CN112771028A

CN112771028A - 用于制备奥扎莫德及其中间体(s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚基-4-甲腈的方法

Info

Publication number: CN112771028A
Application number: CN201980058848.0A
Authority: CN
Inventors: 凯·唐斯巴赫; 杰普拉卡什·阿吉特辛格·帕里哈尔; 斯里达尔·普拉塔; 钦奈亚·赛蒂·萨蒂亚瓦拉普; 里拉·库马尔·纳鲁里; 普拉萨德·马图蒂
Original assignee: Pharmazell GmbH
Current assignee: Pharmazell GmbH
Priority date: 2018-09-12
Filing date: 2019-09-12
Publication date: 2021-05-07
Also published as: US20210340115A1; EP3849965A1; AU2019338657A1; CA3109673A1; WO2020053334A1

Abstract

本发明涉及用于制备奥扎莫德(I)或其药学上可接受的盐的改进方法。本发明还涉及用于制备(S)‑1‑氨基‑2,3‑二氢‑1H‑茚基‑4‑甲腈(II)或其光学活性酸盐的改进方法。

Description

用于制备奥扎莫德及其中间体(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈的方法

技术领域

本发明涉及一种用于制备奥扎莫德(Ozanimod)(I)或其药学上可接受的盐的改进方法。

本发明还涉及一种用于制备(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基4-甲腈(II)或其光学活性酸盐的改进方法。

式(II)是制备式(I)的奥扎莫德的关键中间体。

背景技术

奥扎莫德(I)的化学名称为5-[3-[(1S)-2,3-二氢-1-[(2-羟乙基)氨基]-1H-茚-4-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲腈。

奥扎莫德是Receptos开发的新型口服选择性S1PR(鞘氨醇1-磷酸受体)调节剂，用于治疗自身免疫性疾病，尤其是用于治疗多发性硬化症和溃疡性结肠炎。在临床试验中，尤其是在心脏安全性方面，奥扎莫德的临床结果显示出比芬戈莫德(fingolimod)更好的安全性。根据奥扎莫德有前景的药代动力学、药效动力学和安全性数据，它可以满足差异化的开发策略，并有望成为重要的第二代S1PR调节剂。药物的化学结构由式(I)表示。

奥扎莫德在WO 2011/060392 A1中被公开。WO‘392A1还公开了制备奥扎莫德(I)或其药学上可接受的盐的方法，其通过使(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-1-基)-4-甲腈或其盐(II)在二氯甲烷(DCM)中与Boc酸酐和三乙胺(TEA)反应，以生成式(III)的(S)-叔丁基-4-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基-氨基甲酸酯。

在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中在存在氢化钠(NaH)的情况下，使式(III)的化合物与(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷反应，以生成式(IV)的(S)-叔丁基-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基(4-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯，进一步使其在存在三乙胺和乙醇的情况下与羟胺反应，以生成式(V)的(S)-叔丁基-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基(4-(N-羟基甲脒基(N-hydroxycarbamimidoyl))-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯。

在存在羟基苯并三唑的情况下，使式(V)的(S)-叔丁基-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基(4-(N-羟基甲脒基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯与3-氰基-4-异丙氧基苯甲酸反应，以生成式(VI)的(S)-叔丁基-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基(4-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯和式(VII)的(S)-叔丁基(4-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)(2-羟乙基)氨基甲酸酯，其进一步用HCl/二噁烷水解以生成奥扎莫德(I)。

合成路线如方案-I所示：

上述方法的主要缺点是它涉及使用具有自燃性高且难以大规模操作的氢化钠。另外，(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷价格昂贵且不易商购获得。

因此，替代方法是有益的，例如，所述方法涉及较便宜和/或较易操作的试剂、试剂消耗量较少、产品收率高、废弃产物更少和/或更环保，和/或产品纯度更高。

(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈(II)或其盐是制备式(I)的奥扎莫德的关键中间体。

WO‘392A1还公开了制备(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈(II)或其盐的方法，其通过使式(VIII)的1-氧代-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈在甲苯中与(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺反应，以生成式(IX)的(S)-N-(4-氰基-2,3-二氢-1H-茚基-1-亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，进一步在-78℃下将其用NaBH₄还原，以生成式(X)的(S)-N-(4-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。进一步地，使式(X)的(S)-N-(4-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺在甲醇中与HCl反应，以生成式(II)的(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈。

合成路线如方案-II所示：

上述方法的主要缺点是上述方法涉及使用昂贵的手性助剂和低温(cryogenic)条件。式(II)的合成方法需要若干步骤。减少化学步骤的数量在商业上是有益的。

因此，需要开发一种更具成本效益且在商业上更可行的方法来制备奥扎莫德(I)及其关键中间体(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈(II)或其盐。

本发明涉及一种制备奥扎莫德(I)的方法，其通过在存在合适的碱的情况下，使(S)-5-(3-(1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基-苯甲腈或其盐与2-卤代乙酸烷基酯反应，然后进行还原，以生成奥扎莫德(I)或其盐。

本发明还涉及通过使用光学活性酸使(R,S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈反应而制备纯的(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈(II)或其盐的方法。

发明目的：

本发明的主要实施方案是提供一种简单、有成本效益的制备奥扎莫德(I)方法，其在工业规模下具有高纯度和良好收率。

本发明的另一实施方案提供了(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈的二对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐，其制备方法在工业规模下具有高纯度和良好收率。

本发明的另一实施方案提供了(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈或它的光学活性酸盐，其制备方法在工业规模下具有高纯度和良好收率。

本发明的另一实施方案提供了(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈的盐，以用于其制备及转化为奥扎莫德(I)。

发明内容

因此，在一个实施方案中，本发明提供了(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈的二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐(IIb)。

在另一实施方案中，本发明提供了一种制备(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈的二对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐(IIb)的方法：其包括在存在溶剂的情况下使(R,S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-1-基)-4-甲腈(外消旋型II)

与二对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐反应，以生成(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈的二对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐(IIb)。

在另一实施方案中，本发明提供了一种用于制备(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈(II)的改进方法，

其包括：

(i)使(R,S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-1-基)-4-甲腈(外消旋型II)与光学活性酸反应以生成(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4甲腈的光学活性酸盐(IIa)，

(ii)将化合物(IIa)转化为(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈(II)。

其中，X是光学活性酸。

在另一实施方案中，本发明还提供了一种制备奥扎莫德(I)的方法：

其包括：

i)在存在合适的碱的情况下，使式(XI)的化合物或其盐，

与式(XII)的2-卤代乙酸酯(例如2-卤代乙酸烷基酯)化合物反应，

其中，X代表卤代化合物并包括Cl、Br或I；R选自：H；C₁至C₈烷基，特别是C₁至C₄烷基；芳基烷基，其中烷基为C₁至C₈烷基，特别是C₁至C₄烷基；芳基和杂芳基，以生成式(XIII)的化合物。

在本发明的上下文中，“烷基”表示具有1至8、1至7、1至6或1至4个碳原子的直链或支链烃基，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基；正庚基和正辛基及其单支链或多支链的类似物。

在本发明的上下文中，“芳基”表示具有6至20个(例如6至10个)环碳原子的单环或多环(优选单环或双环)的可选地被取代的芳族基团，例如苯基，联苯基，萘基诸如1-或2-萘基、四氢萘基、芴基、茚基和菲基。这些芳基可以可选地带有1、2、3、4、5或6个相同或不同的取代基。

除非另有说明，否则用于本文指定的基团的“取代基”特别地选自：酮基团、-COOH、-COO-烷基、-OH、-SH、-CN、氨基、-NO₂或烷基基团。

在本发明的上下文中，“杂芳基”代表：

-5元芳族杂环基残基，其除碳原子外还包含1至4个氮、硫和/或氧原子作为环成员，例如2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-噁唑基，4噁唑基，5-噁唑基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，3-或4-异噁唑基，3-或4-异噻唑基，1,2,4噻二唑-3-基，1,2,4-噻二唑-5-基，1,2,4噁二唑-3-基，1,2,4-噁二唑-5-基和1,3,4-噁二唑-2-基；1-、2-或3-吡咯基，1-、3-或4-吡唑基，1-、2-或4-咪唑基，1,2,3-三唑-1-基，1,2,3-三唑-2-基，1,2,3-三唑-4-基，1,2,3-三唑-5-基，1,2,3-三唑-4-基，1,2,4-三唑-1-基，1,2,4-三唑-3-基，1,2,4-三唑-5-基，1,2,4-三唑-4-基，1,2,4-三唑-3-基，1,3,4-三唑-2-基；四唑-1-基，四唑-5-基，四唑-2-基和四唑-5-基；

-6元芳族杂环基残基，其除碳原子外还包含1至3个氮原子作为环成员，例如，2吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1,2,4-三嗪-3-基；1,2,4-三嗪-5-基、1,2,4-三嗪-6-基和1,3,5-三嗪-2-基。

-多核(例如双核或三核)环状的环体系，其中，上述单核杂芳基中之一与至少一个另外的相同或不同的杂芳基环、至少一个芳基环(分别根据上述定义)，和/或至少一个具有4、5、6、7或8个环碳原子的饱和的或单不饱和或多不饱和的(例如单不饱和或双不饱和的)脂环族环缩合。

(iii)使式(XIII)的化合物与还原剂反应以生成式(I)的奥扎莫德。

(iv)任选地，将式(I)的奥扎莫德转化为其药学上可接受的盐。

在另一实施方案中，本发明提供了根据本发明制备的(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈(II)或其盐在制备式(I)的奥扎莫德中的用途。

具体实施方式

在一个实施方案中，一种用于制备(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈的二对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐(IIb)的改进方法。

所述反应包括：在存在溶剂的情况下，使用二对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐使(R,S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈或其盐(外消旋型II)反应，以生成(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈的二对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐(IIb)。

所述反应在低于75℃、优选低于50℃、更优选低于35℃的温度下进行。所述盐的形成可以在选自以下的溶剂中进行：烃类，例如脂族或芳族溶剂，例如戊烷、己烷、环己烷、庚烷、甲基环己烷(MCH)、甲苯和二甲苯等，或它们的混合物；或环状或非环状醚，如非环状的二C₁-C₄烷基醚，例如甲基叔丁基醚、二乙基醚、二丁基醚、二异丙基醚，环状醚，如1,4-二噁烷或四氢呋喃或其混合物；或酮类溶剂，如二C₁-C₄烷基酮，例如丙酮、丁酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二异丁基酮、甲基异丙基酮或它们的混合物；或脂肪醇、芳醇或杂芳醇，例如链烷醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇或它们的混合物，优选醇类溶剂，最优选乙醇。

在另一实施方案中，本发明提供了(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈的二对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐。

在另一实施方案中，本发明提供了一种用于制备(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈的光学活性酸盐(IIa)的改进方法。

所述反应包括：在存在溶剂的情况下，使用光学活性酸使(R,S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈或其盐反应，以生成(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈的光学活性酸盐(IIa)。

所述反应在低于75℃、优选低于50℃、更优选低于35℃的温度下进行。所述盐的形成可以在选自以下的溶剂中进行：烃类，例如脂族或芳族溶剂，例如戊烷、己烷、环己烷、庚烷、甲基环己烷(MCH)、甲苯和二甲苯等，或它们的混合物；或环状或非环状醚，如非环状的二C₁-C₄烷基醚，例如甲基叔丁基醚、二乙基醚、二丁基醚、二异丙基醚，环状醚，如1,4-二噁烷或四氢呋喃或它们的混合物；或酮类溶剂，如二C₁-C₄烷基酮，例如丙酮、丁酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二异丁基酮、甲基异丙基酮或它们的混合物；或脂肪醇、芳醇或杂芳醇，例如链烷醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇或它们的混合物，优选醇类溶剂，最优选乙醇。

在另一实施方案中，本发明提供了一种用于制备(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈的改进方法。

所述反应包括：在存在溶剂的情况下，使用光学活性酸使(R,S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈反应，以生成(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈与光学活性酸的非对映体盐。

所述反应在低于75℃、优选低于50℃、更优选低于35℃的温度下进行。对于通过非对映体盐进行分离，原则上所有光学活性酸均适用，例如L-酒石酸、D-酒石酸、二对甲苯甲酰基-L-酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、苹果酸、扁桃酸、(+)-樟脑-10-磺酸。优选地，使用L-酒石酸，并且最优选地，可以使用二对甲苯甲酰基-L-酒石酸作为光学活性酸。所述盐的形成可以在选自以下的溶剂中进行：烃类，例如脂族或芳族溶剂，例如戊烷、己烷、环己烷、庚烷、甲基环己烷(MCH)、甲苯和二甲苯等，或它们的混合物；或环状或非环状醚，如非环状的二C₁-C₄烷基醚，例如甲基叔丁基醚、二乙基醚、二丁基醚、二异丙基醚，环状醚，如1,4-二噁烷或四氢呋喃或它们的混合物；或酮类溶剂，如二C₁-C₄烷基酮，例如丙酮、丁酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二异丁基酮、甲基异丙基酮或它们的混合物；或脂肪醇、芳醇或杂芳醇，例如链烷醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇或它们的混合物，优选醇溶剂，最优选乙醇。

在存在溶剂的情况下，使(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈的光学活性酸盐以合适的碱加以处理，以生成(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈。

所述反应在25-30℃、优选30℃的温度下进行。所述反应是在有机溶剂中在存在有机碱的情况下进行的，所述有机碱选自：N-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙基胺、N,N-二甲基哌嗪、吡啶或它们的混合物；所述有机溶剂选自：二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙腈、丙酮或它们的混合物；所述有机溶剂选自：烃类，例如戊烷、己烷、环己烷、庚烷、甲基环己烷(MCH)、甲苯和二甲苯等，或它们的混合物；或醚，例如甲基叔丁基醚、二乙基醚、二丁基醚、二异丙基醚、1,4-二噁烷或四氢呋喃；或酮类溶剂，例如丙酮、丁酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二异丁基酮、甲基异丙基酮；或醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或异丁醇，或酯，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜，或它们的混合物。

可替代地，所述反应可以使用无机碱如金属氢氧化物在水中进行，其中金属离子可以是Li、Na、K、Cs、Ca、Ba、Mg、Al、Zn的离子或其任意混合物。所述混合物可以进一步包括选自以下的有机溶剂：烃类，例如脂族或芳族溶剂，例如戊烷、己烷、环己烷、庚烷、甲基环己烷(MCH)、甲苯和二甲苯等，或它们的混合物；或环状或非环状醚，如非环状的二C₁-C₄烷基醚，例如甲基叔丁基醚、二乙基醚、二丁基醚、二异丙基醚，1,4-二噁烷或四氢呋喃；或酮类溶剂，如二C₁-C₄烷基酮，例如丙酮、丁酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二异丁基酮、甲基异丙基酮或它们的混合物。

反应完成后，将反应物料过滤，并蒸馏滤液，以获得(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈(II)。

合成路线如方案-III所示：

在另一实施方案中，本发明还提供了一种制备奥扎莫德或其药学上可接受的盐的方法。

所述方法包括：在存在合适的碱和合适的溶剂的情况下，使(S)-5-(3-(1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基-苯甲腈或其盐(XI)与2-卤代乙酸烷基酯(XII)反应，以生成式(XIII)的化合物(S)-5-(3-(氨基乙酸烷基酯-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基-苯甲腈。所述2-卤代乙酸烷基酯选自：2-氯乙酸乙酯、2-溴乙酸乙酯、2-碘乙酸乙酯、2-氯乙酸甲酯、2-溴乙酸甲酯、2-碘乙酸甲酯、2-氯乙酸异丙酯、2-溴乙酸异丙酯、2-碘乙酸异丙酯等，优选2-氯乙酸乙酯。

所述反应在低于110℃、优选低于80℃的温度下进行。在上述反应中使用的碱是：碱金属或碱土金属的氢氧化物，其选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化铝、氢氧化镁、氢氧化锌；碱金属醇盐，其选自甲醇钠或乙醇钠；碱金属碳酸盐，其选自碳酸钠或碳酸钾或碳酸铯；碱金属碳酸氢盐，其选自碳酸氢钠或碳酸氢钾；或它们的混合物。在上述反应中使用的合适的溶剂选自：烃类，例如脂族或芳族溶剂，例如戊烷、己烷、环己烷、庚烷、甲基环己烷(MCH)、甲苯和二甲苯等，或它们的混合物；或环状或非环状醚，如非环状的二C₁-C₄烷基醚，例如甲基叔丁基醚、二乙基醚、二丁基醚、二异丙基醚，环状醚，如1,4-二噁烷或四氢呋喃；或酮类溶剂，如二C₁-C₄烷基酮，例如丙酮、丁酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二异丁基酮、甲基异丙基酮；或脂肪醇、芳醇或杂芳醇，例如链烷醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或异丁醇；或酯，如一元羧酸的C₁-C₄烷基酯，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜，或它们的混合物。

进一步地，在存在还原剂和有机溶剂的情况下进行式(XIII)的化合物(S)-5-(3-(氨基乙酸烷基酯-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基-苯甲腈的还原。合适的还原剂是可选地与BF₃醚合物等进行组合的硼氢化钠。

所述反应在存在有机溶剂的情况下进行，所述有机溶剂包括：烃类，例如脂族或芳族溶剂，例如戊烷、己烷、环己烷、庚烷、甲基环己烷(MCH)、甲苯和二甲苯等，或它们的混合物；或环状或非环状醚，如非环状的二C₁-C₄烷基醚，例如甲基叔丁基醚、二乙基醚、二丁基醚、二异丙基醚，环状醚，如1,4-二噁烷或四氢呋喃；或酮类溶剂，如二C₁-C₄烷基酮，例如丙酮、丁酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二异丁基酮、甲基异丙基酮；或脂肪醇、芳醇或杂芳醇，例如链烷醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或异丁醇，或酯，如一元羧酸的C₁-C₄烷基酯，例如乙酸甲酯、乙酯乙酯或乙酸异丙酯，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜，或它们的混合物。

在另一实施方案中，通过在存在合适溶剂的情况下，使奥扎莫德(I)与适当的酸反应，以使奥扎莫德(I)转化为其药学上可接受的盐，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、己烷、庚烷、环己烷、二氯甲烷或它们的混合物。

奥扎莫德(I)的药学上可接受的盐包括选自以下的酸盐：无机酸盐，其选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐或高氯酸盐；有机酸盐，其选自乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、枸橼酸盐、抗坏血酸盐；葡萄糖酸盐；琥珀酸盐；磺酸盐，诸如甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐；以及氨基酸盐，其选自天冬氨酸盐或谷氨酸盐。

所述酸是：无机酸，其选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸或高氯酸；有机酸，其选自一元或多元羧酸，特别是一元、二元或三元羧酸，包括乙酸、丙酸、乳酸、马来酸、富马酸、酒石酸、苹果酸、枸橼酸、抗坏血酸；磺酸，其选自甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸；以及酸性氨基酸，其选自天冬氨酸或谷氨酸或它们的混合物。

合成路线如方案-IV所示：

下列实施例说明了本发明的性质，并且仅出于说明目的而提供，而不应解释为限制本发明的范围。

实施例：

示例-1：制备奥扎莫德的方法

步骤-i：

将氯乙酸乙酯(1.5摩尔)与乙腈(10.0体积)的混合物加入到(S)-5-(3-(1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基-苯甲腈、Na₂CO₃(2.5摩尔)的混合物中。将所得反应混合物加热至75-85℃以完成反应。产物用乙酸乙酯萃取并将其完全蒸馏出(distill off)。在25-35℃下向粗物质中加入MTBE(5.0体积)，并搅拌1.0小时。将固体滤出，用MTBE洗涤并干燥，得到化合物(S)-5-(3-(氨基乙酸乙酯-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基-苯甲腈。

步骤-ii：

在25-35℃，将硼氢化钠(3.0摩尔)加入到化合物(S)-5-(3-(氨基乙酸乙酯-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基-苯甲腈在乙醇(10体积)中的混悬液中，并保持在75-85℃反应2小时。反应完成后，在25-35℃将10％乙酸水溶液(10体积)和MTBE加入反应混合物中。用8％K₂CO₃水溶液将水层的pH调节至约9.0。将反应物料搅拌1.0小时并过滤出固体物质。在25-35°将湿固体用乙腈处理1.0小时。过滤出固体，并进一步用甲苯处理，以得到奥扎莫德。

¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：

δ8.47(d，J:2.8Hz，1H)，δ8.38(dd，J:9.0Hz，1H)，δ7.96(d，J:7.68Hz，1H)，δ7.54(m，2H)，δ7.40(t，J:7.6Hz，1H)，δ4.96(m，1H)，δ4.53(s，1H)，δ4.22(t，J:6.5Hz，1H)，δ3.49(t，J:5.5Hz，2H)，δ3.31(td，J:8.6Hz，1H)，δ3.05(m，1H)，δ2.67(td，J:12.2，J2:6.2Hz，2H)，2.36(dq，J:12.1，J2:3.7Hz，1H)，δ2.01(s，1H)，δ1.82(m，1H)，δ1.38(d，J:6.2Hz，6H)。

¹³C-NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：

δ172.9、168.3、162.4、174.5、142.9、134.4、133.6、127.1、126.7、122.3、115.9、115.2、114.7、102.4、72.5、62.4、60.9、49.2、32.6、31.4、21.5。

示例-2：制备奥扎莫德的方法

步骤-i：

将氯乙酸乙酯(1.5摩尔)与DMF(10.0体积)的混合物加入到(S)-5-(3-(1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基-苯甲腈、Na₂CO₃(2.5摩尔)的混合物中。将所得反应混合物加热至75-85℃以完成反应。产物用乙酸乙酯萃取并将其完全蒸馏出。在25-35℃，向粗物质中加入MTBE(5.0体积)，并搅拌1.0小时。过滤出固体，用MTBE洗涤并干燥，得到化合物(S)-5-(3-(氨基乙酸乙酯-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基-苯甲腈。

步骤-ii：

在25-35℃，将硼氢化钠(3.0摩尔)加入到化合物(S)-5-(3-(氨基乙酸乙酯-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基-苯甲腈在乙醇中(10体积)中的混悬液中，并保持在75-85℃反应2小时。反应完成后，在25-35℃将10％乙酸水溶液(10体积)和MTBE加入反应混合物中。用8％K₂CO₃水溶液将水层的pH调节至约9.0。将反应物料搅拌1.0小时并滤出固体物质。在25-35°将湿固体用乙腈处理1.0小时。过滤出固体，并进一步用IPA处理，以得到奥扎莫德。

示例-3：制备奥扎莫德的方法

步骤-i：

将氯乙酸乙酯(1.5摩尔)与DMPU(二甲基丙烯基脲)(10.0体积)的混合物加入到(S)-5-(3-(1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基-苯甲腈、Na₂CO₃(2.5摩尔)的混合物中。将所得反应混合物加热至75-85℃以完成反应。产物用乙酸乙酯萃取，并将其从中完全蒸馏出。在25-35℃，向粗物质中加入MTBE(5.0体积)，并搅拌1.0小时。过滤出固体，用MTBE洗涤并干燥，得到化合物(S)-5-(3-(氨基乙酸乙酯-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基-苯甲腈。

步骤-ii：

在25-35℃，将硼氢化钠(3.0摩尔)加入到化合物(S)-5-(3-(氨基乙酸乙酯-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基-苯甲腈在乙醇(10体积)中的混悬液中，并保持在75-85℃反应2小时。反应完成后，在25-35℃将10％乙酸水溶液(10体积)和MTBE加入到反应混合物中。用8％K₂CO₃水溶液将水层的pH调节至约9.0。将反应物料搅拌1.0小时并过滤出固体物质。在25-35°将湿固体用乙腈处理1.0小时。过滤出固体，并进一步用丙酮处理，以得到奥扎莫德。

示例-4：制备(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈的二对甲苯甲酰基-L-酒石酸(DTTA)盐的方法

在25-30℃，将二对甲苯甲酰基L-酒石酸(0.25摩尔)加入到(RS)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈(10g)在IPA(10体积)中的溶液中。在25-35℃将反应物料搅拌4.0小时，并进一步冷却至0-10℃，保持30分钟。过滤出固体，并用IPA洗涤，得到(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈的二对甲苯甲酰基-L-酒石酸(DTTA)盐。

示例-5：制备(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈的二对甲苯甲酰基-L-酒石酸(DTTA)盐的方法

在25-30℃，将二对甲苯甲酰基-L-酒石酸(0.25摩尔)加入到(RS)1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈(10克)在乙酸乙酯(10体积)中的溶液中。在25-35℃将反应物料搅拌4.0小时，并进一步冷却至0-10℃，保持30分钟。过滤出固体，并用乙酸乙酯洗涤，得到(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈的二对甲苯甲酰基-L-酒石酸(DTTA)盐。

示例-6：制备(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈(II)的方法

步骤-i：

(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈的二对甲苯甲酰基-L-酒石酸(DTTA)盐的制备在25-30℃，将二对甲苯甲酰基-L-酒石酸(0.25摩尔)加入到(RS)1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈(10克)在乙醇(10体积)中的溶液中。在25-35℃将反应物料搅拌4.0小时，并进一步冷却至0-10℃，保持30分钟。过滤出固体，并用乙醇洗涤。将获得的粗产物在75-85℃下用乙醇(10体积)处理30分钟，并进一步冷却至0-10℃并保持1.0小时。过滤出固体，并用乙醇洗涤，得到(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈的二对甲苯甲酰基-L-酒石酸(DTTA)盐。(收率：65.7％，HPLC纯度：99％)

步骤-ii：

在25-30℃，将三乙胺加入到(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈的二对甲苯甲酰基-L-酒石酸(DTTA)盐在DCM中的溶液中。将反应物料搅拌2小时并将各层分离。将DCM层蒸馏出，得到(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈。

Claims

1.式(IIa)的(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈的光学活性酸盐，

其中X是光学活性酸，其选自L-酒石酸、D-酒石酸、二对甲苯甲酰基-L-酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、苹果酸、扁桃酸和(+)-樟脑-10-磺酸。

2.一种用于制备根据权利要求1所述的式(IIa)的(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈的光学活性酸盐的方法，该方法包括：

(a)在合适的溶剂中，以合适的光学活性酸处理(R,S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基4-甲腈，以及

(b)过滤出(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈的光学活性酸盐。

3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述溶剂选自：己烷、环己烷、苯、甲苯、甲基叔丁基醚、二乙基醚、二丁基醚或四氢呋喃、丙酮、丁酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二异丁基酮、甲基异丙基酮、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或异丁醇，或它们的混合物，并且更优选所述溶剂为乙醇。

4.根据权利要求2或3所述的方法，其中，所述光学活性酸选自L-酒石酸、D-酒石酸、二对甲苯甲酰基-L-酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、苹果酸、扁桃酸和(+)-樟脑-10-磺酸。

5.(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈的二对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐(IIb)

6.一种用于制备根据权利要求5所述的(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈的二对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐(IIb)的改进方法，该方法包括：

(a)在合适的溶剂中，以二对甲苯甲酰基-L-酒石酸处理(R,S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈，以及

(b)过滤出(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈的二对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐。

7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述溶剂选自：己烷、环己烷、苯、甲苯、甲基叔丁基醚、二乙基醚、二丁基醚或四氢呋喃、丙酮、丁酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二异丁基酮、甲基异丙基酮、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或异丁醇，或它们的混合物，并且更优选所述溶剂为乙醇。

8.一种用于制备(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈(II)的改进方法，

其包括：

(a)在合适的溶剂中，以合适的光学活性酸处理(R,S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈，

(b)过滤出(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈的光学活性酸盐，以及

(c)在存在合适的溶剂和合适的碱的情况下，将(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈的光学活性酸盐转化为(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基4-甲腈。

9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述光学活性酸选自L-酒石酸、D-酒石酸、二对甲苯甲酰基-L-酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、苹果酸、扁桃酸和(+)-樟脑-10-磺酸。

10.根据权利要求8或9所述的方法，其中，在步骤(a)和步骤(c)中，所述溶剂选自：己烷、环己烷、苯、甲苯、甲基叔丁基醚、二乙基醚、二丁基醚或四氢呋喃、丙酮、丁酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二异丁基酮、甲基异丙基酮、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或异丁醇，或它们的混合物，并且更优选所述溶剂为乙醇。

11.根据权利要求8、9或10所述的方法，其中，所述碱选自：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化铝、氢氧化镁、氢氧化锌、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠或碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠或碳酸氢钾，或它们的混合物，并且更优选所述碱为氢氧化钠。

12.一种用于制备奥扎莫德(I)的方法，其包括使用(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚基-4-甲腈的二对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐(IIb)作为起始物料或者中间物料。

13.一种用于制备奥扎莫德(I)或其药学上可接受的盐的方法：

其包括：

(i)在存在合适的碱和合适的溶剂的情况下，将(S)-5-(3-(1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基-苯甲腈(XI)或其盐，

与式(XII)的2-卤代乙酸烷基酯，

进行缩合以生成(S)-5-(3-(氨基乙酸烷基酯-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基-苯甲腈(XIII)；

(ii)在存在合适的溶剂的情况下，进行(S)-5-(3-(氨基乙酸烷基酯-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基-苯甲腈(XIII)的还原，以生成奥扎莫德(I)；以及

(iii)可选地将奥扎莫德转化为其任何药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物。

14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述2-卤代乙酸烷基酯选自：2-氯乙酸乙酯、2-溴乙酸乙酯、2-碘乙酸乙酯、2-氯乙酸甲酯、2-溴乙酸甲酯、2-碘乙酸甲酯、2-氯乙酸异丙酯、2-溴乙酸异丙酯和2-碘乙酸异丙酯，优选为2-氯乙酸乙酯。

15.根据权利要求13或14所述的方法，其中，步骤(i)和步骤(ii)中的溶剂选自：己烷、环己烷、苯、甲苯、乙腈、DMPU(二甲基丙烯基脲)、DMF、甲基-叔丁基醚、二乙基醚、二丁基醚或四氢呋喃、丙酮、丁酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二异丁基酮、甲基异丙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或异丁醇，或它们的混合物，并且更优选所述溶剂为乙腈。

16.根据权利要求13、14或15所述的方法，其中，步骤(i)中的碱选自：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化铝、氢氧化镁、氢氧化锌、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠或碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠或碳酸氢钾，或它们的混合物，并且更优选所述碱为碳酸钠。

17.根据权利要求13、14、15或16所述的方法，还原剂选自硼氢化钠，以及硼氢化钠与BF₃醚合物的组合。