JP6622501B2 - アルデヒドの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、カルボン酸の新規な還元による産業上有用なアルデヒドの製造方法に関する。

アルデヒドは、様々な分野において材料や中間体、原料として有用である。従来、カルボン酸からアルデヒドを合成する方法は、種々の取り組みがあり、Ｌｉ／ＭｅＮＨ２を使用したＢｅｎｋｅｓｅｒ還元（非特許文献１）、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）によるエステルもしくはカルボン酸の還元（非特許文献２など）、エステル或いは酸クロライドを経由するトリｔ−ブトキシ水素化アルミニウムリチウムによる還元（非特許文献３、４など）、水素化アルミニウムナトリウムによるカルボン酸の還元（非特許文献５など）、酸性水溶液中による電解反応（非特許文献６など）、チオールによる活性体を用いる方法（非特許文献７、８など）等により合成されてきた。

Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９５９， ８１， ｐ２３８６ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ， １９６２， ｐ６１９ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９６６， ３１， ｐ２８３ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９５６， ７８， ｐ２５２ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ， １９６３， ｐ２０８７ Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ． Ｓｃａｎｄ．， １９６７， ２１， ｐ３８９ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９０， １１２， ｐ７０５０ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２００２， ｐ１１２１

従来、非特許文献１〜５の金属還元剤を用いる方法は、極低温下で行なう苛酷な条件下とアルコールまでの過剰反応とのコントロールの難しさが指摘されてきた。非特許文献６の電解反応は電解装置が必要になることと、水和物を形成する基質でなければ、アルコールまでの過剰還元が抑制し難かった。一方、非特許文献７、８の方法は、温和な条件下で行なうことが可能であり、さらに汎用的で、基質に依存せず、選択率も高いことが挙げられる。しかし、該方法はチオールを使用しており、環境負荷や、その不快臭による取り扱いの悪さが指摘されている。

したがって、本発明の目的は、これらを解決する簡便で新規なアルデヒドのカルボン酸の還元による方法を提供することにある。

カルボン酸から活性化エステルを調製して、該活性化エステルを還元することでアルデヒドが高収率、高選択率で簡便に得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。

即ち、本発明は、カルボン酸及び活性化エステル剤から活性化エステルを調製して、該活性化エステルを還元するアルデヒドの製造方法において、前記活性化エステル剤が、トリアジン系縮合剤であり、さらに、前記活性化エステルの調製を、前記カルボン酸１ｇに対して、０．１〜１００ｍｌの有機溶媒に、０．１〜１０ｍｌの水を添加した溶媒中で行うことを特徴とする、アルデヒドの製造方法である。

本発明の方法によれば、カルボン酸からアルデヒドを簡便な方法で、温和な条件下、アルコールまで過剰還元されてＯＨ体を生成することなく、高純度、高選択率で製造することができる。また、本発明において用いる活性化エステル剤は、チオールと異なり、環境負荷が低く、不快臭もない。

本発明の製造方法においては、まず、カルボン酸及び活性エステル剤から活性エステルを調製する。

対象となるカルボン酸は、反応性の観点からモノカルボン酸が好適である。これらモノカルボン酸の中から、ギ酸や酢酸などの飽和脂肪酸、オレイン酸、リノール酸などの不飽和脂肪酸、乳酸、リンゴ酸などのヒドロキシ酸、安息香酸、フェニル酢酸などの芳香族カルボン酸、グリシン、アラニン、ロイシン、プロリンなどのアミノ酸など、広範囲のカルボン酸が使用できる。これらは種々の官能基で置換されていても良く、これらの中でも特に産業上有用な化合物である、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル保護（ＢＯＣ）アミノ酸やＮ−ベンジル保護アミノ酸などのＮ−保護―アミノ酸や、糖尿病治療剤シタグリプチンの中間体である２，４，５−トリフルオロフェニル酢酸などを用いることは有意義である。

本発明の製造方法で活性化エステルの調製には以下の活性化エステル剤が用いられる。即ち、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチルなどのハロゲン化炭酸アルキル；クロロ炭酸フェニルなどのハロゲン化炭酸アリール；Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどのカルボジイミド系縮合剤；１，１-カルボニルジイミダゾールなどのイミダゾール系縮合剤；（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド及びその水和物、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジンなどのハロゲン化アルコキシトリアジンとトリエチルアミン、ジイソプロピルメチルアミン、メチルモルホリンなどの４級アミンとの組み合わせなどのトリアジン系縮合剤が挙げられるが、この限りではない。これらの中でも、イミダゾール縮合剤、トリアジン系縮合剤は使いやすさ、還元反応の反応速度、選択率の観点から、好適に使用される。これら活性化エステル剤の使用量は、あまり少ないと反応が完結せず、あまり多くても不純物の問題が出るため、使用するカルボン酸に対して０．８〜１．５等量、好ましくは０．９〜１．３等量使用する。なお、トリアジン系縮合剤において、ハロゲン化アルコキシトリアジンと4級アミンの場合は、使用するカルボン酸に対して、ハロゲン化アルコキシトリアジン０．８〜１．５等量、好ましくは０．９〜１．３等量、4級アミン０．８〜１．５等量、好ましくは０．９〜１．３等量を使用し、反応性などを見て両者の等量数を適宜調整すればよい。

反応に使用する溶媒の種類は、活性化エステルが失活される可能性が低いものを選択することが好適であり、メタノール、エタノールなどのアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル類、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類などの有機溶媒や水などが挙げられる。これらの中でも、トリアジン系縮合剤を用いるときは、有機溶媒に水を添加すると、より効果が発揮される。これら有機溶媒の使用量は、使用するカルボン酸１ｇに対して、０．１〜１００ｍｌ、好ましくは０．２〜８０ｍｌである。トリアジン系縮合剤を用いる際には、前記範囲の有機溶媒に加え、カルボン酸１ｇに対して０．１〜１０ｍｌ、好ましくは０．２〜８ｍｌの水を用いるのが効果的である。本反応における反応温度は、使用する活性化エステル剤にもよるが、−３０〜１００℃、好ましくは−２０〜８０℃の範囲が良い。仕込み方法は特に制限がなく、カルボン酸溶液に活性化エステル剤を滴下或いは添加しても良いし、カルボン酸溶液を活性化エステル剤に滴下或いは添加しても良い。反応後、得られた活性化エステルは取り出すことも可能であるが、失活する可能性を考慮すると反応溶液のまま又は次工程の最適溶媒へ溶媒交換して溶液のまま用いるのが好ましい。

次に、得られた活性化エステルは還元されアルデヒドへと反応される。還元方法としては、触媒存在下、水素添加やギ酸或いはギ酸アンモニウムなどにより、水素を発生させる方法等が挙げられる。触媒にはパラジウム炭素、パラジウム炭酸バリウム、酸化白金、白金炭素、ラネーニッケルなどが挙げられる。触媒の使用量は、使用するカルボン酸及び活性化エステルにより異なるが、カルボン酸に対して金属換算で０．０１質量％〜２０質量％、好ましくは０．０２質量％〜１０質量％の範囲で使用される。水素添加の場合は、使用するカルボン酸、触媒によるが、大気圧から１０ａｔｍ程度の圧力により添加される。ギ酸或いはギ酸アンモニウムを使用する場合は、使用するカルボン酸に対して０．５質量倍〜５０質量倍、好ましくは１質量倍〜３０質量倍用いられる。反応に使用する溶媒の種類は、メタノール、エタノールなどのアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル類、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。本反応における反応温度は、還元方法にもよるが、５〜５０℃、好ましくは１０〜４０℃の範囲が良い。

このようにして得られた反応溶液は触媒をろ過した後、必要であれば溶媒交換、抽出され、溶媒留去、晶析等により目的とするアルデヒドを得ることができる。

以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって制限されるものではない。

実施例１
直径３．６ｃｍの２枚撹拌翼を備えた２００ｍＬ四つ口フラスコに、カルボン酸としてフェニル酢酸１．３６ｇ（１０ｍｍｏｌ）、活性化エステル剤として（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド水和物を脱水物換算で２．７７ｇ（１０ｍｍｏｌ）と４−メチルモルホリン０．１０ｇ（１ｍｍｏｌ）のトリアジン系縮合剤、溶媒として酢酸エチル１０ｍｌ、水２ｍｌを投入し、２５℃で１時間撹拌し、活性化エステルを形成後、パラジウム炭素（Ｐｄ含有５質量％、５０％湿体）を１０質量％投入し、２５℃、１ａｔｍで水素を添加し、１９時間反応した（反応転化率９８％）。その後、触媒をろ過し、水を分離後、さらに水５ｍｌで有機層を洗浄し、溶媒を減圧留去した結果、フェニルアセトアルデヒドの粘性オイルを１．０８ｇ得た（収率：９０％、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）純度：９９．８２％、ＯＨ体：０．０３８％）。

実施例２〜１２
カルボン酸及び溶媒として表１に示した化合物を用いた以外は、実施例１と同様に操作を行なった。

実施例１３
直径３．６ｃｍの２枚撹拌翼を備えた２００ｍＬ四つ口フラスコに、カルボン酸としてフェニル酢酸１．３６ｇ（１０ｍｍｏｌ）と溶媒として酢酸エチル１０ｍｌを加え、−３０℃まで冷却した。活性化エステル剤としてクロロ炭酸エチル１．０８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を−１０℃を越えないように滴下し、滴下後０℃で１時間撹拌し、活性化エステルを形成後、パラジウム炭素（Ｐｄ含有５質量％、５０％湿体）を１０質量％投入し、２５℃、１ａｔｍで水素を添加し、１９時間反応した（反応転化率９８％）。その後、触媒をろ過し、水を分離後、さらに水５ｍｌで有機層を洗浄し、溶媒を減圧留去した結果、フェニルアセトアルデヒドの粘性オイルを０．７３ｇ得た（収率：６１％、ＨＰＬＣ純度：９９．１２％、ＯＨ体：０．１１９％）。

実施例１４〜１６
実施例１４〜１６については、活性化エステル剤及び溶媒として表２に示した化合物を用いた以外は、実施例１３と同様に操作を行なった。

実施例１７
直径３．６ｃｍの２枚撹拌翼を備えた２００ｍＬ四つ口フラスコに、カルボン酸としてフェニル酢酸１．３６ｇ（１０ｍｍｏｌ）、活性化エステル剤として２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン１．７６ｇ（１０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．０１ｇ（１０ｍｍｏｌ）のトリアジン系縮合剤、溶媒として酢酸エチル１０ｍｌ、水２ｍｌを投入し、４０℃で１時間撹拌し、活性化エステルを形成後、パラジウム炭素（Ｐｄ含有５質量％、５０％湿体）を１０質量％投入し、２５℃、１ａｔｍで水素を添加し、１９時間反応した（反応転化率９８％）。その後、触媒をろ過し、水を分離後、さらに水５ｍｌで有機層を洗浄し、溶媒を減圧留去した結果、フェニルアセトアルデヒドの粘性オイルを１．０３ｇ得た（収率：８６％、ＨＰＬＣ純度：９９．５６％、ＯＨ体：０．０４５％）。

比較例１
直径３．６ｃｍの２枚撹拌翼を備えた２００ｍＬ四つ口フラスコに、フェニル酢酸１．３６ｇ（１０ｍｍｏｌ）、トルエン１０ｍｌ投入し、−８０℃まで冷却し、１ｍｏｌ／Ｌジイソブチルアルミニウムハイドライドのトルエン溶液を１０ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）投入し、３時間反応した。（反応転化率９２％）その後、水をゆっくり加え、室温に戻した後、水を分離、さらに水５ｍｌで有機層を洗浄し、溶媒を減圧留去した結果、フェニルアセトアルデヒドの粘性オイルを０．７２ｇ得た（収率：７０％、ＨＰＬＣ純度：７４．１３％、ＯＨ体：１６．５３％）。

Claims (3)

1. カルボン酸及び活性化エステル剤から活性化エステルを調製して、該活性化エステルを還元するアルデヒドの製造方法において、
   前記活性化エステル剤が、トリアジン系縮合剤であり、さらに、
   前記活性化エステルの調製を、前記カルボン酸１ｇに対して、０．１〜１００ｍｌの有機溶媒に、０．１〜１０ｍｌの水を添加した溶媒中で行うことを特徴とする、アルデヒドの製造方法。
2. 前記有機溶媒が、アルコール類、ケトン類、エーテル類、およびエステル類のいずれかである、請求項１記載のアルデヒドの製造方法。
3. カルボン酸が、飽和脂肪酸、芳香族カルボン酸、又はＮ−保護−アミノ酸のいずれかである請求項１又は２に記載のアルデヒドの製造方法。