JP5735655B2 - ２−メトキシメチル−１，４−ベンゼンジアミン、その誘導体、及びその塩の調製方法 - Google Patents

２−メトキシメチル−１，４−ベンゼンジアミン、その誘導体、及びその塩の調製方法 Download PDF

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Description

現在、新規の方法が、２−メトキシメチル−１，４−ベンゼンジアミン（ＩＶ−ａ）、式（ＩＶ）のその誘導体、及びその塩を合成するために開発されており、これには、ｃ）還元的アミノ化工程が含まれる。これらの化合物は、ケラチン繊維を染色するための組成物における一次中間体として使用され得る。
米国特許第２，２７３，５６４号は、２位に置換基を有する置換１，４−ジアミノベンゼン化合物を合成するための方法を開示している。米国特許第６，６４８，９２３ Ｂ１号は、２−メトキシメチル−１，４−ベンゼンジアミン及びその塩の合成するための方法を開示している。
２−メトキシメチル−１，４−ベンゼンジアミン（ＩＶ−ａ）、その誘導体、及びその塩を得るための上記の先の合成は、完全に満足できるものではない。
したがって、２−メトキシメチル−１，４−ベンゼンジアミン（ＩＶ−ａ）、式（ＩＶ）の誘導体、及びその塩を合成するために、単純、かつ産業上利用可能で有効な、経済的で高収率の方法が必要である。
米国特許第２，２７３，５６４号 米国特許第６，６４８，９２３ Ｂ１号
本発明の方法の主な工程は、主な中間体としてキノンモノオキシム（例えば、２−メトキシメチルニトロソフェノール）の調製を含む還元的アミノ化である。
新規の方法が、２−メトキシメチル−１，４−ベンゼンジアミン（ＩＶ−ａ）、式（ＩＶ）の誘導体、及びその塩を合成するために開発されており、これは、新規の高収率かつ費用効率の高い単純な方法における前記化合物の産生を可能にする。
Figure 0005735655
前記方法は、アミン、還元剤、及び任意に還元的アミノ化触媒及び／又は更なる溶媒の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物の還元的アミノ化を行って、式（ＩＶ）の化合物を調製する工程を含み、
Figure 0005735655
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、
（ａ）
（ｉ）モノ若しくはポリ置換若しくは非置換の、直鎖若しくは分枝鎖の、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、モノ若しくはポリ不飽和の脂肪族基、又はヘテロ不飽和アルキル基、
（ｉｉ）モノ若しくはポリ置換若しくは非置換の、モノ又はポリ不飽和のアリール基、及び
（ｉｉｉ）モノ若しくはポリ置換若しくは非置換の、モノ又はポリ不飽和のヘテロアリール基からなる群から選択され、
（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）の前記基は、１〜１０個の炭素原子と、Ｏ、Ｆ、Ｎ、Ｐ、及びＳｉからなる群から選択される０〜５個のヘテロ原子とを含む、Ｃ結合置換基、
（ｂ）ＳＡ１、ＳＯ２Ａ１、ＳＯ３Ａ１、ＳＳＡ１、ＳＯＡ１、ＳＯ２ＮＡ１Ａ２、ＳＮＡ１Ａ２、及びＳＯＮＡ１Ａ２からなる群から選択されるＳ結合置換基、
（ｃ）ＯＡ１、ＯＮＡ１Ａ２からなる群から選択されるＯ結合置換基、
（ｄ）ＮＡ１Ａ２；（ＮＡ１Ａ２Ａ３）＋、ＮＡ１ＳＡ２、ＮＯ２；ＮＡ１Ａ２からなる群から選択されるＮ結合置換基、
（ｅ）ＣＯＯＡ１、ＣＯＮＡ１、ＣＯＮＡ１ＣＯＡ２、Ｃ（＝ＮＡ１）ＮＡ１Ａ２、ＣＮ、及びＸからなる群から選択される置換基、
（ｆ）１〜１２個の炭素原子と０〜４個のヘテロ原子とを含むモノ−、ポリ−、及びペル−フルオロアルキル基からなる群から選択されるフルオロアルキル置換基、
（ｇ）水素、
並びにこれらの混合物からなる群から独立して選択される置換基であり、
式中、Ａ１、Ａ２、及びＡ３は、Ｈ；置換若しくは非置換の、直鎖若しくは分枝鎖の、アルキル基、モノ若しくはポリ不飽和のアルキル基、ヘテロアルキル基、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、又はヘテロオレフィン基；置換若しくは非置換の、モノ若しくはポリ環式脂肪族基、アリール基、又は複素環式基；及び置換若しくは非置換の、モノ−、ポリ−、又はペル−フルオロアルキル基からなる群から独立して選択される置換基であるか、又はＡ１及びＡ２は、それらが結合している窒素原子と共に環を形成し、前記基は、１〜１０個の炭素原子と、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、及びＳｉからなる群から選択される０〜５個のヘテロ原子とを含み；Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びこれらの混合物からなる群から選択されるハロゲンであり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシアルキル基、モノ若しくはポリ置換若しくは非置換の、直鎖若しくは分枝鎖の、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、モノ若しくはポリ置換若しくは非置換の、直鎖若しくは分枝鎖の不飽和脂肪族基、又はヘテロ不飽和アルキル基、及びこれらの混合物からなる群から独立して選択される置換基であり、
Ｒ５は、水素、モノ若しくはポリ置換若しくは非置換の、直鎖若しくは分枝鎖の、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、モノ若しくはポリ置換若しくは非置換の、直鎖若しくは分枝鎖の不飽和の脂肪族基、又はヘテロ不飽和アルキル基、及びこれらの混合物からなる群から独立して選択される置換基であり、
Ｒ６及びＲ７は、水素、ヒドロキシル基、アルキル基、ヘテロアルキル基、モノ又はポリヒドロキシアルキル基、モノ又はポリヒドロキシヘテロアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ４が−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ５が−Ｈであるとき、対応するジオールのそれぞれのヒドロキシル官能基は、保護基で任意に保護され、
ｎは、０、１、２、又は３に相当する。
（ａ）（ｉ）において、脂肪族基がアルキル基、ヘテロ脂肪族基がヘテロアルキル基であることが好ましい。
Ｒ ４ において、脂肪族基がアルキル基、ヘテロ脂肪族基がヘテロアルキル基、不飽和脂肪族基がヒドロキシアルキル基又は不飽和アルキル基であることが好ましい。
Ｒ ５ において、脂肪族基がアルキル基、ヘテロ脂肪族基がヘテロアルキル基であることが好ましい。
ｎは、０又は１であることが好ましく、０であることがより好ましい。
前記方法は、ニトロソ化剤及び１つ以上の溶媒の存在下で、ニトロソ官能基を式（ＩＩ）の化合物に挿入して、式（ＩＩＩ）の化合物を調製する工程を更に含み、
Figure 0005735655
 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は置換基であり、ｎは上に定義される表示であり、
化合物（ＩＩ）のフェノール性ヒドロキシル置換基は、保護基を任意に含む。
前記方法は、アルキル化剤の存在下、未希釈又は１つ以上の溶媒の存在下で、式（Ｉ）の化合物をアルキル化して、式（ＩＩ）の化合物を調製する工程を更に含み、
Figure 0005735655
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は置換基であり、ｎは既に定義される表示であり、
Ｒ５’は、モノ若しくはポリ置換若しくは非置換の、直鎖若しくは分枝鎖の、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、モノ若しくはポリ置換若しくは非置換の、直鎖若しくは分枝鎖の不飽和の脂肪族基、又はヘテロ不飽和アルキル基、及びこれらの混合物からなる群から独立して選択される置換基であり、
化合物（ＩＩ）のフェノール性ヒドロキシル置換基は、保護基を任意に含む。
Ｒ ５’ において、脂肪族基がアルキル基、ヘテロ脂肪族基がヘテロアルキル基であることが好ましい。
本明細書において、「置換」という用語は、次の非限定群；脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、具体的にはアルキル基；又はヘテロアルキル基；モノ若しくはポリ不飽和脂肪族基、具体的にはアルキル基；又はヘテロ不飽和アルキル基；モノ若しくはポリ不飽和アリール基；モノ若しくはポリ不飽和ヘテロアリール基を指し、前記系は、約１〜１０個の炭素原子と、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、及びＳｉ、並びにこれらの混合物からなる群から選択される約０〜５個のヘテロ原子とを含む。
当業者は、本発明のプロセス中に保護基を使用する必要性を判断するであろう。保護基は、化学分野において幅広く使用されており、本発明において説明される方法の使用を厭わない当業者は、共通一般知識及びＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；４ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｏｃｔｏｂｅｒ ３０，２００６）による「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」又はＰｈｉｌｉｐ Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ；Ａｕｆｌａｇｅ：３ｒｄ Ｒｅｖｉｓｅｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（１４．Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２００５）による「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ」等のその用途専用の書物を使用する。
そのため、当業者がプロセス中に保護基を使用することにした場合、保護基を除去するために、追加の脱保護工程を加えることを決定するであろう。
工程ａ）から得られる化合物ＩＩ−ａの1ＨＮＭＲ。 工程ｂ）から得られる化合物ＩＩＩ−ａの1ＨＮＭＲ。 工程ｄ）から得られる化合物ＶＩ−ａの1ＨＮＭＲ。 工程ｅ）から得られる化合物ＩＶ−ａの1ＨＮＭＲ。
本発明において使用される異なる工程が、これより詳述される。
Ｉ．１つ以上の溶媒中のアミン、還元剤、及び任意に還元的アミノ化触媒を用いた、式（ＩＩＩ）の化合物の還元的アミノ化を行って、式（ＩＶ）の化合物を調製することからなる還元的アミノ化工程ｃ）：
Figure 0005735655
還元的アミノ化工程ｃ）のための溶媒の非限定例には、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、及びこれらの混合物が含まれる。
還元的アミノ化工程ｃ）のためのアミンの非限定例には、式Ｒ6Ｒ7ＮＨの化合物、具体的にはヒドロキシルアミン、アンモニア、又はそれらの塩が含まれる。
還元的アミノ化工程ｃ）のための還元剤の非限定例には、ヒドラジン、Ｈ2、ＬｉＡｌＨ4、ＬｉＢＨ4、ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＮａＢＨ4、ＮａＣＮＢＨ3、Ｂ2Ｈ6、ヒドロ亜硫酸ナトリウム、硫化ナトリウム、及びこれらの混合物が含まれる。
還元的アミノ化工程ｃ）のための還元的アミノ化触媒の非限定例には、ラネーニッケル、ニッケル、パラジウム、リンドラー触媒、コバルト、亜クロム酸銅、白金、酸化白金、レニウム、塩化スズ（ＩＩ）（tin（II）chlorie）、塩化チタン（ＩＩＩ）、亜鉛、サマリウム、鉄、及びこれらの混合物が含まれる。
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は置換基であり、ｎは「課題を解決するための手段」の項の還元的アミノ化工程ｃ）において既に定義される表示である。
Ｉ．１．還元的アミノ化工程ｃ）
還元的アミノ化工程ｃ）は、直接還元的アミノ化によって、即ち、工程ｄ）及び工程ｅ）がワンポット反応で行われるか、又は間接還元的アミノ化によって、即ち、工程ｄ）及び工程ｅ）が連続して行われるかのいずれかによって行われ得る。
Ｉ．１．ａ未希釈又は１つ以上の溶媒中のアミンと化合物（ＩＩＩ）を反応させることによって、縮合工程ｄ）を行って、式（ＶＩ）の化合物を調製する工程：
Figure 0005735655
 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は置換基であり、ｎは「課題を解決するための手段」の項の還元的アミノ化工程ｃ）において既に定義される表示である。
縮合工程ｄ）のための溶媒の非限定例には、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、及びこれらの混合物が含まれる。
縮合工程ｄ）のためのアミンの非限定例には、式Ｒ6Ｒ7ＮＨの化合物、具体的にはヒドロキシルアミン、アンモニア、又はそれらの塩が含まれる。
Ｉ．１．ｂ還元剤、及び任意に還元的アミノ化触媒の存在下で、未希釈及び１つ以上の溶媒中で化合物（ＶＩ）を反応させることによって、還元工程ｅ）を行って、式（ＩＶ）の化合物を調製する工程：
Figure 0005735655
 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は置換基であり、ｎは「課題を解決するための手段」の項の還元的アミノ化工程ｃ）において既に定義される表示である。
還元工程ｅ）のための溶媒の非限定例には、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、及びこれらの混合物が含まれる。
還元工程ｅ）のための還元剤の非限定例には、ヒドラジン、Ｈ2、ＬｉＡｌＨ4、ＬｉＢＨ4、ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＮａＢＨ4、ＮａＣＮＢＨ3、Ｂ2Ｈ6、ヒドロ亜硫酸ナトリウム、硫化ナトリウム、及びこれらの混合物が含まれる。
還元工程ｅ）のための還元的アミノ化触媒の非限定例には、ラネーニッケル、ニッケル、パラジウム、リンドラー触媒、コバルト、亜クロム酸銅、白金、酸化白金、レニウム、塩化スズ（ＩＩ）、塩化チタン（ＩＩＩ）、亜鉛、サマリウム、鉄、及びこれらの混合物が含まれる。
ＩＩ．１つ以上の溶媒中のニトロソ化剤を用いた化合物（ＩＩ）にニトロソ官能基を挿入して、式（ＩＩＩ）の化合物を調製することからなるニトロソ化の第２の工程ｂ）：
Figure 0005735655
ニトロソ化反応の付加物が、４−ニトロソフェノール（ｐ−ニトロソフェノール又は４−ヒドロキシニトロベンゼンとも称される）をもたらし、これは、その互変異性体、キノンオキシム（Ｌｅｉｇｈ Ｃ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｒ．Ｌ．Ｙａｎｋｅ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９３４，５６（３），ｐｐ ７３２〜７３５を参照）と均衡状態にあることに留意することは重要である。
それ故に、化合物（ＩＩＩ）の式には、その互変異性体（ＩＩＩ−ｔ）も含まれる。
Figure 0005735655
ニトロソ化工程ｂ）のための溶媒の非限定例には、水、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、及びこれらの混合物が含まれる。
ニトロソ化工程ｂ）のためのニトロソ化剤の非限定例には、ＮａＮＯ2及びＨ2ＳＯ4、ＮａＮＯ2及びＮａＯＨ、亜硝酸イソアミル（ｉ−ＡｍＮＯ2）及びＫ2ＣＯ3、並びにこれらの混合物が含まれる。
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は置換基であり、ｎは「課題を解決するための手段」の項の還元的アミノ化工程ｃ）において既に定義される表示である。
ＩＩＩ．未希釈又は１つ以上の溶媒中のアルキル化剤を用いた化合物（Ｉ）をアルキル化して、式（ＩＩ）の化合物を調製することからなるアルキル化工程ａ）：
Figure 0005735655
アルキル化工程ａ）のための溶媒の非限定例には、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、及びこれらの混合物が含まれる。
アルキル化工程ａ）のためのアルキル化剤の非限定例は、メタノール、（Ｃ1〜Ｃ4）−Ｉ、（Ｃ1〜Ｃ4）−Ｃｌ、（Ｃ1〜Ｃ4）−Ｂｒ、Ｍｅ2ＳＯ4、及びこれらの混合物からなる群から選択され得る。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、
（ａ）
（ｉ）モノ若しくはポリ置換若しくは非置換の、直鎖若しくは分枝鎖の、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、具体的にはアルキル基、又はヘテロアルキル基、モノ若しくはポリ不飽和の脂肪族基、具体的にはアルキル基、又はヘテロ不飽和アルキル基、
（ｉｉ）モノ若しくはポリ置換若しくは非置換の、モノ又はポリ不飽和のアリール基、及び
（ｉｉｉ）モノ若しくはポリ置換若しくは非置換の、モノ又はポリ不飽和のヘテロアリール基からなる群から選択され、
（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）の前記基は、１〜１０個の炭素原子と、Ｏ、Ｆ、Ｎ、Ｐ、及びＳｉからなる群から選択される０〜５個のヘテロ原子とを含む、Ｃ結合置換基、
（ｂ）ＳＡ１、ＳＯ２Ａ１、ＳＯ３Ａ１、ＳＳＡ１、ＳＯＡ１、ＳＯ２ＮＡ１Ａ２、ＳＮＡ１Ａ２、及びＳＯＮＡ１Ａ２からなる群から選択されるＳ結合置換基、
（ｃ）ＯＡ１、ＯＮＡ１Ａ２からなる群から選択されるＯ結合置換基、
（ｄ）ＮＡ１Ａ２；（ＮＡ１Ａ２Ａ３）＋、ＮＡ１ＳＡ２、ＮＯ２；ＮＡ１Ａ２からなる群から選択されるＮ結合置換基、
（ｅ）ＣＯＯＡ１、ＣＯＮＡ１、ＣＯＮＡ１ＣＯＡ２、Ｃ（＝ＮＡ１）ＮＡ１Ａ２、ＣＮ、及びＸからなる群から選択される置換基、
（ｆ）１〜１２個の炭素原子と０〜４個のヘテロ原子とを含むモノ−、ポリ−、及びペル−フルオロアルキル基からなる群から選択されるフルオロアルキル置換基、
（ｇ）水素、
並びにこれらの混合物からなる群から独立して選択される置換基であり、
式中、Ａ１、Ａ２、及びＡ３は、Ｈ；置換若しくは非置換の、直鎖若しくは分枝鎖の、アルキル基、モノ若しくはポリ不飽和のアルキル基、ヘテロアルキル基、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、又はヘテロオレフィン基；置換若しくは非置換の、モノ若しくはポリ環式脂肪族基、アリール基、又は複素環式基；及び置換若しくは非置換の、モノ−、ポリ−、又はペル−フルオロアルキル基からなる群から独立して選択される置換基であるか、又はＡ１及びＡ２は、それらが結合している窒素原子と共に環を形成し、前記基は、１〜１０個の炭素原子と、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、及びＳｉからなる群から選択される０〜５個のヘテロ原子とを含み、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びこれらの混合物からなる群から選択されるハロゲンであり、
Ｒ１は、好ましくは水素、あるいは直鎖アルキル置換基、アルコキシ置換基、アルコキシアルキル置換基、あるいはアルコキシ置換基である。
Ｒ２は、好ましくは水素、あるいは直鎖アルキル置換基、アルコキシ置換基、アルコキシアルキル置換基、あるいは更にはアルコキシ置換基、あるいはメトキシ置換基であり、
Ｒ３は、好ましくは水素であり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシアルキル基、モノ若しくはポリ置換若しくは非置換の、直鎖若しくは分枝鎖の、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、具体的にはアルキル基、又はヘテロアルキル基、モノ若しくはポリ不飽和の脂肪族基、具体的にはアルキル基、又はヘテロ不飽和アルキル基、及びこれらの混合物からなる群から独立して選択される置換基である。Ｒ４は、好ましくは水素、あるいはヒドロキシアルキル置換基、直鎖アルキル置換基、アルコキシ置換基、アルコキシアルキル置換基、あるいはアルコキシ置換基、あるいはＣＨ2−ＯＨ置換基であり、
Ｒ５’は、モノ若しくはポリ置換若しくは非置換の、直鎖若しくは分枝鎖の、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、具体的にはアルキル基、又はヘテロアルキル基；モノ若しくはポリ置換若しくは非置換の、直鎖若しくは分枝鎖の不飽和の脂肪族基、具体的には不飽和アルキル基、又はヘテロ不飽和アルキル基、及びこれらの混合物からなる群から独立して選択される置換基であり、Ｒ５’は、好ましくは直鎖アルキル置換基、アルコキシ置換基、アルコキシアルキル置換基、あるいはアルコキシ置換基、あるいはＣＨ３置換基であり、
Ｒ４がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ５がＨであるとき、対応するジオールのそれぞれのヒドロキシル官能基は、保護基で任意に保護され、
ｎは、０、１、２、又は３に相当し、好ましくは０又は１、より好ましくは０である。
未希釈又は１つ以上の溶媒中の化合物（Ｉ）を位置選択的にアルキル化して、化合物（ＩＩ）を調製する工程。
上記のアルキル化工程ａ）は、Ａ）少なくとも１種のＯ活性化剤及び求核アルキル化剤を用いてＯ活性化を行うことによるか、又はＢ）求核試薬、求電子アルキル化剤、及び／若しくは塩基として式（Ｖ）のアルコキシドを用いることによるかのいずれかによって、実行することができる。したがって、本発明において、「アルキル化剤」という用語は、求核アルキル化剤及び求電子アルキル化剤を含む。
−Ａ／少なくとも１種Ｏ活性化剤及び求核アルキル化剤を用いてＯ活性化を行うこと；
アルキル化は、従来の方法を用いて、即ち、少なくとも１種Ｏ活性化剤及び少なくとも１種求核アルキル化剤を用いて実行され得る。
求核アルキル化剤は、アルキルアニオン（カルバニオン）の等価体を供給する。例には、グリニャール（有機マグネシウム）、有機リチウム、有機銅、及び有機ナトリウム試薬等の有機金属化合物の使用が挙げられる。これらの化合物は、一般的には、Ｏ活性化基等の電子不足の炭素原子に添加することができる。
Ｏ活性化剤の非限定例には、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、塩化トシル、塩化メシル、及びこれらの混合物が含まれる。
あるいは、ＯＨ基は、Ｈ2Ｏ又はハロゲン化物（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）等の離脱基に変換され得、それ故に、求核アルキル化剤を離脱基と置き換え、式（ＩＩ）の所望のエーテル誘導体を形成することを可能にする。
前述の条件を用い、ベンジル型第一級アルコールにおいてアルキル化を行うことが望ましいとき、当該技術分野における当業者はまた、酸性フェノール性アルコールにおいて保護基を添加する必要があるか否かも判断する。
保護基の使用を避けるつもりであるとき、当業者は、式（ＩＩ）のエーテル誘導体を得るために化学選択的条件を模索する。例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００８，２１，３４８７〜３４９１は、ジメチルスルホキシドによって触媒作用を受ける２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン及びメタノール又はエタノールを用いたベンジルアルコールの化学選択的エーテル化を説明している。
−Ｂ／求核試薬、求電子アルキル化剤、及び／又は塩基として、式（Ｖ）のアルコキシドを使用すること。
アルキル化はまた、他の従来の方法を用いて、即ち、式（Ｖ）のアルコキシドを生成するために、塩基の少なくとも１つの非限定例及び少なくとも１種の求電子アルキル化剤を用いて実行され得る。
Figure 0005735655
求電子アルキル化剤は、アルキルカチオンの等価体「Ｅ＋」を供給する。
求電子アルキル化剤の非限定例には、メタノール、（Ｃ1〜Ｃ4）−Ｉ、（Ｃ1〜Ｃ4）−Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）−Ｃｌ、Ｍｅ2ＳＯ4、及びこれらの混合物が含まれる。
塩基の非限定例には、水酸化ナトリウム−ＮａＯＨ、水酸化カリウム−ＫＯＨ、水酸化アンモニウム−ＮＨ4ＯＨ、水酸化カルシウム−Ｃａ（ＯＨ）2、水酸化マグネシウム−Ｍｇ（ＯＨ）2、水酸化バリウム−Ｂａ（ＯＨ）2、水酸化アルミニウム−Ａｌ（ＯＨ）3、水酸化第一鉄又は水酸化鉄（ＩＩ）−Ｆｅ（ＯＨ）2、水酸化第一鉄又は水酸化鉄（ＩＩＩ）−Ｆｅ（ＯＨ）3水酸化亜鉛−Ｚｎ（ＯＨ）2、水酸化リチウム−ＬｉＯＨ、重炭酸ナトリウム、及びこれらの混合物が含まれる。
前述の条件を用いて、ベンジル型第一級アルコールにおいてアルキル化を行うことが望ましいとき、当該技術分野における当業者はまた、フェノール性ヒドロキシル置換基において保護基を添加する必要があるか否かも判断する。
フェノール性ヒドロキシル置換基のための保護基の非限定例は、以下である。
エーテル；メチルエーテル、メトキシメチルエーテルＭＯＭ、メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、メチルチオメチルエーテル（ＭＴＭ）、ベンジルオキシメチルエーテル（ＢＯＭ）、テトラヒドロピラニルエーテル（ＴＨＰ）、エトキシエチルエーテル（ＥＥ）、ベンジルエーテル（Ｒ−ＯＢｎ）、２−ナフチルメチルエーテル（ＮＡＰ）、ｐ−メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）、ｏ−ニトロベンジルエーテル、ｐ−ニトロベンジルエーテル、９−フェニルキサンチル−（ピキシル、ｐｘ）、トリチルエーテル、メトキシトリチルエーテル。
シリルエーテル：トリメチルシリルエーテル（ＴＭＳ−ＯＲ）、トリエチルシリルエーテル（ＴＥＳ−ＯＲ）、トリイソプロピルシリルエーテル（ＴＩＰＳ−ＯＲ）、フェニルジメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（ＴＢＳ−ＯＲ又はＴＢＤＭＳ−ＯＲ）、ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル（ＴＢＤＰＳ−ＯＲ）。
エステル：活性化酸。ＲＣＯ2Ｈ→「活性化酸」→カルボン酸誘導体（エステル、アミド等）Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．１９８３，１２，１２９又はＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９７８，１７，５６９を参照。
酢酸塩：Ｒ−ＯＨ→ＲＯ2ＣＣＨ3→「活性化酢酸塩」→クロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ピバラート（ｔ−ブチルエステル）、安息香酸塩（Ｂｚ）。
ジオール置換基のための保護基の非限定例（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，５０１を参照）イソプロピリデン（アセトニド）、シクロアルキリデンケタール、ベンジリデンアセタール、ｐ−メトキシベンジリデン、炭素塩、ジ−ｔ−ブチルシリレン（ＤＴＢＳ）、１，３−（１，１，３，３）−テトライソプロピルジシロキサニリデン（ＴＩＰＤＳ）。
保護基の使用を避けるつもりであるとき、当業者は、式（ＩＩ）のエーテル誘導体を得るために化学選択的条件を模索する。
式（ＩＶ）の所望の化合物をもたらす合成順序に含まれるアルキル化、ニトロソ化、及び還元的アミノ化の工程は、ｂ）ニトロソ化、次いで、ｃ）還元的アミノ化、及びａ）アルキル化の工程が連続して行われるか、又はａ）アルキル化、ｂ）ニトロソ化、及びｃ）還元的アミノ化の工程が連続して行われることを理解されたい。
Ｖ．全合成２−メトキシメチル−１，４−ベンゼンジアミン（ＩＶ−ａ）への上記の方法の適用
上記の方法を使用して、式（ＩＶ−ａ）の２−メトキシメチル−１，４−ベンゼンジアミンを合成することができる。
これらの工程を以下の段落に説明する。
Ｖ．ａメタノール中の２−ヒドロキシメチルフェノール（Ｉ−ａ）を位置選択的にメチル化して、２−メトキシメチル−フェノール（ＩＩ−ａ）を調製することからなる工程ａ）：
Figure 0005735655
メチル化工程ａ）は、０℃〜２００℃、好ましくは１４５℃〜１５５℃の温度で行われる。
２−メトキシメチル−１，４−ベンゼンジアミンを調製するための順序における第１の工程は、２−メトキシメチルフェノール（ＩＩ−ａ）を産生するための２−ヒドロキシメチル−フェノール（Ｉ−ａ）の選択的メチル化である。これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，３０１２〜３０１８に刊行されたＴｈｅ Ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｏ−Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｙｌ Ａｌｃｏｈｏｌ ａｎｄ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｉｎ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ ａｔ Ｅｌｅｖａｔｅｄ Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｓに記載される方法に従って、安価かつ極めて高い収率で達成することができる。この高度に位置選択的メチル化の機構は、研究論文において論じられる。
Ｖ．ｂニトロソ官能基源の非限定例及び１つ以上の溶媒の存在下で、ニトロソ官能基を２−メトキシメチル−フェノール（ＩＩ−ａ）に位置選択的に挿入して、２−メトキシメチル−［１，４］−ベンゾキノン４−オキシム（ＩＩＩ−ａ）を調製することからなる工程ｂ）：
Figure 0005735655
ニトロソフェノール（ＩＩＩ−ａ）（例えば、キノンモノオキシム）は、次いで、水中の亜硝酸ナトリウム及び硫酸を使用して、１９６７年の米国特許第３，３２０，３２４号の特許、Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｆｏｒ Ｔｈｅ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ ｏｆ ｐ−ｎｉｔｒｏｓｏｐｈｅｎｏｌに開示されるような酸性条件下で（ＩＩ−ａ）から調製される。酸性条件下で（ＩＩ−ａ）を調製するための更なる方法は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９５，５１，８４４７〜８４５８に開示されている。また、この材料は、水中の亜硝酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムを使用して、１９５０年の米国特許第２，５０７，１１２号の特許、Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｒａ−Ｑｕｉｎｏｎｅ Ｄｉｏｘｉｍｅに従って塩基性条件下で調製されてもよい。また、この材料は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１，２７７４〜２７７９の手順に従って、炭酸カリウムを含むＤＭＦ中の亜硝酸イソアミルを使用して、代替の塩基性条件下で調製されてもよい。
ニトロソ化工程ｂ）のためのニトロソ官能基源の非限定例には、ＮａＮＯ2及びＨ2ＳＯ4；ＮａＮＯ2及びＮａＯＨ；亜硝酸イソアミル（ｉ−ＡｍＮＯ2）及びＫ2ＣＯ3；好ましくはＮａＮＯ2及びＨ2ＳＯ4、並びにこれらの混合物が含まれる。
ニトロソ化工程ｂ）のための溶媒の非限定例には、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、及びこれらの混合物、より好ましくは水が含まれる。
ニトロソ化工程ｂ）は、塩基性ｐＨで行うことができ、このｐＨの範囲は、４〜１０であり得る。
ニトロソ化工程ｂ）は、酸性ｐＨで行うことができ、このｐＨの範囲は、１〜４、好ましくは２〜３、より好ましくは２．４〜２．５であり得る。
ニトロソ化工程ｂ）は、−３０℃〜５０℃、好ましくは１０℃を下回る温度で行うことができる。
Ｖ．ｃ塩基及び１つ以上の溶媒の存在下で、２−メトキシメチル−［１，４］−ベンゾキノン−４−オキシム（ＩＩＩ−ａ）をヒドロキシルアミンと反応させることによって縮合を行って、２−メトキシメチル−［１，４］−ベンゾキノンジオキシム（ＶＩ−ａ）を調製することからなる工程ｄ）：
Figure 0005735655
ジオキシム（ＶＩ−ａ）は、次いで、アルコール溶媒（エタノール）中のヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、塩基として炭酸カリウムを用いるニトロソフェノール（ＩＩＩ−ａ）の縮合によって調製することができる。この方法は、パラ−キノンから直接にジオキシムを調製するために使用される方法から適合されることができる。過剰のヒドロキシルアミン塩酸塩（５〜１０当量）は、非常にきれいな変換をもたらす。最終方法は、Ｆａｍｉｎｇ Ｚｈｕａｎｉｌｉ Ｓｈｅｎｑｉｎｇ Ｇｏｎｇｋａｉ Ｓｈｕｏｍｉｎｇｓｈｕ，１０１１４８４２２，２６ Ｍａｒ ２００８及びＧｕａｎｇｐｕ Ｓｈｉｙａｎｓｈｉ，２３（１），１３６〜１３７等の幾つかの源から適合された。
縮合工程ｄ）のための溶媒の非限定例には、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、及びこれらの混合物が含まれ、好ましくはエタノールである。
縮合工程ｄ）は、−２０℃〜７８℃、好ましくは７８℃の温度で行うことができる。
Ｖ．ｄ．還元剤及び還元的アミノ化触媒及び１つ以上の溶媒の存在下で、２−メトキシメチル−［１，４］−ベンゾキノンジオキシム（ＶＩ−ａ）を反応させることによって還元を行って、２−メトキシメチル−１，４−ベンゼンジアミン（ＩＶ−ａ）を調製することからなる工程ｅ）：
Figure 0005735655
最後に、ジオキシム（ＶＩ−ａ）は、Ｇｕａｎｇｐｕ Ｓｈｉｙａｎｓｈｉ，２３（１），１３６〜１３７；２００６から適合される方法に従って、ラネーニッケル及びヒドラジンを用いて２−メトキシメチル１，４−ベンゼンジアミン（ＩＶ−ａ）に還元することができる。水素ガス及びラネーニッケル触媒の使用を伴って使用され得る更なる方法は、Ｉｎｄｉａｎ（１９８６）の置換芳香族ジアミンの調製物のための改善された方法、インド特許第１５８３２９ Ａ１ １９８６１０１８号において説明されている。
還元工程ｅ）のための溶媒の非限定例には、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、及びこれらの混合物が含まれ、好ましくはエタノールである。
還元工程ｅ）のための還元剤は、ヒドラジンであり得る。
適切な還元的アミノ化触媒は、ラネーニッケルであり得る。
還元工程ｅ）は、−２０℃〜１００℃、好ましくは２５℃の温度で行うことができる。
ＶＩ．酸ｍＨＺ及び１つ以上の溶媒の存在下で、化合物（ＩＶ）を式（ＶＩＩ）の塩に変換することからなる更なる工程ｆ）：
Figure 0005735655
 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は置換基であり、ｎは既に定義される表示である。
塩の形成工程ｆ）のための溶媒の非限定例には、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、及びこれらの混合物が含まれ、より好ましくはエタノール及び水である。
塩の形成工程ｆ）のための酸ｍＨＺの非限定例は、Ｄ，Ｌ−リンゴ酸、Ｌ−リンゴ酸、Ｄ−リンゴ酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、酢酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、又は硫酸、及びこれらの混合物からなる群から選択され得る。
ヘルツとは、酸性プロトン「Ｈ」を有する任意の酸を意味する。「Ｚ」は、この分子の残りの部分を示す。例えば、ＨＺ＝ＨＣｌである場合、Ｚ＝Ｃｌである。別例は、ＨＺ＝ＣＨ3ＣＯ2Ｈである場合、Ｚ＝ＣＨＣＨ3ＣＯ2であり得る。
「ｍ」の値は、１又は２、好ましくはｍ＝１であり得る。
当業者は、本発明のプロセスを行うとき、保護基を使用する必要性を判断するであろう。当業者が、上記のプロセスにおいて保護基を使用することにした場合、それを除去するタイミングを適宜決めるであろう。本発明のプロセスのための保護基の使用は、任意にすぎない。保護基は、化学分野において広く使用され、本発明に記載されるプロセス中、保護基の使用を厭わない当業者は、式ＩＶの化合物を得るために、それらを除去する適切な工程においてもプロセスの間に判断するであろう。
当業者は、共通一般知識及びＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；４ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｏｃｔｏｂｅｒ ３０，２００６）による「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」又はＰｈｉｌｉｐ Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ；Ａｕｆｌａｇｅ：３ｒｄ Ｒｅｖｉｓｅｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（１４．Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２００５）による「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ」等のその用途専用の書物を使用する。
そのため、当業者は、プロセス中に保護基を使用することにした場合、保護基を除去するために、追加の脱保護工程を加えることを決定するであろう。また、脱保護条件も前掲の書物において見出され得る。
本発明は、以下非限定例によって更に説明される。
Figure 0005735655
実験：
１．２−メトキシメチル−フェノールＩＩ−ａの合成
２−ヒドロキシベンジルアルコール（１０ｇ、８０．５５ｍｍｏｌ）を、乾燥メタノール（１５０ｍＬ）中に溶解させ、内部ねじ付きの二重ｏリングスクリューキャップが取り付けられたパイレックスの耐圧瓶に移す。次いで、混合物を１時間加熱（１５０℃）する。蒸発により、１０．８ｇ（９８％）の濃い茶色の油を得て、これを次の反応に直接使用する；1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；δ ３．４２（ｓ，３Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），６．８〜７．２２（ｍｍ，４Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ）。
２．２−メトキシメチル−４−ニトロソフェノールＩＩＩ−ａの合成
２−メトキシメチルフェノール（１．０ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を、室温で水（１０〜２５ｍＬ）中に懸濁し、次いで、氷水浴を使用して０℃まで冷却する。ｐＨの内部モニタリングを行い、６Ｍ Ｈ2ＳＯ4は、ｐＨが減少し始めるまで添加する。６Ｍ Ｈ2ＳＯ4及び６Ｍ ＮａＮＯ2の溶液を反復法において添加し、ｐＨを約２．０に維持する。この尺度において、ｐＨは、１．５から２．５に変動する。一旦添加が完了すると、茶色の固体が沈殿し始める。濾過により、５３０ｍｇ（５３％）の２−メトキシル−４−ニトロソフェノールＩＩＩ−ａを得る；1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ３．４９（ｓ，３Ｈ），４．３３〜４．３５（ｄ，２Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），７．２０〜７．２２（ｄ，１Ｈ），７．７６〜７．７８（ｄ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ）。
３．２−メトキシメチル−１，４−キノンジオキシムＶＩ−ａの合成
２−メトキシメチル−４−ニトロソフェノールＩＩＩ−ａ（１．２１ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１０〜２０ｍＬ）中に溶解する。ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．５２ｇ、３６．３６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．６ｍｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）を添加し、還流を開始する。還流で４時間後、２．５２ｇの更なるヒドロキシルアミン塩酸塩を添加する。溶媒の蒸発後、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）との混合物中に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（２×２５ｍＬ）で２回洗浄する。過剰の酢酸エチルの蒸発後、得られた生成物（１．３２ｇ）は十分に純粋であり、次の工程に使用される；収率＝定量的；1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ３．３３〜３．４５（ｍ，３Ｈ），４．６（ｓ，２Ｈ），６．６〜６．６８（ｍ，１Ｈ），７．２２〜７．３８（ｍ，２Ｈ）。
４．２−メトキシメチル−１，４−ベンゼンジアミンＩＶ−ａの合成
２−メトキシメチル−１，４−キノンジオキシム（９１０ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）をエタノール（２〜５ｍＬ）中に溶解する。ラネーニッケル（４２０ｍｇ）を混合物に添加し、続いて、ヒドラジン（１．３６ｍＬ、４３３ｍｍｏｌ）に添加する。混合物を室温で１時間撹拌する。過剰のエタノールを真空下で蒸発する。次いで、残留物をジクロロメタン（１２５ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との混合物中に溶解し、続いて、飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ）を添加し、乳剤を分解する。得られた混合物をジクロロメタン（３×７５ｍＬ）で抽出する。次いで、有機相を合わせて、真空下で蒸発して、６３０ｍｇのＩＶ−ａ（収率８３％）を得る；1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ３．２〜３．９（ｍ，７Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ）。

Claims (33)

  1. ２−メトキシメチル−１，４−ベンゼンジアミン（ＩＶ−ａ）、式（ＩＶ）の誘導体、及びその塩の調製方法であって、
    未希釈又は１つ以上の溶媒中の、アミン還元剤及び任意に還元的アミノ化触媒の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物の還元的アミノ化を行って、式（ＩＶ）の化合物を調製する工程を含み、
    Figure 0005735655
     式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、
    （ａ）
    （ｉ）モノ若しくはポリ置換若しくは非置換の、直鎖若しくは分枝鎖の、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、モノ若しくはポリ不飽和の脂肪族基、又はヘテロ不飽和アルキル基、
    （ｉｉ）モノ若しくはポリ置換若しくは非置換の、モノ又はポリ不飽和のアリール基、及び
    （ｉｉｉ）モノ若しくはポリ置換若しくは非置換の、モノ又はポリ不飽和のヘテロアリール基からなる群から選択され、
    （ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）の前記基は、１〜１０個の炭素原子と、Ｏ、Ｆ、Ｎ、Ｐ、及びＳｉからなる群から選択される０〜５個のヘテロ原子とを含む、Ｃ結合置換基、
    （ｂ）ＳＡ１、ＳＯ２Ａ１、ＳＯ３Ａ１、ＳＳＡ１、ＳＯＡ１、ＳＯ２ＮＡ１Ａ２、ＳＮＡ１Ａ２、及びＳＯＮＡ１Ａ２からなる群から選択されるＳ結合置換基、
    （ｃ）ＯＡ１、ＯＮＡ１Ａ２からなる群から選択されるＯ結合置換基、
    （ｄ）ＮＡ１Ａ２；（ＮＡ１Ａ２Ａ３）＋、ＮＡ１ＳＡ２、ＮＯ２；ＮＡ１Ａ２からなる群から選択されるＮ結合置換基、
    （ｅ）ＣＯＯＡ１、ＣＯＮＡ１、ＣＯＮＡ１ＣＯＡ２、Ｃ（＝ＮＡ１）ＮＡ１Ａ２、ＣＮ、及びＸからなる群から選択される置換基、
    （ｆ）１〜１２個の炭素原子と０〜４個のヘテロ原子とを含むモノ−、ポリ−、及びペル−フルオロアルキル基からなる群から選択されるフルオロアルキル置換基、
    （ｇ）水素、
    並びにこれらの混合物からなる群から独立して選択される置換基であり、
    式中、Ａ１、Ａ２、及びＡ３は、Ｈ；置換若しくは非置換の、直鎖若しくは分枝鎖の、アルキル基、モノ若しくはポリ不飽和アルキル基、ヘテロアルキル基、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、又はヘテロオレフィン基；置換若しくは非置換の、モノ若しくはポリ環式脂肪族基、アリール、又は複素環式基；及び置換若しくは非置換の、モノ−、ポリ−、又はペル−フルオロアルキル基からなる群から独立して選択される置換基であるか、又はＡ１及びＡ２は、それらが結合している窒素原子と共に環を形成し、前記基は、１〜１０個の炭素原子と、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、及びＳｉからなる群から選択される０〜５個のヘテロ原子とを含み、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びこれらの混合物からなる群から選択されるハロゲンであり、
    Ｒ４は、水素、ヒドロキシアルキル基、モノ若しくはポリ置換若しくは非置換の、直鎖若しくは分枝鎖の、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、モノ若しくはポリ置換若しくは非置換の、直鎖若しくは分枝鎖の不飽和脂肪族基、又はヘテロ不飽和アルキル基、及びこれらの混合物からなる群から独立して選択される置換基であり、
    Ｒ５は、水素、モノ若しくはポリ置換若しくは非置換の、直鎖若しくは分枝鎖の、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、モノ若しくはポリ不飽和の脂肪族基、又はヘテロ不飽和アルキル基、及びこれらの混合物からなる群から独立して選択される置換基であり、
    Ｒ４がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ５がＨであるとき、対応するジオールのそれぞれのヒドロキシル官能基は、エーテル、シリルエーテル、エステル、酢酸塩、イソプロピリデン、シクロアルキリデンケタール、ベンジリデンアセタール、ｐ−メトキシベンジリデン、炭素塩、ジ−ｔ−ブチルシリレン、及び１，３−（１，１，３，３）−テトライソプロピルジシロキサニリデンからなる群から選択される保護基で任意に保護され、
    Ｒ６及びＲ７が、水素、ヒドロキシル基、アルキル基、ヘテロアルキル基、モノ又はポリヒドロキシアルキル基、モノ又はポリヒドロキシヘテロアルキル基からなる群から選択され、
    ｎは、０、１、２、又は３に相当する、方法。
  2. （ａ）（ｉ）において、前記脂肪族基がアルキル基であり、前記ヘテロ脂肪族基がヘテロアルキル基である、請求項１に記載の方法。
  3. Ｒ ４ において、前記脂肪族基がアルキル基であり、前記ヘテロ脂肪族基がヘテロアルキル基であり、前記不飽和脂肪族基がヒドロキシアルキル基又は不飽和アルキル基である、請求項１又は２に記載の方法。
  4. Ｒ ５ において、前記脂肪族基がアルキル基であり、前記ヘテロ脂肪族基がヘテロアルキル基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
  5. ｎが０又は１である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
  6. ｎが０である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
  7. ニトロソ化剤及び１つ以上の溶媒の存在下で、ニトロソ官能基を式（ＩＩ）の化合物に挿入して、式（ＩＩＩ）の化合物を調製する工程を更に含み、
    Figure 0005735655
     式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が置換基であり、ｎが請求項１、５又は６で定義される表示であり、
    Ｒ５が、水素、モノ若しくはポリ置換若しくは非置換の、直鎖若しくは分枝鎖の、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、モノ若しくはポリ不飽和脂肪族基、又はヘテロ不飽和アルキル基、及びこれらの混合物からなる群から独立して選択される置換基であり、
    化合物（ＩＩ）のフェノール性ヒドロキシル置換基が、保護基を任意に含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
  8. Ｒ ５ において、前記脂肪族基がアルキル基であり、前記ヘテロ脂肪族基がヘテロアルキル基である、請求項７に記載の方法。
  9. アルキル化剤及び１つ以上の溶媒の存在下で、式（Ｉ）の化合物をアルキル化して、式（ＩＩ）の化合物を調製する工程を更に含み、
    Figure 0005735655
     式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が置換基であり、ｎが請求項１で定義される表示であり、
    Ｒ５’が、モノ若しくはポリ置換若しくは非置換の、直鎖若しくは分枝鎖の、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、モノ若しくはポリ不飽和脂肪族基、又はヘテロ不飽和アルキル基、及びこれらの混合物からなる群から独立して選択される置換基であり、
    化合物（ＩＩ）のフェノール性ヒドロキシル置換基が、保護基を任意に含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  10. Ｒ ５’ において、前記脂肪族基がアルキル基であり、前記ヘテロ脂肪族基がヘテロアルキル基である、請求項９に記載の方法。
  11. 酸ｍＨＺ及び１つ以上の溶媒の存在下で、化合物（ＩＶ）を式（ＶＩＩ）の塩に変換する工程を更に含み、
    Figure 0005735655
     式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７が置換基であり、ｎが請求項１、５又は６で定義される表示である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記酸ＨＺが、Ｄ，Ｌ−リンゴ酸、Ｌ−リンゴ酸、Ｄ−リンゴ酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、酢酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、又は硫酸、及びこれらの混合物からなる群から選択され、ｍ＝１又は２である、請求項１１に記載の方法。
  13. ｍ＝１である、請求項１２に記載の方法。
  14. ｂ）ニトロソ化工程、ｃ）還元的アミノ化工程、及びａ）アルキル化工程が、連続して行われる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. ａ）アルキル化工程、ｂ）ニトロソ化工程、及びｃ）還元的アミノ化工程の工程が、連続して行われる、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記アルキル化剤が、求核アルキル化剤又は求電子アルキル化剤である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記還元的アミノ化工程ｃ）が、
    −アミンＲ６Ｒ７ＮＨの存在下で、未希釈又は１つ以上の溶媒中で式（ＩＩＩ）の化合物を反応させることによって縮合工程ｄ）を行って、式（ＶＩ）の化合物を調製する工程であって、
    Figure 0005735655
     式中、Ｒ６及びＲ７が、水素、ヒドロキシル、アルキル、ヘテロアルキル、モノ又はポリヒドロキシアルキル、モノ又はポリヒドロキシヘテロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５が置換基であり、ｎが請求項１、５又は６で定義される表示である、工程と、それに続いて、
    −還元剤、並びに任意に還元的アミノ化触媒及び１つ以上の溶媒の存在下で、式（ＶＩ）の化合物を反応させることによって還元工程ｅ）を行って、式（ＩＶ）の化合物を調製する工程であって、
    Figure 0005735655
     式中、Ｒ６及びＲ７が、水素、ヒドロキシル、アルキル、ヘテロアルキル、モノ又はポリヒドロキシアルキル、モノ又はポリヒドロキシヘテロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５が置換基であり、ｎが請求項１、５又は６で定義される表示である、工程と、の２つの連続する工程を含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記還元剤が、ヒドラジン、Ｈ２、ＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４、ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＮａＢＨ４、ＮａＣＮＢＨ３、Ｂ２Ｈ６、ヒドロ亜硫酸ナトリウム、硫化ナトリウム、及びこれらの混合物を含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記還元的アミノ化触媒が、ラネーニッケル、ニッケル、パラジウム、リンドラー触媒、コバルト、亜クロム酸銅、白金、酸化白金、レニウム、塩化スズ（ＩＩ）、塩化チタン（ＩＩＩ）、亜鉛、サマリウム、鉄、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 式（ＩＶ）の化合物が、２−メトキシメチル−１，４−ベンゼンジアミン（ＩＶ−ａ）であり、該化合物が、
    ａ）メタノール中の２−ヒドロキシメチルフェノール（Ｉ−ａ）をメチル化して、２−メトキシメチルフェノール（ＩＩ−ａ）を調製する工程と、
    Figure 0005735655
     ｂ）ニトロソ官能基源及び１つ以上の溶媒の存在下で、ニトロソ官能基を２−メトキシメチルフェノール（ＩＩ−ａ）に挿入して、２−メトキシメチル−［１，４］−ベンゾキノン−４−オキシム（ＩＩＩ−ａ）を調製する工程と、
    Figure 0005735655
     ｄ）塩基及び１つ以上の溶媒の存在下で、２−メトキシメチル−［１，４］−ベンゾキノン４−オキシム（ＩＩＩ−ａ）をヒドロキシルアミンと反応させることによって縮合工程を行って、２−メトキシメチル−［１，４］−ベンゾキノンジオキシム（ＶＩ−ａ）を調製する工程と、
    Figure 0005735655
     ｅ）還元剤及び還元的アミノ化触媒及び１つ以上の溶媒の存在下で、２−メトキシメチル−［１，４］−ベンゾキノンジオキシム（ＶＩ−ａ）を反応させることによって還元工程を行って、２−メトキシメチル−１，４−ベンゼンジアミン（ＩＶ−ａ）を調製する工程と、により調製される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
    Figure 0005735655
  21. 前記メチル化工程ａ）が、０℃〜２００℃の温度で行われる、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記メチル化工程ａ）が、１４５℃〜１５５℃の温度で行われる、請求項２０に記載の方法。
  23. 前記ニトロソ化工程ｂ）の前記ニトロソ官能基源が、ＮａＮＯ2及びＨ2ＳＯ4である、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記ニトロソ化工程ｂ）が酸性ｐＨで行われ、前記ｐＨの範囲が１〜４である、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記ｐＨの範囲が２〜３である、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記ｐＨの範囲が２．４〜２．５である、請求項２４に記載の方法。
  27. 前記ニトロソ化工程ｂ）の溶媒が、水、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２０〜２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記ニトロソ化工程ｂ）の溶媒がエタノールである、請求項２０〜２６のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記ニトロソ化工程ｂ）が、０℃で行われる、請求項２０〜２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記還元工程ｅ）において、前記還元剤がヒドラジンであり、前記還元的アミノ化触媒がラネーニッケルである、請求項２０〜２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記還元工程ｅ）の溶媒が、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２０〜３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記還元工程ｅ）の溶媒がエタノールである、請求項２０〜３０のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記還元工程ｅ）が、２５℃で行われる、請求項１９〜３２のいずれか一項に記載の方法。
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