を濾過により除去し、濾液の溶媒を減圧留去してＢを得た。さらなる精製をせずにそのまま使用した。
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中Ｂ（１２ｇ、３８．７８２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）とナトリウムチオメトキシド（４．０８ｇ、５８．１７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）との混合物を７０℃で終夜撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液の溶媒を減圧留去した。粗製物を酢酸エチルに溶解し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、固体を濾過により除去し、濾液の溶媒を減圧留去した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル４０／１〜３／１）により精製してＣを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．７０−０．８５（ｍ，５Ｈ），１．１５−１．４９（ｍ，１３Ｈ），１．４９−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．８０（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．５０（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＨＣｌ／ジオキサン（４７ｍＬ、１８７．４３ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）を、ＣＨ２Ｃｌ２中Ｃ（４．９ｇ、１８．７４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液に０℃で滴加し、２５℃で１時間撹拌した。溶液を減圧濃縮してＤを得た。次の工程にそのまま使用した。
Ｄ（０．７５ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）と、２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシピリミジン（０．９０８ｇ、５．６９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）と、Ｋ２ＣＯ３（１．５７ｇ １１．３８ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）とをエタノール（２０ｍＬ）中に混合した。この混合物をマイクロウェーブ内で１２０℃にて３０分間撹拌した。溶媒を減圧留去した。粗製物を分取シリカ薄層クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ＝２０：１）により精製してＥを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．０５−１．１５（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｄ，３Ｈ），２．７０（ｔ，１Ｈ），２．９０（ｔ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ）
オキソン（６．９５９ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中Ｅ（１．４５ｇ、３．７７３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に添加した。この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を飽和ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３溶液でｐＨ＝８に塩基性化した。得られた混合物を減圧濃縮した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：ジェミニ（ｇｅｍｉｎｉ）１５０×３０ｍｍ×５μｍ、Ｃ１８、移動相：ＣＨ３ＣＮ／水（０．０５％ＨＣｌ）、勾配：２〜３２％ＣＨ３ＣＮ、０〜８分、流速：３０ｍＬ／分）により精製した。最良の画分をプールし、減圧濃縮して１を得た。
ＬＣ−ＭＳ３．８８分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ０．９２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．０９−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．３７−４．５５（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ）不安定なプロトンは観察されなかった。
エタノール（４０ｍＬ）中Ｅ（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液をＮａＩＯ４（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ、７．５ｅｑ．）の水（１０ｍＬ）溶液で処理し、次いで、室温で終夜撹拌した。この溶液を真空濃縮した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。まとめた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、固体を濾過により除去し、濾液の溶媒を減圧留去した。粗製物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、溶離液：ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ ３／９７〜３３／６７、０．０５％ＨＣｌ）により精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して２を得た。
ＬＣ−ＭＳ３．７８分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ０．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１９−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９１−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．６９−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ）不安定なプロトンは観察されなかった。
式（Ｉ）の化合物の生物学的活性
生物学的アッセイの説明
ＴＬＲ７およびＴＬＲ８活性の評価
化合物がヒトＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８を活性化する能力を、ＴＬＲ７またはＴＬＲ８発現ベクターおよびＮＦκＢ−ｌｕｃレポーター構築物を一過的にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞を使用して、細胞レポーターアッセイで評価した。
簡潔に述べると、ＨＥＫ２９３細胞を、培養培地（１０％ＦＣＳおよび２ｍＭグルタミンが補充されたＤＭＥＭ）中で成長させた。１５ｃｍ皿内での細胞のトランスフェクションについては、細胞をトリプシン−ＥＤＴＡで剥離し、ＣＭＶ−ＴＬＲ７またはＴＬＲ８プラスミド（１７００ｎｇ）と、ＮＦκＢ−ｌｕｃプラスミド（８５０ｎｇ）と、トランスフェクション試薬との混合物をトランスフェクトし、加湿した５％ＣＯ２雰囲気中３７℃で４８時間インキュベートした。次に、トランスフェクトした細胞をＰＢＳ中で洗浄し、トリプシン−ＥＤＴＡで剥離し、１．２５×１０５個の細胞／ｍＬの密度で培地に再懸濁させた。次に、４０マイクロリットルの細胞を、１００％ＤＭＳＯ中２００ｎＬの化合物が既に存在する、３８４ウェルプレートの各ウェル中に分注した。３７℃、５％ＣＯ２で６時間インキュベートした後、１５μＬのＳｔｅａｄｙ Ｌｉｔｅ Ｐｌｕｓ基質（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を各ウェルに添加し、ＶｉｅｗＬｕｘ ｕｌｔｒａＨＴＳマイクロプレートイメージャー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で読み取りを実施してルシフェラーゼ活性を求めた。４通りに実施した測定値から用量反応曲線を作成した。最低有効濃度（ＬＥＣ）値を、アッセイの標準偏差より少なくとも２倍高い効果を誘発する濃度として定義し、各化合物について求めた。
３８４ウェルプレート中で、ＣＭＶ−ＴＬＲ７構築物のみをトランスフェクトした、ウェル当たり４０μＬの細胞（１．２５×１０５個の細胞／ｍＬ）とともに、同様の希釈系列の化合物を使用して、化合物の毒性を並行して求めた。３７℃、５％ＣＯ２で６時間インキュベートした後に、ウェル当たり１５μＬのＡＴＰ ｌｉｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を添加し、ＶｉｅｗＬｕｘ ｕｌｔｒａＨＴＳマイクロプレートイメージャー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で読み取ることによって、細胞生存率を測定した。データをＣＣ５０として報告した。
並行して、ＮＦκＢ−ｌｕｃレポーター構築物のみをトランスフェクトした、ウェル当たり４０μＬの細胞（１．２５×１０５個の細胞／ｍＬ）とともに、同様の希釈系列の化合物（１００％ＤＭＳＯ中２００ｎＬの化合物）を使用した。３７℃、５％ＣＯ２で６時間インキュベートした後、１５μｌのＳｔｅａｄｙ Ｌｉｔｅ Ｐｌｕｓ基質（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を各ウェルに添加し、ＶｉｅｗＬｕｘ ｕｌｔｒａＨＴＳマイクロプレートイメージャー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で読み取りを実施してルシフェラーゼ活性を求めた。カウンタースクリーンデータをＬＥＣとして報告した。
ＩＳＲＥプロモーター配列の活性化
ＰＢＭＣからの調整培地によるインターフェロン刺激応答配列（ＩＳＲＥ）の活性化を測定することにより、化合物のＩＦＮ−Ｉ誘導能力も評価した。配列ＧＡＡＡＣＴＧＡＡＡＣＴのＩＳＲＥ配列はＳＴＡＴ１−ＳＴＡＴ２−ＩＲＦ９転写因子に対する応答性が高く、それはＩＦＮ−Ｉがその受容体ＩＦＮＡＲ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、ＰＴ３３７２−５Ｗ）に結合すると活性化される。Ｃｌｏｎｔｅｃｈ製のプラスミドｐＩＳＲＥ−Ｌｕｃ（ｒｅｆ．６３１９１３）は、このＩＳＲＥ配列を５コピー、その後にホタルルシフェラーゼＯＲＦを含有する。ｐＩＳＲＥ−Ｌｕｃを安定トランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞株（ＨＥＫ−ＩＳＲＥｌｕｃ）を、調整ＰＢＭＣ細胞培養培地のプロファイルに合うように樹立した。
簡潔に述べると、標準的なＦｉｃｏｌｌ遠心分離プロトコルを使用して、少なくとも２供与体の軟膜からＰＢＭＣを調製した。単離したＰＢＭＣを、１０％ヒトＡＢ血清が補充されたＲＰＭＩ培地に再懸濁させ、２×１０５個の細胞／ウェルを、化合物を含有する３８４ウェルプレート中に分注した（全体積７０μＬ）。終夜インキュベートした後、３０μＬ中５×１０３個のＨＥＫ−ＩＳＲＥｌｕｃ細胞／ウェルを含有する（前日に播種した）３８４ウェルプレートに上清１０μＬを移した。２４時間インキュベートした後、４０μＬ／ウェルのＳｔｅａｄｙ Ｌｉｔｅ Ｐｌｕｓ基質（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用してルシフェラーゼ活性をアッセイすることによって、ＩＳＲＥ配列の活性化を測定し、ＶｉｅｗＬｕｘ ｕｌｔｒａＨＴＳマイクロプレートイメージャー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で測定した。ＨＥＫ−ＩＳＲＥｌｕｃ細胞に対する各化合物の刺激活性をＬＥＣ値として報告したが、これを、ＰＢＭＣに適用するとアッセイの標準偏差を少なくとも２倍上回るルシフェラーゼ活性が得られる化合物濃度と定義した。ここで、ＬＥＣは、規定量のＰＢＭＣ培養培地の移入に対するＩＳＲＥ活性化の程度を示す。組み換えインターフェロンα−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ）を標準対照化合物として使用した。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
式（Ｉ）
［式中、
ＸはＳ、Ｓ＝ＯまたはＯ＝Ｓ＝Ｏを表し、
Ｒ 1 は水素、（Ｃ 1 〜 6 ）−アルキル、（Ｃ 1 〜 6 ）−アルコキシまたはアリールであり、
Ｒ 2 は（Ｃ 1 〜 3 ）−アルキルまたは（Ｃ 3 〜 6 ）−シクロアルキルであり、
ｎ＝１または２である］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体の形態、溶媒和物もしくは多形体。
［２］
上記［１］に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体の形態、溶媒和物もしくは多形体を、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体とともに含む医薬組成物。
［３］
薬剤として使用するための、上記［１］に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体の形態、溶媒和物もしくは多形体、または上記［２］に記載の医薬組成物。
［４］
ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８の調節が関与する疾患の治療に使用するための、上記［１］に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体の形態、溶媒和物もしくは多形体、または上記［２］に記載の医薬組成物。

Claims (6)

  1. 式（Ｉ）
    ［式中、
    ＸはＳ、Ｓ＝ＯまたはＯ＝Ｓ＝Ｏを表し、
    Ｒ1は水素、（Ｃ1〜6）−アルキル、（Ｃ1〜6）−アルコキシまたはアリールであり、
    Ｒ2は（Ｃ1〜3）−アルキルまたは（Ｃ3〜6）−シクロアルキルであり、
    ｎ＝１または２である］
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体の形態、溶媒和物もしくは多形体。
  2. 以下の式：
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体の形態、溶媒和物もしくは多形体。
  3. 以下の式：
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体の形態、溶媒和物もしくは多形体。
  4. 請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体の形態、溶媒和物もしくは多形体を、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体とともに含む医薬組成物。
  5. 薬剤として使用するための、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. ウイルス感染、免疫疾患または炎症性疾患を治療するための、請求項４に記載の医薬組成物。
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