ES2858337T3 - Moduladores selectivos del receptor de fosfato de esfingosina 1 y métodos de síntesis quiral - Google Patents
Moduladores selectivos del receptor de fosfato de esfingosina 1 y métodos de síntesis quiral Download PDFInfo
- Publication number
- ES2858337T3 ES2858337T3 ES18160667T ES18160667T ES2858337T3 ES 2858337 T3 ES2858337 T3 ES 2858337T3 ES 18160667 T ES18160667 T ES 18160667T ES 18160667 T ES18160667 T ES 18160667T ES 2858337 T3 ES2858337 T3 ES 2858337T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- chiral
- dihydro
- mmol
- inden
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title description 3
- 229940127530 Sphingosine 1-Phosphate Receptor Modulators Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 378
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 145
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 66
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 47
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 22
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 20
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 8
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- UWCWUCKPEYNDNV-LBPRGKRZSA-N 2,6-dimethyl-n-[[(2s)-pyrrolidin-2-yl]methyl]aniline Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC[C@H]1NCCC1 UWCWUCKPEYNDNV-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 108
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 71
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 14
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 10
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 10
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 8
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JBKINHFZTVLNEM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCBr JBKINHFZTVLNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims 1
- -1 cyclobutinyl Chemical group 0.000 description 251
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 246
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 96
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 80
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 80
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 70
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 68
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 67
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 55
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 49
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 49
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 43
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 38
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 37
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 37
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 35
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 32
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 29
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- WGUXQKIWMYYPQI-GOSISDBHSA-N 5-[3-[(1r)-1-amino-2,3-dihydro-1h-inden-4-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-propan-2-yloxybenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=3CC[C@@H](N)C=3C=CC=2)=NO1 WGUXQKIWMYYPQI-GOSISDBHSA-N 0.000 description 25
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 25
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 24
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 24
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 22
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 21
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 21
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 21
- 0 *[C@]1c2cccc(C#N)c2CC1 Chemical compound *[C@]1c2cccc(C#N)c2CC1 0.000 description 20
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 20
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WGUXQKIWMYYPQI-SFHVURJKSA-N 5-[3-[(1s)-1-amino-2,3-dihydro-1h-inden-4-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-propan-2-yloxybenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=3CC[C@H](N)C=3C=CC=2)=NO1 WGUXQKIWMYYPQI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 102100022888 KN motif and ankyrin repeat domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 17
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 17
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 17
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 17
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 17
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 16
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 16
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 15
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 14
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 14
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 13
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 12
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 240000007313 Tilia cordata Species 0.000 description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 11
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 11
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 10
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001130469 Tila Species 0.000 description 8
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 8
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 8
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 8
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- QENMPTUFXWVPQZ-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxyethylazaniumyl)formate Chemical compound OCCNC(O)=O QENMPTUFXWVPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZGXQERPGKPOHMJ-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-5-propan-2-yloxybenzoic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC(C#N)=CC(C(O)=O)=C1 ZGXQERPGKPOHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 7
- SCTBWJINDJVNDM-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-2,3-dihydroindene-4-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C(C#N)C2=C1C(=O)CC2 SCTBWJINDJVNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NNJAIZIFOCFWSB-NRFANRHFSA-N 2-[[(1s)-4-[5-(3-cyano-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]amino]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound C1=C(C#N)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=3CC[C@@H](C=3C=CC=2)NCC(=O)N(C)C)=NO1 NNJAIZIFOCFWSB-NRFANRHFSA-N 0.000 description 6
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 6
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 description 6
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 description 6
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 6
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 6
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 6
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 6
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 6
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 6
- UEYSRRKRVVEIKC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[3-[1-(2-hydroxyethylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]benzonitrile Chemical compound OCCNC1CCC2=C1C=CC=C2C(N=1)=NOC=1C1=CC=C(O)C(C#N)=C1 UEYSRRKRVVEIKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 5
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100025750 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Human genes 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 5
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PKRZAGCYDFJIFC-OAQYLSRUSA-N n-[(1r)-4-[5-(3-cyano-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]-3-hydroxyazetidine-1-carboxamide Chemical compound C1=C(C#N)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=3CC[C@H](C=3C=CC=2)NC(=O)N2CC(O)C2)=NO1 PKRZAGCYDFJIFC-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- LBHMMDUJKBJVQI-ZDUSSCGKSA-N tert-butyl n-[(1s)-4-cyano-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]carbamate Chemical class C1=CC=C(C#N)C2=C1[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC2 LBHMMDUJKBJVQI-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 5
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 4
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 4
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 4
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 4
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 4
- 101000767160 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Intracellular protein transport protein USO1 Proteins 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 4
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 4
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 4
- 101001060278 Xenopus laevis Fibroblast growth factor 3 Proteins 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 4
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 4
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 4
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- KRTBWIIGEJIUSA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-5-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(O)=CC(Br)=C1 KRTBWIIGEJIUSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UJFDMGVABAQTOT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyano-5-propan-2-yloxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC(C)C)=CC(C#N)=C1 UJFDMGVABAQTOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QSRRZKPKHJHIRB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(2,5-dichloro-4-methylthiophen-3-yl)sulfonylamino]-2-hydroxybenzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=C(Cl)SC(Cl)=C1C QSRRZKPKHJHIRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 4
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 4
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 4
- FVWMDPLFGXHGCN-FQEVSTJZSA-N n-[(1s)-4-[5-(3-cyano-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]acetamide Chemical compound C1=C(C#N)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=3CC[C@@H](C=3C=CC=2)NC(C)=O)=NO1 FVWMDPLFGXHGCN-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 4
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- ZZMYWYZPNZRYPX-SANMLTNESA-N (2r)-2-amino-2-[5-[4-[2-(4-phenylphenyl)ethoxy]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-imidazol-2-yl]propan-1-ol Chemical compound N1C([C@@](N)(CO)C)=NC=C1C(C=C1C(F)(F)F)=CC=C1OCCC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 ZZMYWYZPNZRYPX-SANMLTNESA-N 0.000 description 3
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 3
- FQGLEMDXDTZJMJ-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-4-propan-2-yloxybenzoic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C#N FQGLEMDXDTZJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XRVDGNKRPOAQTN-FQEVSTJZSA-N 5-[3-[(1s)-1-(2-hydroxyethylamino)-2,3-dihydro-1h-inden-4-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-propan-2-yloxybenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=3CC[C@@H](C=3C=CC=2)NCCO)=NO1 XRVDGNKRPOAQTN-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 3
- DOFGEGUAJDTPNZ-NRFANRHFSA-N 5-[3-[(1s)-1-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2,3-dihydro-1h-inden-4-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-propan-2-yloxybenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=3CC[C@@H](C=3C=CC=2)N2CC(O)C2)=NO1 DOFGEGUAJDTPNZ-NRFANRHFSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 101000810330 Arabidopsis thaliana Eukaryotic translation initiation factor 3 subunit E Proteins 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N Butanol Natural products CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVLHXLAUBXUQQW-UHFFFAOYSA-N CC(C)Oc(ccc(-c1nc(-c2cccc3c2CCC3)n[o]1)c1)c1C#N Chemical compound CC(C)Oc(ccc(-c1nc(-c2cccc3c2CCC3)n[o]1)c1)c1C#N TVLHXLAUBXUQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 102000036530 EDG receptors Human genes 0.000 description 3
- 108091007263 EDG receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000008016 Eukaryotic Initiation Factor-3 Human genes 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- OUBORTRIKPEZMG-UHFFFAOYSA-N INT-2 Chemical compound Nc1c(ncn1-c1ccc(F)cc1)C(=N)C#N OUBORTRIKPEZMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100317378 Mus musculus Wnt3 gene Proteins 0.000 description 3
- 229910052779 Neodymium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101710155454 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Proteins 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- OTKPPUXRIADSGD-PPRNARJGSA-N avoparcina Chemical compound O([C@@H]1C2=CC=C(C(=C2)Cl)OC=2C=C3C=C(C=2O[C@H]2C([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](N)C2)OC2=CC=C(C=C2)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)C=1C=CC(O)=CC=1)=O)NC(=O)[C@H](NC)C=1C=CC(O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)=CC=1)[C@H]1C[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 OTKPPUXRIADSGD-PPRNARJGSA-N 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 3
- RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[(1s)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@@H](C)C1=CC(C)=CN2C(=O)C=C(N3CCOCC3)N=C12 RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- ITWYJGXJJZTWSQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-5-propan-2-yloxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC(OC(C)C)=C1 ITWYJGXJJZTWSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002552 multiple reaction monitoring Methods 0.000 description 3
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 3
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 3
- LKTZGXNAMSPVAG-HXUWFJFHSA-N n-[(1r)-4-[5-(3-cyano-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]-2-hydroxyethanesulfonamide Chemical compound C1=C(C#N)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=3CC[C@H](C=3C=CC=2)NS(=O)(=O)CCO)=NO1 LKTZGXNAMSPVAG-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 3
- BOSBAKAXZNVXMR-FZKQIMNGSA-N n-[(1r)-4-cyano-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound C1=CC=C(C#N)C2=C1[C@H](N[S@](=O)C(C)(C)C)CC2 BOSBAKAXZNVXMR-FZKQIMNGSA-N 0.000 description 3
- OFRQMGXNQRVMGN-IBGZPJMESA-N n-[(1s)-4-[5-(3-cyano-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]methanesulfonamide Chemical compound C1=C(C#N)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=3CC[C@@H](C=3C=CC=2)NS(C)(=O)=O)=NO1 OFRQMGXNQRVMGN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N n-propyl alcohol Natural products CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000001010 sulfinic acid amide group Chemical group 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- JTAROQGOUCFPBV-VIFPVBQESA-N (1S)-2,3-dihydro-1H-indene-1-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](S(=O)(=O)N)CCC2=C1 JTAROQGOUCFPBV-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- MEFZMTYUOQFQHF-JTQLQIEISA-N (1s)-1-hydroxy-2,3-dihydro-1h-indene-4-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C(C#N)C2=C1[C@@H](O)CC2 MEFZMTYUOQFQHF-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N (5S)-5-[[[5-[2-chloro-3-[2-chloro-3-[6-methoxy-5-[[[(2S)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methylamino]methyl]pyrazin-2-yl]phenyl]phenyl]-3-methoxypyrazin-2-yl]methylamino]methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1(=C(N=C(C2=C(C(C3=CC=CC(=C3Cl)C3=NC(OC)=C(N=C3)CNC[C@H]3NC(=O)CC3)=CC=C2)Cl)C=N1)OC)CNC[C@H]1NC(=O)CC1 OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VMKAFJQFKBASMU-QGZVFWFLSA-N (r)-2-methyl-cbs-oxazaborolidine Chemical compound C([C@@H]12)CCN1B(C)OC2(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VMKAFJQFKBASMU-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- 125000004173 1-benzimidazolyl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N1* 0.000 description 2
- VMKAFJQFKBASMU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3,3-diphenyl-3a,4,5,6-tetrahydropyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborole Chemical compound C12CCCN2B(C)OC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VMKAFJQFKBASMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCTSOZZWWYIIEF-OAQYLSRUSA-N 2-[[(1r)-4-[5-(3-cyano-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]sulfamoyl]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound C1=C(C#N)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=3CC[C@H](C=3C=CC=2)NS(=O)(=O)CC(=O)N(C)C)=NO1 GCTSOZZWWYIIEF-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 2
- GCTSOZZWWYIIEF-NRFANRHFSA-N 2-[[(1s)-4-[5-(3-cyano-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]sulfamoyl]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound C1=C(C#N)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=3CC[C@@H](C=3C=CC=2)NS(=O)(=O)CC(=O)N(C)C)=NO1 GCTSOZZWWYIIEF-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- VHCSBTPOPKFYIU-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanesulfonyl chloride Chemical compound ClCCS(Cl)(=O)=O VHCSBTPOPKFYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CESUXLKAADQNTB-ZETCQYMHSA-N 2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](N)=O CESUXLKAADQNTB-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUESUQRWPBROTP-UHFFFAOYSA-N 5-(1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-propan-2-yloxybenzonitrile Chemical compound C(#N)C=1C=C(C=CC=1OC(C)C)C1=NC=NO1 PUESUQRWPBROTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOFGEGUAJDTPNZ-OAQYLSRUSA-N 5-[3-[(1r)-1-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2,3-dihydro-1h-inden-4-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-propan-2-yloxybenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=3CC[C@H](C=3C=CC=2)N2CC(O)C2)=NO1 DOFGEGUAJDTPNZ-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 2
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 description 2
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010001367 Adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 2
- 206010002065 Anaemia megaloblastic Diseases 0.000 description 2
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 2
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 2
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 2
- 240000001546 Byrsonima crassifolia Species 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 2
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 2
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 2
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 description 2
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 2
- 206010009208 Cirrhosis alcoholic Diseases 0.000 description 2
- 206010009657 Clostridium difficile colitis Diseases 0.000 description 2
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 206010066968 Corneal leukoma Diseases 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 2
- 206010014954 Eosinophilic fasciitis Diseases 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 102000016621 Focal Adhesion Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010067715 Focal Adhesion Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 2
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 2
- 244000287680 Garcinia dulcis Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 2
- 208000032759 Hemolytic-Uremic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000005100 Herpetic Keratitis Diseases 0.000 description 2
- 101000917826 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Proteins 0.000 description 2
- 101000917824 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Proteins 0.000 description 2
- 101001021281 Homo sapiens Protein HEXIM1 Proteins 0.000 description 2
- 101000693265 Homo sapiens Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010021074 Hypoplastic anaemia Diseases 0.000 description 2
- 201000003838 Idiopathic interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 2
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000000682 Megaloblastic Anemia Diseases 0.000 description 2
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010027910 Mononeuritis Diseases 0.000 description 2
- 208000024599 Mooren ulcer Diseases 0.000 description 2
- 101100348848 Mus musculus Notch4 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 2
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 206010073938 Ophthalmic herpes simplex Diseases 0.000 description 2
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 2
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 2
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 2
- 208000003100 Pseudomembranous Enterocolitis Diseases 0.000 description 2
- 206010037128 Pseudomembranous colitis Diseases 0.000 description 2
- 208000003670 Pure Red-Cell Aplasia Diseases 0.000 description 2
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 2
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 description 2
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000021388 Sezary disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000031709 Skin Manifestations Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027522 Sydenham chorea Diseases 0.000 description 2
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 2
- 206010053615 Thermal burn Diseases 0.000 description 2
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 2
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- 208000001445 Uveomeningoencephalitic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 208000034705 Vogt-Koyanagi-Harada syndrome Diseases 0.000 description 2
- AYUNIORJHRXIBJ-HTLBVUBBSA-N [(3r,5s,6r,7s,8e,10s,11s,12e,14e)-6-hydroxy-5,11-dimethoxy-3,7,9,15-tetramethyl-16,20,22-trioxo-21-(prop-2-enylamino)-17-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),8,12,14,18-pentaen-10-yl] carbamate Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C\[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-HTLBVUBBSA-N 0.000 description 2
- YKVBNBYEBCORNH-UHFFFAOYSA-N [4-[5-(3-cyano-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]carbamic acid Chemical compound C1=C(C#N)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=3CCC(C=3C=CC=2)NC(O)=O)=NO1 YKVBNBYEBCORNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000005426 adeninyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1N)* 0.000 description 2
- 208000017515 adrenocortical insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 208000010002 alcoholic liver cirrhosis Diseases 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 2
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 2
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- GETUVALQSXUKQD-UHFFFAOYSA-N azetidine-3,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CNC1 GETUVALQSXUKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFZWHAAOIVMHOI-UHFFFAOYSA-N azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CNC1 GFZWHAAOIVMHOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 2
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000010002 cicatricial pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 2
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 201000001564 eosinophilic gastroenteritis Diseases 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 2
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 2
- PTCGDEVVHUXTMP-UHFFFAOYSA-N flutolanil Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=C1 PTCGDEVVHUXTMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 210000004195 gingiva Anatomy 0.000 description 2
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 2
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 2
- 206010019692 hepatic necrosis Diseases 0.000 description 2
- 201000010884 herpes simplex virus keratitis Diseases 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 201000006334 interstitial nephritis Diseases 0.000 description 2
- 208000037817 intestinal injury Diseases 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 231100000149 liver necrosis Toxicity 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 description 2
- 231100001016 megaloblastic anemia Toxicity 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- XEUQMYXHUMKCJY-SCSAIBSYSA-N methyl (2r)-2-methylsulfonyloxypropanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](C)OS(C)(=O)=O XEUQMYXHUMKCJY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- KQEVIFKPZOGBMZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromopropanoate Chemical compound COC(=O)CCBr KQEVIFKPZOGBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEQYTSCUNYUNLP-LJQANCHMSA-N methyl n-[(1r)-4-[5-(3-cyano-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]carbamate Chemical compound C([C@H]1NC(=O)OC)CC2=C1C=CC=C2C(N=1)=NOC=1C1=CC=C(OC(C)C)C(C#N)=C1 KEQYTSCUNYUNLP-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 208000013734 mononeuritis simplex Diseases 0.000 description 2
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 description 2
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- DQPRGZKPJQQUEI-LJQANCHMSA-N n-[(1r)-4-[5-(3-cyano-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]-2-hydroxyacetamide Chemical compound C1=C(C#N)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=3CC[C@H](C=3C=CC=2)NC(=O)CO)=NO1 DQPRGZKPJQQUEI-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- FVWMDPLFGXHGCN-HXUWFJFHSA-N n-[(1r)-4-[5-(3-cyano-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]acetamide Chemical compound C1=C(C#N)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=3CC[C@H](C=3C=CC=2)NC(C)=O)=NO1 FVWMDPLFGXHGCN-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- LKTZGXNAMSPVAG-FQEVSTJZSA-N n-[(1s)-4-[5-(3-cyano-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]-2-hydroxyethanesulfonamide Chemical compound C1=C(C#N)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=3CC[C@@H](C=3C=CC=2)NS(=O)(=O)CCO)=NO1 LKTZGXNAMSPVAG-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- CCEAKDWEXPIAPE-NRFANRHFSA-N n-[(1s)-4-[5-(3-cyano-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]-2-methoxyethanesulfonamide Chemical compound C([C@@H]1NS(=O)(=O)CCOC)CC2=C1C=CC=C2C(N=1)=NOC=1C1=CC=C(OC(C)C)C(C#N)=C1 CCEAKDWEXPIAPE-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 2
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical group C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 2
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 2
- 210000004261 periodontium Anatomy 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 2
- 208000019629 polyneuritis Diseases 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 2
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 2
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 208000004003 siderosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(N)CC1 LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005400 testing for adjacent nuclei with gyration operator Methods 0.000 description 2
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000036575 thermal burns Effects 0.000 description 2
- 125000004927 thianaphthalenyl group Chemical group S1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000005057 thyrotoxicosis Diseases 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical group C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N (-)-D-erythro-Sphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCC=CC(O)C(N)CO WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- MEFZMTYUOQFQHF-SNVBAGLBSA-N (1r)-1-hydroxy-2,3-dihydro-1h-indene-4-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C(C#N)C2=C1[C@H](O)CC2 MEFZMTYUOQFQHF-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- DZCSWIQGBIAWSF-VIFPVBQESA-N (1s)-n',1-dihydroxy-2,3-dihydro-1h-indene-4-carboximidamide Chemical compound ONC(=N)C1=CC=CC2=C1CC[C@@H]2O DZCSWIQGBIAWSF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- CZAQNBACACPKIW-UHFFFAOYSA-N (4-cyano-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)carbamic acid Chemical compound C1=CC=C(C#N)C2=C1C(NC(=O)O)CC2 CZAQNBACACPKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YIAPLDFPUUJILH-VIFPVBQESA-N (S)-(+)-1-indanol Chemical class C1=CC=C2[C@@H](O)CCC2=C1 YIAPLDFPUUJILH-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000001607 1,2,3-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001359 1,2,3-triazol-4-yl group Chemical group [H]N1N=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001305 1,2,4-triazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C([*])N=C1[H] 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIJTQZXUURFQU-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylethene Chemical compound CS(=O)(=O)C=C WUIJTQZXUURFQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCQAIBLQFFRESL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indene;oxadiazole Chemical group C1=CON=N1.C1=CC=C2CCCC2=C1 UCQAIBLQFFRESL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWTJOUCNFCUWCP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indene;phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1.C1=CC=C2CCCC2=C1 MWTJOUCNFCUWCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQXKWPLDPFFDJP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyloxirane Chemical compound CC1OC1C PQXKWPLDPFFDJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPYBEFZSSFSMFY-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-propoxyphenyl)acetic acid Chemical compound CCCOC1=CC=C(Br)C=C1CC(O)=O RPYBEFZSSFSMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CCl XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFIXPTUMHDGCB-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCF DLFIXPTUMHDGCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYWFMHKHBDYTKB-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-(trifluoromethoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=CC(OC(F)(F)F)=C1 OYWFMHKHBDYTKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGIBEMRBLBGETQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC(Br)=C1 WGIBEMRBLBGETQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXSPLPLQLJAPSM-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-propan-2-yloxybenzoic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1Cl QXSPLPLQLJAPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCDFNGWRZGLECN-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-4-(cyclopropylmethoxy)benzoic acid Chemical compound N#CC1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCC1CC1 PCDFNGWRZGLECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPTVJUYLMCVVAO-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-5-(trifluoromethoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(OC(F)(F)F)=CC(C#N)=C1 LPTVJUYLMCVVAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYLKKXHEIIFTJH-UHFFFAOYSA-N 3-cyanobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 GYLKKXHEIIFTJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001963 4 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-M 4-acetamidobenzoate Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVVYFYLSZIMKMC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound BrC1=CC=CC2=C1CCC2=O UVVYFYLSZIMKMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAJSESFUWIYFNF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C(O)=C1 PAJSESFUWIYFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZSSNNNWVOFRLJ-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-3-propan-2-yloxybenzoic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC(C(O)=O)=CC=C1C#N HZSSNNNWVOFRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- ZVERWTXKKWSSHH-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-yloxybenzoic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZVERWTXKKWSSHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- OFKALJLHPWKVJZ-GOSISDBHSA-N 5-(3-cyano-4-propan-2-yloxyphenyl)-3-[(1r)-1-(sulfamoylamino)-2,3-dihydro-1h-inden-4-yl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C1=C(C#N)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=3CC[C@H](C=3C=CC=2)NS(N)(=O)=O)=NO1 OFKALJLHPWKVJZ-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- HBYQXRMJUJILDD-HXUWFJFHSA-N 5-[3-[(1r)-1-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)-2,3-dihydro-1h-inden-4-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-propan-2-yloxybenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=3CC[C@H](C=3C=CC=2)N2C(OCC2)=O)=NO1 HBYQXRMJUJILDD-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- DHFCWUQFSSTWSY-FBLFFUNLSA-N 5-[3-[(1r)-1-[(3-chloro-2-hydroxypropyl)amino]-2,3-dihydro-1h-inden-4-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-propan-2-yloxybenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=3CC[C@H](C=3C=CC=2)NCC(O)CCl)=NO1 DHFCWUQFSSTWSY-FBLFFUNLSA-N 0.000 description 1
- XRVDGNKRPOAQTN-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[1-(2-hydroxyethylamino)-2,3-dihydro-1h-inden-4-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-propan-2-yloxybenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=3CCC(C=3C=CC=2)NCCO)=NO1 XRVDGNKRPOAQTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- IEJOONSLOGAXNO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1O IEJOONSLOGAXNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEFGGEYGXSUDBC-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-2-propan-2-yloxybenzoic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(C#N)C=C1C(O)=O QEFGGEYGXSUDBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZSMRRZONCYIFNB-UHFFFAOYSA-N 6,11-dihydro-5h-benzo[b][1]benzazepine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C12 ZSMRRZONCYIFNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRQSRRURYRFCNZ-OKACTXMXSA-N CC(C)(C)[S@](/N=C1/c2cccc(N)c2CC1)=O Chemical compound CC(C)(C)[S@](/N=C1/c2cccc(N)c2CC1)=O JRQSRRURYRFCNZ-OKACTXMXSA-N 0.000 description 1
- PRVHJZHXEZAQIK-UHFFFAOYSA-N CC(C)Oc(c(C#N)c1)ccc1-c1nc(-c2c(CCC3CNS(CCN4CCNCC4)(=O)=O)c3ccc2)n[o]1 Chemical compound CC(C)Oc(c(C#N)c1)ccc1-c1nc(-c2c(CCC3CNS(CCN4CCNCC4)(=O)=O)c3ccc2)n[o]1 PRVHJZHXEZAQIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DALBQDVGZBDVIO-UHFFFAOYSA-N CC(C)Oc(c(C#N)c1)ccc1-c1nc(-c2c(CCC3NCc4cnc[s]4)c3ccc2)n[o]1 Chemical compound CC(C)Oc(c(C#N)c1)ccc1-c1nc(-c2c(CCC3NCc4cnc[s]4)c3ccc2)n[o]1 DALBQDVGZBDVIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUPMCALCKNSBJJ-UHFFFAOYSA-N CC(C)Oc(c(C#N)c1)ccc1-c1nc(-c2c(CCC3NS(CCN(CC4)CCC4O)(=O)=O)c3ccc2)n[o]1 Chemical compound CC(C)Oc(c(C#N)c1)ccc1-c1nc(-c2c(CCC3NS(CCN(CC4)CCC4O)(=O)=O)c3ccc2)n[o]1 MUPMCALCKNSBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBIDIPCPEBRRIS-GCJKJVERSA-N CC(C)Oc(c(C#N)c1)ccc1-c1nc(-c2c(CC[C@@H]3NC(N(CC4)C[C@@H]4N)=O)c3ccc2)n[o]1 Chemical compound CC(C)Oc(c(C#N)c1)ccc1-c1nc(-c2c(CC[C@@H]3NC(N(CC4)C[C@@H]4N)=O)c3ccc2)n[o]1 VBIDIPCPEBRRIS-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- VBIDIPCPEBRRIS-AVRDEDQJSA-N CC(C)Oc(c(C#N)c1)ccc1-c1nc(-c2c(CC[C@@H]3NC(N(CC4)C[C@H]4N)=O)c3ccc2)n[o]1 Chemical compound CC(C)Oc(c(C#N)c1)ccc1-c1nc(-c2c(CC[C@@H]3NC(N(CC4)C[C@H]4N)=O)c3ccc2)n[o]1 VBIDIPCPEBRRIS-AVRDEDQJSA-N 0.000 description 1
- DHFCWUQFSSTWSY-LFABVHOISA-N CC(C)Oc(c(C#N)c1)ccc1-c1nc(-c2c(CC[C@@H]3NCC(CCl)O)c3ccc2)n[o]1 Chemical compound CC(C)Oc(c(C#N)c1)ccc1-c1nc(-c2c(CC[C@@H]3NCC(CCl)O)c3ccc2)n[o]1 DHFCWUQFSSTWSY-LFABVHOISA-N 0.000 description 1
- IVXNURBUWMRJKE-IBGZPJMESA-N CC(C)Oc(c(C#N)c1)ccc1-c1nc(-c2c(CC[C@@H]3NCC(F)F)c3ccc2)n[o]1 Chemical compound CC(C)Oc(c(C#N)c1)ccc1-c1nc(-c2c(CC[C@@H]3NCC(F)F)c3ccc2)n[o]1 IVXNURBUWMRJKE-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- SMQCHQMNDUKWCE-FTBISJDPSA-N CC(C)Oc(c(C#N)c1)ccc1-c1nc(-c2c(CC[C@@H]3NS(CCNCC[U])(=O)=O)c3ccc2)n[o]1 Chemical compound CC(C)Oc(c(C#N)c1)ccc1-c1nc(-c2c(CC[C@@H]3NS(CCNCC[U])(=O)=O)c3ccc2)n[o]1 SMQCHQMNDUKWCE-FTBISJDPSA-N 0.000 description 1
- KWBICGIAQJQQIG-BTYIYWSLSA-N CC(C)Oc(c(C#N)c1)ccc1-c1nc(-c2c(CC[C@@H]3N[C@@H](C)CO)c3ccc2)n[o]1 Chemical compound CC(C)Oc(c(C#N)c1)ccc1-c1nc(-c2c(CC[C@@H]3N[C@@H](C)CO)c3ccc2)n[o]1 KWBICGIAQJQQIG-BTYIYWSLSA-N 0.000 description 1
- KWBICGIAQJQQIG-ZDGMYTEDSA-N CC(C)Oc(c(C#N)c1)ccc1-c1nc(-c2cccc3c2CCC3N[C@@H](C)CO)n[o]1 Chemical compound CC(C)Oc(c(C#N)c1)ccc1-c1nc(-c2cccc3c2CCC3N[C@@H](C)CO)n[o]1 KWBICGIAQJQQIG-ZDGMYTEDSA-N 0.000 description 1
- KWBICGIAQJQQIG-VFNWGFHPSA-N CC(C)Oc(c(C#N)c1)ccc1-c1nc(-c2cccc3c2CC[C@@H]3N[C@H](C)CO)n[o]1 Chemical compound CC(C)Oc(c(C#N)c1)ccc1-c1nc(-c2cccc3c2CC[C@@H]3N[C@H](C)CO)n[o]1 KWBICGIAQJQQIG-VFNWGFHPSA-N 0.000 description 1
- FTKRUCRJWCYGIE-JVPYDEADSA-N CC(C)Oc(c(C#N)c1)ccc1-c1nc(C(C=CC2)=C(CC3)C2[C@H]3NC(N(CC2)CC2N(C)C)=O)n[o]1 Chemical compound CC(C)Oc(c(C#N)c1)ccc1-c1nc(C(C=CC2)=C(CC3)C2[C@H]3NC(N(CC2)CC2N(C)C)=O)n[o]1 FTKRUCRJWCYGIE-JVPYDEADSA-N 0.000 description 1
- AQYRDXWXPSZNBP-VJAHQDMUSA-N CC(C)Oc(c(C#N)c1)ccc1-c1nc(C(C=CCC2)=C(CC3)C2[C@H]3NS(CCN(C)C)(=C2CC2)=O)n[o]1 Chemical compound CC(C)Oc(c(C#N)c1)ccc1-c1nc(C(C=CCC2)=C(CC3)C2[C@H]3NS(CCN(C)C)(=C2CC2)=O)n[o]1 AQYRDXWXPSZNBP-VJAHQDMUSA-N 0.000 description 1
- DPGPUXOWLCUHKV-UIPWJBHJSA-N CC(C)Oc(c(C#N)c1)ccc1C1=C(C2)C2C(C(C2CC3)=CC=CC2[C@H]3NS(CCNC)(O)=O)=NO1 Chemical compound CC(C)Oc(c(C#N)c1)ccc1C1=C(C2)C2C(C(C2CC3)=CC=CC2[C@H]3NS(CCNC)(O)=O)=NO1 DPGPUXOWLCUHKV-UIPWJBHJSA-N 0.000 description 1
- CBMNBDKCPFSFOE-KRWDZBQOSA-N CC(C)Oc(c(C(F)(F)F)c1)ccc1-c1nc(-c2c(CC[C@@H]3O)c3ccc2)n[o]1 Chemical compound CC(C)Oc(c(C(F)(F)F)c1)ccc1-c1nc(-c2c(CC[C@@H]3O)c3ccc2)n[o]1 CBMNBDKCPFSFOE-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- MHFXWAWGFFKWTP-QRWLVFNGSA-N CC(C)Oc(c(NC)c1)ccc1-c1nc(-c2c(CC[C@@H]3N[C@H](C)CO)c3ccc2)n[o]1 Chemical compound CC(C)Oc(c(NC)c1)ccc1-c1nc(-c2c(CC[C@@H]3N[C@H](C)CO)c3ccc2)n[o]1 MHFXWAWGFFKWTP-QRWLVFNGSA-N 0.000 description 1
- KOBRJNRHIIDYMK-UHFFFAOYSA-N CC(C)Oc(ccc(-c1nc(-c2c(CCC3O)c3ccc2)n[o]1)c1)c1C#N Chemical compound CC(C)Oc(ccc(-c1nc(-c2c(CCC3O)c3ccc2)n[o]1)c1)c1C#N KOBRJNRHIIDYMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQPRGZKPJQQUEI-IBGZPJMESA-N CC(C)Oc(ccc(-c1nc(-c2c(CC[C@@H]3NC(CO)=O)c3ccc2)n[o]1)c1)c1C#N Chemical compound CC(C)Oc(ccc(-c1nc(-c2c(CC[C@@H]3NC(CO)=O)c3ccc2)n[o]1)c1)c1C#N DQPRGZKPJQQUEI-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- NKUKKGBSZNJRLG-MSYCTHLASA-N CC(C)Oc(ccc(-c1nc(-c2c(CC[C@@H]3NC[C@@H](C[C@@H](CO)O)O)c3ccc2)n[o]1)c1)c1C#N Chemical compound CC(C)Oc(ccc(-c1nc(-c2c(CC[C@@H]3NC[C@@H](C[C@@H](CO)O)O)c3ccc2)n[o]1)c1)c1C#N NKUKKGBSZNJRLG-MSYCTHLASA-N 0.000 description 1
- YVSHJKKNMDPIAR-UHFFFAOYSA-N CC(C)Oc(ccc(-c1nc(-c2cccc3c2CCC3NCC(C)(C)O)n[o]1)c1)c1C#N Chemical compound CC(C)Oc(ccc(-c1nc(-c2cccc3c2CCC3NCC(C)(C)O)n[o]1)c1)c1C#N YVSHJKKNMDPIAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXYONALJZZAQJH-IBGZPJMESA-N CC(C)Oc(ccc(-c1nc(-c2cccc3c2CC[C@@H]3NC(C)=O)n[o]1)c1)c1NC Chemical compound CC(C)Oc(ccc(-c1nc(-c2cccc3c2CC[C@@H]3NC(C)=O)n[o]1)c1)c1NC ZXYONALJZZAQJH-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYQYZZCONDXUDA-XIFFEERXSA-N CCOc(c(C(F)(F)F)c1)ccc1-c1nc(-c2c(CC[C@@H]3O)c3c(CCOc(ccc(-c3nc(-c4c(CCC5=C=N)c5ccc4)n[o]3)c3)c3C#N)cc2)n[o]1 Chemical compound CCOc(c(C(F)(F)F)c1)ccc1-c1nc(-c2c(CC[C@@H]3O)c3c(CCOc(ccc(-c3nc(-c4c(CCC5=C=N)c5ccc4)n[o]3)c3)c3C#N)cc2)n[o]1 PYQYZZCONDXUDA-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 210000004366 CD4-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- NUIKTBLZSPQGCP-UHFFFAOYSA-N CYM5442 Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C1=NC(C=2C=3CCC(C=3C=CC=2)NCCO)=NO1 NUIKTBLZSPQGCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 101100256965 Caenorhabditis elegans sip-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100034741 Cyclin-dependent kinase 20 Human genes 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 206010060742 Endocrine ophthalmopathy Diseases 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical group NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003084 Graves Ophthalmopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 1
- 241001500351 Influenzavirus A Species 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N Iodine-123 Chemical compound [123I] ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 1
- 101500014379 Lymnaea stagnalis Ovulation hormone Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical group 0.000 description 1
- OKNQHCARDREAOI-UHFFFAOYSA-N N=C(C1=C(CCC2)C2CCC1)NO Chemical compound N=C(C1=C(CCC2)C2CCC1)NO OKNQHCARDREAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBCUPQAXKSSSRJ-UHFFFAOYSA-N N=C1c2cccc(-c3n[o]c(-c4cc(OC(F)(F)F)cc(C#N)c4)n3)c2CC1 Chemical compound N=C1c2cccc(-c3n[o]c(-c4cc(OC(F)(F)F)cc(C#N)c4)n3)c2CC1 KBCUPQAXKSSSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- OEJQIXFJKMTBLI-UHFFFAOYSA-N NS(CCNCCO)(=O)=O Chemical compound NS(CCNCCO)(=O)=O OEJQIXFJKMTBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCDRJDSKYRJZEI-BYPYZUCNSA-N N[C@@H](CC1)CN1C(N)=O Chemical compound N[C@@H](CC1)CN1C(N)=O OCDRJDSKYRJZEI-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101001095258 Rattus norvegicus Prolyl endopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100025749 Sphingosine 1-phosphate receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155462 Sphingosine 1-phosphate receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N [125I][125I] Chemical compound [125I][125I] PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N 0.000 description 1
- JVYPTIPJNJNKBF-UHFFFAOYSA-N [C].C1CCC2=CC=CC=C12 Chemical group [C].C1CCC2=CC=CC=C12 JVYPTIPJNJNKBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 150000003974 aralkylamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 125000005602 azabenzimidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-ium-3-ol;chloride Chemical compound Cl.OC1CNC1 UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 150000001607 bioavailable molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 125000002529 biphenylenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C12)* 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYCWQKGRVDBJOG-UHFFFAOYSA-N butyl N-(4-cyano-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)carbamate Chemical compound C(#N)C1=C2CCC(C2=CC=C1)NC(OCCCC)=O DYCWQKGRVDBJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 229950005953 camsilate Drugs 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 125000002676 chrysenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=C4C=CC=CC4=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001913 cyanates Chemical class 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004367 cycloalkylaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MICDWDOJSA-N deuteriomethanol Chemical compound [2H]CO OKKJLVBELUTLKV-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005266 diarylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- WIOHBOKEUIHYIC-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,2-bis(hydroxymethyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(CO)(CO)C(=O)OCC WIOHBOKEUIHYIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRWOYNFPGGJRLY-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,2-bis(trifluoromethylsulfonyloxymethyl)propanedioate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OCC(C(=O)OCC)(COS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(=O)OCC VRWOYNFPGGJRLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019961 diglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 230000009762 endothelial cell differentiation Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonimidic acid Chemical compound CCS(N)(=O)=O ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940052303 ethers for general anesthesia Drugs 0.000 description 1
- 125000005912 ethyl carbonate group Chemical class 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N felodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229940044170 formate Drugs 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 229940114119 gentisate Drugs 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005252 haloacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002192 heptalenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical group 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003427 indacenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002766 lissamine green dye Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000005073 lymphatic endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- LPEKGGXMPWTOCB-GSVOUGTGSA-N methyl (R)-lactate Chemical compound COC(=O)[C@@H](C)O LPEKGGXMPWTOCB-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- CBRHSXOZFKTWOH-HXUWFJFHSA-N methyl 2-[[(1r)-4-[5-(3-cyano-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]sulfamoyl]acetate Chemical compound C([C@H]1NS(=O)(=O)CC(=O)OC)CC2=C1C=CC=C2C(N=1)=NOC=1C1=CC=C(OC(C)C)C(C#N)=C1 CBRHSXOZFKTWOH-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- YBIPZPBGAGTBGK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chlorosulfonylacetate Chemical compound COC(=O)CS(Cl)(=O)=O YBIPZPBGAGTBGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRLVFMSTLGHFGQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-4-(cyclopropylmethoxy)benzoate Chemical compound BrC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OCC1CC1 VRLVFMSTLGHFGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNSPWAQIUGEZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-4-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C(Br)=C1 RKUNSPWAQIUGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYCKPWPOXYIYQQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-5-(trifluoromethoxy)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC(OC(F)(F)F)=C1 VYCKPWPOXYIYQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSBIMTDWIGWJPW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-chloro-4-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C(Cl)=C1 ZSBIMTDWIGWJPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXAJQOWYJGUDCQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-chloro-4-propan-2-yloxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC(C)C)C(Cl)=C1 UXAJQOWYJGUDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVNLJCBLKQYKPH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyano-4-(cyclopropylmethoxy)benzoate Chemical compound N#CC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OCC1CC1 NVNLJCBLKQYKPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZIVNYYTGNAFEA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyano-5-(trifluoromethoxy)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC(F)(F)F)=CC(C#N)=C1 VZIVNYYTGNAFEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGDGZDGRCWHDOU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[5-chloro-4-(2-hydroxyphenyl)thiophen-2-yl]sulfonylamino]-2-hydroxybenzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC(C=2C(=CC=CC=2)O)=C(Cl)S1 YGDGZDGRCWHDOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGEYNHXHVVYOSK-UHFFFAOYSA-N methyl azetidine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CNC1 WGEYNHXHVVYOSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical class COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 235000019960 monoglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- DWLVWMUCHSLGSU-UHFFFAOYSA-M n,n-dimethylcarbamate Chemical compound CN(C)C([O-])=O DWLVWMUCHSLGSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCEAKDWEXPIAPE-OAQYLSRUSA-N n-[(1r)-4-[5-(3-cyano-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]-2-methoxyethanesulfonamide Chemical compound C([C@H]1NS(=O)(=O)CCOC)CC2=C1C=CC=C2C(N=1)=NOC=1C1=CC=C(OC(C)C)C(C#N)=C1 CCEAKDWEXPIAPE-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950006327 napsilate Drugs 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002746 orthostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical class [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043131 pyroglutamate Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrochloride Chemical compound [Na].Cl OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BPSUJSDZHLTNJR-UHFFFAOYSA-N sulfamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NS(N)(=O)=O BPSUJSDZHLTNJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LBHMMDUJKBJVQI-CYBMUJFWSA-N tert-butyl n-[(1r)-4-cyano-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]carbamate Chemical compound C1=CC=C(C#N)C2=C1[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC2 LBHMMDUJKBJVQI-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001935 tetracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC4=CC=CC=C4C=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005259 triarylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- SZYJELPVAFJOGJ-UHFFFAOYSA-N trimethylamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C SZYJELPVAFJOGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- NRZWQKGABZFFKE-UHFFFAOYSA-N trimethylsulfonium Chemical compound C[S+](C)C NRZWQKGABZFFKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003960 triphenylenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C3C12)* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
- A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
- A01N43/78—1,3-Thiazoles; Hydrogenated 1,3-thiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C245/00—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond
- C07C245/12—Diazo compounds, i.e. compounds having the free valencies of >N2 groups attached to the same carbon atom
- C07C245/14—Diazo compounds, i.e. compounds having the free valencies of >N2 groups attached to the same carbon atom having diazo groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
- C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Un método para la síntesis de un compuesto que comprende un resto indano que tiene un carbono quiral en el anillo de cinco miembros del resto indano donde el compuesto está enriquecido enantioméricamente con respecto al carbono quiral, comprendiendo el método las etapas de: (i) proporcionar un resto indano donde el carbono del anillo de cinco miembros del resto indano donde se desea la sustitución quiral está oxo sustituido en dicho carbono, teniendo el compuesto la siguiente estructura: **(Ver fórmula)** (ii) hacer reaccionar el compuesto de la etapa (i) con un reactivo quiral, en donde el agente quiral es t-Bu- S(=O)NH2, formando así un compuesto de una de las siguientes estructuras: **(Ver fórmula)** (iii) formando un centro quiral en el carbono del resto indano previamente unido al grupo oxo haciendo reaccionar el compuesto de la etapa (ii) con un agente reductor, por lo que formar un compuesto de una de las siguientes estructuras: **(Ver fórmula)** (iv) convertir el compuesto de la etapa (iii) en una amina quiral, formando así un compuesto de una de las siguientes estructuras: **(Ver fórmula)** (v) convertir el compuesto de la etapa (iv) en una amina quiral protegida, formando así un compuesto de una de las siguientes estructuras: **(Ver fórmula)** (vi) hacer reaccionar el compuesto de la etapa (v) con R"-haluro en donde R" es -CH2CH2OTBS, formando así un compuesto de una de las siguientes estructuras: **(Ver fórmula)** y (vii) tratar el compuesto de la etapa (vi) con una hidroxilamina o un hidrocloruro de hidroxilamina para convertir el sustituyente ciano en una hidroxiamidina en la posición 4 del resto indano, formando así un compuesto de una de las siguientes estructuras: **(Ver fórmula)**
Description
DESCRIPCIÓN
Moduladores selectivos del receptor de fosfato de esfingosina 1 y métodos de síntesis quiral
REFERENCIA CRUZADA A APLICACIONES RELACIONADAS
[0001] Esta solicitud reivindica la prioridad de N° de Ser. de EE. UU. 61/261.301, presentada el 13 de noviembre de 2009 y N° de Ser. de EE. UU. 61/262.474, presentada el 18 de noviembre de 2009.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0002] La invención se refiere a compuestos que son agonistas de la receptor del subtipo 1 de esfingosina-1-fosfato, métodos para su síntesis y los métodos para su tratamiento terapéutico y/o uso profiláctico.
ANTECEDENTES
[0003] El receptor S1 P1/EDG1 es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) y es un miembro de la familia de receptores de gen de diferenciación (EDG) de células endoteliales. Los ligandos endógenos para los receptores EDG incluyen lisofosfolípidos, como esfingosina-1-fosfato (S1P). Como todos los GPCR, la ligadura del receptor propaga las señales del segundo mensajero mediante la activación de proteínas G (alfa, beta y gamma).
[0004] El desarrollo de agonistas y antagonistas de SIP1 de molécula pequeña ha proporcionado información sobre algunas funciones fisiológicas del sistema de señalización del receptor S1 P1/S 1 P. El agonismo del receptor SIPi perturba el tráfico de linfocitos y los secuestra en los ganglios linfáticos y otros tejidos linfoides secundarios. Esto conduce a una linfopenia rápida y reversible, y probablemente se deba a la ligadura del receptor tanto en las células endoteliales linfáticas como en los propios linfocitos (Rosen et al, Immunol. Rev., 195: 160-177, 2003). Una consecuencia clínicamente valiosa del secuestro de linfocitos es la exclusión de los mismos de la inflamación y/o reactividad autoinmune en los tejidos periféricos.
[0005] El agonismo de S1 P1 también se ha informado para promover la supervivencia de progenitores de oligodendrocitos (Miron et al, Ann. Neurol., 63: 61-71,2008). Esta actividad, junto con el secuestro de linfocitos, sería útil en el tratamiento de afecciones inflamatorias y autoinmunes del sistema nervioso central. Se hace referencia adicional a los documentos WO2009/151529, WO 2004/058149 y US5180741.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0006] La presente invención se define por las reivindicaciones adjuntas. En una realización, la invención proporciona un método para la síntesis de un compuesto que comprende un resto indano que tiene un carbono quiral en el anillo de cinco miembros del resto indano donde el compuesto está enriquecido enantioméricamente con respecto al carbono quiral, comprendiendo el método las etapas de:
(i) proporcionar un resto indano donde el carbono del anillo del anillo de cinco miembros del resto indano donde la sustitución quiral deseada está sustituida por oxo en dicho carbono, teniendo el compuesto la siguiente estructura:
(ii) haciendo reaccionar el compuesto de etapa (i) con un reactivo quiral, en el que el agente quiral es t-Bu-S(=O)NH2, formando así un compuesto de una de las siguientes estructuras:
(iii) formando un centro quiral en el carbono del resto indano previamente unido al grupo oxo haciendo reaccionar el compuesto del paso (ii) con un agente reductor, formando así un compuesto de una de las siguientes estructuras:
(iv) convirtiendo el compuesto del paso (iii) a amina quiral, formando asi un compuesto de una de las siguientes estructuras:
(v) convertir el compuesto del paso (iv) en una amina quiral protegida, formando así un compuesto de una de las siguientes estructuras:
(vi) hacer reaccionar el compuesto del paso (v) con R”-haluro en el que R" es -CH2CH2OTBS, formando así un
compuesto de una de las siguientes estructuras:
y
(vii) tratar el compuesto del paso (vi) con una hidroxilamina o un clorhidrato de hidroxilamina para convertir el ciano sustituyente a una hidroxiamidina en la posición 4 del resto de indano, formando de este modo un compuesto de una de las siguientes estructuras:
[0007] La presente invención está dirigida a métodos de preparación de compuestos heterocíclicos adaptados para actuar como agonistas del receptor de subtipo SIP1, S1 P1 . La presente divulgación está dirigida a compuestos heterocíclicos adaptados para actuar como agonistas del receptor de subtipo SIP1, S1 P1 ; y métodos de uso, como en el tratamiento de una enfermedad mediada por la activación de SIPi, o cuando la activación de S1 P1 está indicada médicamente.
[0008] Ciertas realizaciones de la presente divulgación comprenden un compuesto que tiene la estructura de Fórmula I R o I-S o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, profármaco, homólogo, hidrato o solvato del mismo:
X puede ser -NR'R" o -OR'” e Y puede ser -CN, -Cl, -CF3, I, -COOH, -COOR1.
R' puede ser H, C1-4 alquilo, n-hidroxi C1-4 alquilo, -SO2-R1 o -CO-R1. R” puede ser H, -SO2-R3, C1-4 alquilo opcionalmente sustituido con 1 o más R2, o un resto de anillo opcionalmente sustituido con R4 en el que dicho resto de anillo es piperidinilo, ciclohexilo, morfolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, o fenilo. R''' pueden ser H, C1-4 alquilo, o -CO-R1. Alternativamente, R' y R" tomados juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4, 5, o 6 miembros que contiene 0 ó 1 heteroátomos adicionales donde tal heteroátomo adicional es O o N donde tal heterociclo está opcionalmente mono- o polisustituido con sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, oxo, -NH2 , n-hidroxi-C1-4 alquilo, -COOH, -(CH2)m-COOH, -(CH2 )m-COOR1, -N(R1R1), y-(CH2)m-CO-N(R5R5).
Cada R1 puede ser independientemente C1-4 alquilo o H y cada R2 puede ser independientemente H, halo, OH, oxo, =NH, NH2 , -COOH, F, -NHR1, -N(R5R5 ), - SO2-R1, -SO2-N(R5R51), -N(R1)-SO2-R1, -COOR1, -OCO-R1, -CO-N(R5R5 ), -N(R1)-COR1, C1.3 alquilo, C1-3 alcoxi, y un resto de anillo opcionalmente sustituido con R4 , en el que dicho resto de anillo es piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, azetidinilo, ciclobutinilo o fenilo.
Cada R3 puede ser independientemente R2, C1.4 alquilo, C3-6 cicloalquilo, o C1-4 alquilo opcionalmente sustituido con 1 o más R2; y cada R4 puede ser independientemente halo, OH, -NH2, -NHR1, -N(R1R1), -COOH, -COOR1, -NHCO-R1. Cada R5 puede ser independientemente C1-4 alquilo o H, o alternativamente dos R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que contiene 0 o 1 heteroátomos adicionales donde tal heteroátomo adicional es O o N en el que tal heterociclo está opcionalmente sustituido con -OH, -NH2 , -N(R1R1), n-hidroxi C1-4 alquilo, -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-COOR1; Cada m es independientemente 0, 1, 2, o 3.
[0009] En ciertas realizaciones de la descripción, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la divulgación y un excipiente adecuado.
[0010] En ciertas realizaciones de la descripción, se proporciona un método de uso de un compuesto descrito que comprende la preparación de un medicamento.
[0011] En ciertas combinaciones se proporciona una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de la divulgación y un segundo medicamento. En diversas realizaciones de la divulgación, el segundo medicamento está indicado médicamente para el tratamiento de la esclerosis múltiple, el rechazo de trasplantes, el síndrome de dificultad respiratoria aguda o el síndrome de dificultad respiratoria del adulto.
[0012] En ciertas realizaciones de la descripción, se proporciona un método de activación o agonismo de un receptor del subtipo 1 de esfingosina-1-fosfato comprende poner en contacto el subtipo de receptor 1 con un compuesto de la reivindicación 1. En diversas realizaciones de la descripción, el compuesto de la reivindicación 1 activa o agoniza el receptor del subtipo 1 de esfingosina-1-fosfato a un grado mayor que el compuesto activa o agoniza un receptor del subtipo 3 de esfingosina-1-fosfato.
[0013] En ciertas realizaciones de la divulgación se proporciona un método de tratamiento de una enfermedad en un paciente para el que la activación o agonismo de un receptor SIPi está indicado médicamente. En diversas realizaciones de la divulgación, la activación selectiva o agonismo de un receptor S1 P1, tal como con respecto a un receptor S1 P3, está médicamente indicado. En diversas realizaciones de la divulgación, la afección comprende esclerosis múltiple, rechazo de trasplante o síndrome de dificultad respiratoria aguda.
[0014] En ciertas realizaciones, se proporciona un método para la síntesis quiral de ciertos compuestos que incluyen compuestos de la descripción. En ciertas otras realizaciones, la divulgación proporciona ciertos compuestos intermedios asociados con tales métodos de síntesis quiral.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0015] Ciertas realizaciones de la presente divulgación comprenden un compuesto que tiene la estructura de Fórmula I R o I-S o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, profármaco, homólogo, hidrato o solvato del mismo:
X puede ser -NR'R" o -OR'” e Y puede ser -CN, -Cl, -CF3, I, -COOH, -COOR1.
R' puede ser H, C1-4 alquilo, n-hidroxi C1-4 alquilo, -SO2-R1 o -CO-R1. R” puede ser H, -SO2-R3, C1-4 alquilo opcionalmente sustituido con 1 o más R2, o un resto de anillo opcionalmente sustituido con R4 en el que dicho resto de anillo es piperidinilo, ciclohexilo, morfolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, o fenilo. R''' pueden ser H, C1-4
alquilo, o -CO-R1. Alternativamente, R' y R" tomados juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4, 5, o 6 miembros que contiene 0 ó 1 heteroátomos adicionales donde tal heteroátomo adicional es O o N donde tal heterociclo está opcionalmente mono- o polisustituido con sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, oxo, -NH2, n-hidroxiC1-4 alquilo, -COOH, -(CH2 )m-COOH, -(CH2)m-COOR1, -N(R1R1), y-(CH 2)m-CO-N(R5R5).
Cada R1 puede ser independientemente C1-4 alquilo o H y cada R2 puede ser independientemente H, halo, OH, oxo, =NH, NH2 , -COOH, F, -NHR1, -N(R5R5), - SO2-R1, -SO2-N(R5R5), -N(R1)-SO2-R1, -COOR1, -OCO-R1, -CO-N(R5R5 ), -N(R1)-COR1, C1-3 alquilo, C1.3 alcoxi, y un resto de anillo opcionalmente sustituido con R4 , en el que dicho resto de anillo es piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, tiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, azetidinilo, ciclobutinilo o fenilo.
Cada R3 puede ser independientemente R2, C1-4 alquilo, C3-6 cicloalquilo, o C1-4 alquilo opcionalmente sustituido con 1 o más R2; y cada R4 puede ser independientemente halo, OH, -NH2, -NHR1, -N(R1R1), -COOH, -COOR1, -NHCO-R1. Cada R5 puede ser independientemente C1-4 alquilo o H, o alternativamente dos R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que contiene 0 o 1 heteroátomos adicionales donde tal heteroátomo adicional es O o N en el que tal heterociclo está opcionalmente sustituido con -OH, -NH2 , -N(R1R1), n-hidroxi C1-4 alquilo, -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-COOR1. Cada m es independientemente 0, 1, 2, o 3.
[0016] En ciertas realizaciones, los compuestos de la descripción tienen la estructura de Fórmula I-R o una farmacéuticamente aceptable sal, éster, profármaco, homólogo, hidrato o solvato del mismo. En otras realizaciones, los compuestos de la divulgación tienen la estructura de Fórmula I-S o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, profármaco, homólogo, hidrato o solvato del mismo.
[0017] En ciertas realizaciones, la divulgación proporciona compuestos que son sustancialmente enantioméricamente puros.
[0018] En ciertas realizaciones, la divulgación proporciona compuestos que tienen una CE50 como un agonista del receptor de subtipo 1 SIP de tipo salvaje que es al menos diez veces más pequeña que la CE50 de compuesto tal como un agonista de un receptor de subtipo 1 SIP mutante que tiene una única mutación con respecto al receptor de subtipo 1 SIP de tipo salvaje tal que el 101° residuo de aminoácido se cambia de asparagina a alanina.
[0019] En ciertas realizaciones, la divulgación proporciona compuestos que tienen una CE50 como un agonista del receptor de subtipo 1 SIP de tipo salvaje que es al menos veinte veces menor que la CE50 de tal compuesto como un agonista de un receptor de subtipo 1 SIP mutante que tiene una única mutación con respecto al receptor de subtipo 1 SIP de tipo salvaje tal que el 101° residuo de aminoácido se cambia de asparagina a alanina.
[0020] En ciertas realizaciones, la divulgación proporciona compuestos que tienen un índice terapéutico de al menos 5 como se mide en ratas después de 5 o 14 días de la dosificación de ratas con el compuesto en el que el índice terapéutico se calcula como una relación de (i) la dosis más alta de dicho compuesto que logra un aumento menor o igual a un diez por ciento en la proporción de peso del pulmón al peso corporal terminal al final de dichos 5 o 14 días de dosificación, a (ii) la dosis de tal compuesto que logra un 50% de linfopenia en ratas. En ciertas realizaciones de la divulgación, tal índice terapéutico es al menos 10 y en ciertas realizaciones de la divulgación el índice terapéutico es al menos 20. En ciertas realizaciones de la divulgación, el índice terapéutico para un compuesto es al menos cinco veces mayor que el índice terapéutico para el enantiómero de tal compuesto.
[0021] En ciertas realizaciones, la divulgación proporciona compuestos que tienen un índice terapéutico de al menos 5 como se mide en ratas después de 5 o 14 días de la dosificación de ratas con el compuesto en el que el índice terapéutico se calcula como una relación de (i) la dosis más alta de dicho compuesto que logra un aumento menor o igual a un diez por ciento en la proporción de peso del pulmón al peso corporal terminal al final de dichos 5 o 14 días de dosificación, a (ii) la dosis de tal compuesto que logra un 50% de linfopenia en ratas. En determinadas formas de realización de la divulgación, dicho índice terapéutico es de al menos 10 y en determinadas formas de realización de la divulgación el índice terapéutico es de al menos 20. En determinadas formas de realización de la divulgación, el índice terapéutico de un compuesto es mayor que el índice terapéutico para el enantiómero de dicho compuesto. En ciertas realizaciones de la divulgación, el índice terapéutico para un compuesto es al menos 150% del índice terapéutico para el enantiómero de tal compuesto.
[0022] En determinadas formas de realización, la divulgación proporciona compuestos en los que Y es Cl, en otras formas de realización, la divulgación proporciona compuestos en los que Y es CF3 y en otras formas de realización, la divulgación proporciona compuestos en los que Y es CN. En determinadas formas de realización, la divulgación proporciona compuestos en los que Y es I. En determinadas formas de realización, la divulgación proporciona compuestos en los que Y es -COOH. En ciertas realizaciones, la divulgación proporciona compuestos en los que Y es -COOR1.
[0023] En ciertas realizaciones, la divulgación proporciona compuestos en los que X es -NR'R” en otras realizaciones, la divulgación proporciona compuestos en los que X es -OR"'. En ciertas realizaciones, la divulgación proporciona compuestos en los que X es -OR”'. En ciertas realizaciones, la divulgación proporciona compuestos en los que X es -OH y en otras realizaciones la descripción proporciona compuestos en los que X es OCO-R1.
[0024] En ciertas realizaciones la divulgación proporciona compuestos en los que R1 es alquilo C1-3; en otras realizaciones, la divulgación proporciona compuestos en los que R' es H.
[0025] En determinadas formas de realización, la divulgación proporciona compuestos en los que R' es -COR1; en otras formas de realización, la divulgación proporciona compuestos en los que R' es SO2-R1. En determinadas formas de realización, la divulgación proporciona compuestos en los que R” es H.
[0026] En determinadas formas de realización, la divulgación proporciona compuestos en los que R" es -SO2-R3; en otras formas de realización, la divulgación proporciona compuestos en los que R” es C1-4 alquilo donde el C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con 1 o más sustituyentes definidos por R2 En ciertas realizaciones, la divulgación proporciona compuestos en los que R" es -(CRaRb)n-R2 y cada Ra y cada Rb puede ser independientemente cualquiera de H, hidroxilo y metilo o donde Ra y Rb están enlazados al mismo carbono se pueden tomar juntos para formar oxo (es decir, con el carbono al que están unidos formando un resto carbonilo). En ciertas de tales realizaciones de la divulgación, n puede ser 0, 1, 2 o 3 y en ciertas realizaciones de la divulgación n es 2. En determinadas realizaciones de la divulgación, R2 puede ser -OH, -NH2, -NHR1, -N(R5R5) o -COOH.
[0027] En determinadas formas de realización, la divulgación proporciona compuestos en los que R3 es C1-4 alquilo opcionalmente sustituido con 1 o más R2 en ciertas realizaciones, la divulgación proporciona compuestos en los que R2 es OH; en otras realizaciones, la divulgación proporciona compuestos en los que R2 es C1-3 alcoxi. En ciertas realizaciones, la divulgación proporciona compuestos donde R3 es (CH2 )2-Or 1.
[0028] En ciertas realizaciones, la divulgación proporciona compuestos donde Y es CN y X es - NH-SO2-R3. En determinadas formas de realización, la divulgación proporciona compuestos en los que R3 es -C2H5-N(R5R5) o -CH2-CO-N(R5R5). En determinadas formas de realización, la divulgación proporciona compuestos en los que Y es CN y X es -NH-CO-N(R5R5).
[0029] En ciertas realizaciones de la descripción X es -NH2 y en ciertas de tales realizaciones de la descripción Y es CN.
[0030] En ciertas realizaciones la divulgación proporciona compuestos que tienen la estructura de Fórmula II-R o II-S o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, profármaco, homólogo, hidrato o solvato de los mismos:
R' puede ser H, C1-4 alquilo, n-hidroxi C1-4 alquilo, -SO2-R1 o -CO-R1; y R” puede ser H, -(CRaRb)n-R2, o -SO2-R3. Alternativamente, R' y R” tomados juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que contiene 0 o 1 heteroátomo adicional donde tal heteroátomo adicional es O o N en donde tal heterociclo es opcionalmente sustituido con -OH, -NH2 , n-hidroxi- C1-4 alquilo, -COOH, -(CH2)m-COOH, -(CH2 )m-COOR1, -N(R1R1), -CO-N(R1R1).
[0031] Cada Ra y cada Rb puede ser independientemente H, hidroxilo o metilo o Ra y Rb unido al mismo carbono pueden ser conjuntamente oxo.
[0032] R1 puede ser C1-3 alquilo o H; cada R2 puede ser independientemente H, OH, oxo, NH2, -COOH, F, -NHR1, -N(R1R1), -SO2-R1, -SO2-N(R1R1), -COOR1, -OCO-R1, -CO-N(R1R1), C1.3 alquilo, C1.3 alcoxi, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, o fenilo opcionalmente sustituido con R4.
[0033] Cada R3 puede ser independientemente -(CRaRb)p-R2 o C1-4 alquilo; y cada R4 puede ser halo, OH, -NH2, -NHR1, -N(R1R1), -COOH, -COOR1 o -NHCO-R1.
[0034] Cada n puede ser, independientemente, 1,2, o 3, cada m puede ser independientemente 0, 1, 2, o 3, cada p puede
ser independientemente 0, 1, 2, o 3.
[0035] En ciertas realizaciones, la divulgación proporciona uno o más de los compuestos 1-253:
o cualquier sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato o profármaco del mismo. En algunas de tales realizaciones, la divulgación proporciona un compuesto seleccionado de los compuestos 49, 50, 85, 86, 90, 91, 138, 139, 163, 164, 186, 187, 211, 234, 235 y 241 o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato, homólogo o profármaco del mismo. En algunas de tales realizaciones, la divulgación proporciona el compuesto 50, 86 o 139 o cualquier sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, solvato, hidrato, homólogo o profármaco del mismo. En algunas de tales realizaciones, la divulgación proporciona el compuesto 163 o 186 o cualquier sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, solvato, hidrato, homólogo o profármaco del mismo. En algunas de tales realizaciones, la divulgación proporciona el compuesto 211, 234 o 241 o cualquier sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, solvato, hidrato, homólogo o profármaco del mismo.
[0036] En ciertas realizaciones de la descripción, un compuesto descrito de fórmula I se proporciona en el que el compuesto tiene al menos un centro quiral y es sustancialmente enantioméricamente puro.
[0037] En otras realizaciones de la descripción, una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito de fórmula I se proporciona y un excipiente adecuado.
[0038] En otras realizaciones de la descripción, una combinación farmacéutica que comprende un compuesto dado a conocer y se proporciona un segundo medicamento. En todavía otras realizaciones, una combinación farmacéutica que comprende un compuesto revelado y un segundo medicamento es
[0039] proporcionado en el que el segundo medicamento está indicado médicamente para el tratamiento de la esclerosis múltiple, trasplante de rechazo, o síndrome de distrés respiratorio del adulto.
[0040] En ciertas realizaciones de la divulgación, se proporciona un método de uso de un compuesto descrito para la preparación de un medicamento.
[0041] En ciertas realizaciones de la descripción, un método de activación o agonismo de un receptor del subtipo 1 de esfingosina-1-fosfato poniéndose en contacto con el subtipo de receptor 1 con una cantidad eficaz de un compuesto descrito. En realizaciones adicionales de la divulgación, se proporciona un método de activación o agonismo de un receptor de subtipo 1 de esfingosina-1-fosfato poniendo en contacto el receptor de subtipo 1 con una cantidad eficaz de un compuesto divulgado, en el que el compuesto activa o agoniza el receptor de subtipo 1 de esfingosina-1-fosfato en mayor medida que el compuesto activa o agoniza un receptor de subtipo 3 de esfingosina-1-fosfato. En realizaciones adicionales de la divulgación, un método de activación o agonismo de un receptor del subtipo 1 de esfingosina-1-fosfato por contacto se proporciona el subtipo de receptor 1 con una cantidad eficaz de un compuesto descrito, en el que el receptor de subtipo 1 de esfingosina-1-fosfato está dispuesto dentro de un mamífero vivo.
[0042] En ciertas realizaciones de la descripción, se proporciona un método para el tratamiento de una afección en un paciente para que la activación o agonismo de un receptor de subtipo 1 de esfingosina-1-fosfato está médicamente indicado, mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto descrito al paciente con una frecuencia y durante un tiempo suficiente para proporcionar un efecto beneficioso al paciente. En realizaciones adicionales de la divulgación, se proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad en un paciente para el que la activación o agonismo de un receptor de subtipo 1 de esfingosina-1-fosfato está médicamente indicado, mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto divulgado al paciente a una frecuencia y durante un tiempo suficiente para proporcionar un efecto beneficioso al paciente, en el que la activación selectiva o el agonismo de un receptor de subtipo 1 de SIP con respecto a otros subtipos de receptor de SIP está médicamente indicado. En otras realizaciones más de la divulgación, se proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad en un paciente para el que la activación o agonismo de un receptor de subtipo 1 de esfingosina-1-fosfato está médicamente indicado, mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto divulgado al paciente con una frecuencia y durante un período de tiempo suficiente para proporcionar un efecto beneficioso al paciente, en el que el mal estado comprende el rechazo de órganos o tejidos trasplantados; enfermedades de injerto contra huésped provocadas por el trasplante; síndromes autoinmunes que incluyen artritis reumatoide; síndrome de distrés respiratorio agudo; síndrome de dificultad respiratoria del adulto; influenza; cáncer; eritematoso sistémico; tiroiditis de Hashimoto; tiroiditis linfocítica; esclerosis múltiple; miastenia gravis; diabetes tipo I y II; uveítis; uveítis posterior; uveítis asociada con la enfermedad de Behcet; síndrome de uveomeningitis; encefalomielitis alérgica; vasculopatía crónica del injerto; enfermedades autoinmunes posinfecciosas que incluyen fiebre reumática y glomerulonefritis postinfecciosa; enfermedades inflamatorias e hiperproliferativas de la piel; manifestaciones cutáneas de trastornos mediados inmunológicamente; soriasis; dermatitis atópica; osteomielitis; dermatitis de contacto; dermatitis eccematosa; dermatitis seborreica; liquen plano; pénfigo; penfigoide ampolloso; epidermólisis ampollosa; urticaria; angioedema; vasculitis; eritema; eosinofilia cutánea; acné; alopecia areata; queratoconjuntivitis; conjuntivitis primaveral; queratitis queratitis herpética; distrofia epitelial corneae; leucoma corneal; pénfigo ocular; Úlcera de Mooren; queratitis ulcerosa; escleritis; Oftalmopatía de Graves; Síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada; sarcoidosis; alergias al polen; enfermedad obstructiva reversible de las vías respiratorias; asma bronquial; asma alérgica; asma intrínseca; asma extrínseca; asma por polvo; asma crónica o empedernida; asma tardía e hipersensibilidad de las vías respiratorias; bronquitis; úlceras gástricas; enfermedades isquémicas del intestino; enfermedades inflamatorias del intestino; enterocolitis necrotizante; lesiones intestinales asociadas con quemaduras térmicas; enfermedades celiacas; proctitis; gastroenteritis eosinofílica; mastocitosis; enfermedad de Crohn; colitis ulcerosa; daño vascular causado por enfermedades isquémicas y trombosis; aterosclerosis; corazón gordo; miocarditis; infarto cardiaco; arteriosclerosis; síndrome de aortitis; caquexia por enfermedad viral; trombosis vascular; migraña; rinitis; eczema; nefritis intersticial; nefropatía inducida por IgA; síndrome de Goodpasture; síndrome urémico hemolítico; nefropatía diabética; glomeruloesclerosis; glomerulonefritis; miositis múltiple; síndorme de Guillain-Barré; enfermedad de Meniere; polineuritis; neuritis múltiple; mononeuritis; radiculopatía; hipertiroidismo; enfermedad de Basedow; tirotoxicosis; aplasia pura de glóbulos rojos; anemia aplásica; anemia hipoplásica; púrpura trombocitopénica idiopática; anemia hemolítica autoinmune; agranulocitosis; anemia perniciosa; anemia megaloblástica; aneritroplasia; osteoporosis; sarcoidosis; pulmón fibroide; neumonía intersticial idiopática; dermatomiositis; leucoderma vulgaris; ictiosis vulgar; sensibilidad fotoalérgica; linfoma cutáneo de células T; poliarteritis nudosa; Corea de Huntington; Corea de Sydenham; miocardosis; esclerodermia; granuloma de Wegener; síndrome de Sjogren; adiposis; fascitis eosinofílica; lesiones de la encía, periodonto, hueso alveolar, sustancia ósea dentis; alopecia de patrón masculino o alopecia senilis; distrofia muscular; pioderma; síndrome de Sezary; insuficiencia suprarrenal crónica; enfermedad de Addison; lesión de órganos por isquemia-reperfusión que se produce tras la conservación; choque de endotoxinas; colitis pseudomembranosa; colitis causada por fármacos o radiación; insuficiencia renal aguda isquémica; insuficiencia renal cronica; cáncer de pulmón; malignidad de origen linfoide; linfocítico agudo o crónico; leucemias; linfoma, soriasis; lesión pulmonar inflamatoria, enfisema pulmonar; cataracta; siderosis; retinitis pigmentosa; degeneración macular senil; cicatrices vítreas; enfermedad inflamatoria de los ojos; quemadura corneal por álcalis; eritema de dermatitis; dermatitis del globo; dermatitis del cemento; gingivitis; periodontitis; septicemia; pancreatitis; carcinogénesis; metástasis de carcinoma; hipobaropatía; hepatitis autoinmune; cirrosis biliar primaria; colangitis esclerosante; resección parcial del hígado; necrosis hepática aguda; cirrosis; cirrosis alcohólica; falla hepática; insuficiencia hepática fulminante; insuficiencia hepática de aparición tardía; insuficiencia hepática "aguda sobre crónica". En otras realizaciones más de la divulgación, la afección es uno o más de rechazo de órganos o tejidos trasplantados; enfermedades de injerto contra huésped provocadas por el trasplante; síndromes autoinmunitarios que incluyen artritis reumatoide, esclerosis múltiple, miastenia gravis; alergias al polen; diabetes tipo I; prevención de la psoriasis; enfermedad de Crohn; colitis ulcerosa, síndrome de dificultad respiratoria aguda; síndrome de dificultad respiratoria del adulto; influenza; enfermedades autoinmunes posinfecciosas que incluyen fiebre reumática y glomerulonefritis postinfecciosa; y metástasis de carcinoma. En otras realizaciones más, la afección es gripe, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, rechazo de trasplantes, síndrome de dificultad respiratoria aguda o síndrome de dificultad respiratoria del adulto.
[0043] En ciertas realizaciones de la descripción, se proporcionan métodos para el uso de un compuesto descrito para la preparación de un medicamento adaptado para el tratamiento de un trastorno o una malcondition el que la activación o inhibición de un receptor de subtipo 1 de esfingosina-1-fosfato está indicado médicamente.
[0044] En ciertas realizaciones la invención proporciona un método para la síntesis quiral de un compuesto que comprende un resto de indano que tiene un carbono quiral en el anillo de cinco miembros de la fracción de indano en el que el compuesto se enriquece enantioméricamente con respecto al carbono quiral, de acuerdo a la reivindicación 1. En ciertas realizaciones de la divulgación, el método de la divulgación proporciona las etapas de (i) proporcionar un
compuesto que comprende un resto indano donde el anillo el carbono del anillo de cinco miembros del resto indano donde se desea la sustitución quiral está oxo sustituido en dicho carbono; y (ii) hacer reaccionar tal compuesto con un reactivo quiral seleccionado del grupo que consiste en Corey Bakshita Shibata-oxazaborolidina y una sulfinamida quiral de la forma RS(=O)NH2 donde R es un grupo voluminoso [por ejemplo, t-butilo]. En determinadas realizaciones de la divulgación, R es t-butilo, sec-butilo, isopropilo, ciclopropilo, adamantilo, C3-6 alquilo ramificado o C3-8 cicloalquilo opcionalmente puenteado. En algunas de dichas realizaciones de la divulgación, el reactivo quiral es una Shibata-oxazaborolidina de Corey Bakshita y el compuesto que comprende un resto indano está enriquecido enantioméricamente con respecto a un enlace carbonoxígeno en un carbono del anillo del anillo de cinco miembros del resto indano. En realizaciones adicionales de la divulgación, el reactivo quiral es (R)-(-)-(2)-metil-CBS-oxazaborolidina o (S)-(-)-(2)-metil-CBS-oxazaborolidina.
[0045] En ciertas realizaciones de la descripción, el compuesto que comprende un resto de indano que tiene un carbono quiral en el anillo de cinco miembros de la fracción indano es un compuesto que comprende un resto de oxadiazol-indano que tiene un carbono quiral en el anillo de cinco miembros de la fracción de indano de Fórmula III-R o III-S:
[0046] En ciertas realizaciones de la descripción, la invención proporciona un método para la síntesis quiral de la estructura de la Fórmula I-R o I-S o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, profármaco, homólogo, hidrato o solvato del mismo:
[0047] Cuando X y y son como se han definido anteriormente y donde el compuesto se enriquece enantioméricamente con respecto al carbono quiral. En tales realizaciones, el método de la divulgación proporciona los pasos de
(i) proporcionar el compuesto
y
(ii) hacer reaccionar dicho compuesto con un reactivo quiral seleccionado del grupo que consiste en una Shibataoxazaborolidina de Corey Bakshita y una sulfinamida quiral de la forma RS(=O)NH2 donde R es un grupo
voluminoso [por ejemplo, t-butilo, alquilo ramificado o cicloalquilo]; y
(iii) formar un centro quiral en el carbono del resto indano previamente unido al grupo oxo ya sea haciendo reaccionar dicho compuesto con un agente reductor adecuado junto con el reactivo quiral en el paso (ii) o haciendo reaccionar el resultado de la reacción de dicho compuesto con un agente reductor adecuado.
[0048] En ciertas de dichas realizaciones de la descripción, el reactivo quiral es una Corey Bakshita Shibataoxazaborolidina y X es -OR”'. En realizaciones adicionales de la descripción, el reactivo quiral es (R)-(-)-(2)-metil-CBS-oxazaborolidina o (S)-(-)-(2)-metil-CBS-oxazaborolidina.
[0049] En ciertas de dichas realizaciones de la descripción el reactivo quiral es RS(=O)NH2 donde R es alquilo o cicloalquilo ramificado y X es -NR'R”. En otras realizaciones de este tipo de la divulgación, el reactivo quiral es t-Bu-S(=O)NH2.
[0050] En ciertas de dichas realizaciones de la descripción de un reactivo reductor adecuado incluye un borohidruro tal como BH3-DMS o NaBH4.
[0051] Los pasos adicionales para la preparación de tales compuestos pueden ser adaptados a partir de los métodos de síntesis descritos en el presente documento incluyendo recristalización y otros procesos para la purificación.
[0052] En ciertas de dichas realizaciones, la descripción proporciona un método de síntesis de un compuesto quiral de la invención al (i) proporcionar un compuesto que comprende un resto de indano en el que el carbono de anillo del anillo de cinco miembros de la fracción de indano donde se desea la sustitución quiral es oxo sustituido en dicho carbono; (ii) hacer reaccionar tal compuesto con un reactivo quiral seleccionado del grupo que consiste en un Corey Bakshita Shibataoxazaborolidina y una sulfinamida quiral de la forma RS(=O)NH2 donde R es un grupo voluminoso [por ejemplo, t-butilo u otro grupo ramificado alquilo o cicloalquilo]; y (iii) formar un centro quiral en el carbono del resto indano previamente unido al grupo oxo ya sea haciendo reaccionar dicho compuesto con un agente reductor adecuado junto con el reactivo quiral en el paso (ii) o haciendo reaccionar el resultado de la reacción de dicho compuesto con un agente reductor adecuado.
[0053] En ciertas realizaciones, el compuesto que comprende un resto indano proporcionada en el paso (i) se pone en contacto con el reactivo quiral a la forma en el paso (ii) Fórmula VI:
[0054] En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula VII-R o VII-S está formado en el paso (iii):
[0055] En ciertas realizaciones, el compuesto que comprende un resto indano en el paso (i) tiene un sustituyente ciano en la posición 4 del anillo indano.
[0056] En ciertas realizaciones de la divulgación, el procedimiento comprende además la etapa de (iv) tratar el compuesto con un centro quiral en el carbono de resto indano resultante del paso (iii) con una hidroxilamina o un clorhidrato de hidroxilamina para convertir el sustituyente ciano a una hidroxiamidina en la posición 4 del resto de indano que tiene la Fórmula IV-R o IV-S:
[0057] En realizaciones adicionales, la etapa (iv) se lleva a cabo en presencia de una base.
[0058] En ciertas realizaciones de la invención, el método comprende además la etapa de (v) poner en contacto la Fórmula IV-R o IV-S con ácido benzoico sustituido y un reactivo de acoplamiento para formar un compuesto de Fórmula V-R o V-S:
[0059] En realizaciones adicionales, el reactivo de acoplamiento utilizado en el paso (v) es una mezcla que comprende hidroxibenzotriazol (HOBt) y 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDC). Otros reactivos de acoplamiento adecuados, por ejemplo, HOAt, HATU, HBTU, HOOBt, pueden usarse en la reacción de la invención.
[0060] En ciertas realizaciones de la descripción, el compuesto que comprende un resto de indano que tiene un carbono quiral en el anillo de cinco miembros
[0061] En ciertas realizaciones, la divulgación proporciona un compuesto que comprende un resto indano que tiene un carbono quiral en el anillo de cinco miembros del resto indano de la divulgación.
[0062] En ciertas realizaciones de la invención, el compuesto que comprende un resto de indano en el que el carbono del anillo del anillo de cinco miembros de la fracción indano donde se desea la sustitución quiral es oxo sustituido en tal carbono es
[0063] En ciertas de dichas realizaciones, la divulgación proporciona un método para la síntesis quiral de un compuesto quiral que comprende un resto indano que tiene un carbono quiral en el anillo de cinco miembros del resto indano o un compuesto quiral que comprende un resto oxadiazol-indano que tiene un carbono quiral en el anillo de cinco miembros del resto indano donde el compuesto quiral tiene un enriquecimiento enantiomérico de al menos 75%, 85%, 90%, 95%, 98% o 99%.
[0064] En ciertas de dichas realizaciones, la descripción proporciona un método para la síntesis de un compuesto quiral de la invención que tiene un enriquecimiento enantiomérico de al menos 75%, 85%, 90%, 95%, 98%, o 99%.
[0065] En ciertas realizaciones, la divulgación proporciona compuestos que pueden ser intermedios en los métodos descritos en la presente memoria para síntesis quirales. En ciertas de dichas realizaciones, la divulgación proporciona uno o más de los siguientes compuestos:
[0066] En ciertas otras de tales realizaciones, la descripción proporciona uno o más de los compuestos siguientes:
[0067] En ciertas realizaciones de la divulgación, se proporciona un método para la síntesis de un compuesto que comprende un resto de indano que tiene un carbono quiral en el anillo de cinco miembros del resto indano en el que el compuesto está enriquecido enantioméricamente con respecto al carbono quiral. En determinadas realizaciones de la divulgación, se proporciona un método que comprende una etapa de proporcionar un compuesto de las estructuras descritas en este documento.
[0068] Los grupos protectores pueden hacer que la funcionalidad química sea inerte a las condiciones de reacción específicas y se pueden añadir a y retirar de dicha funcionalidad en una molécula sin dañar substancialmente el resto de la molécula. Los expertos en la técnica estarían familiarizados con los grupos protectores adecuados para su uso en los métodos sintéticos de la invención. Véase, por ejemplo, Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a ed., John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.
[0069] Como se usa en la especificación y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", "el" y "ella" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
[0070] Como se usa en el presente documento, "individual" (como en el sujeto del tratamiento) significa mamíferos y no mamíferos. Los mamíferos incluyen, por ejemplo, humanos; primates no humanos, por ejemplo, simios y monos; ganado; caballos; oveja; y cabras. Los no mamíferos incluyen, por ejemplo, peces y aves.
[0071] El término "S1P1" como se usa aquí, se refiere al subtipo 1 de un receptor de esfingosina-1-fosfato, mientras que otros subtipos de receptor de esfingosina-1-fosfato se denominan de manera correspondiente, por ejemplo, el receptor de subtipo 3 de esfingosina-1-fosfato se denomina "S 1 P3".
[0072] Un "receptor", como es bien conocido en la técnica, es una entidad biomolecular que comprende por lo general una proteína que específicamente se une a una clase estructural de ligandos o un solo ligando nativo en un organismo vivo, la unión de la que hace que el receptor de transducir la señal de unión en otro tipo de acción biológica, como indicar a una célula que ha ocurrido un evento de unión, lo que hace que la célula altere su función de alguna manera. Un ejemplo de transducción es la unión al receptor de un ligando que causa la alteración de la actividad de una "proteína G" en el citoplasma de una célula viva. Cualquier molécula, de origen natural o no, que se une a un receptor y lo activa para la transducción de señales, se denomina "agonista" o "activador". Cualquier molécula, de origen natural o no, que se une a un receptor, pero que no provoca la transducción de señales, y que puede bloquear la unión de un agonista y su consiguiente transducción de señales, se denomina "antagonista".
[0073] Un "compuesto S1 P1" o "agonista S1 P1" o "activador S1 P1" o "inhibidor S1 P1" o "antagonista S1 P1", como los términos se usan aquí, se refieren a compuestos que interactúan de algún modo con el receptor de subtipo 1 SIP. Pueden ser agonistas o activadores, o pueden ser antagonistas o inhibidores. Un "compuesto S1 P1" de la divulgación puede ser selectivo para la acción sobre el subtipo 1 de la familia de receptores SIP; por ejemplo, un compuesto de la divulgación puede actuar a una concentración más baja sobre el subtipo 1 de la familia de receptores SIP que sobre otros subtipos de la familia de receptores SIP; más específicamente, un “compuesto S1 P1" de la divulgación puede actuar selectivamente sobre los receptores del subtipo 1 en comparación con su acción sobre los receptores del subtipo 3 o "S1 P3”.
[0074] En ciertas realizaciones, los compuestos de la divulgación son agonistas ortostáticos. En algunas otras realizaciones, los compuestos de la divulgación son agonistas alostéricos. Los agonistas de los receptores pueden clasificarse como ortostéricos o alostéricos. Un agonista ortostérico se une a un sitio en el receptor que se superpone significativamente con la unión del ligando natural y replica las interacciones clave del ligando natural con el receptor. Un agonista ortostérico activará el receptor mediante un mecanismo molecular similar al del ligando natural, será competitivo para el ligando natural y será antagonizado competitivamente por agentes farmacológicos que son antagonistas competitivos del ligando natural. Un agonista alostérico se une a un sitio en el receptor que hace algunas interacciones significativas que no se solapan parcial o totalmente con el ligando natural. Los agonistas alostéricos son verdaderos agonistas y no potenciadores alostéricos. En consecuencia, activan la señalización del receptor solo y sin el requisito de una concentración submáxima del ligando natural. Los agonistas alostéricos pueden identificarse cuando se sabe que un antagonista es competitivo por el ligando ortostérico muestra un antagonismo no competitivo. El sitio del agonista alostérico también puede mapearse mediante mutagénesis del receptor. La introducción de mutaciones puntuales únicas en los receptores que retienen la activación del receptor por el agonista alostérico, mientras que disminuyen o anulan la señalización inducida por el agonista ortostérico o viceversa, proporcionan evidencia formal de diferencias en las interacciones de unión. Los agonistas ortostéricos pueden desestabilizar la estructura y conformación de GPCR, mientras que los agonistas alostéricos pueden estabilizar o desestabilizar la estructura y conformación de GPCR. Los agonistas alostéricos, en virtud de sus diferentes interacciones con el receptor, pueden ser útiles desde el punto de vista farmacéutico porque el sitio alostérico puede conferir oportunidades adicionales para la potencia y selectividad del agonista dentro de una familia relacionada de subtipos de receptores que comparten un ligando ortostérico similar. Además, el sitio alostérico puede requerir propiedades físicas y químicas muy diferentes de un agonista en comparación con el ligando ortostérico. Estas propiedades químico-físicas, que incluyen hidrofobicidad, aromaticidad, distribución de carga y solubilidad, también pueden proporcionar ventajas en la generación de agonistas de diferentes perfiles farmacocinéticos, de biodisponibilidad oral, distribución y metabolismo que facilitan el desarrollo de sustancias farmacéuticas eficaces.
[0075] "Sustancialmente", como el término se usa en este documento significa completamente o casi completamente; por ejemplo, una composición que está "sustancialmente libre" de un componente o no tiene ninguno de los componentes o contiene una cantidad tan pequeña que cualquier propiedad funcional relevante de la composición no se ve afectada por la presencia de la cantidad pequeña, o un compuesto es "sustancialmente puro" si sólo hay rastros insignificantes de impurezas presentes.
[0076] Sustancialmente enantioméricamente puro significa un nivel de enriquecimiento enantiomérico de un enantiómero con respecto al otro enantiómero de al menos 90%, 95%, 98%, 99%, 99,5% o 99,9%.
[0077] "Tratar" o "tratamiento" en el sentido del presente documento se refiere a un alivio de los síntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o la inhibición de la progresión adicional o empeoramiento de esos síntomas, o la prevención o profilaxis de la enfermedad o trastorno.
[0078] La expresión "cantidad eficaz", cuando se usa para describir el uso de un compuesto de la divulgación al
proporcionar la terapia a un paciente que padece un trastorno o afección mediada por un receptor del subtipo 1 de esfingosina-1-fosfato se refiere a la cantidad de un compuesto de la divulgación que es eficaz para unirse como agonista o como antagonista a un receptor S1 P1 en tejidos del individuo, en el que el S1 P1 está implicado en el trastorno, en el que dicha unión se produce a un grado suficiente para producir un efecto terapéutico beneficioso sobre el paciente. De manera similar, como se usa en el presente documento, una "cantidad eficaz" o una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la divulgación se refiere a una cantidad del compuesto que alivia, en su totalidad o en parte, los síntomas asociados con el trastorno o afección, o detiene o retarda la progresión adicional o empeoramiento de esos síntomas, o previene o proporciona profilaxis para el trastorno o afección. En particular, una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz, en las dosis y durante los períodos de tiempo necesarios, para lograr el resultado terapéutico deseado actuando como un agonista de la actividad del receptor de subtipo 1 de esfingosina-1-fosfato (S1Pi). Una cantidad terapéuticamente eficaz es también aquella en la que los efectos terapéuticamente beneficiosos superan cualquier efecto tóxico o perjudicial de los compuestos de la divulgación. Por ejemplo, en el contexto del tratamiento de una afección mediada por la activación de S1Pi, una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista de S1 P1 de la divulgación es una cantidad suficiente para controlar la afección, mitigar el progreso de la afección o aliviar los síntomas de la afección. Entre los ejemplos de enfermedades que pueden tratarse de este modo se incluyen la esclerosis múltiple, el rechazo de trasplantes, el síndrome de dificultad respiratoria del adulto.
[0079] Las enfermedades, trastornos y afecciones que pueden tratarse con compuestos de la divulgación incluyen el rechazo de órganos o tejidos trasplantados; enfermedades de injerto contra huésped provocadas por el trasplante; síndromes autoinmunes que incluyen artritis reumatoide; síndrome de distrés respiratorio agudo; síndrome de dificultad respiratoria del adulto; influenza; cáncer; eritematoso sistémico; tiroiditis de Hashimoto; tiroiditis linfocítica; esclerosis múltiple; miastenia gravis; diabetes tipo I y II; uveítis; uveítis posterior; uveítis asociada con la enfermedad de Behcet; síndrome de uveomeningitis; encefalomielitis alérgica; vasculopatía crónica del injerto; enfermedades autoinmunes posinfecciosas que incluyen fiebre reumática y glomerulonefritis postinfecciosa; enfermedades inflamatorias e hiperproliferativas de la piel; manifestaciones cutáneas de trastornos mediados inmunológicamente; soriasis; dermatitis atópica; osteomielitis; dermatitis de contacto; dermatitis eccematosa; dermatitis seborreica; liquen plano; pénfigo; penfigoide ampolloso; epidermólisis ampollosa; urticaria; angioedema; vasculitis; eritema; eosinofilia cutánea; acné; alopecia areata; queratoconjuntivitis; conjuntivitis primaveral; queratitis queratitis herpética; distrofia epitelial corneal; leucoma corneal; pénfigo ocular; úlcera de Mooren; queratitis ulcerosa; escleritis; oftalmopatía de Graves; síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada; sarcoidosis; alergias al polen; enfermedad obstructiva reversible de las vías respiratorias; asma bronquial; asma alérgica; asma intrínseca; asma extrínseca; asma por polvo; asma crónica o empedernida; asma tardía e hipersensibilidad de las vías respiratorias; bronquitis; úlceras gástricas; enfermedades isquémicas del intestino; enfermedades inflamatorias del intestino; enterocolitis necrotizante; lesiones intestinales asociadas con quemaduras térmicas; enfermedades celiacas; proctitis; gastroenteritis eosinofílica; mastocitosis; enfermedad de Crohn; colitis ulcerosa; daño vascular causado por enfermedades isquémicas y trombosis; aterosclerosis; corazón gordo; miocarditis; infarto cardiaco; arteriosclerosis; síndrome de aortitis; caquexia por enfermedad viral; trombosis vascular; migraña; rinitis; eczema; nefritis intersticial; nefropatía inducida por IgA; síndrome de Goodpasture; síndrome urémico hemolítico; nefropatía diabética; glomeruloesclerosis; glomerulonefritis; miositis múltiple; síndorme de Guillain-Barré; La enfermedad de Meniere; polineuritis; neuritis múltiple; mononeuritis; radiculopatía; hipertiroidismo; enfermedad de Basedow; tirotoxicosis; aplasia pura de glóbulos rojos; anemia aplásica; anemia hipoplásica; púrpura trombocitopénica idiopática; anemia hemolítica autoinmune; agranulocitosis; anemia perniciosa; anemia megaloblástica; aneritroplasia; osteoporosis; sarcoidosis; pulmón fibroide; neumonía intersticial idiopática; dermatomiositis; leucoderma vulgaris; ictiosis vulgar; sensibilidad fotoalérgica; linfoma cutáneo de células T; poliarteritis nudosa; corea de Huntington; corea de Sydenham; miocardosis; esclerodermia; granuloma de Wegener; síndrome de Sjogren; adiposis; fascitis eosinofílica; lesiones de la encía, periodonto, hueso alveolar, sustancia ósea dentis; alopecia de patrón masculino o alopecia senilis; distrofia muscular; pioderma; síndrome de Sezary; insuficiencia suprarrenal crónica; enfermedad de Addison; lesión de órganos por isquemia-reperfusión que se produce tras la conservación; choque de endotoxinas; colitis pseudomembranosa; colitis causada por fármacos o radiación; insuficiencia renal aguda isquémica; insuficiencia renal cronica; cáncer de pulmón; malignidad de origen linfoide; linfocítico agudo o crónico; leucemias; linfoma; soriasis; lesión pulmonar inflamatoria, enfisema pulmonar; cataracta; siderosis; retinitis pigmentosa; degeneración macular senil; cicatrices vítreas; enfermedad inflamatoria de los ojos; quemadura corneal por álcalis; eritema de dermatitis; dermatitis del globo; dermatitis del cemento; gingivitis; periodontitis; septicemia; pancreatitis; carcinogénesis; metástasis de carcinoma; hipobaropatía; hepatitis autoinmune; cirrosis biliar primaria; colangitis esclerosante; resección parcial del hígado; necrosis hepática aguda; cirrosis; cirrosis alcohólica; falla hepática; insuficiencia hepática fulminante; insuficiencia hepática de aparición tardía; insuficiencia hepática "aguda sobre crónica". Las enfermedades y afecciones particularmente preferidas que pueden tratarse con compuestos de la divulgación comprenden el grupo que consiste en el rechazo de órganos o tejidos trasplantados; enfermedades de injerto contra huésped provocadas por el trasplante; síndromes autoinmunitarios que incluyen artritis reumatoide, esclerosis múltiple, miastenia gravis; alergias al polen; diabetes tipo I; prevención de la psoriasis; enfermedad de Crohn; colitis ulcerosa, síndrome de dificultad respiratoria aguda; síndrome de dificultad respiratoria del adulto; influenza; enfermedades autoinmunes posinfecciosas que incluyen fiebre reumática y glomerulonefritis postinfecciosa; y metástasis de carcinoma.
[0080] Además, los compuestos de Fórmula I-R o I-S también son útiles, en combinación con uno o varios agentes inmunosupresores, para el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones asociadas con un sistema inmune activado y seleccionadas de la lista mencionada anteriormente. Según una realización preferida de la descripción, dicho agente inmunosupresor se selecciona del grupo que comprende o consiste en ciclosporina, daclizumab, basiliximab,
everolimus, tacrolimus (FK506), azathiopirene, leflunomida, 15-desoxiespergualina, u otros fármacos inmunosupresores.
[0081] Se refieren a todas las formas quirales, diastereoméricas, racémicas de una estructura, a menos que se indique específicamente una forma estereoquímica o isomérica particular. Los compuestos usados en la presente invención pueden incluir isómeros ópticos enriquecidos o resueltos en cualquiera o en todos los átomos asimétricos como son evidentes a partir de las representaciones, en cualquier grado de enriquecimiento. Tanto las mezclas racémicas como diastereoméricas, así como los isómeros ópticos individuales se pueden sintetizar para que estén sustancialmente libres de sus compañeros enantioméricos o diastereoméricos, y todos estos están dentro del alcance de ciertas realizaciones de la invención.
[0082] Los isómeros resultantes de la presencia de un centro quiral comprenden un par de isómeros no superponibles que se denominan "enantiómeros". Los enantiómeros individuales de un compuesto puro son ópticamente activos, es decir, son capaces de rotar el plano de la luz polarizada plana. Los enantiómeros individuales se designan de acuerdo con el sistema C a hn -In g o ld -P re lo g . Una vez que se determina la clasificación de prioridad de los cuatro grupos, la molécula se orienta de manera que el grupo de clasificación más baja no apunte al espectador. Entonces, si el orden de rango descendente de los otros grupos avanza en sentido horario, la molécula se designa (R ) y si el rango descendente de los otros grupos avanza en sentido antihorario, la molécula se designa (S). En los ejemplos, la clasificación de C a hn -In g o ld -P re lo g es A > B > C > D. El átomo de clasificación más bajo, D, está orientado lejos del espectador.
(R)-configuración (S )-configuración
[0083] "Isómero óptico aislado" significa un compuesto que se ha purificado sustancialmente a partir del correspondiente isómero óptico de la misma fórmula. Preferiblemente, el isómero aislado es al menos aproximadamente 80%, más preferiblemente al menos 90% puro, incluso más preferiblemente al menos 98% puro, lo más preferiblemente al menos aproximadamente 99% puro, en peso.
Iso m e ría ro ta c io n a l
[0084] Se entiende que debido a las propiedades químicas (es decir, resonancia que presta un poco de carácter doble de enlace al enlace C-N) de la rotación restringida alrededor del enlace de unión amida (como se ilustra abajo), es posible observar especies de rotámeros separadas e incluso, en algunas circunstancias, para aislar tales especies, ejemplo que se muestra a continuación. Se entiende además que ciertos elementos estructurales, incluido el volumen estérico o sustituyentes en el nitrógeno de la amida, pueden mejorar la estabilidad de un rotámero en la medida en que un compuesto puede aislarse y existir indefinidamente como un único rotámero estable. Por tanto, la presente invención incluye cualesquiera posibles rotámeros estables de compuestos de la invención que sean biológicamente activos en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección para los que un compuesto de la invención puede ser eficaz como se describe en el presente documento.
R e g io is o m e ris m o
[0085] Los compuestos preferidos de la presente invención tienen una disposición espacial particular de sustituyentes en los anillos aromáticos, que se relaciona a la relación de estructura-actividad demostrada por la clase compuesta. A menudo, tal disposición de sustitución se indica mediante un sistema de numeración; sin embargo, los sistemas de numeración a menudo no son consistentes entre diferentes sistemas de anillo. En los sistemas aromáticos de seis miembros, las disposiciones espaciales se especifican mediante la nomenclatura común "para" para la sustitución 1,4, "meta" para la sustitución 1,3 y "orto" para la sustitución 1,2, como se muestra a continuación.
[0086] Todas las estructuras abarcadas dentro de una cláusula son "químicamente factibles", por el cual se entiende que la estructura representada por cualquier combinación o subcombinación de los sustituyentes opcionales destinados a ser recitados en la cláusula es físicamente capaz de existir con al menos algo de estabilidad como puede determinarse por las leyes de la química estructural y por la experimentación. Las estructuras que no son químicamente factibles no están dentro de un conjunto de compuestos encerrados.
[0087] En general, "sustituido" se refiere a un grupo orgánico tal como se define en el presente documento en el que uno o más enlaces a un átomo de hidrógeno contenido en el mismo se reemplazan por uno o más enlaces a un átomo no de hidrógeno tal como, pero no limitado a un halógeno (es decir, F, Cl, Br e I); un átomo de oxígeno en grupos tales como grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi, grupos aralquiloxi, grupos oxo (carbonilo), grupos carboxilo que incluyen ácidos carboxílicos, carboxilatos y ésteres de carboxilato; un átomo de azufre en grupos tales como grupos tiol, grupos sulfuro de alquilo y arilo, grupos sulfóxido, grupos sulfona, grupos sulfonilo y grupos sulfonamida; un átomo de nitrógeno en grupos tales como aminas, hidroxilaminas, nitrilos, grupos nitro, N-óxidos, hidrazidas, azidas y enaminas; y otros heteroátomos en varios otros grupos. Los ejemplos no limitantes de sustituyentes que pueden unirse a un átomo de carbono sustituido (u otro) incluyen F, Cl, Br, I, OR', OC(O)N(R')2 , CN, CF3 , OCF3, R', O, S, C(O), S(O), metilendioxi, etilendioxi, N(R')2, SR', SOR', SO2R', SO2N(R')2, SO3R', C(O)R', C(O)C(O)R', C(O)CH2C(O)R', C(S)R', C(O)O', OC(O)R', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, C(S)N(R')2, (CH2)0-2NHC(O)R', (CH2)0-2N(R')N(R')2, N(R')N(R') C(O)R', N(R')N(R')C(O)O', N(R')N(R')CON(R')2, N(R')SO2R', N(R')SO2N(R')2, N(R')C(O)OR', N(R')C(O)R', N(R')C(S)R', N(R')C(O)N(R')2, N(R')C(S)N(R')2, N (COR')COR', N(OR')R', C(=NH)N(R')2, C(O)N(OR')R', o C(=NOR')R' donde R' puede ser hidrógeno o un resto basado en carbono, y en el que el resto basado en carbono puede estar sustituido en sí mismo.
[0088] Alquilo sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo, así como otros grupos sustituidos también incluyen grupos en los que uno o más enlaces a un átomo de hidrógeno están reemplazados por uno o más enlaces, incluyendo dobles enlaces o triples, a un átomo de carbono, o a un heteroátomo tal como, pero sin limitación, oxígeno en grupos carbonilo (oxo), carboxilo, éster, amida, imida, uretano y urea; y nitrógeno en iminas, hidroxiiminas, oximas, hidrazonas, amidinas, guanidinas y nitrilos. Los sustituyentes de los grupos sustituidos pueden además estar sustituidos con grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y alquinilo como se definen en el presente documento, que pueden estar ellos mismos sustituidos adicionalmente. Por ejemplo, un grupo C1-4 alquilo puede estar sustituido con una amida, y la amida puede estar sustituida adicionalmente con otro C1-4 alquilo, que puede estar sustituido adicionalmente.
[0089] Grupos de anillo sustituidos, tales como grupos arilo, heterociclilo y heteroarilo sustituidos también incluyen anillos y sistemas de anillos condensados en los que un enlace a un átomo de hidrógeno está reemplazado con un enlace a un átomo de carbono. Por lo tanto, los grupos arilo, heterociclilo y heteroarilo sustituidos también pueden estar sustituidos con grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y alquinilo como se definen en el presente documento, que por sí mismos pueden estar más sustituidos.
[0090] El término "heteroátomos" como se utiliza aquí se refiere a átomos distintos de carbono y distintos de hidrógeno, capaces de formar enlaces covalentes con el carbono, y no está limitado de otra manera. Los heteroátomos típicos son N, O y S. Cuando se hace referencia al azufre (S), se entiende que el azufre puede estar en cualquiera de los estados de oxidación en el que se encuentra, incluyendo por tanto sulfóxidos (R-S(O)-R') y sulfonas (R-S(O)2-R'), a menos que se especifique el estado de oxidación; por tanto, el término "sulfona" abarca sólo la forma sulfona del azufre; el término "sulfuro" abarca sólo la forma sulfuro (R-S-R') del azufre. Cuando se usan frases como "heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, NH, NR' y S", o "[variable] es O, S...", se entiende que abarcan todos los sulfuros, sulfóxido y estados de oxidación de sulfonas de azufre.
[0091] Los grupos alquilo incluyen cadena lineal y grupos alquilo ramificados y grupos cicloalquilo que tienen de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono (C1-20 alquilo), y típicamente de 1 a 12 carbonos (C1-12 alquilo) o, en algunas realizaciones, de 1 a 8 átomos de carbono (C1-8 alquilo) o, en algunas realizaciones, de 1 a 4 átomos de carbono (C1-4 alquilo) o, en algunas realizaciones, de 1 a 3 átomos de carbono (C1-3 alquilo). Los ejemplos de grupos alquilo de cadena lineal incluyen, pero no se limitan a, grupos metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo. Los ejemplos de grupos alquilo ramificados incluyen, pero no se limitan a grupos isopropilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo, neopentilo, isopentilo y 2,2-dimetilpropilo. Los grupos alquilo sustituidos representativos pueden estar sustituidos una o más veces con cualquiera de los grupos enumerados anteriormente, por ejemplo, grupos amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio, alcoxi y halógeno. El grupo "n-hidroxi C1-4 alquilo " representa un C1-4 alquilo sustituido con un grupo hidroxi terminal.
[0092] Los grupos cicloalquilo son grupos alquilo que forman una estructura de anillo, que puede estar sustituido o no sustituido. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo tiene de 3 a 8 miembros del anillo, mientras que en otras realizaciones el número de átomos de carbono del anillo varía de 3 a 5, de 3 a 6 o de 3 a 7. Los grupos cicloalquilo incluyen además grupos cicloalquilo policíclicos tales como, pero sin limitarse a grupos norbornilo, adamantilo, bornilo, canfenilo, isocanfenilo y carenilo, y anillos condensados tales como, pero sin limitación, decalinilo y similares. Los grupos cicloalquilo también incluyen anillos que están sustituidos con grupos alquilo de cadena lineal o ramificada como se definió anteriormente. Los grupos cicloalquilo sustituidos representativos pueden estar monosustituidos o sustituidos más de una vez, tales como, entre otros, grupos ciclohexilo 2,2-, 2,3-, 2,4- 2,5- o 2,6-disustituidos o grupos norbornilo o cicloheptilo mono, di o trisustituidos, que pueden estar sustituidos, por ejemplo, con grupos amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio, alcoxi y halógeno.
[0093] Los términos "carbocíclico" y "carbociclo" denotan una estructura de anillo en donde los átomos del anillo son carbono. En algunas realizaciones, el carbociclo tiene de 3 a 8 miembros del anillo, mientras que en otras realizaciones el número de átomos de carbono del anillo es 4, 5, 6 o 7. A menos que se indique específicamente lo contrario, el anillo carbocíclico se puede sustituir con tantos como N sustituyentes en los que N es el tamaño del anillo carbocíclico con, por ejemplo, grupos amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio, alcoxi y halógeno.
[0094] Los grupos (cicloalquil)alquilo, también llamados cicloalquilalquilo, son grupos alquilo tal como se define anteriormente en donde un enlace de hidrógeno o carbono del grupo alquilo está sustituido con un enlace a un grupo cicloalquilo como se define anteriormente.
[0095] Los grupos alquenilo incluyen grupos alquilo de cadena lineal y ramificada y cíclico como se define anteriormente, excepto que al menos un doble enlace existe entre dos átomos de carbono. Por tanto, los grupos alquenilo tienen de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono y típicamente de 2 a 12 átomos de carbono o, en algunas realizaciones, de 2 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3 )2, -C(CH3)=CH2 , -C(CH3 )=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2 , vinilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo, butadienilo, pentadienilo y hexadienilo entre otros.
[0096] El término "cicloalquenilo", solo o en combinación significa un grupo alquenilo cíclico en donde al menos un doble enlace está presente en la estructura de anillo. Los grupos cicloalquenilo incluyen grupos cicloalquilo que tienen al menos un doble enlace entre dos átomos de carbono adyacentes. Así, por ejemplo, los grupos cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a grupos ciclohexenilo, ciclopentenilo y ciclohexadienilo.
[0097] Grupos de (cicloalquenilo)alquilo son grupos alquilo como se define anteriormente en donde un enlace de hidrógeno o carbono del grupo de alquilo es reemplazado con un enlace a un grupo cicloalquenilo como se ha definido anteriormente.
[0098] Los grupos alquinilo incluyen grupos alquilo de cadena lineal y ramificada, excepto que existe al menos un triple enlace entre dos átomos de carbono. Por tanto, los grupos alquinilo tienen de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono y típicamente de 2 a 12 átomos de carbono o, en algunas realizaciones, de 2 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a -CeCH, -CeC(CH3), -CeC(CH2CH3), -CH2CECH, -CH2CeC(CH3 ), y -CH2CeC(CH2CH3 ), entre otros.
[0099] Los grupos arilo son hidrocarburos aromáticos cíclicos que no contienen heteroátomos. Por tanto, los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a grupos fenilo, azulenilo, heptalenilo, bifenilo, indacenilo, fluorenilo, fenantrenilo, trifenilenilo, pirenilo, naftacenilo, crisenilo, bifenilenilo, antracenilo y naftilo. En algunas realizaciones, los grupos arilo contienen de 6 a 14 carbonos en las porciones de anillo de los grupos. La frase "grupos arilo" incluye grupos que contienen anillos condensados, tales como sistemas de anillos aromático-alifáticos condensados (por ejemplo, indanilo, tetrahidronaftilo y similares), y también incluye grupos arilo sustituidos que tienen otros grupos, incluidos, entre otros, alquilo, grupos halo, amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio o alcoxi, unidos a uno de los átomos del anillo. Los grupos arilo sustituidos representativos pueden estar monosustituidos o sustituidos más de una vez, tales como, entre otros, grupos fenilo o naftilo 2, 3, 4, 5 o 6 sustituidos, que pueden estar sustituidos con grupos que incluyen, entre otros, los enumerados anteriormente.
[0100] Los grupos aralquilo son grupos alquilo como se definieron anteriormente en los que un enlace de hidrógeno o carbono de un grupo alquilo se reemplaza con un enlace a un grupo arilo como se definió anteriormente. Los grupos aralquilo representativos incluyen grupos bencilo y feniletilo y grupos (cicloalquilaril)alquilo condensados tales como 4-etil-indanilo. El resto arilo o el resto alquilo o ambos son opcionalmente sustituidos con otros grupos, incluidos, entre otros, alquilo, halo, amino, hidroxi, ciano, carboxi, grupos nitro, tio o alcoxi. Los grupos aralquenilo son grupos alquenilo como se definieron anteriormente en los que un enlace de hidrógeno o carbono de un grupo alquilo se reemplaza con un enlace a un grupo arilo como se definió anteriormente.
[0101] Los grupos heterociclilo incluyen compuestos aromáticos y no aromáticos con anillos (anillos heterocíclicos) que contienen 3 o más miembros de anillo, de los cuales uno o más es un heteroátomo tal como, pero no limitados a N, O, S, o P. En En algunas realizaciones, los grupos heterociclilo incluyen de 3 a 20 miembros del anillo, mientras que otros de
tales grupos tienen de 3 a 15 miembros del anillo. Al menos un anillo contiene un heteroátomo, pero no es necesario que cada anillo de un sistema policíclico contenga un heteroátomo. Por ejemplo, un anillo de dioxolanilo y un sistema de anillo de benzdioxolanilo (sistema de anillo de metilendioxifenilo) son ambos grupos heterociclilo dentro del significado de la presente. Un grupo heterociclilo designado como C2-heterociclilo puede ser un anillo de 5 miembros con dos átomos de carbono y tres heteroátomos, un anillo de 6 miembros con dos átomos de carbono y cuatro heteroátomos y así sucesivamente. Asimismo, un C4-heterociclilo puede ser un anillo de 5 miembros con un heteroátomo, un anillo de 6 miembros con dos heteroátomos, y así sucesivamente. El número de átomos de carbono más el número de heteroátomos se suma para igualar el número total de átomos del anillo. Un anillo heterocíclico saturado se refiere a un anillo heterocíclico que no contiene átomos de carbono insaturados.
[0102] La frase "grupo heterociclilo" incluye especies de anillo fusionado incluyendo aquellos que tienen grupos aromáticos y no aromáticos fusionados. La frase también incluye sistemas de anillos policíclicos que contienen un heteroátomo tal como, pero sin limitarse a quinuclidilo y también incluye grupos heterociclilo que tienen sustituyentes, que incluyen pero no se limitan a alquilo, halo, amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio o grupos alcoxi, unidos a uno de los miembros del anillo. Un grupo heterociclilo como se define en el presente documento puede ser un grupo heteroarilo o un grupo cíclico parcial o completamente saturado que incluye al menos un heteroátomo de anillo. Los grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a grupos de pirrolidinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridofuranilo, bencilotiofuranilo, bencilofuranilo, indolofuranilo, grupos dihidroindolilo, azaindolilo, indazolilo, bencimidazolilo, azabencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, imidazopiridinilo, isoxazolopiridinilo, tianaftalenilo, purinilo, xantinilo, adeninilo, guaninilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, quinoxalinilo y quinazolinilo. Los grupos de heterociclilo pueden estar sustituidos. Los grupos de heterociclilo sustituidos representativos pueden estar monosustituidos o sustituidos más de una vez, incluidos, entre otros, anillos que contienen al menos un heteroátomo que son mono, di, tri, tetra, penta, hexa o sustituidos superiormente con sustituyentes tales como los enumerados anteriormente, que incluyen pero no se limitan a grupos alquilo, halo, amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio y alcoxi.
[0103] Los grupos heteroarilo son compuestos de anillos aromáticos que contienen 5 o más miembros de anillo, de los cuales, uno o más es un heteroátomo tal como, pero no limitados a N, O, y S. Un grupo heteroarilo designado como un C2-heteroarilo puede ser un anillo de 5 miembros con dos átomos de carbono y tres heteroátomos, un anillo de 6 miembros con dos átomos de carbono y cuatro heteroátomos y así sucesivamente. Asimismo, un C4-heteroarilo puede ser un anillo de 5 miembros con un heteroátomo, un anillo de 6 miembros con dos heteroátomos, y así sucesivamente. El número de átomos de carbono más el número de heteroátomos se suma para igualar el número total de átomos del anillo. Los grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a grupos tales como los grupos pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, tiofenilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, indolilo, azaindolilo, indazolilo, bencimidazolidilo, azabenzimatiailo, imidazopiridinilo, isoxazolopiridinilo, tianaftalenilo, purinilo, xantinilo, adeninilo, guaninilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo y quinazolinilo. Los términos "heteroarilo" y "grupos heteroarilo" incluyen compuestos de anillo condensados tales como en los que al menos un anillo, pero no necesariamente todos los anillos, son aromáticos, incluidos tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, indolilo y 2,3-dihidro indolilo. El término también incluye grupos heteroarilo que tienen otros grupos unidos a uno de los miembros del anillo, incluidos, entre otros, grupos alquilo, halo, amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio o alcoxi. Los grupos heteroarilo sustituidos representativos se pueden sustituir una o más veces con grupos como los enumerados anteriormente.
[0104] Los ejemplos adicionales de grupos arilo y heteroarilo incluyen, pero no se limitan a fenilo, bifenilo, indenilo, naftil (1-naftil, 2-naftil), N-hidroxitetrazolilo, N-hidroxitriazolilo, N-hidroxiimidazolilo, antracenilo (1-antracenilo, 2-antracenilo, 3-antracenilo), tiofenilo (2-tienilo, 3-tienilo), furilo (2-furilo, 3-furilo), indolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, quinazolinilo, fluorenilo, xantenilo, isoindailo, benzhidrilo, acridinilo, tiazolilo, pirrolilo (2-pirrolilo), pirazolilo (3-pirazolilo), imidazolilo, imidazolilo (1-pirazolilo) 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo), triazolilo (1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-2-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo), oxazolilo (2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo), tiazolilo (2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo), piridilo (2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo), pirimidinilo (2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo), pirazinilo, piridazinilo (3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-pirolidazinilo, (2-quinilinilo), quinolidazinilo 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 8-quinolilo), isoquinolilo (1 -isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo, 8-isoquinolilo), benzo[b]furanilo (2-benzo[b]furanilo, 3-benzo[b]furanilo, 4-benzo[b]furanilo, 5-benzo[b]furanilo, 6-benzo[b]furanilo, 7-benzo[b]furanilo), 2,3-dihidro-benzo[b]furanilo (2-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 3-(2,3-dihidrobenzo[b]furanilo), 4-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 5-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 6-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 7-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), benzo[b]tiofenilo (2-benzo[b]tiofenilo, 3-benzo[b]tiofenilo, 4-benzo[b]tiofenilo, 5-benzo[b]tiofenilo, 6-benzo[b]tiofenilo, 7-benzo[b]tiofenilo), 2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo, (2-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 3-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 4-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 5-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 6-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofenilo), 7-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), indolilo (1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 7-indolilo), indazol (1-indazolilo, 3-indazolilo, 4-indazolilo, 5-indazolilo, 6-indazolilo, 7-indazolilo), bencimidazolilo (1-bencimidazolilo, 2-bencimidazolilo, 4-bencimidazolilo, 5-bencimidazolilo, 6-bencimidazolilo, 7-bencimidazolilo, 8-bencimidazolilo), benzoxazolilo (1-benzoxazolilo, 2-benzoxazolilo), benzotiazolilo (1-benzotiazolilo, 2-benzotiazolilo, 4-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo, 7-benzotiazolilo), carbazolilo (1-carbazolilo, 2-carbazolilo, 3-carbazolilo, 4- carbazolilo), -dibenz[b,f]azepina (5H-dibenz[b,f]azepin-1-ilo, 5H-dibenz[b,f]azepina-2-ilo, 5H-dibenz[b,f]azepina-3-ilo, 5H--dibenz[b,f]azepina-4-ilo, 5H-dibenz[b,f]azepina-5-ilo), 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina (10,11 -dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-1-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-2-ilo, 10,11-dihidro-5Hdibenz[b,f]azepina-3-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin-4-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-ilo) y similares.
[0105] Grupos de heterociclilalquilo son grupos alquilo como se han definido anteriormente en donde un enlace de hidrógeno o de carbono de un grupo alquilo es reemplazado con un enlace a un grupo heterociclilo como se definió anteriormente. Los grupos heterociclil alquilo representativos incluyen, pero no se limitan a furan-2-il metilo, furan-3-il metilo, piridin-2-il metilo (a-picolilo), piridin-3-il metilo (p-picolilo), piridin-4-il metilo (Y-picolilo), tetrahidrofuran-2-il etil e indol-2-il propil. Los grupos heterociclilalquilo pueden estar sustituidos en el resto heterociclilo, el resto alquilo o ambos.
[0106] Los grupos heteroarilalquilo son grupos alquilo como se definieron anteriormente en los que un enlace de hidrógeno o carbono de un grupo alquilo se reemplaza con un enlace a un grupo heteroarilo como se definió anteriormente. Los grupos heteroarilalquilo pueden estar sustituidos en el resto heteroarilo, el resto alquilo o ambos.
[0107] Por un "sistema de anillo", como el término se utiliza aquí, se entiende un resto que comprende uno, dos, tres o más anillos, que puede estar sustituido con grupos no cíclicos o con otros sistemas de anillos, o ambos, que puede ser completamente saturado, parcialmente insaturado, completamente insaturado o aromático, y cuando el sistema de anillo incluye más de un solo anillo, los anillos pueden ser condensados, formando puentes o espirocíclicos. Por "espirocíclico" se entiende la clase de estructuras en las que dos anillos están fusionados en un único átomo de carbono tetraédrico, como es bien conocido en la técnica.
[0108] Un "anillo aromático o parcialmente aromático monocíclico, bicíclico o policíclico" como el término se usa en este documento se refiere a un sistema de anillo que incluye un anillo insaturado que posee 4n+2 electrones pi, o una forma parcialmente reducida (hidrogenada) de los mismos. El anillo aromático o parcialmente aromático puede incluir anillos adicionales condensados, con puentes o espiro que no son en sí mismos aromáticos o parcialmente aromáticos. Por ejemplo, naftaleno y tetrahidronaftaleno son ambos un "anillo monocíclico, bicíclico o policíclico, aromático o parcialmente aromático" dentro del significado de la presente. Además, por ejemplo, un benzo-[2.2.2]-biciclooctano es también un "anillo monocíclico, bicíclico o policíclico, aromático o parcialmente aromático" dentro del significado de la presente, que contiene un anillo fenilo condensado con un sistema bicíclico con puente. Un anillo completamente saturado no tiene dobles enlaces en el mismo y es carbocíclico o heterocíclico dependiendo de la presencia de heteroátomos dentro del significado de la presente.
[0109] El término "alcoxi" se refiere a un átomo de oxígeno conectado a un grupo alquilo, incluyendo un grupo cicloalquilo, como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de grupos alcoxi lineales incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, npropoxi, n-butoxi, n-pentiloxi, n-hexiloxi y similares. Los ejemplos de alcoxi ramificado incluyen, pero no se limitan a isopropoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, isopentiloxi, isohexiloxi y similares. Los ejemplos de alcoxi cíclico incluyen pero no se limitan a ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y similares.
[0110] Los términos "ariloxi" y "arilalcoxi" se refieren, respectivamente, a un grupo arilo unido a un átomo de oxígeno y un grupo aralquilo unido al átomo de oxígeno en el resto alquilo. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a fenoxi, naftiloxi y benciloxi.
[0111] Un grupo "acilo", como el término se utiliza aquí se refiere a un grupo que contiene un resto carbonilo en donde el grupo está unido a través del átomo de carbono del carbonilo. El átomo de carbono del carbonilo también está unido a otro átomo de carbono, que puede ser parte de un grupo alquilo, arilo, aralquil cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o similares. En el caso especial en donde el átomo de carbono del carbonilo está unido a un hidrógeno, el grupo es un grupo "formilo", un grupo acilo como se define el término en este documento. Un grupo acilo puede incluir de 0 a aproximadamente 12-20 átomos de carbono adicionales unidos al grupo carbonilo. Un grupo acilo puede incluir enlaces dobles o triples dentro del significado de este documento. Un grupo acriloilo es un ejemplo de grupo acilo. Un grupo acilo también puede incluir heteroátomos dentro del significado aquí. Un grupo nicotinoílo (piridil-3-carbonilo) es un ejemplo de un grupo acilo dentro del significado de la presente. Otros ejemplos incluyen grupos acetilo, benzoílo, fenilacetilo, piridilacetilo, cinamoílo y acriloílo y similares. Cuando el grupo que contiene el átomo de carbono que está unido al átomo de carbono del carbonilo contiene un halógeno, el grupo se denomina grupo "haloacilo". Un ejemplo es un grupo trifluoroacetilo.
[0112] El término "amina" incluye aminas primarias, secundarias, y terciarias que tienen, por ejemplo, la fórmula N(grupo)3 en donde cada grupo puede ser independientemente H o no H, tal como alquilo, arilo, y similares. Las aminas incluyen, pero no se limitan a RNH2 , por ejemplo, alquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas; R2NH en donde cada R se selecciona independientemente, tales como dialquilaminas, diarilaminas, aralquilaminas, heterociclilaminas y similares; y R3N en donde cada R se selecciona independientemente, tales como trialquilaminas, dialquilarilaminas, alquildiarilaminas, triarilaminas y similares. El término "amina" también incluye iones amonio como se usa en este documento.
[0113] Un grupo "amino" es un sustituyente de la forma -NH2 , -NHR, -NR2 , -NR3+, en donde cada R es independientemente seleccionado, y formas protonadas de cada uno. Por consiguiente, cualquier compuesto sustituido con un grupo amino puede verse como una amina.
[0114] Un ion "amonio" incluye el ion amonio no sustituido NH4+, pero a menos que se especifique lo contrario, también incluye cualesquiera formas protonadas o cuaternizadas de aminas. Por tanto, el clorhidrato de trimetilamonio y el cloruro de tetrametilamonio son ambos iones amonio y aminas, dentro del significado de la presente.
[0115] El término "amida" (o "amido") incluye grupos de amida C y N, es decir, grupos -C(O)N R'R” y -NR'C(O)R", respectivamente. El R' y R” de la amida C pueden unirse para formar un anillo heterocíclico con el átomo de nitrógeno. Por lo tanto, los grupos amida incluyen, pero no se limitan a grupos carbamoílo (-C(O)NH2) y grupos formamida (-NHC(O)H). Un grupo "carboxamido" es un grupo de la fórmula C(O)NR2 , en donde R puede ser H, alquilo, arilo, etc.
[0116] El término "uretano" (o "carbamilo") incluye grupos N- y O-uretano, es decir, grupos -NRC(O)OR y -OC(O)NR2, respectivamente.
[0117] El término "sulfonamida" (o "sulfonamido") incluye grupos S- y N-sulfonamida, es decir, grupos -SO2NR2 y -NRSO2R, respectivamente. Por lo tanto, los grupos sulfonamida incluyen, pero no se limitan a grupos sulfamoílo (-SO2NH2).
[0118] El término "amidina" o "amidino" incluye grupos de la fórmula -C(NR)NR2. Típicamente, un grupo amidino es -C(NH)NH2.
[0119] El término "guanidina" o "guanidino" incluye grupos de la fórmula -NRC(NR)NR2. Típicamente, un grupo guanidino es -NHC(NH)NH2.
[0120] "Halo", "halógeno" y "haluro" incluyen flúor, cloro, bromo e yodo.
[0121] Los términos "que comprende", "que incluye", "que tiene", "compuesto de," son términos abiertos, como se usa en el presente documento, y que no excluye la existencia de elementos o componentes adicionales. En un elemento de la reivindicación, el uso de las formas "que comprende", "que incluye", "que tiene" o "que se compone de" significa que cualquier elemento que esté comprendido, tenido, incluido o compuesto no es necesariamente el único elemento abarcado por el tema de la cláusula que contiene esa palabra.
[0122] Una "sal" tal como es bien conocido en la técnica incluye un compuesto orgánico tal como un ácido carboxílico, un ácido sulfónico, o una amina, en forma iónica, en combinación con un contraión. Por ejemplo, los ácidos en su forma aniónica pueden formar sales con cationes tales como cationes metálicos, por ejemplo sodio, potasio y similares; con sales de amonio tales como NH4+ o los cationes de diversas aminas, incluyendo sales de tetraalquil amonio tales como tetrametilamonio y sales de alquilamonio tales como sales de trometamina, u otros cationes tales como trimetilsulfonio y similares. Una sal "farmacéuticamente aceptable" o "farmacológicamente aceptable" es una sal formada a partir de un ión que ha sido aprobado para el consumo humano y generalmente no es tóxico, como una sal de cloruro o una sal de sodio. Un "zwiterión" es una sal interna tal como se puede formar en una molécula que tiene al menos dos grupos ionizables, uno formando un anión y el otro un catión, que sirven para equilibrarse entre sí. Por ejemplo, los aminoácidos como la glicina pueden existir en forma de ion híbrido. Un "zwiterión" es una sal dentro del significado de la presente. Los compuestos de la presente divulgación pueden tomar la forma de sales. El término "sales" abarca sales de adición de ácidos libres o bases libres que son compuestos de la divulgación. Las sales pueden ser “sales farmacéuticamente aceptables”. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que poseen perfiles de toxicidad dentro de un intervalo que proporciona utilidad en aplicaciones farmacéuticas. No obstante, las sales farmacéuticamente inaceptables pueden poseer propiedades tales como alta cristalinidad, que tienen utilidad en la práctica de la presente divulgación, tales como, por ejemplo, utilidad en el proceso de síntesis, purificación o formulación de compuestos de la divulgación.
[0123] Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden prepararse a partir de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico. Los ejemplos de ácidos inorgánicos incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden seleccionarse de clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos, cuyos ejemplos incluyen ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico., glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, trifluorometanosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, alfanilometano ciclohexilaminosulfónico, esteárico, algínico, phidroxibutírico, salicílico, galactarico y galacturónico. Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente inaceptables incluyen, por ejemplo, percloratos y tetrafluoroboratos.
[0124] Las sales adecuadas farmacéuticamente aceptables de adición de base de compuestos de la descripción incluyen, por ejemplo, sales metálicas, incluyendo metal alcalino, metal alcalinotérreo y sales de metales de transición tales como, por ejemplo, calcio, magnesio, potasio, sales de zinc y sodio. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables también incluyen sales orgánicas preparadas a partir de aminas básicas tales como, por ejemplo, N ,N ’-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Los ejemplos de sales de adición de bases farmacéuticamente inaceptables incluyen sales de litio y sales de cianato. Aunque las sales farmacéuticamente inaceptables no son generalmente útiles como medicamentos, tales sales pueden ser útiles, por ejemplo, como intermedios en la síntesis de compuestos, por ejemplo en su purificación por recristalización. Todas estas sales pueden prepararse por medios convencionales a partir del compuesto correspondiente haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o la base apropiados con el compuesto. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere
a sales de adición de ácidos y/o bases inorgánicas u orgánicas no tóxicas, véase, por ejemplo, Lit et al., Salt Selection for Basic Drugs (1986), Int J. Pharm., 33, 201-217, incorporado como referencia en el presente documento.
[0125] Los ejemplos no limitantes de sales potenciales de esta divulgación incluyen, entre otros, clorhidrato, citrato, glicolato, fumarato, malato, tartrato, mesilato, esilato, cinamato, isetionato, sulfato, fosfato, difosfato, nitrato, bromhidrato, yoduro, succinato, formiato, acetato, dicloroacetato, lactato, p-toluensulfonato, pamitato, pidolato, pamoato, salicilato, 4-aminosalicilato, benzoato, 4-acetamido benzoato, glutamato, aspartato, glicolato, adipato, alginato, ascorbato, besilato, canforato, canforsulfonato, camsilato, caprato, caproato, ciclamato, laurilsulfato, edisilato, gentisato, galactarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, oxoglutarato, ionato, malonato, maleato, mandalato, napsilato, napadisilato, oxalato, oleato, sebacato, estearato, succinato, tiocianato, undecilenato y xinafoato.
[0126] Un "hidrato" es un compuesto que existe en una composición con moléculas de agua. La composición puede incluir agua en cantidades estequiométricas, como un monohidrato o un dihidrato, o puede incluir agua en cantidades aleatorias. Como se usa el término en este documento, "hidrato" se refiere a una forma sólida, es decir, un compuesto en solución acuosa, aunque puede estar hidratado, no es un hidrato como se usa el término en este documento.
[0127] Un "homólogo" de un compuesto de la descripción es un compuesto que tiene uno o más átomos del compuesto sustituido por un isótopo del átomo de tales. Por ejemplo, los homólogos incluyen compuestos con deuterio en lugar de algunos átomos de hidrógeno del compuesto, como los compuestos de la divulgación en los que los grupos metilo del resto isopropoxi de las fórmulas I-R e I-S están total o parcialmente deuterados (p. ej., (D3C)2C-O-). Las sustituciones isotópicas que pueden realizarse en la formación de homólogos de la divulgación incluyen átomos no radiactivos (estables) como deuterio y carbono 13, así como átomos radiactivos (inestables) como tritio, carbono 14, yodo 123, yodo 125, etc.
[0128] Un "solvato" es una composición similar, excepto que un otro disolvente que el agua sustituye al agua. Por ejemplo, el metanol o el etanol pueden formar un "alcoholato", que de nuevo puede ser estequiométrico o no estequiométrico. Como se usa el término en este documento, un "solvato" se refiere a una forma sólida, es decir, un compuesto en solución en un disolvente, aunque puede estar solvatado, no es un solvato como se usa el término en este documento.
[0129] Un "profármaco" tal como es bien conocido en la técnica es una sustancia que puede ser administrada a un paciente cuando la sustancia se convierte in vivo por la acción de sustancias bioquímicas dentro del cuerpo de los pacientes, tales como enzimas, al ingrediente farmacéutico activo. Los ejemplos de profármacos incluyen ésteres de grupos de ácido carboxílico, que pueden hidrolizarse mediante esterasas endógenas como se encuentran en el torrente sanguíneo de seres humanos y otros mamíferos.
[0130] Cualquier compuesto que se puede convertir in v ivo para el fármaco activo por transformaciones químicas o bioquímicas funciona como un profármaco. Los profármacos de los compuestos reivindicados están cubiertos por esta descripción.
[0131] Algunos ejemplos de profármacos dentro del alcance de esta descripción incluyen:
i. Si el compuesto contiene un grupo hidroxilo, el grupo hidroxilo puede modificarse para formar un éster, carbonato o carbamato. Los ejemplos incluyen acetato, pivalato, carbonatos de metilo y etilo y dimetilcarbamato. El éster también puede derivarse de aminoácidos tales como glicina, serina o lisina.
ii. Si el compuesto contiene un grupo amina, el grupo amina puede modificarse para formar una amida. Los ejemplos incluyen acetamida o derivatización con aminoácidos como glicina, serina o lisina.
[0132] Ciertos compuestos de la divulgación y sus sales pueden existir en más de una forma cristalina y la presente divulgación incluye cada forma cristalina y mezclas de los mismos. Además, los compuestos de la presente divulgación pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua para formar hidratos o aductos con alcoholes tales como C1-4 alcanoles y similares. Además, los compuestos de esta divulgación se pueden aislar en asociación con moléculas de disolvente mediante cristalización a partir de la evaporación de un disolvente apropiado. Dichos disolventes incluyen, entre otros, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, acetonitrilo, acetatos tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo, acetato de propilo e isopropilo, éteres tales como éter dietílico y éter etílico, alcoholes tales como como metanol, etanol, 1- o 2-butanol, 1- o 2-propanol, pentanol y dimetilsulfóxido. En general, se considera que una descripción del compuesto por estructura o nombre abarca el compuesto en cualquier forma (p. ej., solo, como hidrato, solvato o de otro modo en una mezcla).
[0133] Además, cuando se describen características o aspectos de la invención en términos de grupos de Markush, los expertos en la técnica reconocerán que la invención también se describe de este modo en términos de cualquier miembro individual o subgrupo de miembros del grupo Markush. Por ejemplo, si X se describe como seleccionado del grupo que consiste en bromo, cloro y yodo, las reivindicaciones de que X es bromo y las reivindicaciones de que X es bromo y cloro se describen completamente. Además, cuando las características o aspectos de la invención se describen en términos de grupos Markush, los expertos en la técnica reconocerán que la invención también se describe en términos de cualquier combinación de miembros individuales o subgrupos de miembros de grupos Markush. Así, por ejemplo, si X se describe como seleccionado del grupo que consiste en bromo, cloro y yodo, e Y se describe como seleccionado del grupo que
consiste en metilo, etilo y propilo, las reivindicaciones de que X es bromo e Y es metilo. están completamente descritos.
COMPOSICIONES Y TRATAMIENTOS COMBINADOS
[0134] Los compuestos S1P1, sus sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables de la presente divulgación pueden combinarse con un vehículo farmacéuticamente aceptable para proporcionar composiciones farmacéuticas útiles para tratar las afecciones o trastornos biológicos señalados en este documento en especies de mamíferos, y más preferiblemente, en humanos. El vehículo particular empleado en estas composiciones farmacéuticas puede variar dependiendo del tipo de administración deseada (por ejemplo, intravenosa, oral, tópica, supositorio o parenteral).
[0135] En la preparación de las composiciones en formas de dosificación líquidas orales (por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones), medios típicos farmacéuticos, tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes conservantes, aromatizantes, agentes colorantes y similares pueden ser empleados. De manera similar, cuando se preparan formas de dosificación sólidas orales (por ejemplo, polvos, tabletas y cápsulas), se pueden emplear vehículos tales como almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares.
[0136] Otro aspecto de una realización de la descripción proporciona composiciones de los compuestos de la descripción, solo o en combinación con otro inhibidor S1P1 u otro tipo de agente terapéutico, o ambos. Como se establece en el presente documento, los compuestos de la divulgación incluyen estereoisómeros, tautómeros, solvatos, hidratos, sales que incluyen sales farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos. Las composiciones que contienen un compuesto de la divulgación se pueden preparar mediante técnicas convencionales, por ejemplo, como se describe en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a edición, 1995, incorporado aquí como referencia. Las composiciones pueden aparecer en formas convencionales, por ejemplo cápsulas, comprimidos, aerosoles, soluciones, suspensiones o aplicaciones tópicas.
[0137] Las composiciones típicas incluyen un compuesto de la divulgación y un excipiente farmacéuticamente aceptable que puede ser un vehículo o un diluyente. Por ejemplo, el compuesto activo normalmente se mezclará con un portador, o se diluirá con un portador, o se incluirá dentro de un portador que puede tener la forma de una ampolla, cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el compuesto activo se mezcla con un vehículo, o cuando el vehículo sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como vehículo, excipiente o medio para el compuesto activo. El compuesto activo se puede adsorber en un vehículo sólido granular, por ejemplo contenido en una bolsita. Algunos ejemplos de vehículos adecuados son agua, soluciones salinas, alcoholes, polietilenglicoles, aceite de ricino polihidroxietoxilado, aceite de cacahuete, aceite de oliva, gelatina, lactosa, terra alba, sacarosa, dextrina, carbonato de magnesio, azúcar, ciclodextrina, amilosa, estearato de magnesio, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, ácido esteárico o éteres de alquilo inferiores de celulosa, ácido silícico, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de pentaeritritol, polioxietileno, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona. De manera similar, el vehículo o diluyente puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o mezclado con una cera.
[0138] Las formulaciones se pueden mezclar con agentes auxiliares que no reaccionan perjudicialmente con los compuestos activos. Dichos aditivos pueden incluir agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, sal para influir en la presión osmótica, tampones y/o agentes conservantes de sustancias colorantes, agentes edulcorantes o agentes aromatizantes. Las composiciones también se pueden esterilizar si se desea.
[0139] La vía de administración puede ser cualquier vía que transporte eficazmente el compuesto activo de la descripción que inhibe la actividad enzimática de la quinasa de adhesión focal para el sitio de acción apropiado o deseado, tal como oral, nasal, pulmonar, bucal, subdérmica, solución intradérmica, transdérmica o parenteral, por ejemplo, rectal, de depósito, subcutánea, intravenosa, intrauretral, intramuscular, intranasal, oftálmica o un ungüento, prefiriéndose la vía oral.
[0140] Para la administración parenteral, el vehículo normalmente comprenderá agua estéril, aunque otros ingredientes que contribuyen a la solubilidad o sirven como conservantes pueden también ser incluidos. Además, también se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares.
[0141] Para la administración tópica, los compuestos de la presente divulgación se pueden formular usando bases sosas, hidratantes tales como pomadas o cremas.
[0142] Si un vehículo sólido se usa para la administración oral, la preparación puede ser en comprimidos, colocada en una cápsula de gelatina dura en polvo o en forma de gránulos o puede estar en la forma de un troche o pastilla. Si se usa un vehículo líquido, la preparación puede estar en forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda o líquido inyectable estéril tal como una suspensión o solución líquida acuosa o no acuosa.
[0143] Las formas de dosificación inyectables generalmente incluyen suspensiones acuosas o suspensiones oleosas que se pueden preparar usando un agente dispersante o humectante adecuado y un agente de suspensión Las formas inyectables pueden estar en fase de solución o en forma de suspensión, que se prepara con un disolvente o diluente. Los
disolventes o vehículos aceptables incluyen agua esterilizada, solución de Ringer o una solución salina acuosa isotónica. Alternativamente, se pueden emplear aceites estériles como disolventes o agentes de suspensión. Preferiblemente, el aceite o ácido graso no es volátil, incluidos aceites naturales o sintéticos, ácidos grasos, mono, di o tri-glicéridos.
[0144] Para la inyección, la formulación también puede ser un polvo adecuado para reconstitución con una solución apropiada como se describió anteriormente. Ejemplos de estos incluyen, pero no se limitan a polvos liofilizados, secados por rotación o secados por pulverización, polvos amorfos, gránulos, precipitados o particulados. Para inyección, las formulaciones pueden contener opcionalmente estabilizantes, modificadores de pH, tensioactivos, modificadores de biodisponibilidad y combinaciones de estos. Los compuestos se pueden formular para la administración parenteral mediante inyección, tal como mediante inyección en bolo o infusión continua. Una forma de dosificación unitaria para inyección puede estar en ampollas o en recipientes multidosis.
[0145] Las formulaciones de la divulgación pueden ser diseñadas para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retrasada del ingrediente activo después de la administración al paciente mediante el empleo de procedimientos bien conocidos en la técnica. Por tanto, las formulaciones también se pueden formular para liberación controlada o liberación lenta.
[0146] Las composiciones contempladas por la presente divulgación pueden incluir, por ejemplo, micelas o liposomas, o alguna otra forma encapsulada, o se puede administrar en una forma de liberación prolongada para proporcionar un almacenamiento prolongado y/o efecto de entrega. Por lo tanto, las formulaciones pueden comprimirse en gránulos o cilindros e implantarse por vía intramuscular o subcutánea como inyecciones de depósito. Dichos implantes pueden emplear materiales inertes conocidos tales como siliconas y polímeros biodegradables, por ejemplo, polilactidapoliglicólido. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos).
[0147] Para la administración nasal, la preparación puede contener un compuesto de la descripción que inhibe la actividad enzimática de la quinasa de adhesión focal, disuelta o suspendida en un vehículo líquido, preferiblemente un vehículo acuoso, por aplicación de aerosol. El vehículo puede contener aditivos tales como agentes solubilizantes, por ejemplo, propilenglicol, tensioactivos, potenciadores de la absorción tales como lecitina (fosfatidilcolina) o ciclodextrina, o conservantes tales como parabenos.
[0148] Para la aplicación parenteral, son particularmente adecuadas las soluciones o suspensiones inyectables, soluciones preferiblemente acuosas con el compuesto activo disuelto en aceite de ricino polihidroxilado.
[0149] Las formas de dosificación se pueden administrar al día, o más de una vez al día, tal como dos veces o tres veces al día. Alternativamente, las formas de dosificación se pueden administrar con menos frecuencia que a diario, como en días alternos, o semanalmente, si el médico que prescribe lo considera aconsejable.
[0150] Una realización de la descripción también abarca profármacos de un compuesto de la descripción que en administración experimentan conversión química por procesos fisiológicos metabólicos u otros antes de convertirse en sustancias farmacológicas activas. La conversión mediante procesos metabólicos u otros procesos fisiológicos incluye, sin limitación, la transformación química enzimática (por ejemplo, catalizada enzimáticamente específica) y no enzimática (por ejemplo, general o específica inducida por ácido o base) del profármaco en la sustancia farmacológica activa. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de un compuesto de la divulgación que se pueden convertir fácilmente in v ivo en un compuesto de la divulgación. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[0151] En otra realización de la descripción, se proporcionan métodos de fabricación de una composición de un compuesto descrito en el presente documento, incluyendo la formulación de un compuesto de la revelación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable es adecuado para la administración oral. En algunas de tales realizaciones, los métodos pueden incluir además la etapa de formular la composición en una tableta o cápsula. En otras realizaciones, el vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable es adecuado para la administración parenteral. En algunas de tales realizaciones, los métodos incluyen además la etapa de liofilizar la composición para formar una preparación liofilizada.
[0152] Los compuestos de la divulgación pueden ser utilizados terapéuticamente en combinación con i) uno o más de otros inhibidores S1 P1 y/o ii) uno o más otros tipos de inhibidores de proteína quinasa y/o uno o más otros tipos de agentes terapéuticos que se puede administrar por vía oral en la misma forma de dosificación, en una forma de dosificación oral separada (p. ej., secuencial o no secuencial) o mediante inyección juntos o por separado (p. ej., secuencial o no secuencialmente).
[0153] Por consiguiente, en otra realización, la divulgación proporciona combinaciones, que comprenden:
a) un compuesto de la divulgación como se describe en el presente documento; y
b) uno o más compuestos que comprenden:
i) otros compuestos de la presente divulgación,
ii) otros medicamentos adaptados para el tratamiento de una enfermedad para la que la activación de S1 P1 está indicada médicamente, por ejemplo, esclerosis múltiple, rechazo de trasplante o dificultad respiratoria en adultos síndrome.
[0154] Las combinaciones de la divulgación incluyen mezclas de compuestos de (a) y (b) en una única formulación y compuestos de (a) y (b) como formulaciones separadas. Algunas combinaciones de la divulgación se pueden empaquetar como formulaciones separadas en un kit. En algunas realizaciones de la divulgación, dos o más compuestos de (b) se formulan juntos mientras que un compuesto de la divulgación se formula por separado.
[0155] Las dosis y formulaciones para los otros agentes a emplear, cuando sea aplicable, serán las establecidas en la última edición de Physicians' Desk Reference, incorporada aquí como referencia.
MÉTODOS DE TRATAMIENTO
[0156] En ciertas realizaciones, la presente descripción abarca compuestos biodisponibles por vía oral que específicamente agonizan S1 P1 sin unión (S1P2, S1 P3 y S1 P4), o que tienen especificidad significativa sobre (S1 P5), otros receptores EDG. Un agonista selectivo S1 P1 se puede utilizar para tratar enfermedades con una respuesta autoinmune, inmune hiperactiva, la angiogénesis o componentes inflamatorios, pero no se limita a tales condiciones. Los agonistas selectivos de S1 P1 tienen ventajas sobre las terapias actuales al aumentar la ventana terapéutica debido a la reducción de la toxicidad debido a la participación de otros receptores EDG.
[0157] En ciertas realizaciones, la presente descripción abarca compuestos que se unen con alta afinidad y especificidad al receptor S1 P1 de una manera agonista. Tras la ligación del receptor S1 P1 con el agonista, la señalización procede a través de Gai, inhibiendo la generación de AMPc por ciclasa de adenilato.
[0158] En ciertas realizaciones, la presente descripción proporciona un método para activar o agonizar (es decir, para tener un efecto agónico, para actuar como un agonista) un subtipo de receptor de esfingosina-1-fosfato, tales como S IP 1, con un compuesto de la divulgación. El método implica poner en contacto el receptor con una concentración adecuada de un compuesto descrito para provocar la activación del receptor. El contacto puede tener lugar in vitro, por ejemplo, al llevar a cabo un ensayo para determinar la actividad de activación del receptor SIP de un compuesto descrito que se somete a experimentación relacionada con una presentación para aprobación regulatoria.
[0159] En ciertas realizaciones de la descripción, el método para la activación de un receptor de SIP, tales como S1Pi, puede también llevarse a cabo in vivo, es decir, dentro del cuerpo vivo de un mamífero, tal como un paciente humano o una prueba animal. El compuesto descrito se puede suministrar al organismo vivo a través de una de las rutas descritas anteriormente, por ejemplo, por vía oral, o se puede proporcionar localmente dentro de los tejidos corporales, por ejemplo mediante la inyección de un tumor dentro del organismo. En presencia del compuesto descrito, tiene lugar la activación del receptor y se puede estudiar el efecto del mismo.
[0160] Una realización de la presente descripción proporciona un método de tratamiento de una afección en un paciente para que la activación de un receptor de s Ip , tales como S1 P1, está indicado médicamente, en donde el paciente se administra el compuesto revelado en una dosis, en una frecuencia y una duración para producir un efecto beneficioso en el paciente. El compuesto descrito puede administrarse por cualquier medio adecuado, cuyos ejemplos se describen anteriormente.
PREPARACIÓN DE CIERTAS REALIZACIONES
[0161]
E sq u e m a 1:
Reactivos: (i) Zn(CN)2, Pd(PPhaK NMP; (ii) (S)-(-)-2-metil-CBS-oxazaborolidina, BH3-DMS, tolueno; (iii) NH2OH*HCl, Na2CO3 o TEA, EtOH; (iv) HoBt, EDC, ácido benzoico sustituido, DMF.
[0162] El enantiómero (S) se preparó de la misma forma indicada en el E sq u e m a 1 usando (R)-(+)-2-metil-CBS-oxazaborolidina en el paso (ii). El material racémico se puede preparar de la misma manera que se describe en el E sq u e m a 1 usando NaBH4 en (ii).
[0163] Reactivos: (i) piridina, R”'-COCl, DCM
[0164] El enantiómero (S) y material racémico se puede preparar de la misma manera que se describe en el E sq u e m a 2 utilizando los materiales de partida apropiados.
E sq u e m a 3:
Reactivos: (i) (a) MsCl, piridina; (b) TsCl, piridina; (c) NsCl, piridina; (d) SOCh, DCM; (e) SOCh, piridina, DCM; (f) NaN3 , PPh3 , CBr4; (ii) (a) DIEA, DMA, HNR'R” ; (b) DIEA, NaBr o NaI, DMA, HNR'R”.
[0165] El material enriquecido enantioméricamente se puede preparar de la misma manera que se describe en el E sq u e m a 3 utilizando los indanoles (R ) o (S).
E sq u e m a 4:
Reactivos: (i) Zn(CN)2, Pd(PPh3 )4 , NMP; (ii) (RJ-2-metilpropano-2-sulfinaiTiida, Ti(OEt)4, tolueno; (Ni) NaBH4, THF; (iv) 4M HCl en dioxano, MeOH; (v) B0 C2O, TEA, DCM; (vi) NH2OH HCl, TEA, EtOH; (vii) HOBt, EDC, ácido benzoico sustituido, DMF (viii) 4M HCl en dioxano; (ix) (a) R'-LG o R”-LG, donde LG representa un grupo saliente, K2CO3 , CH3CN; (b) R1-CO2H o R2-CO2H, HOBt, EDC, DMF o R1-COCl o R2 -COCl, TEA, DCM; (c) R1-SO2Cl o R3 -SO2Cl, TEA, DCM (d) R2 -CHO, HOAc, NaBH4 o NaCNBH3 o Na(OAc)3BH, MeOH; (e) R1-OCOCl o R2-OCOCl, DIEA, DMF; (f) HN(R5R5), CDI, TEA, DCM; (g) H2NSO2NH2, A, dioxano; (h) dimetiloxirano, A, EtOH; (x) (a) Si R' o R” = H, entonces se pueden realizar las reacciones (ix) (a-d); (b) Si R' o R" contiene un éster, entonces (i) hidrólisis de NaOH, EtOH o (ii)) se puede realizar la reducción de NaBH4, MeOH; (c) Si R' o R” contiene un ácido, entonces se pueden realizar los acoplamientos HN(R5R5), HOBt, EDC, DMF; (d) Si R' o R" contiene un alqueno activado apropiado, entonces se pueden realizar adiciones de Michael HN(R5R5)DMF.
[0166] El enantiómero (S) fue preparado de la misma manera descrita en el E sq u e m a 4 usando (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida en el paso (ii).
E sq u e m a 5:
Reactivos: (i) NaH, DMF y haluro R”; (ii) NH2OH*HCl o Na2CO3, TEA, EtOH; (Ni) HOBt, EDC, ácido benzoico sustituido, DMF; (iv) 4M HCl en dioxano; (v) (a) R'-LG, TEA, DCM; (b) R1-SO2Cl o R3-SO2Cl, TEA, DCM; (c) R1-COCl o R2 -COCl, TEA, DCM o R1-CO2H o R2-CO2H, HOBt, EDC, DMF o R1-COCl o R2 -COCl, TEA, DCM; (d) R2 -CHO, HOAc, NaBH4 o NaCNBH3 o Na(OAc)3BH, MeOH;
(a) Si R' o R” contiene un éster, entonces se puede realizar (i) hidrólisis NaOH, EtOH o (ii) reducción de NaBH4 , MeOH;
(b) Si R' o R” contiene un ácido, entonces se pueden realizar los acoplamientos H(R5R5), HOBt, EDC, DMF; (c) Si R' o R" contiene un alqueno apropiadamente activado, entonces se pueden realizar adiciones de Michael HN(R5R5 )DMF.
[0167] El enantiómero (S) fue preparado de la misma manera descrita en el E sq u e m a 5 a partir de ('SJ-ferc-butilo 4-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilcarbamato.
EJEMPLOS
Métodos generales
[0168] Se obtuvieron 1H RMN (400 MHz) y 13C RMN (100 MHz) en solución de deuteriocloroformo (CDCh), deuteriometanol (CD3OD) o dimetilsulfóxido - D6 (DMSO). Los espectros de RMN se procesaron usando Mestrec 5.3.0 y 6.0.1. Los picos de 13C RMN que están entre corchetes son dos rotómeros del mismo carbono. Los espectros de masas (CLEM) se obtuvieron utilizando un sistema HPLC Agilent 1100/6110 equipado con una columna Thompson ODS-A, 100A, 5 |j (50 X 4,6 mm) utilizando agua con ácido fórmico al 0,1% como fase móvil A y acetonitrilo con ácido fórmico al 0,1% como fase móvil B. El gradiente fue del 20-100% con la fase móvil B durante 2,5 minutos y luego se mantuvo al 100% durante 2,5 minutos. El caudal fue de 1 ml/min. A menos que se indique lo contrario, los datos CLEM proporcionados utilizan este método. Para compuestos más hidrófobos, se utilizó el siguiente gradiente, indicado como Método 1: 40-95% durante 0,5 min, mantener al 95% durante 8,5 min, luego volver al 40% durante 2 min, con una velocidad de flujo de 1 ml/min. Se comprobó la pureza de los compuestos finales usando el M étod o 2: 5% durante 1 min, 5-95% durante 9 min, luego se mantuvo al 95% durante 5 min, con un caudal de 1 ml/min. El exceso enantiomérico se determinó mediante la integración de picos que se separaron en una columna Chiralpak AD-H, 250 x 4,6 mm, tamaño de partícula de 5 jm . Caudal de 1 mL/min y fase móvil isocrática. A menos que se indique lo contrario, los datos quirales proporcionados utilizan este método. Alternativamente, las separaciones quirales se realizaron en las siguientes condiciones, denominadas M étod o Q u ira l 1: Chiralpak AY-H, columna de 250 x 4,6 mm, tamaño de partícula de 5 jm . Caudal de 1 mL/min y fase móvil isocrática. M é to d o q u ira l 2: Chiralcel OZ-3, 250 x 4,6, tamaño de partícula de 3 jm a un caudal de 0,75 ml/min. La piridina, diclorometano (DCM), tetrahidrofurano (THF), y tolueno utilizado en los procedimientos eran de botellas Aldrich Sure-Seal mantenidas en atmósfera de nitrógeno (N2 ). Todas las reacciones se agitaron magnéticamente y las temperaturas son temperaturas de reacción externas. Las cromatografías se llevaron a cabo usando un sistema de purificación de flash Combiflash Rf (Teledyne Isco) equipado con columnas Redisep (Teledyne Isco) gel de sílice (SO 2). Las purificaciones preparativas por HPLC se realizaron en el sistema Varian ProStar/PrepStar utilizando agua que contenía ácido trifluoroacético al 0,05% como fase móvil A y acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,05% como fase móvil B. El gradiente fue del 10 al 80% con la fase móvil B durante 12 min, se mantuvo al 80% durante 2 min y luego volvió al 10% durante 2 min con un caudal de 22 ml/min. Pueden haberse empleado otros métodos similares a este. Las
fracciones se recogieron usando un colector de fracciones Varían Prostar y se evaporaron usando una bomba de vacío Savant SpeedVac Plus. Se supuso que los compuestos con centros que pueden ser salinos eran la sal del ácido trifluoroacético (TFA). El calentamiento por microondas se realizó usando un reactor de microondas Biotage Initiator equipado con recipientes de microondas Biotage. Se utilizan las siguientes abreviaturas: acetato de etilo (AE), trietilamina (TEA), dietilamina (DEA), hidroxibenzotriazol (HOBt), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDC), isopropanol (IPA), dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA). Tampoco es carbón activado.
P ro c e d im ie n to s e x p e rim e n ta le s
1 -o x o -2 ,3 -d ¡h id ro -1 H -in d e n o -4 -ca rb o n itrílo
(INT-1)
[0169]
[0170] A una solución agitada de 4-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (100,0 g, 0,48 mol) en 150 ml de 1 -metil-2-pirrolidina (NMP), se añadió cianuro de zinc (111,8 g, 0,95 mol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio [Pd(PPh3 )4] (2,75 g, 0,024 mol). La solución se desgasificó con N2 y la mezcla de reacción se calentó a 95°C durante 7 h. Tras enfriar, la mezcla de reacción se vertió en agua helada (3,5 l). El compuesto y las sales inorgánicas de Zn precipitaron. El sólido se recogió y se repartió entre DCM (3 x 100 ml) y agua. Las capas orgánicas se filtraron para eliminar las sales de Zn y el filtrado se concentró y cristalizó en una mezcla 4:1 de EtOH y MeOH (400 ml) para dar 45,5 g (60%) de 1-oxo-2,3-dihidro-1H-indeno-4-carbonitrilo INT-1 como un sólido amarillo claro. CLEM-ESI (m/z) calculado para C10H7NO: 157,2; encontrado 158,1 [M+H]+, tR=2,67 min. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,00-7,90 (m, 1H), 7,86 (dd, J=7,5, 1,1, 1H), 7,50 (t, J=7,6, 1H), 3,40 - 3,19 (m, 2H), 2,90 -2,61 (m, 2H). 13C RMN (101 MHz, CDCh) 8204,70, 157,90, 138,38, 137,88, 128,44, 128,28, 116,31, 111,70, 36,01, 25,49.
(S )-1 -h id rox i-2 ,3 -d ¡h ¡d ro - 1 H -in d e n o -4 -ca rb o n itr ilo (INT-2)
[0171]
[0172] A un matraz de 3 bocas con un termómetro interno y embudo de adición se añadió solución de (R)-(+)-2-metil-CBS-oxazaborolidina en tolueno (3,0 ml) y borano-dimetilsulfuro (300 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y luego se diluyó con DCM (25 ml). Se añadió borano-dimetilsulfuro (6,0 ml) y, después de agitar durante 5 min, la reacción se enfrió a -20°C. Se añadió gota a gota 1-oxo-2,3-dihidro-1H-indeno-4-carbonitrilo INT-1 (4,7 g, 30 mmol) en DCM (25 ml) mediante un embudo de adición durante 20 min mientras se mantenía la reacción a -20 ± 5°C. La reacción se agitó durante 1 hora y luego se inactivó mediante la adición gota a gota de MeOH (20 ml). Después de que cesó el desprendimiento de hidrógeno, se añadió MeOH (30 ml) y se eliminó calentando a presión atmosférica. Se añadió McOH (50 ml) en dos y se eliminó calentando dos veces. Se evaporó todo el disolvente para dar un sólido que se recristalizó en AE (9 ml) y hexano (22 ml). El compuesto se filtró y se lavó con hexano/AE 5:1 (30 ml) para proporcionar 3,73 g (78%) de (S)-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-indeno-4-carbonitrilo INT-2. como un polvo blanco. CLEM-Es I (m/z) calculado para C10H9NO: 159,1; encontrado 160,1 [M+H]+, tR=2,39 min. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 87,62 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,32 (t, J=7,6 Hz, 1H), 5,28 (d, J=4,1 Hz, 1H), 3,23 (ddd, J=17,0, 8,7, 4,4 Hz, 1H), 3,04 -2,90 (m, 1H), 2,64 - 2,51 (m, 1H), 2,00 (dddd, J=13,4, 8,7, 7,1, 5,7 Hz, 1H), 1,91 (d, J=5,4 Hz, 1H). HPLC quiral: (S)-1-hidroxi-2,3-dihidro- 1H - indeno-4- carbonitrilo se eluyó en 20% de IPA en hexano:> 99,9% de ee, tR=7,42 min. El enantiómero (R) se obtuvo de forma análoga usando (S)-(-)-2-metil-CBS-oxazaborolidina. tR para (R)-enantiómero=6,79 min.
(+ /-) l- h id ro x i^ ^ -d ih id ro - IH - in d e n o ^ -c a rb o n i t r i lo
[0173]
[0174] A una suspensión agitada de 1-oxo-2,3-dihidro-7H-¡ndeno-4-carbomtnlo (1,2 g, 7,64 mmol) y gel de sílice (catalítico) en EtOH a 0°C se añadió NaBH4 (237,2 mg, 7,64 mmol). Se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto se purificó mediante cromatografía (50% AE/hexano) para proporcionar 1,02 g (82,3%) de l-hidroxi^^-dihidro-'/H-indeno^-carbonitrilo en forma de color blanco. sólido. CLe M-ESI (m/z) calculado para C10H9NO; 159,18; encontrado 160,1 [M+H]+, ír=2,39 min.
(S )-N ,1 -d ih id ro x i-2 ,3 -d ih id ro - 1 H -in d e n o -4 -ca rb o x im id a m id a (INT-3)
[0175]
[0176] A clorhidrato de hidroxilamina (0,87 g, 12,5 mmol) y carbonato de sodio (1.32 g, 12,5 mmol) en EtOH (20 ml) se añadió (S)-1-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡ndeno-4-carbon¡tr¡lo INT-2 (1,59 g, 10 mmol) en una porción y la solución se calentó a reflujo. Después de 16 h, la reacción se enfrió y se filtró para eliminar los sólidos. El EtOH se eliminó y el compuesto se purificó por cromatografía (MeOH/DCM) para dar 1,74 g (90%) de (S^NJ-d ih idroxi^^-d ihidro-IH-indeno^-carboximidamida INT-3. como una espuma blanca. CLEM-ESI (m/z) calculado para C10H12N2O2: 192,1; encontrado: 193,1 [M+H]+, tR=0,56 min. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 10,30 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 7,72 - 7,58 (m, 1H), 7,46 - 7,37 (m, 2 H), 5,22 (t, J=6,5, 1H), 3,17 -3,03 (m, 1H), 2,99 -2,83 (m, 1H), 2,49 (dddd, J=11,4, 8,0, 7,0, 4,4, 1H), 2,02 - 1,88 (m, 1H). (R)-NJ-dihidroxi^^-dihidro-IH-indeno^-carboximidamida se prepara de forma análoga a partir de (R)-1-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-indeno-4- carbonitrilo.
P ro c e d im ie n to G e n e ra l 1.
P re p a ra c ió n de in d a n o le s
[0177] Al ácido benzoico (1 eq) en DMF (0,15 M) se añadió HOBt (1,5 eq) y EDC (1,5 eq). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2-16 h hasta que el ácido se activó por completo. Se añadió (R)- o (S)-N,1-dihidroxi-2,3-dihidro-IH-indeno-4-carboximidamida en una porción y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h hasta la formación completa del intermedio pre-ciclado. Después, la mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua y la mezcla se dejó reposar. El precipitado resultante se filtró. El material se purificó por cromatografía (AE/hexano) o se recristalizó para dar el 5-(3-(1 -hidroxi-2,3-dihidro-1H-¡nden-4-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-bencenos como sólidos blancos.
[0178] Los compuestos 1 -12 se prepararon usando e l P ro ce d im ie n to G e n e ra l 1.
(S )-5 -(3 -(1 -h id ro x i-2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -4 - il) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-5 - il) -2 - is o p ro p o x i-b e n z o n itr ilo (Compuesto 6)
[0179]
[0180] Se preparó usando e l P ro ce d im ie n to g e n e ra l 1. A ácido 3-c¡ano-4-¡sopropox¡benzo¡co (93,2 mg, 0,45 mmol) en DMF (3 ml) se añadió HOBt (104,3 mg, 0,68 mmol) y EDC (130,6 mg, 0,68 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h hasta que el ácido se activó por completo. Se añadió (S)-N,1-d¡h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡ndeno-4-carboximidamida INT- 2 (97 mg, 0,5 mmol) en una porción y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El material crudo se calentó a 85°C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (15 ml) y se dejó reposar la mezcla y se filtró el precipitado marrón oscuro. El precipitado se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (AE/hexano) para dar 73 mg (40%) de (S)-5-(3-(1-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡lo)-1,2,4-oxadiazol^-il^-isopropoxibenzomtrilo 6 como un sólido blanco. CLEM-ESI (m/z) calculado para C21H19N3O3: 361,1; encontrado 362,1 [M+H]+, ír=3,63 min. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,46 (d, J=2,1, 1H), 8,36 (dd, J=8,9, 2,2, 1H), 8,16 (dd, J=7,7, 0,5, 1H), 7,63 (d, J=7,5, 1H), 7,46 (t, J=7,6, 1H), 7,15 (d, J=9,0, 1H), 536 (dd, J=12,6, 6,8, 1H), 4,82 (hept, J=6,1, 1H), 3,54 (ddd, J=17,5, 8,7, 4,6, 1H), 3,31 - 3,18 (m, 1H), 2,63 (dddd, J=13,2, 8,4, 7,1, 4,7, 1H), 2,07 (dddd, J=14,1, 8,7, 6,6, 5,5, 1H), 1,84 (d, J=7,1, 1H), 1,50 (d, J=6,1, 6H). 13C RMN (101 MHz, DMSO) 8173,07, 168,30, 162,46, 148,27,
142,29, 134,57, 133,77, 127,53, 127,28, 127,05, 122,26, 116,00, 115,25, 114,87, 102,43, 74,05, 72,49, 35,03, 30,80, 21,46. HPLC quiral: se eluyó (S)-5-(3-(1-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-2-¡sopropox¡benzon¡tr¡lo con 20% de IPA en hexano: > 99,9% de ee, ír=25,07 m¡n. (R)-5-(3-(1-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-2-¡sopropox¡benzon¡tr¡lo 5 y material racém¡co fueron obten¡dos de forma análoga a part¡r de (R)-1-h¡drox¡- 2,3-d¡h¡dro-1H-¡ndeno-4-carbon¡tr¡lo y 1-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡ndeno-4-carbon¡tr¡lo racém¡co respect¡vamente usando el P ro c e d im ie n to G e n e ra l 1. ír para (R)-enant¡ómero=17,60 m¡n.
A c e ta to de (R )-4 -(5 -(3 -d a n o -4 - is o p ro p o x ife n il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 - il) -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -1 - ilo (Compuesto 13)
[0181]
[0182] A un matraz que cont¡ene (R)-5-(3-(1-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-2-¡sopropox¡benzon¡tr¡lo 5 (36 mg, 0,10 mmol) en DCM (1 ml) se le añad¡ó p¡r¡d¡na (24 ml, 0,3 mmol) y cloruro de acet¡lo (21 ml, 0,3 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 4 días. La mezcla de reacc¡ón bruta se lavó con b¡carbonato de sod¡o saturado, se secó sobre sulfato de magnes¡o y se pur¡f¡có por cromatografía (AE/hexano) para dar 37 mg (92%) de acetato de (R)-4-(5-(3-c¡ano-4-¡sopropox¡fen¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡lo 13 como un sól¡do blanco. CLEM-ESI (m/z) calculado para C23H21N3O4: 403,2; encontrado 426,1 [M+Na]+, ír=4,19 m¡n. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,37 (d, J=2,1, 1H), 8,27 (dd, J= 8,9 , 2,2, 1H), 8,10 (dd, J=7,7, 0,9, 1H), 7,53 (d, J=7,4, 1H), 7,35 (t, J=7,7, 1H), 7.06 (d, J=9,0, 1H), 6,21 (dd, J=7,2, 3,7, 1H), 4,73 (hept, J=6,1, 1H), 3,44 (ddd, J=17,5, 8,3, 6,3, 1H), 3,26 (ddd, J=17,6, 8,7, 4,8, 1H), 2,52 (tdd, J=14,9, 7,9, 6,3, 1H), 2,21 -2,06 (m, 1H), 2,02 (s, 3 H), 1,41 (d, J=6,1, 6H).
P iva la to de (R )-4 -(5 -(3 -c ia n o -4 - is o p ro p o x ife n il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 - il) -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -1 - ilo (Compuesto 14)
[0183]
[0184] A un matraz que cont¡ene (R)-5-(3-(1-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-2-¡sopropox¡benzon¡tr¡lo 5 (36 mg, 0,10 mmol) en DCM (1 ml) se añad¡ó p¡r¡d¡na (24 ml, 0,3 mmol) y cloruro de p¡valo¡lo (37 |jl, 0,3 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 4 días. La mezcla de reacc¡ón bruta se lavó con b¡carbonato de sod¡o saturado, se secó sobre sulfato de magnes¡o y se pur¡f¡có por cromatografía (AE/hexano) para dar 23 mg (52%) de (R)-4-(5-(3-c¡ano-4-¡sopropox¡fen¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡lo 14 como un sól¡do blanco. CLEM-ESI (m/z) calculado para C26H27N3O4 : 445,2, ír=4,7 m¡n. 1H RMN (400 MHz, CDCl3 ) 88,37 (d, J=2,2, 1H), 8,28 (dd, J=8,9, 2,2, 1H), 8,12 -8,05 (m, 1H), 7,46 (d, J=7,4, 1H), 7,34 (t, J=7,6, 1H), 7,06 (d, J=9,0, 1H), 6,19 (dd, J=7,3, 4,6, 1H), 4,73 (hept, J=6,1, 1H), 3,44 (ddd, J=17,5, 8,7, 5,4, 1H), 3,24 (ddd, J=17,5, 8,6, 5,7, 1H), 2,56 (tdd, J=8,6, 7,4, 5,4, 1H), 2,12 -1,99 (m, 1H), 1,41 (d, J=6,1, 6H), 1,14 (s, 9 H).
P ro c e d im ie n to G e n e ra l
2. P re p a ra c ió n de a m in a s de in d a n o de in d a n o le s
[0185] A un matraz que cont¡ene 5-(3-(1-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-2-¡sopropox¡-benzon¡tr¡lo (1 eq) en DCM (0,14 M) a 0°C se añad¡ó SOCh (2 eq). Después de ag¡tar durante 30 m¡n, la mezcla de reacc¡ón se concentró a l vac ío y se colocó a alto vacío durante 2 h. El cloruro bruto resultante se d¡solv¡ó en DMA (0,02 M). Se añad¡eron la am¡na (3 eq), DIEA (3 eq) y, en algunos casos, NaBr (3 eq) y las reacc¡ones resultantes se ag¡taron a 55-60°C durante la noche y se pur¡f¡caron med¡ante HPLC preparat¡va o cromatografía en columna. S¡ la am¡na contuv¡era un éter, el mater¡al podría h¡drol¡zarse ad¡c¡onalmente con NaOH al ác¡do. Las d¡am¡nas proteg¡das con grupos Boc se pueden desproteger usando TFA.
[0186] Los compuestos 15 - 48 se prepararon usando e l P ro ce d im ie n to G e n e ra l 2.
5 -(3 -(1 -((1 -h id ro x i-2 -m e tilp ro p a n -2 - il)a m in o )-2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -4 - il) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-5 - il) -2 - is o p ro p o x ib e n z o n itr ilo (Compuesto 15)
[0187]
[0188] Se preparo usando e l P ro ce d im ie n to g e n e ra l 2 de 2-amino-2-metilpropan-1-ol. CLEM-ESI (m/z) calculado para C25H28N4O3: 432,5; encontrado 433,2 [M+H]+, tR=6,58 min (Método 2).
5 -(3 -(1 -(4 -h id ro x ip ip e r id in -1 - il) -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -4 - il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-5 - il) -2 - is o p ro p o x i b e n zo n itr ilo (Compuesto 16) [0189]
[0190] Se preparó usando e l P ro ce d im ie n to g e n e ra l 2 de piperidin-4-ol. CLEM-ESI (m/z) calculado para C26H28N4O3: 444,5; encontrado 445,2 [M+H]+, tR=6,42 min (Método 2).
5 -(3 -(1 -((1 ,3 -d ih id ro x ip ro p a n -2 - il)a m in o )-2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -4 - il) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-5 - ilo )-2 - is o p ro p o x ib e n z o n itr ilo (Compuesto 17)
[0191]
[0192] Se preparó usando e l P ro ce d im ie n to g e n e ra l 2 de 2-aminopropano-1,3-diol. CLEM-ESI (m/z) calculado para C24H26N4O4: 434,5; encontrado 435,2 [M+H]+, tR=6,24 min (Método 2).
1 -(4 -(5 -(3 -c ia n o -4 - is o p ro p o x ife n il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 - il) -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -1 - il)a z e tid in a -3 -c a rb o x ila to de m e tilo
[0193]
[0194] Se preparó usando e l P ro ce d im ie n to g e n e ra l 2 a partir de azetidina-3-carboxilato de metilo. CLEM-ESI (m/z) calculado para C26H26N4O4 : 458,4; encontrado 459,2 [M+H]+, tR=2,64 min.
Á c id o 1 -(4 -(5 -(3 -c ia n o -4 - is o p ro p o x ife n il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 - il) -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -1 - il)a z e tid in a -3 -c a rb o x ílic o (Compuesto 18)
[0195]
[0196] A una solución de 1-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)azetidin-3-carboxilato (6 , 8 mg, 0,02 mmol) se añadió 5N NaOH (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se disolvió en 250 ml de DMSO:MeOH 1:1 y se purificó mediante HPLC preparativa. CLEM-ESI (m/z) calculado para C25H24N4O4: 444,5; encontrado 445,1 [M+H]+, tR=6,52 min (Método 2).
4 -((4 -(5 -(3 -c ia n o -4 -iso p ro p o x ife n il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 - il) -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -1 - il)a m in o )p ip e rid in -1 -c a rb o x ila to de te rc -bu tilo
[0197]
[0198] Se preparó usando e l P ro ce d im ie n to g e n e ra l 2 de 4-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo. CLEM-ESI (m/z) calculado para C31H37N5O4 : 543,7; encontrado 544,3 [M+H]+, tR=2,82 min.
2 -is o p ro p o x i-5 -(3 -(1 -(p ip e r id in -4 - ila m in o )-2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -4 - il) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-5 - il)b e n z o n itr ilo (compuesto 19)
[0199]
[0200] Una solución de 4-((4-(5-(3-c¡ano-4-¡sopropox¡fen¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-but¡lo (15,7 mg, 0,03 mmol) en TFA puro (1 ml) se ag¡tó durante 30 m¡n y se concentró para proporc¡onar 12 mg (99%) de 2-¡sopropox¡-5-(3-(1-(p¡per¡d¡n-4-¡lam¡no)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)benzon¡tr¡lo. CLEM-ESI (m/z) calculado para C26H29N5O2: 443,5; encontrado 444,2 [M+H]+, tR=5,31 m¡n (Método 2).
2 -((4 -(5 -(3 -d a n o -4 - is o p ro p o x ife n il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 - il) -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -1 - il)a m in o )-N -m e tile ta n o s u lfo n a m id a (Compuesto 45)
[0201]
[0202] Se preparó usando e l P ro ce d im ie n to g e n e ra l 2. 5-(3-(1-cloro-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-2-¡sopropox¡-benzon¡tr¡lo (152 mg, 0,4 mmol) se d¡solv¡ó en DMA (2 ml) y se trató con clorh¡drato de 2-am¡no-N-met¡letanosulfam¡da (209 mg, 1,2 mmol), bromuro de sod¡o (123 mg)., 1,2 mmol) y d¡¡soprop¡let¡lam¡na (210 ml, 1,2 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 60°C durante 24 h. La mezcla de reacc¡ón bruta se vert¡ó en agua (30 ml) y el prec¡p¡tado resultante se recog¡ó y pur¡f¡có por cromatografía (AE/hexano y luego MeOH/DCM) para dar 30 mg (16%) de 2-((4-(5-(3-c¡ano-4-¡sopropox¡fen¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)am¡no)-N-met¡letano sulfonam¡da como un ace¡te marrón. CLEM-ESI (m/z) calculado para C24H27N5O4 S: 481,2; encontrado 482,1 [M+H]+, tR=2,56 m¡n. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,40 (d, J= 2 ,2 Hz, 1H), 8,31 (dd, J=8,9, 2,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,37 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J=9,0 Hz, 1H), 4,77 (hept, J=12,1, 6,1 Hz, 1H), 4,32 (t, J=6,6 Hz, 1H), 3,43 (ddd, J=17,4, 8,6, 4,9 Hz, 1H), 3,32 - 3,11 (m, 5 H), 2,77 (s, 3 H), 2,52 - 2,42 (m, 1H), 1,98 - 1,83 (m, 1H), 1,45 (d, J=6,1 Hz, 6H). 13C RMN (101 MHz, CDCla) 8 173,22, 169,08, 162,93, 146,06, 143,70, 134,27, 134,09, 128,46, 127,25, 126,91, 123,50, 116,98, 115,49, 113,75, 104,03, 72,93, 63,12, 50,70, 41,86, 33,05, 32,02, 29,43, 21,91.
(R )-N -(4 -c ia n o -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n o -1 - ilid e n )-2 -m e tilp ro p a n o -2 -s u lfin a m id a (INT-4)
[0203]
[0204] A 1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡ndeno-4-carbon¡tr¡lo INT-1 (42,5 g, 0,27 mol) y (R)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da (36,0 g, 0,30 mol) en tolueno (530 ml) se añad¡ó tetraetóx¡do de t¡tan¡o (84,1 ml, 92,5 g, 0,40 mol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 60°C durante 12 h bajo N2. La (R)-N-(4-c¡ano-2,3-d¡h¡dro-1H-¡ndeno-1-¡l¡den)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da INT-4 en bruto se usó d¡rectamente en el s¡gu¡ente exper¡mento. CLEM-ESI (m/z) calculado para C14H16N2OS: 260,3; encontrado 261,1 [M+H]+, tR=3,19 m¡n.
(R )-N -((R )-4 -c ia n o -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -1 - il) -2 -m e tilp ro p a n o -2 -s u lfin a m id a (INT-5)
[0205]
[0206] A una matraz que cont¡ene la suspens¡ón cruda de (R)-N-(4-c¡ano-2,3-d¡h¡dro-1H-¡ndeno-1-¡l¡den)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da INT-4 bajo N2 se añad¡ó THF (1,0 L) y la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a -78°C. Se añad¡ó en porc¡ones boroh¡druro de sod¡o (40,9 g, 1,08 mol) durante 30 m¡nutos. (La temperatura ¡nterna no aumentó durante la ad¡c¡ón). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a -78°C durante 30 m¡nutos, se sacó la m¡tad del baño durante 30 m¡nutos, luego se calentó
a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción a 0°C se colocó en un baño de hielo y se inactivó con salmuera (100 ml) seguido de tartrato de sodio y potasio saturado (420 ml) y precipitaron las sales de Ti. La mezcla de reacción se diluyó con AE (1,5 l) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Las capas orgánicas se decantaron y se lavaron sucesivamente con NH4Cl saturado, agua y salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4 y se filtraron a través de una almohadilla de MgSO4. El filtrado se concentró para producir 52,9 g de (R)-N-((R)-4-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida cruda INT-5 como un aceite marrón, que se utilizó directamente en el siguiente paso. CLEM-ESI (m/z) calculado para C14H18N2OS: 262,3; encontrado 263,1 [M+H]+, ír=2,99 min. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 7,89 (d, J=7,7 , 1H), 7,56 (t, J=6 ,8 , 1H), 7,36 (t, J=7,7 , 1H), 4,97 (q, J=7,5 , 1H), 3,50 (d, J=7,6 , 1H), 3,22 (ddd, J=16,9, 8 ,8 , 3,9, 1H), 3,01 (dt, J=22,4, 6,9, 1H), 2,70 -2,53 (m, 1H), 2,15 -1,95 (m, 1H), 1,33 - 1,20 (m, 9H).
(R )-1-am ino-2,3-d ih idro-1H -indeno-1-il)-4-carbonitrilo (INT-6)
[0207]
[0208] A (R)-N-((R)-4-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida cruda INT-5 (52,9 g, 0,20 mol) en MeOH (200 ml) se añadió 4N HCl en dioxano (152,0 ml, 0,60 mol) y la suspensión amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción bruta se diluyó con MeOH (500 ml) y se filtró para eliminar algunos subproductos de Ti. El filtrado se concentró y el sólido resultante se calentó a reflujo en acetonitrilo (500 ml). El sólido blanco resultante se recogió para producir 13,0 g (31% en 3 pasos) de la sal de HCl de (R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-indeno-1-il)-4-carbonitrilo INT-6. CLe M-ESI (m/z) calculado para C10H10N2 : 158,2; encontrado 142,0 [M-NH2]+, tR=0,84 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 8 8,61 (s, 3 H), 7,96 (d, J=7,7, 1H), 7,83 (d, J=7,5, 1H), 7,52 (t, J=7,7, 1H), 4,80 (s, 1H), 3,23 (ddd, J=16,6, 8,7, 5,2, 1H), 3,05 (ddd, J=16,6, 8 ,6 , 6,3, 1H), 2,62 - 2,51 (m, 1H), 2,15 - 2,01 (m, 1H). 13C RMN (101 MHz, DMSO) 8 148,09, 141,15, 132,48, 130,32, 127,89, 117,27, 108,05, 54,36, 39,08, 29,64. La base libre se puede preparar mediante extracción con 1N NaHCOay DCM. CLEM-ESI (m/z) calculado para C10H10N2: 158,2; encontrado 142,0 [M-NH2]+, tR=0,83 min. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 7,52-7,38 (m, 2H), 7,23 (dd, J=17,4, 9,8, 1H), 4,35 (t, J=7,6, 1H), 3,11 (ddd, J=16,8, 8,7, 3,2, 1H), 2,89 (dt, J=16,9, 8,5, 1H), 2,53 (dddd, J=12,8, 8,1, 7,3, 3,2, 1H), 1,70 (dtd, J=12,8, 8 ,8 , 8,0, 1H). 13C RMN (101 MHz, DMSO) 8 150,16, 146,67, 130,19, 128,74, 127,38, 117,77, 107,42, 56,86, 38,86, 29,14. Se eluyó HPLC quiral: (R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-indeno-1-il)-4-carbonitrilo usando EtOH al 5% en hexanos, más TEA al 0,05%: ee al 95%, tR=23,02 min. El enantiómero (S) INT-7 se preparó de forma análoga usando (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida. tR para enantiómero (S) = 20,17 min.
4-áano-2 ,3-d ih id ro -1H -inden -1-ilcarbam ato de (R)-terc-butilo (IN T -8 )
[0209]
[0210] A(R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-indeno-1-il)-4-carbonitrilo HCl INT-6 (11,6 g, 59,6 mmol) en DCM (100 ml) a 0°C se añadió TEA (12,0 ml, 131,0 mmol). A la solución resultante se le añadió una solución de anhídrido de Boc (14,3 g, 65,6 mmol) en DCM (30 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se lavó con salmuera y las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. Se añadió más DCM hasta un volumen total de 250 ml y se añadió Norit (4,5 g). El producto se calentó a reflujo durante 15 minutos y la mezcla caliente se filtró a través de una capa de celite/sílice. El filtrado se concentró y recristalizó en AE (50 ml) y hexano (150 ml) para producir 12,93 g (84%) de 4-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilcarbamato de (R)-terc-butilo InT-8 como un sólido blanquecino. CLEM-ESI (m/z) calculado para C15H18N2O2: 258,3; encontrado 281,1 [M+Na]+, tR=3,45 min. Análisis elemental determinado para C15H18N2O2; C calculado=69,74%; encontrado=69,98%. H calculado=7,02%; encontrado=7,14%. N calculado=10,84%; encontrado=10,89%. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 7,64-7,49 (m, 2H), 7,34 (dt, J=7,7, 3,8, 1H), 5,36 - 5,20 (m, 1H), 4,78 (d, J=6 ,8 , 1H), 3,20 (ddd, J=16,9, 8,9, 3,3, 1H), 3,02 (dt, J=25,4, 8,4, 1H), 2,82 -2,53 (m, 1H), 1,88 (dq, J=13,2, 8 ,6 , 1H), 1,55 -1,44 (m, 9H). 13C RMN (101 MHz, DMSO) 8 155,52, 146,68, 146,32, 130,89, 128,70, 127,63, 117,51, 107,76, 77,98, 55,09, 31,88, 29,11, 28,19. HpLC quiral: (R)-terc-butilo 4-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilcarbamato se eluyó usando 2,5% de EtOH en hexanos: >99,9% de ee, tR=19,36 min. El enantiómero (S) INT-9 se preparó de forma análoga usando (S)-1-amino-2,3-dihidro-1H-indeno-1-il)-4-carbonitrilo HCl. tR para (S)-enantiómero=28,98 min.
P ro c e d im ie n to g e n e ra l 3.
P re p a ra c ió n de o x im a s de am id a de in d a n o
[0211] A 4-c¡ano-2,3-d¡h¡dro-7H-inden-1-¡lcarbamato de (R) o (S)-terc-butilo (1 eq) en EtOH (0,56 M) se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (3 eq) y TEA (3 eq) y la mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 1-2 h. Las oximas de amida orgánicas solubles se aislaron eliminando el disolvente y repartiendo entre agua y DCM. Las oximas de amida solubles en agua se cromatografiaron o se utilizaron directamente en la ciclación. Las oximas de amida puras se pueden obtener mediante recristalización en disolventes alcohólicos.
Á c id o 4 -(N -h id ro x ic a rb a m im id o il)-2 ,3 -d ih id ro -1 H in d e n -1 - ilc a rb a m a to de (R )-te rc -b u tilo (INT-10)
[0212]
[0213] Se preparó usand rc-butilo INT-8 (15,0 g, 58,2 mmol) en EtOH (100 ml) se añadió clorhidrato de hidroxilamina (12,1 g, 174,2 mmol) y TEA (17,6 mL, 174,2 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 2 h. Los disolventes se eliminaron y el sólido blanco resultante se repartió entre agua y DCM. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron, y se recristalizaron en isopropanol (50 ml) para proporcionar 14,4 g (85%) del ácido 4-(N-h¡drox¡carbam¡m¡do¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-inden-1-ilcarbamato de (R)-terc-butilo INT-10 como un sólido cristalino blanco. CLEM-ESI (m/z) calculado para C15H21N3O3: 291,4; encontrado 292,1 [M+H]+, ír=2,04 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 89,53 (s, 1H), 7,38 -7,32 (m, 1H), 7,32 - 7,12 (m, 3 H), 5,68 (s, 2 H), 4,97 (q, J=8 ,5 , 1H), 3,07 (ddd, J=16,6, 8,7, 2,6, 1H), 2,86 (dt, J=16,8, 8,4, 1H), 2,30 (ddd, J=12,6, 7,6, 3,6, 1H), 1,75 (dq, J=12,3, 9,0, 1H), 1,44 (s, 9 H).
P ro c e d im ie n to g e n e ra l 4.
C ic lac ión a a m ina s de in d a n o o xa d ia zo l
[0214] Se agitó una solución del ácido apropiado (1 eq), HOBt (1,3 eq) y EDC (1,3 eq) en DMF (0,08 M en ácido) a temperatura ambiente bajo un atmósfera de N2. Después de la formación completa del complejo de ácido HOBt (1-3 h), (R)-o (S)-amida oxima se añadió a la mezcla (1,1 eq). Después de la formación completa del intermedio acoplado (aproximadamente 0,5-2 h), la mezcla se calentó a 75-95°C hasta que se completó la ciclación (8-12 h). La mezcla de reacción se diluyó con solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con Ae . Los extractos orgánicos combinados se secaron, concentraron y purificaron por cromatografía (AE/hexanos) o se tomaron directamente. El oxadiazol se trató con HCl (5 N en dioxano, 5 eq) a 50-60°C durante 0,5-6 h. La mezcla de reacción se pudo extraer (DCM/NaHCO3) o la sal de HCl resultante se podría concentrar, suspender en Et2O y recogerse. Las aminas indano puras se pueden obtener mediante recristalización en disolventes alcohólicos o mediante cromatografía.
4 -(5 -(3 -c ia n o -4 -iso p ro p o x ife n il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 - il) -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -1 - ilc a rb a m a to de (R )-te rc -b u tilo (INT -12)
[0215]
[0216] Se preparó usando e l P ro ce d im ie n to g e n e ra l 4. A una solución de ácido 3-c¡ano-4-¡sopropox¡benzo¡co (7,74 g, 37,7 mmol) en DMF (50 ml) se añadió HOBt (6,02 g, 44,6 mmol) y EDC (8,53 g, 44,6 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 2 h hasta la formación completa del complejo HOBt-ácido. Se añadió 4-(N-h¡drox¡carbam¡m¡do¡l)-2.3- d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡lcarbamato de (R)-terc-butilo INT-10 (10,0 g, 34,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h hasta la formación de INT-11, 4-(N-(3-c¡ano-4-¡sopropox¡benzol¡lox¡)-carbam¡m¡do¡l)-2.3- d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡lcarbamato de (R)-terc-butilo. La mezcla se repartió entre AE y NaHCO3 y la capa orgánica se recogió y se secó sobre MgSO4. Se redisolvió INT-11 (16,3 g, 34,0 mmol) en DMF (50 ml) y la mezcla se calentó a 95°C durante 12 h. La reacción se diluyó con NaHCO3 (200 ml) y se extrajo con AE (3 X 50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para producir 12,8 g (81%) de 4-(5-(3-c¡ano-4-¡sopropox¡fen¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡lcarbamato de (R)-terc-butilo INT-12 como un sólido marrón claro y se utiliza sin más purificación en el siguiente paso. CLEM-ESI (m/z) calculado para C26H28N4O4: 460,5; encontrado 483,2 [M+Na]+, tR=4,25
min. 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ) 88,43 (d, J=2,1, 1H), 8,34 (dd, J= 8 ,9 , 2,2, 1H), 8,09 (d, J=7,6, 1H), 7,51 (d, J=7,5, 1H), 7,39 (t, J=7,6, 1H), 7,12 (d, J=9,0, 1H), 5,28 (d, J=8,2, 1H), 4,80 (hept, J=6,0, 1H), 3,47 (ddd, J=17,4, 8,9, 3,5, 1H), 3,27 -3,03 (m, 1H), 2,68 (d, J=8,7, 1H), 1,87 (td, J=16,7, 8,5, 1H), 1,53 - 1,43 (m, 15H). 13C RMN (101 MHz, CDCh) 8 173,00, 168,82, 162,70, 155,68, 145,31, 142,96, 134,05, 133,83, 128,25, 127,21, 126,79, 123,09, 116,78, 115,24, 113,52, 103,87, 79,52, 72,70, 55,72, 33,86, 31,47, 28,39, 21,70. HPLC quiral: 4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilcarbamato de (R^-terc-butilo se eluyó usando 20% i-PrOH en hexanos: >99,9% de ee, ír=13,33 min. El enantiómero (S) INT-13 se preparó de una manera análoga usando el 4-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilcarbamato de (S)-terc-butilo usando P ro ce d im ie n to s G e n e ra le s 3 y 4 (tR para (S)-enantiómero = 16,31 min).
C lo rh id ra to de (R )-5 -(3 -(1 -a m in o -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -4 -il) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-5 - il) -2 - is o p ro p o x ib e n z o n itr ilo (Compuesto 49)
[0217]
[0218] A 4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilcarbamato de (R )-te rc -b u tilo (12,8 g, 27,8 mmol) en dioxano (200 ml) se añadió 4N HCl en dioxano (69 ml). La solución se calentó a 55°C durante 1 hora y el producto precipitó. Se eliminó el dioxano y el sólido resultante se suspendió en éter y se recogió. El material se recristalizó en MeOH (200 ml) para producir 8,11 g (81%) de (R)-5-(3-(1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropoxibenzonitrilo 49 como la sal de HCl. CLEM-ESI (m/z): calculado para: C21H20N4O2: 360,4; encontrado 383,2 [M+Na]+, tR=2,49 min. Análisis elemental y espectros de Rm N determinados para C2-iH2-iN4O2Cl * 0,5 H2O; C calculado=62,14%; encontrado=62,25%. H calculado=5,46%; encontrado=5,30%. N calculado=13,80%; encontrado=13,84%. Cl calculado=8,73%; encontrado=8,34%. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 88,71 (s, 3 H), 8,49 (d, J=2,3, 1H), 8,39 (dd, J=9,0, 2,3, 1H), 8,11 (d, J=7,6, 1H), 7,91 (d, J=7,6, 1H), 7,55 (t, J=8,5, 2 H), 4,97 (hept, J=6,1, 1H), 4,80 (s, 1H), 3,47 (ddd, J=17,4, 8,7, 5,3, 1H), 3,23 (ddd, J=17,4, 8,6, 6,4, 1H), 2,55 (ddd, J=13,7, 8,3, 3,2, 1H), 2,22 -1,97 (m, 1H), 1,38 (d, J=6,0, 6H). 13C RMN (101 MHz, CDCh) 8173,28, 167,98, 162,53, 143,69, 141,29, 134,59, 133,80, 128,93, 128,11, 127,55, 122,72, 115,87, 115,24, 114,91, 102,46, 72,54, 54,38, 31,51,29,91,21,47. HPLC quiral de la base libre: (R)-5-(3-(1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)-2-isopropoxi benzonitrilo se eluyó usando 15% i-PrOH en hexanos más 0,3% de DEA: >99,9% de ee, tR=30,80 min. (S)-5-(3-(1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4 -oxadiazol-5-il)-2-isopropoxi-benzonitrilo 50 fue preparado de una manera análoga a partir de (S)-terc-butilo 4-ciano-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ilcarbamato de: >99,9% de ee, tR para (S)-enantiómero=28,58 min.
P ro c e d im ie n to G e n e ra l 5.
A lq u ila c ió n de a m in a s de in d a n o
[0219] A una solución 0,2 M de la amina (R) o (S)-indano en CH3CN (0,15 M) se añadió K2CO3 (2 eq) y haluro o mesilato de alquilo apropiado (1,1 eq). En algunos casos, también se añadió TEA (1,1 eq). La mezcla se calentó con calentamiento convencional o irradiación de microondas a 80-160°C durante intervalos de 30 minutos hasta que se consumió el material de partida o prevaleció la dialquilación de la amina. Si es necesario, se agrega haluro o mesilato de alquilo adicional para impulsar la reacción. La mezcla de reacción se concentra, se resuspende en AE y se lava con agua. La capa orgánica se seca y se concentra, luego se purifica por cromatografía (MeOH/DCM) para proporcionar el producto deseado.
[0220] Los compuestos 51 - 56, 58, 118, 124, 140 - 142, y 144 se prepararon usando e l P ro ce d im ie n to G e n e ra l 5.
2 -((m e tils u lfo n il)o x i)p ro p a n o a to de (R )-m e tilo
[0221]
[0222] Se enfrió una solución agitada de 2-hidroxipropanoato de (R)-metilo (1,0 g, 9,61 mmol) en tolueno (15 ml) a 0°C. Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,82 ml, 10,6 mmol). Después de 2 h, la solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante 45 min. El precipitado blanco pesado resultante se eliminó mediante filtración al vacío y la solución transparente se concentró para proporcionar 1,75 g (99%) de 2-((metilsulfonil)oxi)propanoato de (R)-metilo como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 85,14 (q, J=7,0 Hz, 1H), 3,81 (d, J=4,5 Hz, 3H), 3,16 (d, J=4,5 Hz, 3H), 1,62 (d, J=7,0 Hz, 3 H). 2-((metilsulfonil)oxi)propanoato de (S)-metilo se preparó de una manera análoga usando 2-hidroxipropanoato de (S )-metilo.
2 -(((S )-4 -(5 -(3 -d a n o -4 - is o p ro p o x ife n il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 - il) -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -1 - il)a m in o )p ro p a n o a to de (S )-m e tilo
[0223]
[0224] Se preparó usando e l P ro ce d im ie n to g e n e ra l 5. A una solución de (S)-5-(3-(1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropoxibenzonitrilo 50 (75,0 mg, 0,21 mol) en CH3CN (290 ml) se añadió 2-((metilsulfonil)oxi)propanoato de (R)-metilo (75,8 mg, 0,42 mmol) y K2CO3 (57 mg, 0,42 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 150°C usando irradiación de microondas durante 1,5 h. Se añadió más 2-((metilsulfonil)oxi)propanoato de (R )-metilo (36 mg, 0,21 mmol) y la mezcla se calentó durante 0,5 horas más a 150°C. La mezcla de reacción se concentró, se redisolvió en DCM y se cromatografió (AE/hexanos) para proporcionar 33 mg (35%) de 2-(((S)-4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino)propanoato de (S)-metilo como un polvo blanco. CLEM-ESI (m/z) calculado para C25H26N4O4: 446,5; encontrado 447,2 [M+H]+, tR=2,61 min. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 8,46-8,40 (m, 1H), 8,37-8,30 (m, 1H), 8,11 -8,03(m , 1H), 7,52 (s, 1H), 7,42 -7,34 (m, 1H), 7,16 -7,07 (m, 1H), 4,88 -4,71 (m, 1H), 4,34 - 4,20 (m, 1H), 3,65 - 3,54 (s, 3H), 3,55 - 3,35 (m, 1H), 3,27 - 3,03 (m, 2 H), 2,52 - 2,35 (m, 1H), 1,95 -1,76 (m, 1H), 1,48 (d, J=6,1 Hz, 6H), 1,36 (d, J=6,9 Hz, 3H).
2 -(((S )-4 -(5 -(3 -c ia n o -4 - is o p ro p o x ife n il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 - il) -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -1 - il)a m in o )p ro p a n o a to de (R)-metilo
[0225]
[0226] Se preparó usando el P ro ce d im ie n to g e n e ra l 5. CLEM-ESI (m/z) calculado para C25H26N4O4 : 446,5; encontrado 447,2 [M+H]+, tR=2,61 min.
2 -(((R )-4 -(5 -(3 -c ia n o -4 -is o p ro p o x ife n il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 - il) -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -1 - il)a m in o )p ro p a n o a to de (R )-m e tilo
[0227]
[0228] Preparado usando el P ro ce d im ie n to g e n e ra l 5. CLEM-ESI (m/z) calculado para C25H26N4O4 : 446,5; encontrado 447,1 [M+H]+, tR=2,61 min. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 8,42 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,33 (dd, J=8,9, 2,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,12 (d, J=9,0 Hz, 1H), 4,87 - 4,72 (m, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,63 -3,52 (m, 1H), 3,53 -3,36 (m, 1H), 3,11 (s, 1H), 2,52 -2,26 (m, 1H), 2,11 -1,78 (m, 1H), 1,47 (d, J=5,5 Hz, 6H), 1,35 (t, J=6,3 Hz, 3H).
2 -(((R )-4 -(5 -(3 -c ia n o -4 -is o p ro p o x ife n il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 - il) -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -1 - il)a m in o )p ro p a n o a to de (S)-metilo
[0229]
[0230] Se preparó usando el P ro ce d im ie n to g e n e ra l 5. CLEM-ESI (m/z) calculado para C25H26N4O4 : 446,5; encontrado 447,1 [M+H]+, tR=2,65 min. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 8,42 (d, J= 2 ,0 Hz, 1H), 8,33 (dd, J=8,9, 2,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,38 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J=9,0 Hz, 1H), 4,88 -4,69 (m, 1H), 4,26 (t, J=6,1 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,66 -3,39 (m, 1H), 3,31 -3,12 (m, 1H), 2,46 -2,28 (m, 1H), 2,11 -1,81 (m, 2 H), 1,47 (d, J=6,0 Hz, 6H), 1,37 (d, J=7,0 Hz, 3H).
5 -(3 -((S )-1 -(((S )-1 -h id ro x ip ro p a n -2 - il)a m in o )-2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -4 - il) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-5 - il) -2 - is o p ro p o x ib e n z o n itr ilo (Compuesto 53)
[0231]
[0232] A una solución de 2-(((S)-4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino)propanoato de (S)-metilo (33 mg, 0,07 mmol) en MeOH (2 ml) a 0°C se añadió NaBH4 (14 mg, 0,4 mmol). Se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente después de 1 h. Se añadieron cantidades incrementales de NaBH4 (~10-15 mg cada una) a intervalos de 1 h hasta que la CL/EM indicó una conversión en producto >80%. La mezcla de reacción se diluyó con 1N HCl y se extrajo con DCM (2X). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El sólido bruto resultante se disolvió en DCM y se cromatografió (MeOH/DCM) para proporcionar 12,1 mg (40%) de 5-(3-((S)-1-(((S)-1-hidroxipropan-2-ilo)amino)-2,3-dihidro-lH-inden-4-il)-1,2,4-oxadia-zol-5-il)-2-isopropoxibenzonitrilo 53. c Le M-Es I (m/z) calculada para C25H26N4O4: 418,5; encontrado 419,1 [M+H]+, tR=2,56 min. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,24 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,14 (dd, J=8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,19 (t, J=7,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J=9,1 Hz, 1H), 4,69 - 4,51 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,37 - 3,19 (m, 1H), 3,10 (m, 2 H), 2,95 -2,78 (m, 1H), 2,46 (dd, J=6,5, 4,6 Hz, 1H), 2,34 -2,17 (m, 1H), 1,81 -1,65 (m, 1H), 1,28 (d, J=6,1 Hz, 6H), 0,98 (d, J=6,4 Hz, 3H). HPLC quiral eluyendo con 10% de IPA/hexanos, además de 0,3% de TeA, tR=13,72 min.
5 -(3 -((R )-1 -(((S )-1 -h id ro x ip ro p a n -2 - il)a m in o )-2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -4 - il) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-5 - il) -2 - is o p ro p o x ib e n z o n itr ilo (compuesto 54)
[0233]
[0234] Preparado de la misma manera que el compuesto 53 para dar 5-(3-((R)-1-(((S)-1-hidroxipropan-2-il)amino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropoxibenzo-nitrilo 54. CLEM-ESI (m/z) calculado para C25H26N4O4 : 418,5; encontrado 419,2 [M+H]+, tR=2,52 min. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,41 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,33 (dd, J=8,9, 2,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,37 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J=9,0 Hz, 1H), 4,79 (dt, J=12,2, 6,1 Hz, 1H), 4,33 (dd, J=16,1, 7,4 Hz, 1H), 3,68 (ddd, J=10,0, 5,5, 4,2 Hz, 1H), 3,47 (ddd, J=17,3, 8,8, 3,7 Hz, 1H), 3,36 -3,24 (m, 1H), 3,26 - 3,02 (m, 2 H), 2,99 (t, J=5,5 Hz, 1H), 2,51 - 2,36 (m, 1H), 1,82 (ddd, J=15,9, 12,7, 8,4 Hz, 1H), 1,46 (t, J=11,3 Hz, 6H), 1,16 (dd, J=12,3, 7,3 Hz, 3H). HPLC quiral eluyendo con 10% de IPA/hexanos, además de 0,3% de TEA, tR=33,15 min.
5 -(3 -((S )-1 -(((R )-1 -h id ro x ip ro p a n -2 - il)a m in o )-2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -4 - il) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-5 - il) -2 - is o p ro p o x ib e n z o n itr ílo (compuesto 55)
[0235]
[0236] Preparado de la misma manera que el compuesto 53 para dar 5-(3-((S)-1-(((R)-1-hidroxipropan-2-il)amino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropoxibenzo-nitrilo 55. CLEM-ESI (m/z) calculado para C25H26N4O4 : 418,5; encontrado 419,2 [M+H]+, tR=2,52 min. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,43 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,34 (dd, J=8,9, 2,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J= 7 ,6 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,12 (d, J=9,0 Hz, 1H), 4,87 -4,71 (m, 1H), 4,39 -4,29 (m, 1H), 3,73 - 3,66 (m, 1H)), 3,49 (s, 2 H), 3,34 - 3,24 (m, 1H), 3,24 - 3,01 (m, 2 H), 2,73 - 2,57 (m, 1H), 1,90 - 1,75 (m, 1H), 1,48 (d, J=6,1 Hz, 6H), 1,18 (d, J=6,5 Hz, 3H). HPLC quiral: 10% IPA/hexanos, más 0,3% de TEA, tR=29,36 min.
5 -(3 -((R )-1 -(((R )-1 -h id ro x ip ro p a n -2 - il)a m in o )-2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -4 - il) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-5 - il) -2 - is o p ro p o x ib e n z o n itr ilo (compuesto 56)
[0237]
[0238] Preparado de la misma manera que el compuesto 53 para dar 5-(3-((R)-1-(((R)-1-mdroxipropan-2-il)ammo)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropoxibenzo-nitrilo 56. CLEM-ESI (m/z) calculado para C25H26N4O4 : 418,5; encontrado 419,2 [M+H]+, tR=2,52 min. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,43 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,34 (dd, J=8,9, 2,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,39 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J=9,0 Hz, 1H), 4,87 -4,73 (m, 1H), 4,41 (t, J=6,4 Hz, 1H), 3,64 (dd, J=10,5, 4,1 Hz, 1H), 3,49 (s, 2 H), 3,30 (dd, J=10,5, 7,3 Hz, 1H), 3,26 - 3,12 (m, 1H), 3,07 (s, 1H), 2,52 -2,38 (m, 1H), 2,00 - 1,87 (m, 1H), 1,48 (d, J=6,1 Hz, 6H), 1,18 (d, J=6,4 Hz, 3H). HPLC quiral eluyendo con 10% de IPA/hexanos, además de 0,3% de TeA, tR=37,38 min.
(R )-5 -(3 -(1 -((2 -flu o ro e til)a m in o )-2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -4 - il) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-5 - il) -2 - is o p ro p o x ib e n z o n itr ilo (Compuesto 124)
[0239]
[0240] Se preparó usando e l P ro ce d im ie n to g e n e ra l 5 a partir de (R)-5-(3-(1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2 isopropoxibenzonitrilo 49, metanosulfonato de 2-fluoroetilo, K2CO3 y TEA bajo irradiación de microondas a 140°C durante 2 h. CLEM-ESI (m/z) calculado para C23H23FN4O2: 406,4; encontrado 407,1 [M+H]+, tR=6,89 min (Método 2). 1H RMN (400 MHz, MeOD) 88,41 - 8,38 (m, 2H), 8,28 - 8,23 (m, 1H), 7,79 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,56 (t, J=7,7, 1H), 7,46 - 7,37 (m, 1H), 5.00 - 4,90 (m, 2H), 4,83 (t, J=4.0 Hz, 1H), 4,71 (t, J=4.0 Hz, 1H), 3,56 - 3,33 (m, 4H)), 2,71 - 2,66 (m, 1H), 2,41 -2,34 (m, 1H), 1,44 (d, J=6,1 Hz, 6H).
P ro c e d im ie n to g e n e ra l 6.
P re p a ra c ió n de ác ido s de in d a n o
[0241] A la solución de (R)- o (S)-amina de indano (1 eq) en CH3CN (0,1 M) se le añadió K2CO3 (3 eq) y ésteres de bromo metilo (1 eq) o ésteres de mesilato de metilo (1 eq). La reacción se calentó a 80°C durante 30 min o hasta que se completó la reacción. El disolvente se evaporó y los residuos se repartieron entre AE y agua. La capa orgánica se recogió, se secó sobre MgSO4 y se purificó por cromatografía (MeOH/DCM con TEA al 0,025%) para dar el éster metílico de indano como un sólido blanco. El éster metílico de indano se disolvió en EtOH (0,03 M) y se añadió NaOH acuoso (11,8 M). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 40°C. El material bruto se purificó mediante HPLC preparativa.
[0242] Los compuestos 61 - 64 y 145 - 148 se prepararon usando e l P ro ce d im ie n to G e n e ra l 6.
Á c id o (R )-3 -((4 -(5 -(3 -c ia n o -4 - is o p ro p o x ife n il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 - il) -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -1 - il)a m in o )p ro p a n o ic o (Compuesto 62)
[0243]
[0244] Preparado usando el P ro ce d im ie n to g e n e ra l 6. A la solución de (R)-5-(3-(1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)-2-isopropoxibenzonitrilo 49 (90,0 mg, 0,25 mmol) y K2CO3 (103,5 mg, 0,75 mmol) se añadió 3-bromopropanoato de metilo (41,8 mg, 0,25 mmol). La reacción se calentó a 80°C durante 30 min y se repitió cuatro veces a 80°C durante 30 min añadiendo 3-bromopropanoato de metilo adicional (41,8 mg, 0,25 mmol) cada vez. El disolvente se evaporó y los residuos se repartieron entre AE y agua. La capa orgánica se recogió, se secó sobre MgSO4 y se purificó por cromatografía (MeOH/DCM con TEA al 0,025%) para dar 71 mg (63%) de 3-((4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino)propanoato de (R)-metilo como un sólido. CLEM-ESI (m/z) calculado para C25H26N4O4: 446,5; encontrado 447,2 [M+H]+, ír=2,61 min. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) h 8 8,40 (d, J=2,1, 1H), 8,31 (dd, J= 8,9 , 2,2, 1H), 8,04 (d, J= 7,6 , 1H), 7,49 (d, J=7 ,5 , 1H), 7,35 (t, J= 7,6 , 1H), 7.09 (d, J=9,0, 1H), 4,77 (dt, J=12,2, 6,1, 1H), 4,31 (t, J=6 ,8 , 1H), 3,73 - 3,58 (m, 3H), 3,43 (ddd, J=17,4, 8,7, 4,6, 1H), 3,24 - 3.08 (m, 1H), 3.04 - 2,85 (m, 2H), 2,56 (t, J=6,5, 2 H), 2,47 (dtd, J=12,8, 8,4, 4,7, 1H), 1,99 - 1,82 (m, 1H), 1,54 - 1,32 (m, 6 H).
[0245] A (R)-3-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino)propanoato (71,0 mg, 0,16 mmol) en EtOH (5 ml) se añadió NaOH acuoso (1,9 ml, 1 M). La solución se agitó a 40°C durante 4 h. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo (10 ml) y se neutralizó a pH 7 con HCl 1M. La solución se repartió entre DCM y H2O. La capa orgánica se recogió, se secó al vacío y se purificó mediante HPLC preparativa para dar 29,7 mg (31%) de (R)-3-((4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino)propanoico 62. CLEM-ESI (m/z): calculado para: C24H24N4O4 , 432,5; [M+H]+ encontrado 433,20, tR=2,51 min. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 8,46 (d, J=2,1, 1H), 8,45 - 8,40 (m, 1H), 8,29 - 8,23 (m, 1H), 7,82 - 7,73 (m, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 1H), 7,45 (d, J=9,0, 1H), 5,06 - 4,92 (m, 2H), 3,69 - 3,52 (m, 1H), 3,51 - 3,37 (m, 1H), 3,26 (s, 2H)), 2,75 -2,58 (m, 1H), 2,56 -2,46 (m, 2H), 2,44 -2,29 (m, 1H), 1,46 (d, J=6,0, 6 H).
P ro c e d im ie n to G e n e ra l 7.
P re p a ra c ió n de a m id a s de in d a n o p o r a co p la m ie n to ác ido
[0246] Para el ácido apropiado (1,1 eq) en DMF (0,04 M) se añadió HOBt (1,3 eq), y EDC (1,3 eq). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 ho hasta que el ácido se activó por completo. Se añadió (R)- o (S)-amina de indano (1 eq) en una porción y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con AE y se lavó con NaHCO3. Las capas orgánicas combinadas resultantes se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y purificaron mediante HPLC preparativa o cromatografía (MeOH/DCM) para producir las amidas de indano.
[0247] Los compuestos 65 a 68, 136, y 137 se prepararon usando e l P ro ce d im ie n to G e n e ra l 7. (R )-N -(4 -(5 -(3 -c ia n o -4 -iso p ro p o x ife n il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 - il) -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -1 - il) -2 -h id ro x ia c e ta m id a (Compuesto 65)
[0248]
[0249] Se preparó usando e l P ro ce d im ie n to g e n e ra l 7. A ácido 2-hidroxiacético (7 mg, 0,08 mmol) en DMF (2 ml) se le
añadió HOBt (12 mg, 0,09 mmol) y EDC (17 mg, 0,09 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h hasta que el ácido se activó por completo. (R)-5-(3-(1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropoxibenzonitrilo 49 (25,0 mg, 0,07 mmol) en una porción y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante
12 h. La mezcla de reacción se diluyó con AE y se lavó con NaHcO3. Las capas acuosas combinadas se volvieron a extraer con AE. Las capas orgánicas combinadas resultantes se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron hasta un aceite marrón que se purificó por cromatografía (MeOH/DCM) para proporcionar 14 mg (48%) de (R)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-hidroxiacetamida 65 como un sólido blanco. CLEM-ESI
(m/z) calculado para C22H22N4O4 : 418,5; encontrado 419,0 [M+H]+, ír=2,47 min. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,39 (d, J= 2 ,2 Hz, 1H), 8,32 (dd, J=8,9 , 2,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J= 7 ,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 7 ,5 Hz, 1H), 7,38 (t, J= 7 ,6 Hz, 1H), 7,12 (d,
J=9,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J=8,6 Hz, 1H), 5,61 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,80 (dt, J=12,2, 6,1 Hz, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,49 (m, 1H),
3,23 (dd, J=17,1, 8,5 Hz, 1H), 2,80 - 2,60 (m, 1H), 1,93 (dd, J=13,0, 8,4 Hz, 1H), 1,47 (t, J=5,6 Hz, 6H). 13C RMN (101
MHz, CDCla) 8173,11, 171,21, 168,78, 162,78, 144,48, 143,21, 134,11, 133,88, 128,56, 127,42, 126,83, 123,29, 116,76, 115,26, 113,55, 103,90, 72,77, 62,25, 54,00, 33,52, 31,71, 21,72.
P ro c e d im ie n to g e n e ra l 8A .
P re p a ra c ió n de su lfo n a m id a s de in d a n o a tra vé s de c lo ru ro s de su lfo n ilo
[0250] A una solución agitada de (R)- o (S)-amina de indano (1 eq) en DCM (0,05 M) se le añadió TEA (2 eq) y el correspondiente cloruro de sulfonilo (2 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El disolvente se evaporó y el producto puro se aisló después de purificación por HPLC preparativa.
[0251] Los compuestos 69, 70, 73, 76, 79 - 82 y 163 -167 se prepararon usando el P ro ce d im ie n to g e n e ra l 8A.
(S )-N -(4 -(5 -(3 -c ia n o -4 - is o p ro p o x ife n il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 - il) -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -1 - il)m e ta n o s u lfo n a m id a (Compuesto 69)
[0252]
[0253] Se preparó usando el P ro ce d im ie n to g e n e ra l 8A : A una solución agitada de (S)-5-(3-(1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropoxibenzonitrilo 50 (18 mg, 0,05 mmol) en DCM (1 ml) se añadió TEA (13,9 pL, 0,1 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (19 mg, 0,1 mmol) mmol). Después de 1 h, se añadieron más TEA (13,9 ml, 0,1 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (19 mg, 0,1 mmol). Después de 1 h adicional de agitación, el disolvente se evaporó y se purificó mediante HPLC preparativa para producir 9,8 mg (45%) de (S)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metano sulfonamida 69. c Le M-ESI (m/z) calculado para C22H22N4O4S: 438,1; encontrado 439,1 [M+H]+, tR=3,70 min. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,41 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,32 (dd, J=8,9, 2,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J=7,7 Hz,
1H), 7,60 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,43 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J=9,0 Hz, 1H), 5,07 (dd, J=16,5, 7,8 Hz, 1H), 4,78 (hept, J=6,1
Hz, 1H), 4,48 (d, J=9,3 Hz, 1H), 3,51 (ddd, J=17,5, 8,8, 3,4 Hz, 1H), 3,29 - 3,12 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,74 (dtd, J=12,9, 8,0, 3,5 Hz, 1H), 2,07 - 1,92 (m, 1H), 1,46 (d, J=6,1 Hz, 6H).
(S )-N -(4 -(5 -(3 -c ia n o -4 - is o p ro p o x ife n il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 - il) -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -1 - il)e te n o s u lfo n a m id a (IN T-14)
[0254]
[0255] A una solución agitada de (S)-5-(3-(1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropoxibenzonitrilo 50 (180 mg, 0,5 mmol) en DCM (2 ml) a 0°C se añadió TEA (348 ml, 2,5 mmol) y cloruro de 2-cloroetanosulfonilo (245 mg, 1,5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Se añadieron más TEA (348 ml, 2,5 mmol) y cloruro de 2-cloroetanosulfonilo (245 mg, 1,5 mmol) y la reacción se agitó durante 1 h. El disolvente se eliminó y el producto se purificó por cromatografía (AE/hexano) para dar 144 mg (64%) de (S)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)etenosulfonamida INT-14 como un sólido blanco. CLEM-ESI (m/z) calculado para C23^ 2^ O 4S: 450,1; encontrado 473,1 [M+Na]+, tR=3,84 min. 1H RMN
(400 MHz, CDCls) 88,32 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,27 (dd, J=8,9, 2,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J=7,5 Hz, 1H),
7,37 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J=9,0 Hz, 1H)), 6,64 (dd, J=16,5, 9,9 Hz, 1H), 6,32 (d, J=16,5 Hz, 1H), 5,97 (d, J=9,9 Hz,
1H), 4,94 -4,85 (m, 1H), 4,83 (d, J=9,1 Hz, 1H), 4,75 (hept, J=6,1 Hz, 1H), 3,42 (ddd, J=17,4, 8,8, 3,3 Hz, 1H), 3,17 -3,01
(m, 1H), 2,63 (dtd, J=13,0, 8,0, 3,4 Hz, 1H), 1,99 - 1,86 (m, 1H), 1,44 (d, J=6,1 Hz, 6H). 13C RMN (101 MHz, CDCls) 8
173,20, 168,72, 162,89, 143,74, 142,71, 137,15, 134,16, 134,00, 128,91, 127,62, 127,15, 126,54, 123,38, 116,77, 115,38, 113,70, 103,96, 72,89, 58,59, 34,71, 31,56, 21,83. (R)-N-(4-(5-(3-c¡ano-4-¡sopropox¡fen¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡lo) etanosulfonam¡da se preparó de forma análoga a part¡r de (R)-5-(3-(1-am¡no-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡lo)-2-¡sopropox¡benzon¡tr¡lo 49.
P ro c e d im ie n to g e n e ra l 8B .
P re p a ra c ió n de s u lfo n a m id a s de in d a n o a tra vé s de ad ic ió n de M ich a e l
[0256] A una soluc¡ón ag¡tada de (R)- o (S)-¡ndano v¡n¡lo sulfonam¡da (1 eq) en DMF (0,1 M) se añad¡ó la correspondente am¡na (10 eq). La mezcla de reacc¡ón se agitó a 80°C durante 18 h. Los productos se pur¡f¡caron med¡ante HPLC preparat¡va.
[0257] Los compuestos 74, 75, 77, 78 y 168 - 181 se prepararon usando el P ro ce d im ie n to g e n e ra l 8B. (S )-N -(4 -(5 -(3 -d a n o -4 - is o p ro p o x ife n il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 -il) -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -1 - il) -2 -(d im e tila m in o )e ta n o s u lfo n a m id a (Compuesto 78)
[0258]
[0259] Se preparó usando el P ro ce d im ie n to g e n e ra l 8B. A una soluc¡ón de (S)-N-(4-(5-(3-c¡ano-4-¡sopropox¡fen¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)etenosulfonam¡da INT-14 (22,50 mg, 0,05 mmol) en DMF (0,5 ml) se añad¡ó 2N met¡lam¡na en THF (0,25 ml, 0,50 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 80°C durante 18 h. El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparativa para dar 17,6 mg (58%) de la sal de TFA de (S)-N-(4-(5-(3-c¡ano-4-¡sopropox¡fen¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)-2-(d¡met¡lam¡no)etanosulfonam¡da 78 como un sólido blanco. CLEM-ESI (m/z) calculado para C25H29N5O4S: 495,2; encontrado 496,2 [M+H]+, tR=2,65 m¡n. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,27 - 8,14 (m, 2H), 7,93 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,29 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J=9,9 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,93 -4,81 (m, 1H), 4,74 (hept, J=6,1 Hz, 1H), 3,70-3,57 (m, 2H), 3,57 -3,43 (m, 2H), 3,43 - 3,23 (m, J=8,0 Hz, 1H), 3 ,12-2,93 (m, J=16,9, 8,3 Hz, 1H), 2,86 (s, 6H), 2,65 -2,44 (m, 1H), 2,06 - 1,83 (m, J=11,6 Hz, 1H), 1,43 (d, J=6,0 Hz, 6H). 13C RMN (101 MHz, CDCla) 8172,96, 168,45, 162,75, 143,40, 142,55, 133,90, 128,76, 127,46, 126,98, 123,19, 116,53, 115,28, 113,59, 103,68, 72,82, 58,75, 52,07, 48,41, 43,38, 33,89, 31,39, 21,72.
5 -(3 -((1 R )-1 -(3 -d o ro -2 -h id ro x ip ro p ila m in o )-2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -4 - il) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-5 - il) -2 - is o p ro p o x ib e n z o n itr ilo (INT-15)
[0260]
[0261] A un matraz que cont¡ene (R)-5-(3-(1-am¡no-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-2-¡sopropox¡benzon¡tr¡lo 49 (84 mg, 0,23 mmol) se añad¡ó 2 ml de IPA. La mezcla blanca turb¡a se enfr¡ó a 0°C y se añad¡ó ep¡clorh¡dr¡na (20,7 ml, 0,26 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. El IPA se el¡m¡nó por concentrac¡ón a l vac ío y se añad¡eron agua (500 ml) y alícuotas de ep¡clorh¡dr¡na (20,7 ml, 0,26 mmol) cada hora (4 en total) a temperatura amb¡ente hasta que se completó la convers¡ón. La mezcla de reacc¡ón se concentró, se d¡solv¡ó en DCM y se pur¡f¡có por cromatografía (MeOH/DCM) para proporc¡onar 19,3 mg (18%) de 5-(3-((1 R)-1-(3-cloro-2-h¡drox¡prop¡lam¡no)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-2-¡sopropox¡benzon¡tr¡lo INT-15 como un sól¡do blanco. ClEM-ESI (m/z) calculado para C24H25ClN4O3 : 452,9; encontrado 453,1 [M+H]+, tR=2,62 m¡n.
P re p a ra c ió n de (R )-5 -(3 -(1 -(3 -h id ro x ia z e tid in -1 - il) -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -4 - il) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-5 - ilo )-2 -iso p ro p o x ib e n z o n itr ilo (Compuesto 83)
[0262]
[0263] A un matraz que contiene 5-(3-((1 R)-1-(3-cloro-2-hidroxipropilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropoxibenzonitrilo INT-15 (77,0 mg, 0,17 mmol) en CH3CN (4 ml) se añadió TEA (44,5 ml, 0,32 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 75°C durante la noche, luego se concentró a l vacío , se disolvió en DCM y se purificó por cromatografía (MeOH/DCM) para proporcionar 19 mg (27%) de (R)-5-(3-( 1 -(3-hidroxiazetidin-1 -il)-2,3-dihidro-1 H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropoxibenzonitrilo 83 como un sólido blanco. CLEM-ESI (m/z) calculado para C24H24N4O3 : 416,5; encontrado 417,1 [M+H]+, ír=6,19 min (Método 2). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 8,42 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,33 (dd, J=8,9, 2,2 Hz, 1H), 8,09 (dd, J=7,7, 0,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J=7,4 Hz , 1H), 7,35 (t, J=7,6 Hz , 1H), 7,11 (d, J=9,0 Hz , 1H), 4,79 (dt, J=12,2, 6,1 Hz, 1H), 4,46 (p, J=5,8 Hz , 1H), 3,99 (dd, J=7,0, 3,5 Hz, 1H), 3,70 (dt, J=19,2, 5,6 Hz, 2H), 3,47 (d, J=6,7 Hz, 1H), 3,41 (dd, J=16,6, 8,7 Hz, 1H), 3,28 (ddd, J=17,5, 8 ,8 , 4,2 Hz, 1H), 3,20 - 3,13 (m, 1H), 3,13 - 3,05 (m, 1H), 2,13 (dddd, J=16,9, 12,6, 8,4, 5,5 Hz, 2H), 1,47 (d, J=6,1 Hz , 6 H). (S)-5-(3-(1-(3-hidroxiazetidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo) El -2-isopropoxibenzonitrilo 84 se preparó de forma análoga a partir de (S)-5-(3-(1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropoxibenzonitrilo 50.
P ro ce d im ie n to g e n e ra l 9. A lq u ila c ió n de a m in a s de c ia n o in d a n o
[0264] A un matraz secado a la llama bajo N2 se añadió (R )- o (S)-ciano amina de indano (1 eq) en DMF anhidra (0,14 M). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió en porciones hidruro de sodio (5 eq, 60% en aceite, 160,6 mmol). Después de agitar a 0°C durante 2,75 h, se añadió el haluro de alquilo. El baño de hielo se retiró después de 5 minutos y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1,5 h, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición lenta de una solución sat. NaHCO3 a 0°C. Una vez que se completó el desprendimiento de gas, la reacción se extrajo con AE. Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía (AE/hexanos) o HPLC preparativa.
[0265] Los compuestos 85 - 91, 105, 107, y 143 se prepararon usando los P ro ce d im ie n to s g e n e ra le s 9, 3, y 4 secuencialmente.
(R )-te rc -b u tilo 2 -(te rc -b u tild im e tils ililo x i)e tilo (4 -c ia n o -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -1 - il) -c a rb a m a to (INT-16)
[0266]
[0267] Preparado usando el P ro ce d im ie n to g e n e ra l 9. a un matraz secado a la llama bajo N2 se añadió 4-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilcarbamato de (R )-te rc butilo INT-8 (8,3 g, 32,1 mmol) en DMF anhidra (240 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió hidruro de sodio (3,8 g, 60% en aceite, 160,6 mmol) en porciones. Después de agitar a 0°C durante 2,75 h, se añadió (2-bromoetoxi)(terc-butilo)dimetilsilano (16,9 ml, 70,7 mmol). El baño de hielo se retiró después de 5 minutos y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1,5 h, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición lenta de una solución sat. NaHCO3 a 0°C. Una vez que se completó el desprendimiento de gas, la reacción se extrajo con AE. Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto se purificó por cromatografía (AE/hexanos) para proporcionar 10,76 g (80%) de 2-(tercbutildimetilsililoxi)etilo(4-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-carbamato de (R)-terc-butilo INT-16 como aceite incoloro. CLEM-ESI (m/z) calculado para C23H36N2O3SK 416,6; encontrado 317,2 [M-Boc]+ y 439,0 [M+Na]+, tR=4,04 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 7,46 (d, J=7,6, 1H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,33 -7,18 (m, 1H), 5,69 (s, 0,5 H), 5,19 (s, 0,5 H), 3,70 (ddd, J=48,8, 26,6, 22,9, 1,5 H), 3,50 - 3,37 (m, 1H), 3,17 (ddd, J=16,7, 9,4, 2,2, 2H), 2,93 (m, 1,5 H), 2,45 (s, 1H), 2,21 (dd, J=24,5, 14,5, 1H), 1,56 - 1,37 (sa, 4,5 H), 1,22 (sa, 4,5 H), 0,87 - 0,74 (m, 9 H), -0,04 (dd, J=26,6, 8,2, 6 H). 13C RMN (101 MHz, CDCh) 8 155,03, 146,55, 145,54, 131,16, 130,76, [128,11, 127,03], 117,58, 109,20, 79,88, [63,93, 61,88], [61,44, 60,34], [49,73, 46,76], 30,30, 29,70, 28,44, 28,12, [25,87, 25,62], -5,43. 2-(terc-butildimetilsililoxi)etilo(4-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-carbamato de (S)-terc-butilo INT-17 se prepara de una manera análoga usando INT-9.
2 -( te rc -b u tild im e tils ililo x i)e tilo (4 -(N -h id ro x ic a rb a m im id o il)-2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -1 - il) -c a rb a m a to de (R )-te rc -b u tilo (INT-18)
[0268]
[0269] Preparado utilizando el P ro ce d im ie n to g e n e ra l 3. A una solución de 2-(terc-butildimetilsililoxi)etMo(4-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-carbamato de (R)-terc-butilo INT-16 (12,0 g, 28,9 mmol) en EtOH (120 ml), bajo una atmósfera de N2 se añadió hidroxilamina-HCl (6,0 g, 86,5 mmol) y trietilamina (13,4 ml, 9,7 g, 86,5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 80°C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a sequedad y luego se diluyó con DCM (500 mL). La capa orgánica se lavó con NaHCO3, agua y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para producir 11,8 g de 2-(terc-butildimetilsililoxi)etilo(4-(N hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-carbamato de (R)-terc-butilo INT-18 como un sólido espumoso blanco, que se usó sin purificación en el siguiente experimento. CLEM-ESI (m/z) calculado para C23H39N3O4SK 449,7; encontrado 350,2 [M-Boc]+ y 472,2 [M+Na]+, tR=1,79 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 7,32 (t, J= 7 ,3 Hz, 1H), 7,21 -7,07 (m, 2H), 5,69 (s, 0,5 H), 5,19 (s, 0,5 H), 4,89 (s, 2H), 3,85 - 3,50 (m, 2H), 3,31 (ddd, J=12,2, 9,2, 2,5 Hz, 2H), 3,28 - 3,03 (m, 2H), 3,03 -2,70 (m, 1H), 2,29 (t, J=23,6 Hz, 1H), 1,43 (bs, 4,5 H), 1,28 (sa, 4,5 H), 1,16 - 1,04 (m, 1H), 0,90 - 0,71 (m, 9 H), 0,08 - -0,14 (m, 6 H). 13C RMN (101 MHz, CDCla) 8 170,99, [156,20, 155,62], 152,38, [144,53, 143,57], [141,82, 141,21], 129,61, 126,78, [126,59, 126,25], [125,02, 124,77], [79,91, 79,68], 64,04, 61,88, [61,57, 61,23], [46,03, 45,76], 30,76, 30,21, [28,53, 28,28], 25,95, [25,66, 25,29], 25,13, [18,28, 17,94], 3,72, - 5,34. 2-(terc-butildimetilsililoxi)etilo(4-(N-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-carbamato de (S)-terc-butilo INT-19 se prepara de forma análoga utilizando INT-17.
2 -(te rc -b u tild im e tils ililo x i)e tilo (4 -(5 -(3 -c ia n o -4 - is o p ro p o x ife n il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 -il) -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -1 - il)c a rb a m a to de (R )-te rc -b u tilo y 4 -(5 -(3 -c ia n o -4 - is o p ro p o x ife n il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 - il) -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -1 - il) (2 -h id ro x ie til) -ca rb a m a to de (R )-te rc -b u tilo
[0270]
[0271] Se preparó usando el P ro ce d im ie n to g e n e ra l 4. A una solución de ácido 3-ciano-4-isopropoxibenzoico (4,5 g, 21,9 mmol) en Dm F anhidra (100 ml), se añadió HOBt (5,4 g, 40,0 mmol) y EDC (5,6 g, 29,6 mmol). Después de 1 h, 2 -(te rc -butildimetilsililoxi)etilo(4-(N-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-carbamato de (R )-te rc -b u tilo INT-18 (11,8 g, 26,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El análisis CLEM mostró una conversión completa al intermedio, 2-(te rc -butildimetilsililoxi)etilo(4-(N -(3-ciano-4-isopropoxibenzoiloxi)-carbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-carbamato de (R)-terc-butilo INT-20. Después, la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con AE (250 ml). NaHCO3 (250 ml) y agua (350 ml) se añadieron hasta que todos los sólidos se disolvieron. La mezcla se extrajo con AE y las capas orgánicas se lavaron sucesivamente con agua y salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para producir 15,3 g de una mezcla de 2-(terc-butildimetilsililoxi)etilo(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-carbamato de (R)-terc-butilo INT-21, y el material correspondiente sin el grupo protector TBS, 4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)(2-hidroxietil)-carbamato de (R )-te rc -b u tilo iNt -22. La mezcla era un aceite marrón, que podía usarse directamente sin purificación adicional o purificarse por cromatografía (AE/hexano). INT-21: CLEM-ESI (m/z) calculado para C34H46N4O5SK 618,8; encontrado 519,2 [M-Boc]+ y 641,3 [M+Na]+, tR=7,30 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 8,43 (d, J=2,1, 1H), 8,34 (dd, J=8,9, 2,2, 1H), 8,07 (d, J=8,1, 1H), 7,46 - 7,26 (m, 2H), 7,12 (d, J=9,0, 1H), 5,85 (s, 0,5H), 5,37 (s, 0,5H), 4,80 (dt, J=12,2, 6,1, 1H), 3,92 - 3,32 (m, 3,5 H), 3,17 (s, 2H), 2,95 (s, 0,5 H), 2,62 -2,39 (m, 1H), 2,38 -2,05 (m, 1H), 1,53 (s, 4,5 H), 1,48 (d, J=6,1,6 H), 1,33 - 1,27 (m, 4,5
H), 0,94 - 0,77 (m, 9 H), 0,01 (d, J=20,9, 6H). 13C RMN (101 MHz, DMSO) 8 173,02, 169,00, 162,75, [156,22, 155,52], [145,18, 144,12], [143,39, 142,76], 134,16, 133,89, 128,20, [128,01, 127,85], [127,04, 126,90], 126,43, 123,31, 116,93, 115,30, 113,55, 103,96, [79,95, 79,68], 72,73, 67,61, 63,42, [61,91, 61,77], 60,99, 46,11, 31,78, [30,47, 29,87], [28,55, 28,26], 25,93, 21,75, 18,30, 0,00, -5,37. INT-22: CLEM-ESI calculado para C28H32N4O5: 504,6; encontrado 527,2 [M+Na]+, ír=2,65 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ) 88,36 (d, J=2,1, 1H), 8,27 (dd, J=8,9, 2,2, 1H), 8,03 (d, J=7,2, 1H), 7,35 - 7,26 (m, 2H), 7,06 (d, J=9,0, 1H), 5,44 (s, 1H), 4,73 (dt, J=12,2, 6,1, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,44 (ddd, J=17,5, 9,5, 3,2, 2H), 3,11 (dt, J=17,4, 8,6, 3H), 2,54 -2,38 (m, 1H), 2.04 (td, J=17,6, 8,8, 1H), 1,50 - 1,24 (m, 15H). 2 -(te rc -butildimetilsililoxi)etilo(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-carbamato de (S)-te rc -b u tilo In T-23 y 4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)(2-hidroxietil)-carbamato de (S)-terc-butilo INT-24 se prepararon de una manera análoga.
(R )-5 -(3 -(1 -(2 -h id ro x ie tila m in o )-2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -4 - il) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-5 - il) -2 -is o p ro p o x ib e n z o n itr ílo (Compuesto 85)
[0272]
[0273] A una solución de 2-(terc-butildimetilsililoxi)etilo(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-carbamato de (R)-terc-butilo INT-21 y 4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)(2-hidroxietil)-carbamato de (R)-terc-butilo InT-22 (13,9 g, 27,5 mmol) en dioxano (70 ml) a 0°C se añadió 4N HCl en dioxano (68,8 g, 275,4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y luego se calentó a 50°C durante 1 h. La suspensión resultante se enfrió a temperatura ambiente y se añadió Et2O (75 ml). El precipitado se recogió por filtración, se lavó con Et2O y se secó para producir 10,5 g de un sólido blanquecino. La sal de HCl se recristalizó en MeOH (165 ml) para producir 5,98 g (rendimiento total del 56% de 2-(terc-butildimetilsililoxi)etilo (4-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-carbamato) (R)-terc-butilo de (R)-5-(3-(1-(2-hidroxietilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropoxibenzonitrilo 85 como un sólido blanco. CLEM-ESI (m/z) calculado para C23H24N4O3: 404,5; encontrado 405,4 [M+H]+, tR=2,44 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 89,25 (s, 2H), 8,53 (d, J=2,3, 1H), 8,42 (dd, J=9,0, 2,3, 1H), 8,17 (d, J=7,7, 1H), 7,97 (d, J=7,6, 1H), 7,63 -7,50 (m, 2H), 5,28 (t, J=5,0, 1H), 4,99 (hept, J=6,1, 1H), 4,92 (s, 1H), 3,72 (q, J=5,2, 2H), 3,57 - 3,43 (m, 1H), 3,27 (ddd, J=17,6, 9,1, 5,0, 1H), 3,15-2,85 (m, J=24,2, 2H), 2,53 (dtd, J=9,0, 5,5, 5,3, 3,6, 1H), 2,30 (ddd, J=13,4, 8,9, 4,6, 1H), 1,39 (d, J=6,0, 6H). 13C RMN (101 MHz, DMSO) 8173,25, 167,86, 162,47, 144,56, 139,13, 134,53, 133,77, 129,30, 128,93, 127,45, 122,83, 115,79, 115,15, 114,84, 102,40, 72,46, 61,04, 56,51,46,38, 31,53, 27,74, 21,37. Análisis elemental para C23H25N4O3Cl: C calc.=62,65%; encontrado=62,73%; H calc.=5,71%; encontrado=5,60%; N calc.=12,71%; encontrado=12,64%; Cl calc.=8,04%; encontrado=8,16%. HPLC quiral de la base libre: (R)-5-(3-(1-(2-hidroxietilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropoxi-benzo-nitrilo se eluyó usando 10% i-PrOH en hexanos más 0,3% de DEA: >99,9% de ee, tR=37,72 min. (S)-5-(3-(1-(2-hidroxietilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropoxi benzonitrilo 86 se obtuvo de manera análoga a partir de 2-(terc-butildimetilsililoxi)etilo(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-carbamato de (S )-te rc -b u tilo INT-23 y 4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) (2-hidroxietil)-carbamato de (S )-te rc -b u tilo INT-24: >99,9% de ee, tR para (S)-enantiómero=35,86 min.
Á c id o (R )-2 -(te rc -b u to x ic a rb o n ilo (4 -(5 -(3 -c ia n o -4 - is o p ro p o x ife n il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 - il) -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -1 -il)a m in o )a c é tic o (INT-25)
[0274]
[0275] 4-(5-(3-c¡ano-4-¡sopropox¡fen¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)(2-h¡drox¡et¡l)-carbamato de (R )-te rc -butilo INT-22 (4,8 g, 9,5 mmol) se d¡solv¡ó en CH3CN (48 ml) y 0,67 M, pH 6,7, tampón de fosfato de sod¡o (38 mL). A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡ó TEMPO (0,10 g, 0,67 mmol) y la reacc¡ón se calentó a 35°C. Cloríto de sod¡o (1,72 g, 19 mmol) en agua (9,5 ml) e h¡poclor¡to de sod¡o (0,28 ml, 0,19 mmol) en agua (5,70 ml) fueron s¡multáneamente añad¡dos gota a gota desde embudos de ad¡c¡ón separados durante 1 hora. Después de la ad¡c¡ón, la reacc¡ón se calentó a 35°C durante una hora más. La reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se añad¡ó agua (80 ml) y el pH de la mezcla de reacc¡ón se ajustó a 8,5 con 2,0 N NaOH (12 ml). La reacc¡ón se ¡nterrump¡ó vert¡éndola en una soluc¡ón helada de sulf¡to de sod¡o (2,9 g en 50 ml de agua) y la temperatura se mantuvo por debajo de 20°C. Después de ag¡tar durante 30 m¡n a temperatura amb¡ente, se añad¡ó Et2O (50 ml) y la capa orgán¡ca se separó y desechó. La capa acuosa se ac¡d¡f¡có con HCl 1,0 N (55 ml) a pH 3,0 y se extrajo con AE (3 x 100 ml). La capa orgán¡ca se secó sobre MgSO4 y se f¡ltró para dar 4,9 g (> 99%) de ác¡do (R)-2-(terc-butox¡carbon¡lo(4-(5-(3-c¡ano-4-¡sopropox¡fen¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)am¡no)acét¡co INT-25 como una espuma blanca. CLEM-ESI (m/z) calculado para C28H30N4O6 : 518,2; encontrado 541,2 [M+Na]+, tR=3,97 m¡n. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 8,33 (d, J= 2 ,2 Hz, 1H), 8,24 (dd, J=8,9, 2,2 Hz, 1H), 8,08 - 7,94 (m, J=6,9 Hz, 1H), 7,41 - 7,22 (m, 2H), 7,03 (d, J=9,1 Hz, 1H), 5,85 (t, J=7,9 Hz, 0,6 H), 5,51 (t, J=7,8 Hz, 0,4 H), 4,70 (hept, J=6,2 Hz, 1H), 3,88 (d, J=17,1 Hz, 0,4 H), 3,69 (d, J=18,0 Hz, 0,6 H), 3,56 (d, J=17,2 Hz, 0,4 H), 3,43 (d, J=18,0 Hz, 0,6 H), 3,40 - 3,25 (m, 1H), 3,07 (dt, J=17,3, 8,5 Hz, 1H), 2,53 - 2,38 (m, 1H), 1,93 - 1,77 (m, 1H), 1,39 (s, 9 H), 1,38 (d, J=6,1 Hz, 6 H).
P ro c e d im ie n to G e n e ra l 10.
F o rm a c ió n de am ida s
[0276] Para el am¡noác¡do (R)- o (S)-¡ndano boc-proteg¡do (1 equ¡valente) en DMF (2 M) se añad¡ó HOBt (3 eq) y EDC (3 eq) y la la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n. Se añad¡ó la am¡na (3 eq) y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h hasta que se completó. El producto proteg¡do con Boc se prec¡p¡tó en agua o se extrajo (DCM/MeOH al 5%) y se secó sobre MgSO4. El sól¡do se d¡solv¡ó en 4M HCl en d¡oxano y la mezcla se calentó a 50°C. Después de 1 h, se el¡m¡nó el d¡solvente a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo sól¡do se pur¡f¡có med¡ante recr¡stal¡zac¡ón o HPLC preparat¡va.
[0277] Los compuestos 59, 60, 90, 127 a 135 se prepararon usando e l P ro ce d im ie n to G e n e ra l 10.
C lo rh id ra to de (R )-2 -(4 -(5 -(3 -d a n o -4 - is o p ro p o x ife n il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 - il) -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -1 - ila m in o )-N ,N -d im e tila c e ta m id a (Compuesto 90)
[0278]
[0279] Se preparó usando el P ro ce d im ie n to g e n e ra l 10. A 4,9 g (9,5 mmol) de ác¡do (R)-2-(terc-butox¡carbon¡lo(4-(5-(3-c¡ano-4-¡sopropox¡fen¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)am¡no)acét¡co INT-25 en DMF (20 ml) se añad¡ó HOBt (4,4 g, 28,5 mmol) y EDC (5,5 g, 28,5 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n. Se añad¡ó d¡met¡lam¡na (2,0 N en THF, 14,25 ml, 28,5 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en agua (300 ml) y el prec¡p¡tado se f¡ltró. El sól¡do se lavó a fondo con agua (200 ml). El sól¡do se d¡solv¡ó en DCM con MeOH al 5%, se secó sobre MgSO4 y se f¡ltró. Se añad¡ó 4M HCl en d¡oxano y la mezcla se calentó a 50°C. Después de 1 h, el d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo sól¡do se recr¡stal¡zó en 120 ml de MeOH/120 ml de Et2O/70 ml de hexano/10 ml de mezcla de IPA para proporc¡onar 3,37 g (74%) de clorh¡drato de (R)-2-(4-(5-(3-c¡ano-4-¡sopropox¡fen¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡lam¡no)-N,N-d¡met¡lacetam¡da 90 como un polvo blanco. CLEM-ESI (m/z) calculado para C25H27N5O3: 445,5; encontrado 446,2 [M+H]+, tR=2,52 m¡n. Anál¡s¡s elemental de C25H28N5O3 Cl*H2O: C calc.=60,05%; encontrado=59,68%; H calc.=6,05%; encontrado=6,45%; N calc.=14,01%; encontrado=13,91%; Cl calc.=7,09; encontrado=6,98%. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 8 9,44 (s, 2H), 8,53 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,41 (dd, J=9,0, 2,3 Hz, 1H), 8,16 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,62 -7,52 (m, 2H), 5,05 -4,92 (m, 1H), 4,88 (dd, J=7,0, 4,2 Hz, 1H), 4,11 (d, J=16,1 Hz, 1H), 4,02 (d, J=16,0 Hz, 1H), 3,51 (ddd, J=17,2, 8,2, 6 , 6 Hz, 1H), 3,25 (ddd, J=17,4, 8 ,8 , 5,0 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,60 -2,51 (m, 1H), 2,33 (dq, J=9,0, 4,9 Hz, 1H), 1,39 (d, J=6,0 Hz, 6 H). 13C RMN (101 MHz, DMSO) 8 173,33, 167,95, 164,97, 162,56, 144,68, 139,16, 134,61, 133,85, 129,43, 128,70, 127,63, 122,90, 115,87, 115,24, 114,92, 102,48, 72,54, 61,28, 44,84, 35,77, 34,98, 31,52, 27,68, 21,45. HPLC qu¡ral de la base l¡bre: (R)-2-(4-(5-(3-c¡ano-4-¡sopropox¡fen¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡lam¡no)-N,N-d¡met¡lacetam¡da se eluyó usando 15% i-PrOH en hexanos más 0,3% de DEA: 98,5% ee, tR=41,19 m¡n. (S)-2-(4-(5-(3-c¡ano-4-¡sopropox¡fen¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡lam¡no)-N,N-d¡met¡l-acetam¡da 91 se puede obtener de forma análoga a part¡r de ác¡do (S)-2-(terc-butox¡carbon¡lo(4-(5-(3-c¡ano-4-¡sopropox¡fen¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)am¡no)acét¡co. tR para (S)-enant¡ómero=34,35 m¡n. A cont¡nuac¡ón se descr¡be una ruta alternat¡va.
[0280] El compuesto 91 se preparó a partir de INT-9 usando los P ro ce d im ie n to s G e n e ra le s 9, 3 y 4 secuencialmente.
4 -c ia n o -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -1 - ilo (2 -(d im e tila m in o )-2 -o x o e til) -c a rb a m a to de (S )-te rc -b u tilo
[0281]
[0282] Se preparó usando el P ro ce d im ie n to G e n e ra l 9. A una solución de 4-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilcarbamato de (S)-terc-butilo INT-9 (3,0 g, 1,16 mmol) en DMF (20 ml) se añadió NaH (1,39 g de dispersión al 60% en aceite mineral, 34,8 mmol) a 0°C con agitación durante 3 h antes de la adición de 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (2,82 g, 23,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 0,5 h y luego se calentó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (3 ml) lentamente a 0°C. La mezcla se repartió entre AE (3 x 20 ml) y agua (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron y purificaron por cromatografía (DCM/MeOH) para proporcionar el producto 3,82 g (96,0%) de 4-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilo (2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-carbamato de (S)-terc-butilo como un sólido de color marrón claro. CLEM-ESI (m/z) calculado para C-igH25ClN6O6 ; 343,4; encontrado 366,1 [M+Na]+, tR=3,16 min.
2 -(d im e tila m in o )-2 -o x o e tilo (4 -(N -h id ro x ic a rb a m im id o il)-2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -1 - il) -c a rb a m a to de (S )-te rc -b u tilo
[0283]
[0284] Se preparó usando el P ro ce d im ie n to G e n e ra l 3. A una solución de 4-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilo(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-carbamato de (S)-terc-butilo (3,8 g, 11,07 mmol) en A EtOH (20 ml) se le añadió hidrocloruro de hidroxilamina (1,92 g, 27,67 mmol) y trietilamina (2,8 g, 27,67 mmol). La solución de reacción se calentó a 85°C durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se repartió entre DCM (3 x 10 ml) y agua (10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para producir 4,10 g (87,7%) de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo(4-(N-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-carbamato de (S)-terc-butilo, que tenía una pureza del 65% y se usó directamente en el siguiente experimento. CLEM-ESI (m/z) calculado para C1gH2sN4O4; 376,45; encontrado 377,2 [M+H]+, tR=1,85 min.
4 -(5 -(3 -c ia n o -4 -iso p ro p o x ife n il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 - il) -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -1 - ilo (2 -(d im e tila m in o )-2 -o x o e til) -c a rb a m a to de (S )-te rc -b u tilo
[0285]
[0286] Preparado usando el P ro ce d im ie n to g e n e ra l 4. A una solución de ácido 3-ciano-4-isopropoxibenzoico (1,35 g, 6,6 mmol) en DMF (15 ml) se añadió HOBt (1,34 g, 9,9 mmol) y EDC (1,89 g, 9,9 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 2 h seguido de la adición de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo(4-(N -hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilo)-carbamato de (S)-terc-butilo (3,82 g, 6,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se repartió entre AE (3 x 10 ml) y NaHCO3 (50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 y se concentraron para producir el intermedio 4-(N-(3-ciano-4-isopropoxibenzoiloxi)-carbamimidolil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilo (2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-carbamato de (S)-terc-butilo. Este intermedio (3,2 g, 5,68 mmol) se disolvió en DMF (15 ml) y se calentó a 95°C durante 8 h. La reacción se diluyó con NaHCO3 (30 mol) y se extrajo con AE (3 x 15 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida para dar 2,36 g (78,4%) de 4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilo(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-carbamato de (S)-terc-butilo
como un sólido marrón claro, y se usó sin purificación adicional en el siguiente experimento.
(S )-2 -(4 -(5 -(3 -d a n o -4 - is o p ro p o x ife n il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 - il) -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -1 - ila m in o )-N ,N -d im e tila c e ta m id a (Compuesto 91)
[0287]
[0288] A una solución del producto en 4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilo (2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-carbamato de (S )-te rc -b u tilo bruto (2,36 g, 4,33 mmol) en dioxano (5 ml) se añadió 4N HCl en dioxano (10 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y luego se suspendió en Et2O. El sólido resultante se filtró y se secó para obtener 2,3 g (78,4%) de la sa1HCl de (S)-2-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino)-N,N-dimetilacetamida 91 que tenía una pureza del 95%. El material se puede recristalizar adicionalmente en isopropanol. CLEM-ESI (m/z) calculado para C25H27N5O3 : 445,51; encontrado 446,2 [M+H]+, tR=2,55 min. 1H RMN y 13C para C25H2sN5O3Cl: (400 MHz, DMSO) 8 9,46 (s, 2H), 8,53 (d, J=2,3 , 1H), 8,42 (dd, J=9,0, 2,3, 1H), 8,17 (d, J=7,6 , 1H), 7,97 (d, J=7,6 , 1H), 7,67 - 7,51 (m, 2H), 4,99 (hept, J=6,1, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,12 (d, J=16,0, 1H), 4.04 (d, J=16,0, 1H), 3,59 -3,44 (m, 1H), 3,30 -3,11 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,60-2,51 (m, 1H), 2,34 (s, 1H), 1,39 (d, J=6,0, 6 H). 13C RMN (101 MHz, DMSO) 8 173,30, 167,95, 164,93, 162,54, 144,69, 139,17, 134,61, 133,83, 129,39, 128,77, 127,58, 122,86, 115,87, 115,23, 114,92, 102,47, 72,54, 61,26, 44,73, 35,77, 34,99, 31,54, 27,61, 21,45. HPLC quiral de la base libre: (S)-2-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino)-N,N-dimetil-acetamida se eluyó usando 15% de isopropanol en hexanos, más 0,3% de DEA: >99,9% de ee, tR=34,35 min. (R)-2-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino)-N,N-dimetil acetamida 90 puede obtenerse de una manera análoga a partir de 4-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilcarbamato de (R )-te rc butilo. tR para (R)-enantiómero=41,19 min.
[0289] Los compuestos 92 -101 y 252 se prepararon usando e l P ro c e d im ie n to G e n e ra l 4.
3 -b ro m o -5 -h id ro x ib e n z o a to de m e tilo
[0290]
[0291] A un matraz que contenía ácido 3-bromo-5-h¡drox¡benzo¡co (2,0 g, 9,2 mmol) en MeOH anhidro (10 ml) a 0°C bajo N2 Se añadió AcCl (912 pl, 12,9 mmol). Se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con AE y se lavó con NaHcO3. Las capas orgánicas se secaron y se concentraron para proporcionar 2,1 g (97%) de 3-bromo-5-hidroxibenzoato de metilo como un sólido blanco. CLEM-ESI (m/z) calculado para C aH zB^: 231,04; encontrado 232,9 [M+H]+, tR=3,06 min.
3 -b ro m o -5 -is o p ro p o x ib e n z o a to de m e tilo
[0292]
[0293] A un matraz que contiene 3-bromo-5-hidroxibenzoato de metilo (2,1 g, 8,9 mmol) en DMF anhidro (10 ml) se añadió K2CO3 (2,47 g, 17,9 mmol) y 2-yodopropano (1,07 ml, 10,7 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 65°C durante la
noche, luego se diluyó con AE y se lavó con NaHCO3. Las capas orgánicas se secaron y concentraron para proporcionar 1,81 g (75%) de 3-bromo-5-isopropoxibenzoato de metilo como un sólido blanco. CLEM-ESI (m/z) calculado para C11H13BrO3: 273,12; no se observó ion m/z, tR=4,17 min.
3 -d a n o -5 - is o p ro p o x ib e n z o a to de m e tilo
[0294]
[0295] Una solución de 3-ciano-5-isopropoxibenzoato de metilo (1,81 g, 6 , 6 mmol) en NMP anhidro (15 ml) se desgasificó 3 veces. Se añadieron cianuro de zinc (1,56 g, 13,3 mmol) y Pd(PPh3 ) 4 (38 mg, 0,03 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó 4 veces más. La mezcla se agitó bajo N2 a 65°C durante la noche. Se añadió más Pd(PPh3) 4 (100 mg, 0,09 mmol) y la reacción se desgasificó y se agitó durante la noche a 65°C. La mezcla de reacción se diluyó con AE y se lavó con NaHCO3. Las capas orgánicas se secaron y concentraron hasta un aceite crudo que se diluyó en DCM y se purificó por cromatografía (AE/hexanos) para proporcionar 1,19 g (82%) de 3-ciano-5-isopropoxibenzoato de metilo como un sólido blanco. CLe M-ESI (m/z) calculado para C12H13NO3 : 219,2; encontrado 220,1 [M+H]+, tR=3,60 min.
Á c id o 3 -c ia n o -5 - is o p ro p o x ib e n z o ic o
[0296]
[0297] Se añadió a una solución de 3-ciano-5-isopropoxibenzoato de metilo (1,19 g, 5,4 mmol) en EtOH (4 ml) de 5N NaOH (3 ml, 15 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 h, la mezcla de reacción se diluyó con 1N HCl y se extrajo con AE. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para proporcionar 920 mg (83%) de ácido 3-ciano-5-isopropoxibenzoico como un sólido blanco. CLEM-ESI (m/z) calculado para C11H11NO3 : 205,2; encontrado 206,1 [M+H]+, tR=2,97 min. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 7,93 (t, J=1,4 Hz, 1H), 7,80 (dd, J= 2,6 , 1,4 Hz, 1H), 7,35 (dd, J=2,6, 1,4 Hz, 1H), 4,71 -4,56 (m, 1H), 1,38 (dd, J=6,1, 2,2 Hz, 6 H).
Á c id o 4 -c ia n o -3 - is o p ro p o x ib e n z o ic o
[0298] Preparado de una manera análoga al ácido 3-ciano-5-isopropoxibenzoico a partir de ácido 4-bromo-3-hidroxibenzoico. CLEM-ESI (m/z) calculado para C11H11NO3: 205,2; encontrado 206,1 [M+H]+, tR=2,90 min.
Á c id o 5 -c ia n o -2 - iso p ro p o x ib e n zo ico
[0299] Preparado de una manera análoga al ácido 3-ciano-5-isopropoxibenzoico a partir de ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico. CLEM-ESI (m/z) calculado para C11H11NO3: 205,2; encontrado 206,1 [M+H]+, tR=2,70 min.
3 -c lo ro -4 - is o p ro p o x ib e n z o a to de m e tilo
[0300] Preparado a partir de 3-cloro-4-hidroxibenzoato de metilo de acuerdo con el procedimiento de 3-bromo-5-isopropoxibenzoato de metilo. CLEM-ESI (m/z) calculado para C11H13CO 3: 228,7; encontrado 229,1 [M+H]+, tR=3,90 min.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 8,05 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,89 (dd, J=8,7, 2,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J=8 , 8 Hz, 1H), 4,67 (dt, J=12,2, 6,1 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,37 (dd, J=34,4, 30,1 Hz, 6 H).
Á c id o 3 -c lo ro -4 - is o p ro p o x ib e n z o ic o
[0301] Preparado a partir de 3-cloro-4-isopropoxibenzoato de metilo de acuerdo con el procedimiento para el ácido 3-ciano-5-isopropoxibenzoico. CLEM-ESI (m/z) calculado para C10HnClO3: 214,7; encontrado 215,0 [M+H]+, tR=3,22 min.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 12,94 (s, 1H), 7,98 - 7,74 (m, 2H), 7,26 (d, J=8,9 Hz, 1H), 4,80 (dt, J=12,1, 6,0 Hz, 1H), 1,33 (t, J = 5,6 Hz, 6 H).
3 -b m m o -4 -(c id o p m p ilm e to x i)b e n z o a to de m e tilo
[0302] Preparado a partir de 3-bromo-4-hidroxibenzoato de metilo y bromuro de ciclopropilmetilo siguiendo el procedimiento para 3-bromo-5-isopropoxibenzoato de metilo. CLEM-ESI (m/z) calculado para C i2Hi3BrO3: 285,1; no m/z observado, tR=3,96 min. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,22 (t, J=2,8 Hz, 1H), 8,02 -7,88 (m, 1H), 6,91 -6,81 (m, 1H), 4,02 - 3,91 (m, 2H), 3,88 (d, J=5,5 Hz, 3H), 1,41 -1,26 (m, 1H), 0,76 - 0,59 (m, 2H), 0,52 - 0,31 (m, 2H).
3 -c ia n o -4 -(c ic lo p ro p ilm e to x i)b e n z o a to de m e tilo
[0303] Preparado a partir de 3-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)benzoato de metilo de acuerdo con el procedimiento de 3-ciano-5-isopropoxibenzoato de metilo. CLEM-ESI (m/z) calculado para C13H13NO3: 231,3; no se observó m/z, tR=3,97 min. Á c id o 3 -c ia n o -4 -(c ic lo p ro p ilm e to x i)b e n z o ic o
[0304] Preparado a partir de 3-ciano-4-(ciclopropilmetoxi)benzoato de metilo de acuerdo con el procedimiento para ácido 3-ciano-5-isopropoxibenzoico. CLEM-ESI (m/z) calculado para C12H11NO3 : 217,2; no se observó m/z, tR=2,92 min. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,24 a 8,8 (m, 2H), 7,32 (d, J=8,9 Hz, 1H), 4,09 (d, J=7,1 Hz, 2H), 1,28 (s, 1H), 0,71 - 0,52 (m, 2H), 0,49 -0,31 (m, 2H).
3 -b ro m o -5 -(tr iflu o ro m e to x i)b e n z o a to de m e tilo
[0305] Preparado a partir de ácido 3-bromo-5-(trifluorometoxi)benzoico de acuerdo con el procedimiento de 3-bromo-5-hidroxibenzoato de metilo. CLEM-ESI (m/z) calculado para CgH6BrF3O3 : 299,0; no se observó m/z, tR=4,08 min. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,12 (dd, J=3,9, 2,4 Hz, 1H), 7,83 (dt, J=2,2, 1,2 Hz, 1H), 7,57 (ddd, J=2,4, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 3,99 -3,87 (m, 3H).
3 -c ia n o -5 -(tr if lu o ro m e to x i)b e n z o a to de m e tilo
[0306] Preparado a partir de 3-bromo-5-(trifluorometoxi)benzoato de metilo de acuerdo con el procedimiento de 3-ciano-5-isopropoxibenzoato de metilo. CLEM-ESI (m/z) calculado para C10H6F3 NO 3: 245,2; no se observó m/z, tR=4,43 min.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,27 (t, J=1,4 Hz, 1H), 8,16 - 8,07 (m, 1H), 7,73 - 7,65 (m, 1H), 3,99 (s, 3H).
Á c id o 3 -c ia n o -5 -(tr if lu o ro m e to x i)b e n z o ic o
[0307] Preparado a partir de 3-ciano-5-(trifluorometoxi)benzoato de metilo de acuerdo con el procedimiento para el ácido 3-ciano-5-isopropoxibenzoico. CLEM-ESI (m/z) calculado para C9^ F 3NO3 : 231,1; no se observó m/z, tR=2,38 min. (R )-3 -(3 -(1 -a m in o -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -4 -il) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-5 - il)b e n z o n itr ilo (Compuesto 92)
[0308]
[0309] Preparado a partir de ácido 3-cianobenzoico usando el P ro c e d im ie n to g e n e ra l 4. CLEM-ESI (m/z) calculado para C18H14N4O: 302,3; encontrado 286,1 [M-NH2]+, tR=0,78 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 88,67 - 8,60 (m, 1H), 8,54 - 8,47 (m, 1H), 8,25 - 8,17 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,89 (d, J=0,4 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 4,34 -4,22 (m, 1H), 3,34 (s, 1H), 3,12 -2,93 (m, 1H), 2,48 -2,39 (m, 1H), 2,12 -1,89 (m, 1H), 1,76 - 1,59 (m, 1H).
(R )-3 -(3 -(1 -a m in o -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -4 -il) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-5 - il) -5 -( tr if lu o ro m e to x i)b e n z o n itr ilo (Compuesto 93)
[0310]
[0311] Preparado a partir de ácido 3-ciano-5-(trifluorometoxi)benzoico usando e l P ro ce d im ie n to g e n e ra l 4. CLEM-ESI (m/z) calculado para C19H13F3 N4O2 : 386,3; encontrado 370,0 [m -NH2]+, tR=2,61 min.
(R )-4 -(5 -(3 -c lo ro -4 - is o p ro p o x ife n il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 - il) -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -1 -a m in a (Compuesto 95)
[0312]
[0313] Preparado a partir de ácido 3-cloro-4-isopropoxibenzoico usando el P ro ce d im ie n to g e n e ra l 4. CLEM-ESI (m/z) calculado para C20H20ClN3O2: 369,8; encontrado 353,1 [M-NH2]+, tR=1,70 min.
(R )-4 -(5 -(4 - is o p ro p o x ife n il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 - il) -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -1 -a m in a (Compuesto 96)
[0314]
[0315] Preparado a partir de ácido 4-isopropoxibenzoico usando e l P ro c e d im ie n to g e n e ra l 4. CLEM-ESI (m/z) calculado para C20H21N3O2: 335,4; encontrado 319,1 [M-NHJ+, tR=1,64 min. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 8,11 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,02 - 7,89 (m, 1H), 7,65 - 7,54 (m, 1H), 7,50 - 7,36 (m, 1H), 7,17 (d, J=9,0 Hz, 2H), 4,88 - 4,71 (m, 1H), 4,38 - 4,23 (m, 1H), 3,12 -2,91 (m, 2H), 2,46 -2,37 (m, 1H), 1,77 - 1,60 (m, 1H), 1,33 (d, J=6,0 Hz, 6 H).
(R )-3 -(3 -(1 -a m in o -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -4 -il) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-5 - il) -5 - is o p ro p o x i b e n zo -n itr ilo (Compuesto 97)
[0316]
[0317] Preparado a partir de ácido 3-ciano-5-isopropoxibenzoico usando e l P ro ce d im ie n to g e n e ra l 4. CLEM-ESI (m/z) calculado para C21H20N4O2 : 360,4; encontrado 344,1 [M-NH2]+, tR=2,59 min.
(R )-4 -(3 -(1 -a m in o -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -4 -il) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-5 - il) -2 - is o p ro p o x i b e n z o n itr ilo (Compuesto 98)
[0318]
[0319] Preparado a partir de ácido 4-ciano-3-isopropoxibenzoico usando e l P ro ce d im ie n to g e n e ra l 4. CLEM-ESI (m/z) calculado para C21H20N4O2 : 360,4; encontrado 344,1 [M-NH2]+, tR=2,52 min.
(R )-3 -(3 -(1 -a m in o -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -4 -il) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-5 - il) -4 - is o p ro p o x i b e n z o n itr ilo (Compuesto 99)
[0320]
[0321] Preparado a partir de ácido 5-ciano-2-isopropoxibenzoico usando e l P ro ce d im ie n to g e n e ra l 4. CLEM-ESI (m/z) calculado para C21H20N4O2 : 360,4; encontrado 344,1 [M-NH2]+, tR=1,86 min.
(R )-5 -(3 -(1 -a m in o -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -4 -il) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-5 - il) -2 -(c ic lo p ro p ilm e to x i)b e n z o n itr ilo (Compuesto 100) [0322]
[0323] Preparado a partir de ácido 3-ciano-4-(ciclopropilmetoxi)benzoico usando e l P ro c e d im ie n to g e n e ra l 4. CLEM-ESI (m/z) calculado para C22H20N4O2: 372,4; encontrado 356,1 [M-NH2]+, tR=1,61 min.
2 -h id ro x i-5 -(3 -(1 -((2 -h id ro x ie til)a m in o )-2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -4 - il) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-5 -il)b e n z o n itr ilo (Compuesto 102)
[0324]
[0325] A 5-(3-(1-((2-hidroxietil)amino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropoxibenzonitrilo (15,0 mg, 0,37 mmol) en DCE (3 ml) se añadió BCh (1,85 ml de solución de 1M DCM). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía (DCM/MeOH) para dar 900,0 mg (67%) de 2-hidroxi-5-(3-(1-((2-hidroxietil)amino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo 102 como un sólido blanco. CLEM-e S i (m/z) calculado para C20H18N4O3: 362,4; encontrado 363,1 [M+H]+, tR=2,13 min. Los materiales enantioméricamente puros se pueden obtener de forma análoga a partir de (R )- o (S)-5-(3-(1-(2-hidroxietilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropoxibenzonitrilo.
P ro c e d im ie n to g e n e ra l 11.
A lq u ila c ió n de feno les.
[0326] A una solución del fenol indano (1 eq) en DMA (0,75 M) se le añadió el correspondiente haluro alquilo (2 eq) y carbonato de potasio (3 eq). La mezcla se agitó 6 ha 75°C hasta que no se observó fenol de partida por TLC. El disolvente se evaporó y la mezcla se extrajo con AE y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró. El compuesto final se purificó mediante HPLC preparativa.
[0327] Los compuestos 103, 104, 106, 108 y 109 se prepararon usando el P ro ce d im ie n to g e n e ra l 11.
5 -(3 -(1 -((2 -h id ro x ie til)a m in o )-2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -4 - il) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-5 - il) -2 - is o b u to x ib e n z o n itr ilo (Compuesto 103)
[0328]
[0329] Se preparó usando el P ro ce d im ie n to g e n e ra l 11. A una solución de 2-hidroxi-5-(3-(1-(2-hidroxietilamino)-2,3-dihidro-1 H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo 102 (15,0 mg, 0,041 mmol) en DMA (2 ml) se añadió K2CO3 (16,9 mg, 0,12 mmol) y 1-bromo-2-metilpropano (11,3 mg, 0,08 mmol). La mezcla se agitó durante 6 h a 75°C. El disolvente se evaporó y la mezcla se repartió entre AE y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó. El compuesto final se purificó mediante HPLc preparativa para dar 6,31 mg (37%) de 5-(3-(1-((2-hidroxietil)amino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isobutoxibenzonitnlo 103 como un sólido blanco. CLEM-ESI (m/z) calculado para C24H16N4O3 : 418,5; encontrado 419,2 [M+H]+, tR=2,61min.
P ro c e d im ie n to g e n e ra l 12.
A lq u ila c ió n , a c ila c ió n y su lfo n ila c ió n de a m in a s secu nd aria s .
[0330] A una solución agitada de la (R)- o (S)-amina de indano secundaria (1 eq) a 0°C en DCM (0,04 M) se le añadió el haluro apropiado de alquilo, cloruro de ácido o cloruro de sulfonilo (1,5 eq). Se añadió trietilamina (2 eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se consumió toda la amina de indano. Las mezclas de reacción se inactivaron con agua, se concentraron a alto vacío y se purificaron mediante HPLC preparativa. Para los derivados protegidos con acetilo, los productos se purificaron después de eliminar el grupo acetilo.
[0331] Los compuestos 110 -117 se prepararon usando e l P ro ce d im ie n to G e n e ra l 12.
(R )-N -(4 -(5 -(3 -c ia n o -4 - is o p ro p o x ife n il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 - il) -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -1 - il) -N -(2 -h id ro x ie til)m e ta n o s u lfo n a m id a (Compuesto 112)
[0332]
[0333] Se preparó usando el P ro ce d im ie n to g e n e ra l 12. A una solución agitada de acetato de (R)-2-((4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino)etilo (20 mg, 0,04 mmol) en DCM (1 ml) se añadió cloruro de metanosulfonilo (10,2 mg, 0,08 mmol) seguido de trietilamina (9,08 mg, 0,08 mmol)) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se inactivó con agua (1 ml), se extrajo con DCM (2 X 1 ml) y los extractos combinados se secaron sobre MgSO4. Las capas orgánicas se concentraron para dar 23 mg (50%) de acetato de (R)-2-(N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metilsulfonamido)etilo que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. CLEM-ESI (m/z) calculado para C26H28N4O6 S: 524,2; encontrado 547,1 [M+Na]+, tR=3,82 min.
[0334] A una solución de acetato de (R)-2-(N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) metilsulfonamido)etilo (12 mg, 0,22 mmol) en una mezcla 1:1 de MeOH/H2O se añadió K2CO3 (9,48 mg, 0,06 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró hasta sequedad. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante HPLC preparativa para producir (R)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-inden-1-il)-N-(2-hidroxietil)metanosulfonamida 112. CLEM-ESI (m/z) calculado para C24H26N4O5S: 482,2; encontrado 505,1 [M+Na]+, tR=3,55 min.
P ro c e d im ie n to g e n e ra l 13.
A m in a c ió n re d u c to ra de a m in a s de indano .
[0335] A una solución de (R)- o (S)-amina de indano primaria o secundaria opcionalmente sustituida (1 eq) en MeOH (0,01 M) se añadió ácido acético (0,01 eq) y el aldehido apropiado (1 eq). La reacción se agitó a 25-50°C hasta que se completó la formación de imina (2-18 h). Se añadió borohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio (10 eq) y la reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reducción (2-8 h). El disolvente se evaporó y al residuo se le añadió NaHCO3 y luego se extrajo con AE. La capa orgánica se recogió y se secó sobre Mg2SO4. El producto final se purificó mediante HPLC preparativa.
[0336] Los compuestos 119, 156 - 162, y 208 - 210 se prepararon usando e l P ro ce d im ie n to G e n e ra l 13.
(S )-5 -(3 -(1 -(((1 H -im id a z o l-2 - il)m e til)a m in o )-2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -4 -il) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-5 - il) -2 - is o b u to x ib e n z o n itr ilo (Compuesto 158)
[0337]
[0338] Se preparó usando el P ro ce d im ie n to g e n e ra l 13 de 1H-imidazol-2-carbaldehído y calentamiento a 50°C durante 2 h, reducción con NaBH4 durante 2 h. CLEM-ESI (m/z) calculado para C26H26N6O2 : 440,5; encontrado 441,2 [M+H]+, tR=2,49 min.
2 -iso p ro p o x i-5 -(3 -((S )-1 -(((2 R ,3 S ,4 R )-2 ,3 ,4 ,5 -te tra h id ro x ip e n til)a m in o )-2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -4 -il) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-5 -il)b e n z o n itr ilo (Compuesto 119)
[0339]
[0340] Se preparó usando el P ro ce d im ie n to g e n e ra l 13. A una solución de ( S ^ - ^ - ^ -aiTiinô ^ -dihidro-IH-inden^-N)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-2-¡sopropox¡benzon¡t^lo 50 (50 mg, 0,14 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió (2S,3R,4R)-2,3,4,5-tetrahidroxipentanal (20,71 mg, 0,14 mmol) y ácido acético (2 gotas) con agitación a 50°C durante 18 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió lentamente borohidruro de sodio (52,2 mg, 1,38 mmol) con agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NaHCO3 acuoso (10 ml) y se extrajo con AE (3 X 10 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Mg2SO4. El producto se purificó mediante HPLC preparativa para dar 8,68 mg (25%) de 2-isopropoxi-5-(3-((S)-1-(((2S,3R,4R)-2,3,4,5-tetrah¡drox¡pent¡l)am¡no)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)benzon¡tr¡lo 119 como un sólido. CLEM-ESI (m/z) calculado para C26H30N4O6 : 494,5; encontrado 495,2 [M+H]+, tR=2,42 min.
(R )-2 -iso p ro p o x i-5 -(3 -(1 -((2 -(m e tils u lfo n il)e til)a m in o )-2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -4 - il) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-5 - il)b e n z o n itr ilo (Compuesto 125)
[0341]
[0342] A una solución de (R)-5-(3-(1-am¡no-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-2-¡sopropox¡benzon¡tr¡lo 49 (18 mg, 0,05 mmol) en DMA (0,5 ml) se añadió DIEA (87 ml, 0,5 mmol) y metilvinilsulfona (53 mg, 0,5 mmol). La reacción se calentó a 80°C durante 24 h. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante HPLC preparativa para dar (R)-2-¡sopropox¡-5-(3-(1-((2-(met¡lsulfon¡l)et¡l)am¡no)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)benzon¡tr¡lo 125. CLe M-ESI (m/z) calculado para C24H26N4O4S: 466,2; encontrado 467,1 [M+H]+, tR=2,58 min. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 8,41 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,32 (dd, J=8,9 , 2,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,37 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J=9,0 Hz, 1H), 4,77 (hept, J=6,1 Hz, 1H), 4,33 (t, J=6,7 Hz, 1H), 3,44 (ddd, J=17,5, 8,7, 4,8 Hz, 1H), 3,36 - 3,10 (m, 5 H), 3,03 (s, 3H), 2,57 -2,43 (m, 1H), 1,98 - 1,83 (m, 1H), 1,46 (d, J=6,1 Hz, 6 H). 13C RMN (101 MHz, CDCh) 8 173,04, 168,94, 162,76, 146,05, 143,49, 134,11, 133,92, 128,24, 127,03, 126,83, 123,28, 116,84, 115,33, 113,58, 103,88, 72,76, 63,05, 55,41, 42,42, 40,86, 32,98, 31,86, 21,75. El compuesto 126 se preparó de forma análoga.
P ro c e d im ie n to g e n e ra l 14.
P re p a ra c ió n de am ida s de in d a n o a tra vé s de c lo ru ro s de ác ido
[0343] A una solución agitada de (R)- o (S)-amina de indano (1 eq) en DCM (0,25 M) se añadió TEA (3 eq) y el correspondiente cloruro de ácido (1,5 eq) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El disolvente se evaporó y el producto bruto se aisló después de repartir entre NH4Cl saturado y DCM, seguido de NaHCO3 saturado y DCM. El producto puro se puede obtener mediante recristalización en disolventes alcohólicos.
[0344] Los compuestos 122, 138, y 139 se prepararon usando e l P ro ce d im ie n to G e n e ra l 14.
(S )-N -(4 -(5 -(3 -c ia n o -4 - is o p ro p o x ife n il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 - il) -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -1 - il)a c e ta m id a (Compuesto 139)
[0345]
[0346] Preparado usando el P ro c e d im ie n to g e n e ra l 14: A una solución agitada de hidrocloruro de (S)-5-(3-(1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropoxibenzonitrilo 50 (500 mg, 1,26 mmol) en DCM (5 ml) se añadió TEA (527 ml, 378 mmol). La reacción se enfrió a 0°C y se añadió cloruro de acetilo (135 ml, 1,89 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con DCM (100 ml) y se lavó sucesivamente con NH4Cl saturado y NaHCO3. Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron hasta un producto bruto. El producto bruto se recristalizó en etanol caliente (75 ml) para producir 420 mg (83%) de (S)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acetamida 139 como cristales blanquecinos. CLEM-ESI (m/z) calculado para C23H22N4O3: 402,2; encontrado 403,1 [M+H]+, tR=8,77 min (Método 2). Análisis elemental determinado para C23H22N4O3; C calculado=68,64%; encontrado=68,54%. H calculado=5,51%; encontrado=5,36%. N calculado=13,92%; encontrado=13,85%. RMN 1 H (400 MHz, DMSO) 88,58 (d, J= 2 ,2 Hz, 1H), 8,47 (dd, J=9,0, 2,3 Hz, 1H), 8,39 (d, J=8,2 Hz, 1H) 8,08 (t, J=4,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,57 - 7,47 (m, 2H), 5,45 -5,39 (m, 1H), 5,20 - 4,97 (m, 1H), 3,51 - 3,42 (m, 1H), 3,25 - 3,00 (m, 1H), 2,55 -2,50 (m, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,94 - 1,87 (m, 1H), 1,45 (d, J=6,0 Hz, 6H). 13C RMN (101 MHz, CDCh) 8173,14, 169,85, 168,85, 162,79, 144,91, 143,26, 134,16, 133,89, 128,49, 127,40, 126,86, 123,29, 116,82, 115,29, 113,56, 103,97, 72,77, 54,56, 33,67, 31,70, 23,50, 21,75. HPLC quiral: (S)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acetamida se eluyó usando 10% i-PrOH en hexanos más 0,3% de DEA: >99,9% de ee, tR=15,09 min. (R)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acetamida 138 se preparó de forma análoga a partir de (R)-5-(3-(1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropoxibenzonitrilo 49: >99,9% de ee, tR para (R)-enantiómero=16,44 min.
P ro c e d im ie n to g e n e ra l 15.
P re p a ra c ió n de ca rb a m a to s de in d a n o
[0347] A una solución agitada de (R )- o (S)-amina de indano (1 eq) en DMF (0,05 M) se añadió DIEA (3 eq) y el correspondiente cloroformiato (2 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se evaporó y el producto puro se aisló después de purificación por HPLC preparativa.
[0348] Los compuestos 149 -153 se prepararon usando e l P ro ce d im ie n to G e n e ra l 15.
(4 -(5 -(3 -c ia n o -4 - is o p ro p o x ife n il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 - il) -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -1 - il) -c a rb a m a to de (R )-m e tilo (Compuesto 149)
[0349]
[0350] Se preparó usando el P ro ce d im ie n to g e n e ra l 15: a una solución agitada de (R)-5-(3-(1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropoxibenzonitrilo 49 (20,0 mg, 0,05 mmol) en DMF (1 ml) se añadió DIEA (19,4 mg, 0,15 mmol) y cloroformiato de metilo (9,5 mg, 0,1 mmol) durante 4 h a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en DMSO (1 ml) y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 2,35 mg (11%) de (R )-metilo (4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-carbamato 149. ClEm -ESI (m/z) calculado para C23H22N4O4 : 418,2; encontrado 419,1 [M+H]+, tR=3,85 min. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,39 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,32 (dd, J=8,9, 2,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,54 - 7,44 (m, 1H), 7,38 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J=9,0 Hz, 1H), 5,43 - 5,18 (m, 1H), 5,03 (d, J=8,6 Hz, 1H), 4,90 -4,63 (m, 1H), 3,77 (d, J=27,4 Hz, 3H), 3,59 - 3,35 (m, 1H), 3,27 -3,01 (m, 1H), 2,68 (ddd, J=12,7, 8,2, 4,7 Hz, 1H), 2,05 - 1,75 (m, 1H), 1,47 (t, J=5,6 Hz, 6H). 13C RMN (101 MHz, DMSO) 8 167,82, 163,56, 157,51, 151,63, 139,77, 137,77, 128,85, 128,63, 123,19, 122,08, 121,53, 117,97, 111,55, 110,03, 108,32, 98,67, 51,00, 46,99, 28,68, 26,28, 24,46, 16,50.
(R )-2 -iso p ro p o x i-5 -(3 -(1 -(2 -o x o o x a z o lid in -3 - il) -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -4 - il) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-5 - il)b e n z o n itr ílo (Compuesto 154)
[0351]
[0352] A una solución agitada de (4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)(2-hidroxietil)-carbamato de (R)-terc-butilo INT-22 en DMF (1 ml) se añadió NaH ( 6 mg, 0,15 mmol, de una solución al 60% en aceite mineral). Después de agitar durante 20 h, la mezcla de reacción se diluyó con AE y se lavó con NaHCO3. Los extractos acuosos combinados se volvieron a extraer con AE. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna (AE/hexanos) para proporcionar 11,9 mg (29%) de (R)-2-isopropoxi-5-(3-(1-(2-oxooxazolidin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo 154. CLEM-ESI (m/z) calculado para C22H22N4O4: 430,5; encontrado 431,1 [M+H]+, tR=3,72 min. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 8,43 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,34 (dd, J=8,9, 2,2 Hz, 1H), 8,14 (t, J=4,4 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,13 (d, J=9,0 Hz, 1H), 5,72 -5,57 (m, 1H), 4,80 (dt, J=12,2, 6,1 Hz, 1H), 4,35 (qt, J=15,7, 7,8 Hz, 2H), 3,56 - 3,39 (m, 2H), 3,25 (dtd, J=24,4, 8 ,6 , 7,1 Hz, 2H), 2,65 -2,48 (m, 1H), 2,10 (ddt, J=13,7, 9,0, 7,1 Hz, 1H), 1,48 (d, J=6,1 Hz, 6 H). El compuesto 155 se preparó de forma análoga.
(R )-N -(4 -(5 -(3 -c ia n o -4 - is o p ro p o x ife n il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 - il) -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -1 - il) -2 -m e to x ie ta n o s u lfo n a m id a (Compuesto 163)
[0353]
[0354] Se preparó usando el P ro ce d im ie n to g e n e ra l 8A. CLEM-ESI (m/z) calculado para C24H26N4O5S: 482,2; encontrado 505,1 [M+Na]+, tR=9,57 min (Método 2). Análisis elemental determinado para C24H26N4O5S; C calculado=59,74%; encontrado=59,34%; H calculado=5,43%; encontrado=5,37%; N calculado=11,61%; encontrado=11,46%. 1H RMN (400 MHz, CDCla) delta 8,42 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,34 (dd, J=8,9, 2,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,43 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J=9,0 Hz, 1H), 5,06 (q, J=7,8 Hz, 1H), 4,80 (hept, J=6,0 Hz, 1H), 4,67 (d, J=8 , 6 Hz, 1H), 3,97 -3,78 (m, 2H), 3,50 (ddd, J=17,4, 8,9, 3,4 Hz, 1H), 3,40 (t, J=5,7 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,26 -3,13 (m, 1H), 2,71 (dtd, J=12,9, 8,1,3,5 Hz, 1H), 2,07 (ddd, J=16,4, 13,0, 8 , 6 Hz, 1H), 1,48 (d, J=6,1 Hz, 6 H). 13C RMN (101 MHz, CDCla) 8 172,90, 168,49, 162,70, 144,03, 142,51, 133,89, 133,84, 128,52, 127,31, 127,12, 123,02, 116,53, 115,28, 113,65, 103,61, 72,79, 66,92, 59,02, 58,70, 52,98, 34,29, 31,49, 21,72. HPLC quiral: (R)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metoxietanosulfonamida se eluyó usando metanol (quiral Método 2): >99,9% de ee, tR=11,26 min. (S)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metoxietanosulfonamida 164 se preparó de una manera análoga: >99,9% de ee, tR para enantiómero (S)= 9,11 min (Método quiral 2).
P ro c e d im ie n to g e n e ra l 16.
P re p a ra c ió n de ás te re s de s u lfo n a m id a de in d a n o
[0355] A una solución agitada de (R )- o (S)-amina de indano (1 eq) en DCM (0,2 M) se le añadió el cloruro de sulfonilo (1 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción en bruto se repartió entre DCM y NaHCO3 saturado. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 , se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna.
[0356] Los compuestos 72, 182 y 183 se prepararon usando e l P ro ce d im ie n to G e n e ra l 16.
(S )-2 -(N -(4 -(5 -(3 -c ia n o -4 - is o p ro p o x ife n il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 - il) -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -1 - il)s u lfa m o il)a c e ta to de (S )-m e tilo (Compuesto 72)
[0357]
[0358] Se preparó usando el P ro ce d im ie n to g e n e ra l 16: a una solución agitada de (S)-5-(3-(1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropoxibenzonitrilo 50 (0,36 g, 1,0 mmol) en DCM (5 ml) se añadió metil-2-(clorosulfonil)acetato (112 mg, 0,6 mmol). Después de 0,5 h, la reacción bruta se repartió entre DCM y NaHCO3 saturado. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 , se concentró y purificó por cromatografía de columna (AE/hexanos) para dar 0,21 g (42%) de (S)-2-(N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamoil)acetato 72. CLEM-ESI (m/z) calculado para C24H24N4O6S: 496,1; encontrado 519,1 [M+Na]+, tR=3,71 min. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 8,41 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,32 (dd, J=8,9, 2,2 Hz, 1H), 8,13 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,43 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J=9,0 Hz, 1H), 5,20-5,00 (m, 2H), 4,78 (hept, J=6,2 Hz, 1H), 4,16 (d, J=14,9 Hz, 1H), 4,08 (d, J=14,9 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,51 (ddd, J=17,4, 8,9, 3,5 Hz, 1H), 3,28 -3,11 (m, 1H), 2,71 (dtd, J=11,3, 8,1, 3,6 Hz, 1H), 2,16 -2,02 (m, 1H), 1,46 (d, J=6,1 Hz, 6 H). (R)-metilo 2-(N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamoil)acetato se sintetizó de forma análoga a partir de (R)-5-(3-(1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropoxibenzonitrilo 49.
P ro c e d im ie n to g e n e ra l 17.
P re p a ra c ió n de ác ido s de su lfo n a m id a de in d a n o
[0359] A una solución agitada de (R)- o (S)-indanosulfonamida éster (1 eq) en MeOH (0,2 M) se añadió NaOH6N (2 eq) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La reacción bruta se concentró y luego se repartió entre DCM/IPA y 1N HCl. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 , se concentró y se aisló después de purificación por HPLC preparativa.
[0360] Los compuestos 71, 184, y 185 se prepararon usando e l P ro ce d im ie n to G e n e ra l 17.
Á c id o (R )-2 -(N -(4 -(5 -(3 -d a n o -4 - is o p ro p o x ife n il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 - il) -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -1 - il)s u lfa m o il))a c é tic o (Compuesto 184)
[0361]
[0362] Se preparó usando el P ro c e d im ie n to g e n e ra l 17: a una solución agitada de 2-(N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1.2.4- oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamoil)acetato de (R)-metilo (0,40 g, 0,8 mmol) en MeOH (4 ml) se añadió NaOH6N (0,27 ml). Después de 24 h, la reacción bruta se concentró y luego se repartió entre DCM/IPA y 1N HCl. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar 0,35 g (91%) de ácido (R)-2-(N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1.2.4- oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamoil)acético 184. Se preparó una muestra analíticamente pura mediante purificación por HPLC preparativa. CLEM-ESI (m/z) calculado para C23H22N4O6 S: 482,1; encontrado 505,1 [M+Na]+, tR=8,72 min (Método 2 ). Ácido (S)-2-(N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-ilo)sulfamoil)acético se sintetizó de manera análoga a partir de 2-(N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamoil)acético de (S)-metilo.
P ro c e d im ie n to G e n e ra l 18.
P re p a ra c ió n de a lco h o le s su lfo n a m id a de in d a n o
[0363] A una solución agitada de (R)- o (S)-indano sulfonamida borohidruro se añadió éster (1 eq) en THF (0,06 M) (4 eq) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 75°C y se añadió gota a gota metanol (1 eq). Después de 1 h, la reacción se enfrió y se concentró. El residuo se repartió entre DCM y 0,5N HCl. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se purificó por recristalización.
[0364] Los compuestos 186 -188 se prepararon usando e l P ro ce d im ie n to G e n e ra l 18.
(R )-N -(4 -(5 -(3 -c ia n o -4 - is o p ro p o x ife n il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 - il) -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -1 - il) -2 -h id ro x ie ta n o s u lfo n a m id a (Compuesto 186)
[0365]
[0366] Se preparó usando el P ro ce d im ie n to g e n e ra l 18: a una solución agitada de (R)-2-(N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamoil)acetato (0,72 g, 1,5 mmol) en THF (25 ml) se añadió borohidruro de sodio (0,24 g, 6,2 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 75°C y se añadió gota a gota metanol (0,06 ml, 1,5 mmol). Después de 1 h, la reacción se enfrió y se concentró. El residuo se repartió entre DCM y 0,5N HCl. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se recristalizó en metanol 82 para dar 0,40 g (60%) de (R)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-hidroxietanosulfonamida 186. ClEm -ESI (m/z) calculado para C23H24N4O5S: 468,2; encontrado 491,1 [M+Na]+, tR=8,64 min (Método 2). Análisis elemental determinado para C23H24N4O5S; C calculado=58,96%; encontrado=58,86%; H calculado=5,16%; encontrado=5,08%; N calculado=11,96%; encontrado=11,78%. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,38 (d, J= 2 ,2 Hz, 1H), 8,32 (dd, J=8,9 , 2,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J= 7 ,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 7 ,6 Hz, 1H), 7,42 (t, J= 7 ,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J=9,1 Hz, 1H), 5,05 (q, J=7,9 Hz, 1H), 4,94 - 4,69 (m, 2H), 4,30 - 3,91 (m, 2H), 3,49 (ddd, J=17,4, 8,8, 3,5 Hz, 1H), 3,39 (td, J=4,8, 1,6 Hz, 2H), 3,25 -3,07 (m, 1H), 2,71 (dtd, J=11,5, 8,0, 3,6 Hz, 1H), 2,11 -1,95 (m, 1H), 1,48 (d, J=6,1 Hz, 6H).
13C RMN (101 MHz, CDCla) 8173,30, 168,79, 162,95, 143,72, 142,80, 134,25, 134,04, 129,06, 127,76, 127,23, 123,52, 116,84, 115,41, 113,72, 104,06, 72,94, 59,01, 57,56, 55,84, 34,85, 31,61, 21,88. HPLC quiral: (R)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-hidroxietanosulfonamida se eluyó con metanol (Método quiral 2): 99,9% ee, tR=8,59 min. (S)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-hidroxietanosulfonamida 187 se sintetizó de forma análoga a partir de 2-(N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamoil)etilo de (S)-metilo: >ee 99,9%, tR para enantiómero (S)= 6,62 min (Método quiral 2).
P ro c e d im ie n to g e n e ra l 19.
P re p a ra c ió n de am id a de in d a n su lfo n a m id a
[0367] A una solución agitada de ácido (R )- o (S)-indansulfonamida (1 eq) en DMF (0,25 M) se le añadió EDC y N -hidroxibenzotriazol. Después de 5 min, se añadió la amina y la mezcla de reacción se agitó 18 h a temperatura ambiente. La reacción bruta se añadió gota a gota a agua y el sólido se filtró. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna.
[0368] Los compuestos 189 -201 se prepararon usando el P ro ce d im ie n to G e n e ra l 19.
(S )-2 -(N -(4 -(5 -(3 -c ia n o -4 - is o p ro p o x ife n il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 - il) -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -1 - il)s u lfa m o il)-N ,N -d im e tila c e ta m id a (Compuesto 195)
[0369]
[0370] Se preparó usando el P ro ce d im ie n to g e n e ra l 19: a una solución agitada de ácido (S)-2-(N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamoil)acético 71 (48 mg, 0,1 mmol) en DMF (0,4 ml) se añadió N-hidroxibenzotriazol (46 mg, 0,3 mmol) y EDC (57 mg, 0,3 mmol). Después de 5 min, se añadió dimetilamina (solución al 40% en peso en agua, 34 ml, 0,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó 18 h a temperatura ambiente. La reacción se añadió gota a gota a agua (20 ml) y el sólido se filtró. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (MeOH/DCM) para dar 36 mg (70%) de (S)-2-(N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamoil)-N,N-dimetilacetamida 195. CLEM-ESI (m/z) calculado para C25H27N5O5S: 509,2; encontrado 532,2 [M+Na]+, tR=8,99 min (Método 2). (R)-2-(N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-ilo)sulfamoil)-N,N-dimetilacetamida 194 se sintetizó de forma análoga a partir de ácido (R)-2-(N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamoil)acético.
2 ,2 -b is (((( tr if lu o ro m e til) s u lfo n il)o x i)m e til)m a lo n a to de d ie tilo (INT-26)
[0371]
[0372] A una solución agitada de 2,2-bis(hidroximetil)malonato de dietilo (330 jL , 1,5 mmol) en CH3CN ( 6 ml) a -15°C, bajo una atmósfera de N2 , se añadió Tf2O (324 jl, 1,92 mmol) gota a gota durante 20 min. Después de agitar durante 5 min, se añadió lentamente DIEA (653 jl, 3,75 mmol) durante 15 min. Después de 2 h, se añadió DIEA adicional (653 ml, 3,75 mmol). La solución resultante de 2,2-bis((((trifluorometil)sulfonil)oxi)metil)malonato de dietilo INT-26 se usó directamente en el siguiente paso.
1 -(4 -(5 -(3 -d a n o -4 - is o p ro p o x ife n il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 - il) -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -1 - ilo )a z e tid in a -3 ,3 -d ic a rb o x ila to de (R )-d ie tilo (INT-27)
[0373]
[0374] A una solución de (R)-5-(3-(1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-ilo)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropoxibenzonitrilo 49 (247 mg, 0,62 mmol) en CH3CN (2 ml) a -10°C, bajo N2 , se añadió 2,2-bis((((trifluorometil)sulfonil)oxi)metil)malonato de dietilo INT-26 (3 ml de una solución de 0,25 mmol en CH3CN). La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente durante 30 min, luego se calentó a 70°C durante 18 h. La mezcla se concentró, se disolvió en DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar 93 mg (28%) de 1-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)azetidina-3,3-dicarboxilato de (R)-dietilo crudo INT-27, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. CLEM-ESI (m/z) calculado para C30H32N4O6 : 544,6; encontrado 545,2 [M+H]+, tR=3,03 min.
Á c id o (R )-1 -(4 -(5 -(3 -c ia n o -4 - is o p ro p o x ife n il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 - il)-2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -1 - il)a z e tid in a -3 -c a rb o x ílic o (Compuesto 2O2)
[0375]
[0376] A una solución agitada de 1-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)azetidina-3,3-dicarboxilato de (R)-dietilo crudo (93 mg, 0,17 mmol) en MeOH (2 ml) se añadió NaOH6N (5 gotas). La solución resultante se calentó a 50°C en un vial cerrado. Después de 24 h, la solución se concentró, se disolvió en agua, se neutralizó con 1N HCl y se calentó a 100°C. Después de 15 h, se añadió 1N HCl adicional y la mezcla se agitó a 105°C durante 24 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM y AE. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se purificaron mediante HPLc preparativa para proporcionar 25 mg (33%) de ácido (R)-1-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)azetidin-3-carboxílico 202. CLEM-ESI (m/z) calculado para C25H24N4O4 : 444,5; encontrado 445,2 [M+H]+, tR=2,55 min. El compuesto 203 se preparó de forma análoga.
P ro c e d im ie n to g e n e ra l 20.
P re p a ra c ió n de am id a de a ze tid in a de indano.
[0377] A una solución de ácido (R)- o (S)-indano azetidina en DMF (0,03 mM) se añadieron hidroxibenzotriazol (1,3 eq) y 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (1,3 eq). Después de 2 h, la solución ácida activada se transfiere a un matraz que contiene amina (2 eq). Todas las aminas utilizadas como formas de sal fueron de base libre mediante la adición de DIEA (1,1 eq). Después de 16 h, la mezcla de reacción se diluye con AE y se lava con NaHCO3. Las capas orgánicas se secan sobre Na2SO4, se concentran y se purifican mediante cromatografía en columna (MeOH/DCM).
[0378] Los compuestos 204 - 207 se prepararon usando el P ro ce d im ie n to g e n e ra l 20.
(S )-N -(4 -(5 -(3 -c ia n o -4 - is o p ro p o x ife n il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 - il) -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -1 - il)m e ta n o s u lfo n a m id a (Compuesto 207)
[0379]
[0380] Se preparó usando el P ro c e d im ie n to g e n e ra l 20. CLEM-ESI (m/z) calculado para C28H29N5O3 : 483,6; encontrado 484,2 [M+H]+, tR=2,55 min. 1H RMN (400 MHz, CDCl3 ) 88,42 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,33 (dd, J=8,9, 2,2 Hz, 1H), 8,08 (dd, J=7,7, 0,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=16,8, 9,3 Hz, 1H), 7,11 (d, J=9,0 Hz, 1H), 4,85 -4,70 (m, 1H), 4,05 (ddd, J=22,6, 15,0, 7,3 Hz, 4 H), 3,98 (dd, J=6,8, 3,1 Hz, 1H), 3,64 -3,55 (m, 1H), 3,57 -3,48 (m, 2H), 3,47 -3,34 (m, 2H), 3,34 - 3,20 (m, 2H), 2,34 -2,21 (m, 2H), 2,23 -2,10 (m, 1H), 2.03 (ddd, J=13,0, 7,7, 3,7 Hz, 1H), 1,51 - 1,42 (m, 6H). 13C RMN (101 MHz, CDCI3 ) 8 172,92, 171,71, 169,02, 162,69, 144,54, 144,30, 134,12, 133,86, 128,22, 127,18, 126,66, 123,40, 116,96, 115,30, 113,51, 103,91, 72,69, 70,79, 55,05, 54,53, 49,77, 48,05, 32,13, 31,04, 28,64, 21,73, 15,34.
P ro c e d im ie n to G e n e ra l 21.
P re p a ra c ió n de u re a s de in d a n o
[0381] A una solución agitada de CDI (2 eq) y Et3N (3 eq) en DCM (0,16 M) se le añadió la solución de (R)- o (S)-amina de indano (1 eq) y Et3N (3 eq) en DCM (0,01 M) durante 1 h y luego esta solución se añadió a la solución preparativa de amina (3 eq) y Et3N (3 eq) en DCM (0,4 M) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h hasta que se consumió todo el material de partida. El disolvente se evaporó y el producto puro se aisló después de cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH).
[0382] Los compuestos 120, 211 a 247 se prepararon usando e l P ro ce d im ie n to G e n e ra l 21.
(R )-N -(4 -(5 -(3 -c ia n o -4 - is o p ro p o x ife n il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 - il) -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -1 - il) -3 -h id ro x ia z e tid in a -1 -c a rb o x a m id a (Compuesto 234)
[0383]
[0384] Se preparó usando el P ro ce d im ie n to g e n e ra l 21: a una solución agitada de CDI ((268,5 mg, 1,66 mmol) y Et3N (279,0 mg, 2,76 mmol) en DCM (10 ml) se añadió a la solución de (R)-5-(3-(1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropoxibenzonitrilo 49 (500,0 mg, 1,38 mmol) y Et3N (279,0 mg, 2,76 mmol) en DCM (10 ml) durante 1 h a ambiente temperatura y luego esta solución se añadió a la solución preparativa de hidrocloruro de azetidin-3-ol (453,54 mg, 4,14 mmol)) y Et3N (418,55 mg, 4,14 mmol) en DCM (10 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se evaporó y el producto puro se aisló después de cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH) para producir 474,32 mg (74,8%) de (R)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-3-hidroxiazetidina-1-carboxamida 234. CLEM-ESI (m/z) calculada para C25H25N5O4: 459,5; encontrado 460,2 [M+H]+, tR=3,20 min. Análisis elemental: C calc.=65,35%; encontrado=65,07%; H calc.=5,48%; encontrado=5,47%; N calc.=15,24%; encontrado=15,14%. 1H RMN (400 MHz, DMSO3) 88,50 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,40 (dd, J=9,0, 2,3 Hz, 1H), 8,08 - 7,89 (m, 1H), 7,55 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,44 (dd, J=7,0, 5,9 Hz, 2H), 6,72 (d, J=8,7 Hz, 1H), 5,57 (d, J=6,5 Hz, 1H), 5,23 (q, J=8,3 Hz, 1H), 4,98 (hept, J=6,1 Hz, 1H), 4,39 (ddd, J=11,3, 6,6, 1,9 Hz, 1H), 4,10 - 3,91 (m, 2H), 3,60 (dt, J=8,6, 4,3 Hz, 2H), 3,39 (ddd, J=9,4, 7,8, 2,3 Hz, 1H), 3,05 (dt, J=8,4, 5,2 Hz, 1H), 2,47 - 2,35 (m, 1H), 1,95 - 1,74 (m, 1H), 1,37 (d, J=6,0 Hz, 6H). 13C RMN (101 MHz, DMSO) 8173,10, 168,25, 162,48, 159,59, 147,03, 142,45, 134,57, 133,78, 127,32, 127,13, 126,97, 122,25, 115,98, 115,26, 114,86, 102,45, 72,52, 59,93, 59,08, 54,48, 32,86, 31,08, 21,48. HPLC quiral: (R)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-3-hidroxiazetidina-1-carboxamida 234 se eluyó en 15% de EtOH en hexano: >99,9% de ee, tR=20,30 min (Método quiral 1). Compuesto 235 se preparó de una manera análoga a partir de 50: >99,9% de ee, tR para el enantiómero (S)= 23,61 min (Método quiral 1).
P ro c e d im ie n to G e n e ra l 22.
P re p a ra c ió n de s u lfa m id a s de in d a n o
[0385] A una solución agitada de la amina de indano (1 eq) en dioxano se añadió sulfamida (5 eq), la reacción se agitó a 110°C durante 18 h. El disolvente se evaporó y la mezcla se purificó mediante cromatografía en columna (MeOH/DCM) y el material aislado resultante se recristalizó en MeOH.
[0386] Los compuestos 248 - 249 se prepararon usando e l P ro ce d im ie n to G e n e ra l 22.
(R )-N -(4 -(5 -(3 -c ia n o -4 - is o p ro p o x ife n il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 - il) -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -1 - il)s u lfa m id a (Compuesto 248)
[0387]
[0388] Se preparó usando el P ro ce d im ie n to g e n e ra l 22: a una solución agitada de (R)-5-(3-(1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropoxibenzonitrilo 49 (50 mg, 0,14 mmol) en dioxano (1,5 ml) se añadió sulfamida ( 66 mg, 0,69 mmol) y la mezcla se calentó a 110°C. Después de 14 h de agitación, se evaporó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna. La purificación adicional por recristalización en MeOH proporcionó 15,9 mg (26%) de (R)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida 248. CLEM-ESI (m/z) calculada para C21H21N5O4S: 439,5; encontrado 440,1 [M+H]+, tR=3,42 min. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 8,41 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,33 (dd, J=8,9, 2,2 Hz, 1H), 8,13 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,43 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J=9,0 Hz, 1H), 5,08 (dd, J=16,1, 7,9 Hz, 1H), 4,80 (dt, J=12,1, 6,1 Hz, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,59 (d, J=8,4 Hz, 1H), 3,50 (ddd, J=17,5, 8 ,8 , 3,7 Hz, 1H), 3,30 - 3,09 (m, 1H), 2,87 -2,67 (m, 1H), 2,07 (dt, J=21,3, 8,2 Hz, 1H), 1,47 (t, J=6,3 Hz, 6 H).
[0389] Los compuestos seleccionados y sus datos analíticos correspondientes se muestra en la Tabla 1, donde los datos de CLEM se recogieron usando el Método 2 (ver Métodos Generales). La pureza enantiomérica se determinó para los intermedios clave y los compuestos finales seleccionados y se presume a partir de la síntesis de los compuestos restantes.
(C o n tin u a c ió n )
Ċ
(Continuación)
(C o n tin u a c ió n )
(C o n tin u a c ió n )
Ċ
(Continuación)
Ċ
(Continuación)
Ċ
(Continuación)
Ċ
(Continuación)
Ċ
(Continuación)
Ċ
(Continuación)
Ċ
(Continuación)
(C o n tin u a c ió n )
(C o n tin u a c ió n )
(C o n tin u a c ió n )
(C o n tin u a c ió n )
(C o n tin u a c ió n )
(C o n tin u a c ió n )
(C o n tin u a c ió n )
(C o n tin u a c ió n )
(C o n tin u a c ió n )
(C o n tin u a c ió n )
(C o n tin u a c ió n )
(C o n tin u a c ió n )
(C o n tin u a c ió n )
(C o n tin u a c ió n )
(C o n tin u a c ió n )
(C o n tin u a c ió n )
(C o n tin u a c ió n )
(C o n tin u a c ió n )
(C o n tin u a c ió n )
(C o n tin u a c ió n )
(C o n tin u a c ió n )
(C o n tin u a c ió n )
(C o n tin u a c ió n )
(C o n tin u a c ió n )
(C o n tin u a c ió n )
(C o n tin u a c ió n )
(C o n tin u a c ió n )
(C o n tin u a c ió n )
(C o n tin u a c ió n )
(C o n tin u a c ió n )
E je m p lo s c o m p a ra tiv o s
[0390] Los compuestos 254 (CYM5442) y 255 están incluidos para fines comparativos.
(+ /-)-2 -((4 -(5 -(3 ,4 , d ie to x ife n il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 - il) -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -1 - ilo )a m in o )e ta n o l (Compuesto 254)
[0391]
(+ /-)-4 -(5 -(3 ,4 , d ie to x ife n il)-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 - il) -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -1 -o l (Compuesto 255)
[0392]
E n s a y o s b io ló g ic o s
Procedimientos de ensayo
G en e ra c ió n de in h ib ic ió n m e d ia d a p o r S 1 P i d e l e n sa yo in d ic a d o r de A M P c
[0393] Un plásmido de expresión de mamífero que contiene S1Pi/EDG1 clonado en pcADN3,1 se adquirió de Missouri S&T cDNA Resource Centre. La secuencia de nucleótidos y aminoácidos de S1Pi/EDG1 humana se publican en Hla y Maciag (J Biol Chem, 265 (1990), 9308-9313). Se transfectó S1Pi/pcADN3,1 en la línea celular CRE-bla CHO k 1 (Invitrogen) y se seleccionaron clones de células individuales estables usando técnicas estándar. La expresión del receptor funcional S1 P1/EDG1 se confirmó mediante FACS de la superficie celular con un anticuerpo S1 P1 (R&D Systems, clon 218713) y la inhibición mediada por SIP del AMPc inducido por forskolina.
S 1 P i C R E -b la C H O K 1 e n sayo re p o rte ro - ca ra c te riza c ió n de a g o n is ta s S 1 P i
[0394] Las células se sembraron en 384 pocillos de pared negra/placas de fondo claras en 104 células/pocillo/19,5 pl de medio de ensayo (DMEM sin fenol, suero despojado de carbón/dextrano al 0,5%, glutamina 2 mM, NEAA 0,1 mM, piruvato de sodio 1 mM, Hepes 25 mM) e incubados durante 18 horas a 37°C en 5 % CO2. Se generaron curvas de respuesta a la dosis (10 puntos) en Hepes 10 mM, Pluronic F127 al 0,1%, en presencia de forskolina. Las células se trataron con 0,5 pl de compuesto en presencia de forskolina 2 pm durante 4 horas a 37°C. El sustrato fluorescente de p-lactamasa basado en FRET (LiveBLAzer™-FRET B/G Loading Kit CC4-AM; Invitrogen) se preparó de acuerdo con las instrucciones del fabricante y se incubó con células durante 2 horas a temperatura ambiente. Las placas se leyeron a Ex:410/Em:458 y Ex:410/Em:522, y se determinó la relación de respuesta. Los datos se analizaron mediante regresión no lineal para determinar la CE50 para la inhibición del AMPc inducido por forskolina.
E s p e c ific id a d so b re o tro s re c e p to re s de S 1P
[0395] Para evaluar la especificidad de compuesto sobre otros receptores de S1P se utilizaron las siguientes líneas celulares: S1 P2 CRE-bla CHOK1, S1Pa-Ga15 NFAT-bla HEK293T (Invitrogen), S1P4-bla TANGO U2OS (Invitrogen), S1 P5 -bla TANGO U2OS (Invitrogen). Se utilizó el mismo ensayo preparado para S1 P1 pero sin forskolina. Los ensayos de S1 P4 y S1 P5 se realizaron en medio de expresión FreeStyle (Invitrogen). Las células S1P5 se incubaron durante 48 horas antes del tratamiento con el compuesto.
A c tiv id a d de S 1 P i in fo rm a d a
[0396] Los datos de actividad para los agonistas de S1Pi seleccionados se muestran en la Tabla 2. El intervalo de actividad se indica como sigue: +++ denota actividad agonista <0,05 nM. ++ denota actividad agonista entre 0,05 y 0,50 nM, y + denota actividad agonista entre 0,50-5,00 nM, y denota actividad agonista > 5,00 nM. N/A denota no disponible.
TABLA 2
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
M u ta g é n e s is de S 1 P i
[0397] Mutagénesis de cambio rápido con ADN polimerasa PfuTurbo (Stratagene) se realizó utilizando S1Pi/pcADN3,1 (Missouri S&T cADN Resource Center) como plantilla. Los cebadores fueron como sigue:
[0398] Las condiciones de PCR fueron 15 ciclos con los siguientes parámetros: 95°C 30 seg, 58°C 30 seg, 6 8 °C durante 60 seg. Se verificó la secuencia de todas las construcciones.
F o s fo r ila d o -E R K 1 /2 en cé lu la W este rn
[0399] Las células CHO-K1 se transfectaron usando Fugene (Roche). Se seleccionaron conjuntos mixtos de expresión estable con 2mg/ml de G418. La expresión del receptor S1 P1/EDG1 funcional se confirmó mediante FACS de la superficie celular con un anticuerpo S1 P1 (R&D Systems, clon 218713). Se sembraron conjuntos estables a 40.000 células/pocillo en una bandeja de 96 pocillos de fondo transparente y se incubaron a 37°C en CO2 al 5% durante 18 horas. Las células se privaron de suero en medio FreeStyle 293 (Invitrogen) durante 4-6 h, luego se incubaron durante 5 min con una respuesta a la dosis del compuesto, por duplicado. Las células se fijaron con paraformaldehído al 4% durante 20 min, se permeabilizaron con Triton X-100 al 0,1% en PBS (4 lavados de 5 min) y se bloquearon durante 1 h en Odyssey Blocking Buffer (LICOR). Todas las incubaciones se realizaron a temperatura ambiente. Las células se incubaron durante 18 h a 4°C en conejo anti-fosfo-ERK1/2 (señalización celular n° 4377) y anti-ERK1/2 de ratón (señalización celular n° 9107), ambos diluidos 1:800 en tampón de bloqueo Odyssey. Las placas se lavaron con Tween-20 al 0,1% en PBS y luego se incubaron con tampón de bloqueo Odyssey que contenía anticuerpo anti-conejo de cabra marcado con IRDye 680 (# 926 32221; diluido 1/500) y anticuerpo anti-ratón de cabra marcado con IRDye 8 0 0 CW (# 926-32210; diluido 1/1000). Las placas se lavaron con Tween-20 al 0,1% en PBS, se eliminó todo el líquido de los pocillos y las placas se escanearon usando un escáner LICOR Odyssey. La señal de fosfo-ERK1/2 se normalizó a la señal de ERK1/2. Los datos se analizaron por regresión no lineal usando GraphPad Prism para determinar la CE50 de unión.
[0400] Los resultados del análisis de mutagénesis se muestran en la Tab la 3.
T ab la 3
C o n c lu s io n e s de an á lis is de m u ta g é n e s is S 1 P i
[0401] Se incluyen en esta descripción agonistas S1 P1 que potencialmente se unen al receptor S1 P1 en diferentes sitios. Por ejemplo, los compuestos 50 y 38 son ambos agonistas de S1 P1 que inducen la fosforilación de ERK1/2 (T a b la 3). La mutación de S1 P1 para producir S1 P1 R120A/E121A no tiene influencia sobre la unión del compuesto 50, pero disminuye la unión del compuesto 38. Por el contrario, la mutación de S1 P1 para producir N101A no tuvo efecto sobre la unión del compuesto 38 pero reduce la unión del compuesto 50. Finalmente, la mutación de W269L suprime la unión de ambos compuestos.
E n s a y o s in v ivo
[0402]
D e te rm in a c ió n de la b io d is p o n ib ilid a d o ra l a b so lu ta en ra tas.
[0403] Se llevaron a cabo todos los estudios farmacocinéticos en ratas Sprague-Dawely hembra no en ayunas (Simonsen Laboratories o Harlan Laboratories). Las ratas se alojaron en una instalación acreditada por ALAAC y la investigación fue aprobada por las instalaciones Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC). Los animales se aclimataron al laboratorio durante al menos 48 h antes del inicio de los experimentos.
[0404] Los compuestos se formularon en DMSO al 5%/5% de Tween 20 y 90% de agua purificada (infusión intravenosa) o 5% de DMSO/5% de Tween 20 y 90% de 0,1 N HCl (sonda oral).. La concentración de las soluciones de dosificación se verificó por HPLC-UV. Para la dosificación intravenosa, los compuestos se administraron mediante una bomba de infusión en la vena yugular durante un minuto a animales inmovilizados manualmente (n=4 ratas/compuesto). Las dosis intravenosas fueron 0,8 para una mezcla 1:1 (racémica) de 85 y 86, y 0,3 y 0,3 mg/kg para los compuestos 49 y 50, respectivamente. La dosificación oral se realizó por sonda con una aguja estándar de acero inoxidable (n=2-4 ratas/compuesto). Las dosis de solución oral fueron 0,3, 2 y 2 mg/kg para los compuestos 85, 49 y 50, respectivamente. Para ambos vías de administración, se extrajo sangre en ocho puntos de tiempo después de la dosificación y la muestra final se extrajo 24 h después de la dosis. Se transfirieron alícuotas de las muestras de sangre a una placa de polipropileno de 96 pocillos y se congelaron a -20°C hasta el análisis.
[0405] Después de descongelar las muestras de sangre a temperatura ambiente, se añadió 5 pL de DMSO a cada pocillo. Las proteínas se precipitaron añadiendo 150 pL de acetonitrilo que contenía patrón interno 200 nM (4-hidroxi-3-(alfaiminobencil)-1-metil-6-fenilpirindin-2-(7H)-ona) y ácido fórmico al 0,1%. Las placas se mezclaron durante 1 min en un agitador de placas para facilitar la precipitación de proteínas y luego se centrifugaron a 3000 rpm durante 10 min para sedimentar la proteína. El sobrenadante se transfirió a una placa limpia y se centrifugó a 3000 rpm durante 10 min para sedimentar cualquier material sólido restante antes del análisis LC/Ms /MS. Los patrones de la curva de calibración se prepararon añadiendo 5 pL de reserva de compuesto en DMSO en sangre de rata con EDTA recién recogida. Se incluyó una curva estándar de ocho puntos que abarca un rango de 5 nM a 10,000 nM con cada corrida bioanalítica. Los estándares se procesaron de manera idéntica a las muestras farmacocinéticas de rata.
[0406] Las concentraciones en las muestras farmacocinéticas de rata se determinaron usando un método HPLC-Lc /m S/MS estandarizado en relación con la curva estándar de ocho puntos. El sistema constaba de un inyector Leap CTC Pal, Agilent 1200 HPLC con bomba binaria acoplada con un Applied Biosystems 3200 QTrap. Los compuestos se cromatografiaron en un cartucho de mercurio Phenomenex Synergy Fusion RP de 20 x 2 mm de 2 um con Security Guard. Se usó un método de gradiente con la fase móvil A que constaba de ácido fórmico al 0,1% en agua y la fase móvil B que constaba de ácido fórmico al 0,1% en acetonitrilo a velocidades de flujo que variaban de 0,7 a 0,8 ml/min. Los iones se generaron en modo de ionización positiva utilizando una interfaz de ionización por electropulverización (ESI). Se desarrollaron métodos de monitorización de reacciones múltiples (MRM) específicos para cada compuesto. El nebulizador calentado se ajustó a 325°C con una corriente de nebulizador de 4,8 pA. Las energías de colisión utilizadas para generar iones hijos oscilaron entre 29 y 39 V. Las relaciones de área de pico obtenidas de MRM de las transiciones de masa específicas para cada compuesto se utilizaron para la cuantificación.. El límite de cuantificación del método fue típicamente de 5 nM. Los datos se recopilaron y analizaron utilizando el software Analyst versión 1,4,2.
[0407] La concentración en sangre frente al tiempo de datos se analizaron usando métodos no compartimentales (WinNonlin versión 5,2; modelo 200 para la dosificación oral y modelo 202 para la infusión intravenosa). Biodisponibilidad oral absoluta (%) se calculó usando la siguiente expresión: (Oral AUC 3 IV dosis)/(IV AUC X dosis oral) X 100.
[0408] Los datos absolutos de biodisponibilidad de ratas por vía oral para el compuesto 254 se obtuvo de la literatura (González-Cabrera et al,2008, Molecular Pharmacology 74 (5): 1308-1318). Brevemente, se formuló una mezcla racémica de los compuestos 2543 y 255 en DMSO al 10%/Tween 80 al 10% en agua al 80% y se dosificó por vía oral a ratas Sprague-Dawley por sonda a un nivel de dosis de 2 mg/kg o por vía intravenosa a un nivel de dosis. 1 mg/kg. Se recogió sangre a intervalos en EDTA y se determinaron las concentraciones de compuesto usando el método HPLC-LC/MS/MS estandarizado.
L in fo p e n ia
[0409] E n ra to n e s : ratones hembra C57BL6 (Simonsen Laboratories, Gilroy CA) fueron alojados en una instalación acreditada por ALAAC y la investigación fue aprobada por las instalaciones Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC). Los animales se aclimataron al laboratorio durante al menos 5 días antes del inicio de los experimentos. A los ratones (n=3/compuesto/punto de tiempo) se les administró una dosis por sonda oral con 1 mg/kg de compuesto formulado en un vehículo que constaba de DMSO al 5%/Tween 20 al 5% y 0,1 N HCl al 90%. A los ratones de control se les administró el vehículo por vía oral. Se recogieron muestras terminales de sangre completa de ratones anestesiados con isoflurano mediante punción cardíaca en EDTA. Se incubó sangre completa con CD16/CD32 anti-ratón de rata (Mouse BD Fc Block, # 553141), CD45R/B220 anti-ratón de rata PE (BD # 553089), CD8a anti-ratón APC-Cy7-rata (BD # 557654) y Alexa Fluor647-rata anti-CD4 de ratón (BD # 557681) durante 30 min en hielo. Los glóbulos rojos se lisaron usando tampón de lisis BD Pharm Lyse (n° 555899) y los glóbulos blancos se analizaron mediante FACS. La linfopenia se expresó como el % de glóbulos blancos que eran linfocitos T CD4 o CD8 positivos. La respuesta global a la linfopenia durante 24
h fue estimada calculando el área bajo la curva de efecto (AUEC) usando la regla trapezoidal lineal.
[0410] En ratas: Las ratas hembra (Simonsen Laboratories, Gilroy CA) fueron alojadas en una instalación acreditada por ALAAC y la investigación fue aprobada por las instalaciones Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC). Los animales se aclimataron al laboratorio durante al menos 5 días antes del inicio de los experimentos. Se dosificó a ratas (n=3/compuesto/punto de tiempo) por sonda oral con 1 mg/kg de compuesto formulado en un vehículo que constaba de DMSO al 5%/Tween 20 al 5% y 0,1 N HCl al 90%. A las ratas de control se les administró el vehículo por vía oral. Se recogió sangre completa de ratas anestesiadas con isoflurano a través del seno retroorbital y se recogieron muestras terminales mediante punción cardíaca en EDTA. La sangre entera se incubó con CD32 anti-rata de ratón (BD # 550271), CD45R/B220 anti-rata de ratón PE (BD # 554881), CD4 anti-rata PECy5-ratón (BD # 554839), y anti-ratón APC-ratón CD8 a de rata (eBioscience # 17-0084) durante 30 minutos en hielo. Los glóbulos rojos se lisaron usando tampón de lisis BD Pharm Lyse (n° 555899) y los glóbulos blancos se analizaron con un matriz BD FACS. La linfopenia se expresó como el % de glóbulos blancos que eran linfocitos T CD4 o CD8 positivos. La respuesta global a la linfopenia durante 24 h se estimó calculando el área bajo la curva de efecto (AUEC) utilizando la regla trapezoidal lineal.
E va lu a c ió n d e l ín d ice te ra p é u tico en ra tas
[0411] Se llevaron a cabo todos los estudios en ratas Sprague-Dawely masculinos y femeninos no en ayunas (Simonsen Laboratories). Las ratas se alojaron en una instalación acreditada por la AAALAC y la investigación fue aprobada por las las instalaciones Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC). Los animales se aclimataron al laboratorio durante al menos 5 días antes del inicio de los experimentos.
[0412] Los compuestos enumerados en la Tabla 6 se formularon como suspensiones en un vehículo que consta de 0,5% de carboximetil celulosa (Acros Organics) en agua purificada (pH ajustado a ~ 2,2 con ácido clorhídrico). Se utilizó la misma formulación en los estudios de linfopenia y toxicología en ratas descritos a continuación. Se verificó que la concentración de cada compuesto en suspensión estaba dentro del 6-10% de la concentración diana por HPLC-UV.
[0413] Antes de la realización de estudios de toxicología, se determinó el efecto de tres a cinco dosis diarias de cada compuesto en recuentos periféricos de células T de ratas hembras (ver mediciones linfopenia en ratas anteriores). En estos estudios de linfopenia, se recogieron muestras de sangre en EDTA a intervalos después de la dosis final del estudio. Los tiempos de recolección no fueron idénticos para cada estudio, sin embargo, todos los estudios incluyeron una muestra recolectada 24 horas después de la dosis final. Los datos de linfopenia se utilizaron como biomarcador para seleccionar dosis igualmente activas farmacológicamente para el estudio de toxicología posterior. La dosis baja para el estudio de toxicología fue la dosis de cada compuesto que resultó en una reducción del 50% del recuento de células T 24 h después de la dosis final en el estudio de linfopenia en relación con las ratas tratadas con vehículo. La dosis alta en el estudio de toxicología representó un incremento > 2 0 veces mayor que la dosis baja.
[0414] En los estudios de toxicología, tres machos y tres ratas hembras por grupo fueron asignados a grupos de dosificación que utilizan la aleatorización en base al peso corporal. Un grupo de control en cada estudio recibió vehículo. Todos los animales fueron dosificados por vía oral por sonda durante 5 o 14 días consecutivos a un volumen de dosis de 5 ml/kg/día. Los animales se observaron diariamente para detectar cualquier manifestación de efecto adverso. Veinticuatro horas después de la dosis final del estudio, las ratas se anestesiaron con isoflurano y se tomó una muestra de sangre terminal mediante punción intracardíaca para evaluación hematológica y química clínica (IDEXX Laboratories, Sacramento, CA). Los pulmones con tráquea se recogieron, se pesaron y luego se prepararon para histología mediante perfusión con formalina tamponada neutra al 10% a través de la tráquea. A continuación, los pulmones fijados internamente se conservaron en formalina tamponada neutra al 10% y se sometieron a examen histológico (IDEXX).
[0415] Se estimó la dosis de cada compuesto que da como resultado un aumento del 10% en la relación de peso corporal de pulmón a terminal para cada compuesto por interpolación lineal. El índice terapéutico se estimó como la relación entre la dosis que produce un aumento del 10% del peso pulmonar y la dosis que produce una reducción del 50% de las células T.
D e sc rip c ió n de l M o d e lo de C o litis d e l TN B S C rohn en ra tas
[0416] Ratas macho Sprague-Dawley (180-200 g) se aclimataron durante siete días y después se asigna a 8 ratas por grupo de manera que cada grupo tenía aproximadamente el mismo peso medio. Veinticuatro horas antes del inicio de la enfermedad, las ratas se ven privadas de alimento. Las ratas se anestesiaron y pesaron, luego se instilaron 80 mg/kg de solución de TNBS (50% de TNBS: 50% de etanol de prueba 200) en el colon mediante una aguja de alimentación de 20 g insertada en el ano. Las ratas se mantuvieron en posición cabeza abajo hasta que se recuperaron de la anestesia. La dosificación oral diaria se inició 2 h después de la instilación de TNBS durante seis días. La prednisolona sirvió como control positivo y se administró por vía oral diariamente a 10 mg/kg. Los pesos corporales se controlaron diariamente y 24 h después de la última dosis, se terminaron todos los grupos. Se extrajo el colon, se eliminó la materia fecal y se examinó en busca de cambios importantes, como estenosis, adherencias y úlceras. Se registró la longitud del colon, el peso de los 2 cm distales y el grosor de la pared. La administración oral de 1 mg/kg de Compuesto 85 redujo el acortamiento del colon inducido por TNBS del 31% en las ratas enfermas al 15%.
D e sc rip c ió n d e l m o d e lo de in flu e n z a A H 1N 1 en ra to n e s
[0417] Los machos C57BI/6 (6 - 8 semanas de edad) se aclimataron durante siete días y luego se asignaron a 5-8 ratones por grupo para que cada grupo tenga aproximadamente el mismo peso medio. Los ratones fueron infectados con influenza virus A adaptado a ratón PFU 104 (A/WSN/33) a través de la ruta intratraqueal. Después, los ratones se trataron con 0,2 1,5 mg/kg de compuesto p.o. 1 hora después de la infección. Cuarenta y ocho horas después de la infección, se sacrificó a los ratones mediante dislocación cervical y se recogió líquido de lavado broncoalveolar. El análisis cuantitativo de citocinas se realizó mediante ELISA. En algunos experimentos se realizó la perfusión de todo el cuerpo y se recogieron los pulmones para la enumeración celular de células inflamatorias. Los estudios de longevidad se realizaron mediante la infección con 3 a 10 x 104 PFU del virus de la influenza A adaptado al ratón durante 14 días. La administración intratraqueal de 0,5 mg/kg del Compuesto 85, 1 hora después de la infección por virus, suprimió el infiltrado celular en los pulmones en un 40%.
D a to s c o m p a ra tiv o s
[0418] Datos de potencia comparativos para S1 P1-S1 P5 se muestran en la Tabla 4. Los valores de agonista (CE50) se indican en nM.
TABLA 4
[0419] Datos comparativos de PK y de linfopenia se muestran en la Tabla 5. Los datos para el compuesto racémico 254 Se informó por Gonazalez-Cabrera et al., 2008, Molecular Pharmacology Vol. 74 N° 5.
TABLA 5
[0420] La Tab la 6 muestra el índice terapéutico (IT) obtenido después de estudios de toxicología de 5 o 14 días en ratas para compuestos seleccionados. La dosis que produce un aumento del 10% en la relación entre el pulmón y el peso corporal se interpoló a partir de un gráfico de dosis frente al pulmón y el peso corporal. La respuesta a la linfopenia se midió 24 horas después de la dosis final de un régimen de dosis múltiple de 3-5 días.
TABLA 6
Claims (1)
- REIVINDICACIONES1. Un método para la síntesis de un compuesto que comprende un resto indano que tiene un carbono quiral en el anillo de cinco miembros del resto indano donde el compuesto está enriquecido enantioméricamente con respecto al carbono quiral, comprendiendo el método las etapas de:(i) proporcionar un resto indano donde el carbono del anillo de cinco miembros del resto indano donde se desea la sustitución quiral está oxo sustituido en dicho carbono, teniendo el compuesto la siguiente estructura:(ii) hacer reaccionar el compuesto de la etapa (i) con un reactivo quiral, en donde el agente quiral es t-Bu-S(=O)NH2, formando así un compuesto de una de las siguientes estructuras:(iii) formando un centro quiral en el carbono del resto indano previamente unido al grupo oxo haciendo reaccionar el compuesto de la etapa (ii) con un agente reductor, por lo que formar un compuesto de una de las siguientes estructuras:(iv) convertir el compuesto de la etapa (iii) en una amina quiral, formando asi un compuesto de una de las siguientes estructuras:(v) convertir el compuesto de la etapa (iv) en una amina quiral protegida, formando así un compuesto de una de las siguientes estructuras:(vi) hacer reaccionar el compuesto de la etapa (v) con R”-haluro en donde R” es -CH2CH2OTBS, formando así un compuesto de una de las siguientes estructuras:y(vii) tratar el compuesto de la etapa (vi) con una hidroxilamina o un hidrocloruro de hidroxilamina para convertir el sustituyente ciano en una hidroxiamidina en la posición 4 del resto indano, formando así un compuesto de una de las siguientes estructuras:2. El método de la reivindicación 1 en donde:el compuesto formado en el paso (ii) es:EPA 18160667.4 - Febrero 2020el compuesto formado en el paso (iii) es:el compuesto formado en el paso (iv) es:el c o m p u e s to fo rm a d o en el paso (v) es:el compuesto formado en el paso (vi) es:yel compuesto formado en el paso (vii) es:3. el m é tod o de la re iv ind ica c ión 1 en dond eel co m p u e s to fo rm a d o en el paso (ii) es:el compuesto formado en el paso (iii) es:el co m p u e s to fo rm a d o en el paso (v) es:el compuesto formado en el paso (vi) es:4. El método de la reivindicación 1, en donde la etapa (vii) se lleva a cabo en presencia de una base.5. El método de la reivindicación 1, en donde el método comprende además el paso de:(viii) poner en contacto el compuesto de la etapa (vii) con un ácido benzoico sustituido y un reactivo de acoplamiento para formar un compuesto de una de las siguientes estructuras:6. El método de la reivindicación 5, en donde el reactivo de acoplamiento es una mezcla que comprende hidroxibenzotriazol (HOBt) y 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDC).7. El método de la reivindicación 1, en donde el compuesto de la etapa (vii) está enriquecido enantioméricamente al menos en un 90%, al menos un 95%, al menos un 98% o al menos un 99%.8. El método de la reivindicación 5, en donde el método comprende además el paso de:(ix) desproteger el compuesto de la etapa (viii) para formar un compuesto de una de las siguientes estructuras:9. El método de la reivindicación 8 , en donde el compuesto de la etapa (ix) es:10. El método de la reivindicación 8 , en donde el compuesto de la etapa (ix) es:11. El método de la reivindicación 1, en donde:el compuesto formado en el paso (ii) es:el compuesto formado en el paso (iv) es:el compuesto formado en el paso (v) es:en donde el haluro R” es (2-bromoetoxi) (terc-butilo)dimetilsilano; el compuesto formado en el paso (vii) es:en donde el método comprende ademas los pasos de:(viii) poner en contacto el compuesto de la etapa (vii) con un ácido benzoico sustituido y un reactivo de acoplamiento para formar un compuesto de la siguiente estructura:12.el compuesto formado en el paso (ii) es:el compuesto formado en el paso (iii) es:el compuesto formado en el paso (v) es:el compuesto formado en el paso (vi) es:en donde el método comprende además los pasos de:(viii) poner en contacto el compuesto de la etapa (vii) con un ácido benzoico sustituido y un reactivo de acoplamiento para formar un compuesto de la siguiente estructura:y(ix) desproteger el compuesto de la etapa (viii) para formar un compuesto de la siguiente estructura:13. El método de cualquiera de las reivindicaciones 11 y 12 en donde el paso (ii) se realiza en presencia de Ti(OEt)4. 14. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 11 y 12, en donde el agente reductor de la etapa (iii) es borohidruro de sodio.15. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 11 y 12, en donde la etapa (iv) se realiza en presencia de ácido clorhídrico.16. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 11 y 12, en donde la etapa (v) se realiza mediante la adición de dicarbonato de di-terc-butilo (Boc2O).17. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 11 y 12, en donde la etapa (vi) se realiza en presencia de hidruro de sodio.18. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 11 y 12, en donde la etapa (vii) se realiza en presencia de hidrocloruro de hidroxilamina y trietilamina.19. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 11 y 12, en donde el reactivo de acoplamiento de la etapa (viii) es una mezcla que comprende hidroxibenzotriazol (HOBt) y 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDC).20. El método de la reivindicación 19, en donde se aplica calor después de la adición del agente de acoplamiento. 21. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 11 y 12, en donde la etapa (ix) se realiza en presencia de ácido clorhídrico.22. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 21, en donde el compuesto de la etapa (viii) está enriquecido enantioméricamente al menos en un 90%, al menos un 95%, al menos un 98% o al menos un 99%.23. El método de la reivindicación 1, en donde el haluro R” es (2-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano.24. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 11 o 12, en donde en el paso (vii) el compuesto de la etapa (vi) se trata con hidrocloruro de hidroxilamina.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US26130109P | 2009-11-13 | 2009-11-13 | |
US26247409P | 2009-11-18 | 2009-11-18 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2858337T3 true ES2858337T3 (es) | 2021-09-30 |
Family
ID=43992106
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES10830880.0T Active ES2673160T3 (es) | 2009-11-13 | 2010-11-15 | Moduladores selectivos del receptor de la esfingosina 1 fosfato y métodos de síntesis quiral |
ES18160667T Active ES2858337T3 (es) | 2009-11-13 | 2010-11-15 | Moduladores selectivos del receptor de fosfato de esfingosina 1 y métodos de síntesis quiral |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES10830880.0T Active ES2673160T3 (es) | 2009-11-13 | 2010-11-15 | Moduladores selectivos del receptor de la esfingosina 1 fosfato y métodos de síntesis quiral |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US8362048B2 (es) |
EP (3) | EP3868377A1 (es) |
JP (3) | JP5650233B2 (es) |
KR (2) | KR101721716B1 (es) |
CN (2) | CN102762100B (es) |
AU (1) | AU2010319983B2 (es) |
BR (2) | BR112012011427B8 (es) |
CA (2) | CA2986521C (es) |
CY (3) | CY1120338T1 (es) |
DK (2) | DK3406142T3 (es) |
EA (2) | EA024801B1 (es) |
ES (2) | ES2673160T3 (es) |
FR (1) | FR20C1059I2 (es) |
HK (2) | HK1213874A1 (es) |
HR (2) | HRP20180874T1 (es) |
HU (3) | HUE037535T2 (es) |
IL (2) | IL219691B (es) |
LT (3) | LT3406142T (es) |
MX (1) | MX2012005560A (es) |
MY (2) | MY189750A (es) |
NO (2) | NO2498610T3 (es) |
NZ (1) | NZ599915A (es) |
PH (1) | PH12015502708B1 (es) |
PL (2) | PL3406142T3 (es) |
PT (2) | PT2498610T (es) |
RS (2) | RS61829B1 (es) |
SG (1) | SG10201407357PA (es) |
SI (2) | SI3406142T1 (es) |
TR (1) | TR201807912T4 (es) |
WO (1) | WO2011060392A1 (es) |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102724880B (zh) * | 2009-11-13 | 2016-09-14 | 瑞塞普托斯有限责任公司 | 1-磷酸鞘氨醇受体调节剂及手性合成方法 |
PL3406142T3 (pl) | 2009-11-13 | 2021-08-30 | Receptos Llc | Selektywne modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu i sposoby syntezy chiralnej |
EP2706999B1 (en) | 2011-05-13 | 2019-08-28 | Celgene International II Sàrl | Selective heterocyclic sphingosine 1 phosphate receptor modulators |
NZ702974A (en) * | 2012-06-21 | 2016-03-31 | Eisai R&D Man Co Ltd | Novel indanesulfamide derivative |
WO2014158302A1 (en) * | 2013-03-25 | 2014-10-02 | Swenson Rolf Eric | Novel sphingosine 1-phosphate receptor antagonists |
US20170165236A1 (en) * | 2013-11-01 | 2017-06-15 | Celgene International Ii Sàrl | Selective sphingosine 1 phosphate receptor modulators and combination therapy therewith |
US20180016244A1 (en) | 2015-04-06 | 2018-01-18 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Deuterium-substituted oxadiazoles |
US11111223B2 (en) | 2016-06-14 | 2021-09-07 | Receptos Llc | Crystalline forms of ozanimod and ozanimod hydrochloride, and processes for preparation thereof |
US11192886B2 (en) | 2016-07-22 | 2021-12-07 | Medshine Discovery Inc. | S1P1 agonist and application thereof |
WO2018033149A1 (zh) * | 2016-08-19 | 2018-02-22 | 苏州科睿思制药有限公司 | 奥扎莫德的晶型及其制备方法 |
WO2018049632A1 (zh) * | 2016-09-14 | 2018-03-22 | 杭州领业医药科技有限公司 | 奥扎莫德的晶型、其制备方法及药物组合物 |
CN109640982A (zh) * | 2016-09-14 | 2019-04-16 | 苏州科睿思制药有限公司 | 奥扎莫德盐酸盐的晶型及其制备方法 |
WO2018064356A1 (en) | 2016-09-29 | 2018-04-05 | Celgene International Ii Sarl | Compounds and methods for treating lupus |
US10981900B2 (en) * | 2017-02-28 | 2021-04-20 | Medshine Discovery Inc. | Spiro compound and use thereof |
CN110612292A (zh) * | 2017-04-07 | 2019-12-24 | 杭州领业医药科技有限公司 | 奥扎莫德加成盐晶型、制备方法及药物组合物和用途 |
CN108727291A (zh) * | 2017-04-21 | 2018-11-02 | 宁波爱诺医药科技有限公司 | 奥扎莫德及其中间体的制备方法 |
CN108727292A (zh) * | 2017-04-21 | 2018-11-02 | 宁波爱诺医药科技有限公司 | 一种奥扎莫德及其中间体的制备方法 |
EP3621610A1 (en) | 2017-05-08 | 2020-03-18 | Celgene International II Sàrl | Sphingosine 1 phosphate receptor agonists for neuroprotection |
EP3630738B1 (en) * | 2017-05-22 | 2023-07-19 | Egis Gyógyszergyár Zrt. | Process for the production of ozanimod |
US10278960B2 (en) | 2017-06-23 | 2019-05-07 | Enzo Biochem, Inc. | Sphingosine pathway modulating compounds for the treatment of cancers |
US10660879B2 (en) | 2017-06-23 | 2020-05-26 | Enzo Biochem, Inc. | Sphingosine pathway modulating compounds for the treatment of cancers |
CN109280035B (zh) * | 2017-07-19 | 2023-06-09 | 广东东阳光药业有限公司 | 奥扎莫德的多晶型及其制备方法 |
US11117876B2 (en) | 2017-08-31 | 2021-09-14 | Receptos Llc | Crystalline form of ozanimod hydrochloride, and processes for preparation thereof |
WO2019058290A1 (en) * | 2017-09-20 | 2019-03-28 | Suven Life Sciences Limited | IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF AZANIMOD A-AMINO COMPOUND |
WO2019094409A1 (en) | 2017-11-07 | 2019-05-16 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Salts and solid state forms of ozanimod |
CN107857760A (zh) * | 2017-11-21 | 2018-03-30 | 南京天翔医药科技有限公司 | 鞘氨醇‑1‑磷酸受体调节剂及其应用 |
EP3741755A4 (en) * | 2018-01-18 | 2021-09-01 | Shijiazhuang Sagacity New Drug Development Company, Ltd. | CRYSTALLINE AND SALINE FORMS OF TRICYCLIC COMPOUNDS AND THEIR PREPARATION PROCESS |
MX2020009100A (es) | 2018-03-20 | 2020-12-03 | Eisai R&D Man Co Ltd | Agente de tratamiento de la epilepsia. |
CN110615747A (zh) * | 2018-06-20 | 2019-12-27 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种二氢茚中间体的制备方法 |
WO2020053334A1 (en) | 2018-09-12 | 2020-03-19 | Pharmazell Gmbh | A process for the preparation of ozanimod and its intermediate (s)-1-amino-2,3-dihydro-1h-indene-4-carbonitrile |
AR116479A1 (es) | 2018-09-25 | 2021-05-12 | Quim Sintetica S A | Intermediarios para la síntesis de ozanimod y procedimiento para la preparación del mencionado agonista del receptor de esfingosina-1-fosfato y de dichos intermediarios |
US11390593B2 (en) | 2018-12-07 | 2022-07-19 | Synthon B.V. | Process for preparing ozanimod |
US20220194971A1 (en) * | 2019-03-29 | 2022-06-23 | Receptos Llc | Sphingosine 1 phosphate receptor modulators |
JP2022528001A (ja) * | 2019-03-29 | 2022-06-07 | レセプトス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | スフィンゴシン1リン酸受容体調節因子 |
KR20210151067A (ko) * | 2019-03-29 | 2021-12-13 | 리셉토스 엘엘씨 | 스핑고신 1 포스페이트 수용체 조절제 |
EP3959204A4 (en) * | 2019-04-26 | 2022-12-28 | Receptos Llc | SPHINGOSINE-1-PHOSPHATE RECEPTOR MODULATOR |
CN112062785B (zh) * | 2019-06-11 | 2023-06-27 | 广东东阳光药业有限公司 | 奥扎莫德及其中间体的制备方法 |
MX2022000651A (es) | 2019-07-16 | 2022-03-11 | Synthon Bv | Proceso mejorado para preparar ozanimod. |
CN114599363A (zh) | 2019-10-31 | 2022-06-07 | 爱杜西亚药品有限公司 | Cxcr7拮抗剂与s1p1受体调节剂的组合 |
US20230338336A1 (en) * | 2020-01-06 | 2023-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor |
EP4116295A4 (en) * | 2020-03-04 | 2023-08-02 | Helioeast Pharmaceutical Co., Ltd. | TRICYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USE |
WO2021175223A1 (zh) * | 2020-03-04 | 2021-09-10 | 南京明德新药研发有限公司 | 苯并2-氮杂螺[4.4]壬烷类化合物及其应用 |
CA3172272A1 (en) | 2020-03-17 | 2021-09-23 | Enzo Biochem, Inc. | Sphingosine pathway modulating compounds for the treatment of coronavirus infection |
WO2021197852A1 (en) | 2020-04-02 | 2021-10-07 | Synthon B.V. | Crystalline form of ozanimod hydrochloride |
CN111620788B (zh) * | 2020-04-20 | 2022-09-30 | 广东莱佛士制药技术有限公司 | 一种制备(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法 |
EP4321507A1 (en) * | 2021-04-09 | 2024-02-14 | Helioeast Pharmaceutical Co., Ltd. | Oxadiazole-substituted spirocyclic compound and application thereof |
EP4212156A1 (en) | 2022-01-13 | 2023-07-19 | Abivax | Combination of 8-chloro-n-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)quinolin-2-amine and its derivatives with a s1p receptor modulator |
WO2023152767A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-17 | Mylan Laboratories Limited | Polymorphic forms of ozanimod hydrochloride |
Family Cites Families (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1479544A (en) | 1974-02-07 | 1977-07-13 | American Cyanamid Co | 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylurea derivatives their preparation and their use |
FR2628103B1 (fr) * | 1988-03-03 | 1991-06-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux esters pyrethrinoides portant un noyau indanyle, leur procede de preparation et leur application comme pesticides |
US5039802A (en) | 1990-04-18 | 1991-08-13 | Merck & Co., Inc. | Arylation process for preparation of chiral catalysts for ketone reduction |
WO1992018462A1 (en) | 1991-04-12 | 1992-10-29 | Schering Corporation | Bicyclic amides as inhibitors of acyl-coenzyme a: cholesterol acyl transferase |
GB2290790A (en) | 1994-06-30 | 1996-01-10 | Merck & Co Inc | Asymmetric synthesis of 6-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes |
ATE249455T1 (de) * | 1998-01-23 | 2003-09-15 | Sankyo Co | Spiropiperidin-derivate |
US20040058894A1 (en) | 2002-01-18 | 2004-03-25 | Doherty George A. | Selective S1P1/Edg1 receptor agonists |
JP4516430B2 (ja) | 2002-12-20 | 2010-08-04 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 1−(アミノ)インダン並びに(1,2−ジヒドロ−3−アミノ)−ベンゾフラン、ベンゾチオフェン及びインドール |
BRPI0409319B8 (pt) | 2003-04-11 | 2021-05-25 | Ptc Therapeutics Inc | composto, composição farmacêutica, forma de dosagem unitária, e, uso de um composto |
CA2539438A1 (en) * | 2003-10-01 | 2005-04-14 | Merck And Co., Inc. | 3,5-aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists |
AU2004299456B2 (en) * | 2003-12-17 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as S1P (Edg) receptor agonists |
US7585881B2 (en) * | 2004-02-18 | 2009-09-08 | Astrazeneca Ab | Additional heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
US20060173183A1 (en) | 2004-12-31 | 2006-08-03 | Alantos Pharmaceuticals, Inc., | Multicyclic bis-amide MMP inhibitors |
JP2008531546A (ja) | 2005-02-22 | 2008-08-14 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | エナンチオマー性インダニルアミン誘導体の合成のための改良されたプロセス |
KR100667075B1 (ko) | 2005-07-22 | 2007-01-10 | 삼성에스디아이 주식회사 | 주사 구동부 및 이를 포함하는 유기 전계발광 표시장치 |
EP1924546A1 (en) | 2005-09-14 | 2008-05-28 | Amgen, Inc | Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders |
PE20070705A1 (es) * | 2005-11-25 | 2007-08-23 | Basf Ag | Compuestos de indanil - y tetrahidronaftil-amino-azolina para combatir pestes animales |
EP1963509A4 (en) | 2005-12-21 | 2009-07-29 | Joseph Gabriele | CATECHOLAMINE-REGULATED PROTEIN |
JP2009539762A (ja) | 2006-03-13 | 2009-11-19 | ファイザー・プロダクツ・インク | H3受容体のテトラリン拮抗薬 |
US20080009534A1 (en) * | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method |
AU2007298593A1 (en) * | 2006-09-21 | 2008-03-27 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Phenyl derivatives and their use as immunomodulators |
AU2007323540A1 (en) | 2006-11-21 | 2008-05-29 | University Of Virginia Patent Foundation | Hydrindane analogs having sphingosine 1-phosphate receptor agonist activity |
MX2009006304A (es) | 2006-12-15 | 2009-06-23 | Abbott Lab | Nuevos compuestos de oxadiazol. |
JO2701B1 (en) | 2006-12-21 | 2013-03-03 | جلاكسو جروب ليميتد | Vehicles |
WO2008143730A2 (en) | 2007-02-28 | 2008-11-27 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Macrolide compounds and methods of making and using the same |
GB0725104D0 (en) | 2007-12-21 | 2008-01-30 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
WO2009131090A1 (ja) | 2008-04-21 | 2009-10-29 | 旭化成ファーマ株式会社 | アミノ酸化合物 |
EA021672B1 (ru) | 2008-05-14 | 2015-08-31 | Дзе Скриппс Рисёч Инститьют | Модуляторы рецепторов сфингозин-1-фосфата и их применение |
US8485794B2 (en) * | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Doowon Technical College | Reciprocating compressor with rotary valve |
GB0910674D0 (en) | 2009-06-19 | 2009-08-05 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
WO2011005290A1 (en) | 2009-06-23 | 2011-01-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Disubstituted oxadiazole derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders |
GB0911130D0 (en) | 2009-06-26 | 2009-08-12 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
PL3406142T3 (pl) | 2009-11-13 | 2021-08-30 | Receptos Llc | Selektywne modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu i sposoby syntezy chiralnej |
MX2012005559A (es) | 2009-11-13 | 2012-08-23 | Receptos Inc | Moduladores heterociclicos selectivos del receptor de esfingosina 1 fosfato. |
CN102724880B (zh) | 2009-11-13 | 2016-09-14 | 瑞塞普托斯有限责任公司 | 1-磷酸鞘氨醇受体调节剂及手性合成方法 |
EP2706999B1 (en) | 2011-05-13 | 2019-08-28 | Celgene International II Sàrl | Selective heterocyclic sphingosine 1 phosphate receptor modulators |
WO2013055907A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Treatment of multiple sclerosis with combination of laquinimod and fingolimod |
-
2010
- 2010-11-15 PL PL18160667T patent/PL3406142T3/pl unknown
- 2010-11-15 DK DK18160667.4T patent/DK3406142T3/da active
- 2010-11-15 RS RS20210360A patent/RS61829B1/sr unknown
- 2010-11-15 EP EP20215106.4A patent/EP3868377A1/en not_active Withdrawn
- 2010-11-15 CA CA2986521A patent/CA2986521C/en active Active
- 2010-11-15 CN CN201080061144.8A patent/CN102762100B/zh active Active
- 2010-11-15 SI SI201032063T patent/SI3406142T1/sl unknown
- 2010-11-15 ES ES10830880.0T patent/ES2673160T3/es active Active
- 2010-11-15 CN CN201510295907.XA patent/CN105061350B/zh active Active
- 2010-11-15 EA EA201290323A patent/EA024801B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-11-15 EP EP10830880.0A patent/EP2498610B1/en active Active
- 2010-11-15 NO NO10830880A patent/NO2498610T3/no unknown
- 2010-11-15 PT PT108308800T patent/PT2498610T/pt unknown
- 2010-11-15 RS RS20180647A patent/RS57253B1/sr unknown
- 2010-11-15 JP JP2012539065A patent/JP5650233B2/ja active Active
- 2010-11-15 HU HUE10830880A patent/HUE037535T2/hu unknown
- 2010-11-15 BR BR112012011427A patent/BR112012011427B8/pt active IP Right Grant
- 2010-11-15 MY MYPI2016002092A patent/MY189750A/en unknown
- 2010-11-15 US US12/946,819 patent/US8362048B2/en active Active
- 2010-11-15 EA EA201690391A patent/EA035768B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-11-15 LT LTEP18160667.4T patent/LT3406142T/lt unknown
- 2010-11-15 ES ES18160667T patent/ES2858337T3/es active Active
- 2010-11-15 SI SI201031704T patent/SI2498610T1/en unknown
- 2010-11-15 LT LTEP10830880.0T patent/LT2498610T/lt unknown
- 2010-11-15 PT PT181606674T patent/PT3406142T/pt unknown
- 2010-11-15 SG SG10201407357PA patent/SG10201407357PA/en unknown
- 2010-11-15 HU HUE18160667A patent/HUE054000T2/hu unknown
- 2010-11-15 BR BR122018077504A patent/BR122018077504B8/pt active IP Right Grant
- 2010-11-15 PL PL10830880T patent/PL2498610T3/pl unknown
- 2010-11-15 MY MYPI2012002084A patent/MY161854A/en unknown
- 2010-11-15 CA CA2780772A patent/CA2780772C/en active Active
- 2010-11-15 TR TR2018/07912T patent/TR201807912T4/tr unknown
- 2010-11-15 MX MX2012005560A patent/MX2012005560A/es active IP Right Grant
- 2010-11-15 KR KR1020127015292A patent/KR101721716B1/ko active IP Right Grant
- 2010-11-15 KR KR1020167035297A patent/KR101752124B1/ko active IP Right Grant
- 2010-11-15 NZ NZ599915A patent/NZ599915A/en unknown
- 2010-11-15 AU AU2010319983A patent/AU2010319983B2/en active Active
- 2010-11-15 DK DK10830880.0T patent/DK2498610T3/en active
- 2010-11-15 EP EP18160667.4A patent/EP3406142B8/en active Active
- 2010-11-15 WO PCT/US2010/056760 patent/WO2011060392A1/en active Application Filing
-
2012
- 2012-05-09 IL IL219691A patent/IL219691B/en active IP Right Grant
-
2013
- 2013-01-14 US US13/740,661 patent/US20130231326A1/en not_active Abandoned
- 2013-03-14 HK HK16100726.3A patent/HK1213874A1/zh unknown
- 2013-03-14 HK HK13103206.9A patent/HK1175948A1/xx unknown
- 2013-11-14 JP JP2013235966A patent/JP5982705B2/ja active Active
-
2014
- 2014-11-12 JP JP2014229895A patent/JP2015038145A/ja active Pending
-
2015
- 2015-02-26 US US14/632,675 patent/US9388147B2/en active Active
- 2015-12-04 PH PH12015502708A patent/PH12015502708B1/en unknown
-
2017
- 2017-01-13 US US15/406,128 patent/US10239846B2/en active Active
-
2018
- 2018-06-05 HR HRP20180874TT patent/HRP20180874T1/hr unknown
- 2018-06-12 CY CY20181100611T patent/CY1120338T1/el unknown
-
2019
- 2019-07-09 IL IL267956A patent/IL267956B/en active IP Right Grant
-
2020
- 2020-11-18 HU HUS2000045C patent/HUS2000045I1/hu unknown
- 2020-11-18 LT LTPA2020533C patent/LTC2498610I2/lt unknown
- 2020-11-18 FR FR20C1059C patent/FR20C1059I2/fr active Active
- 2020-11-18 NO NO2020039C patent/NO2020039I1/no unknown
- 2020-11-19 CY CY2020035C patent/CY2020035I2/el unknown
-
2021
- 2021-03-17 HR HRP20210446TT patent/HRP20210446T1/hr unknown
- 2021-03-22 CY CY20211100241T patent/CY1124121T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2858337T3 (es) | Moduladores selectivos del receptor de fosfato de esfingosina 1 y métodos de síntesis quiral | |
US9394264B2 (en) | Sphingosine 1 phosphate receptor modulators and methods of chiral synthesis | |
WO2015066515A1 (en) | Selective sphingosine 1 phosphate receptor modulators and combination therapy therewith | |
ES2758841T3 (es) | Moduladores heterocíclicos selectivos del receptor de la esfingosina-1-fosfato | |
AU2015202660B2 (en) | Selective sphingosine 1 phosphate receptor modulators and methods of chiral synthesis |