发明内容
已研发出合成2-甲氧基甲基-1,4-苯二胺(IV-a)、其式(IV)的衍生物、及其盐的新方法,所述方法允许以新型、高收率、高性价比和简单的方式生产所述化合物。
所述方法包括在胺、还原剂、以及任选的还原胺化催化剂和/或更多溶剂存在下,进行式(III)的化合物还原胺化步骤以制备式(IV)的化合物:
其中R1、R2、R3为独立地选自下列的取代基:
(a)选自下列的C连接的取代基:
(i)单取代或多取代或未取代的、直链或支化的脂族、杂脂族,具体地为烷基或杂烷基,单不饱和或多不饱和的脂族,具体地为烷基,或杂不饱和的烷基体系,
(ii)单取代或多取代或未取代的、单不饱和或多不饱和的芳基体系,和
(iii)单取代或多取代或未取代的、单不饱和或多不饱和的杂芳基体系,并且其中(i)、(ii)和(iii)的所述体系包含约1至10个碳原子和约0至5个杂原子,所述杂原子选自O、F、N、P和Si;
(b)选自下列的S连接的取代基:SA1、SO2A1、SO3A1、SSA1、SOA1、SO2NA1A2、SNA1A2和SONA1A2;
(c)选自下列的O连接的取代基:OA1、ONA1A2;
(d)选自下列的N连接的取代基:NA1A2;(NA1A2A3)+、NA1SA2、NO2;NA1A2;
(e)选自下列的取代基:COOA1、CONA1、CONA1COA2、C(=NA1)NA1A2、CN和X;
(f)选自下列的氟代烷基取代基:单氟代、多氟代和全氟代烷基体系,所述体系包含1至12个碳原子和0至4个杂原子;和
(g)氢;
以及它们的混合物;
其中A1、A2和A3为独立地选自下列的取代基:H;取代或未取代的、直链或支化的烷基,单不饱和或多不饱和的烷基、杂烷基、脂族、杂脂族或杂烯烃族体系;取代或未取代的、单环或多环的脂基,芳基或杂环体系;和取代或未取代的、单氟代、多氟代或全氟代烷基体系,或A1和A2与它们一起结合的氮原子一起形成环;其中所述体系包含1至10个碳原子和0至5个杂原子,所述杂原子选自O、S、N、P和Si;并且其中X为卤素,所述卤素选自F、Cl、Br、I、以及它们的混合物;
其中R4为独立地选自下列的取代基:氢,羟烷基,单取代或多取代或未取代的、直链或支化的脂族、杂脂族,具体地为烷基或杂烷基,单取代或多取代或未取代的、直链或支化的不饱和的脂族,具体地为羟烷基,不饱和的烷基,或杂不饱和的烷基体系,以及它们的混合物;
其中R5为独立地选自下列的取代基:氢,单取代或多取代或未取代的、直链或支化的脂族、杂脂族,具体地为烷基或杂烷基,单取代或多取代或未取代的、直链或支化的不饱和的脂族,具体地为不饱和的烷基,或杂不饱和的烷基体系,以及它们的混合物;
其中R6和R7选自氢、羟基、烷基、杂烷基、单羟烷基或多羟烷基、单羟基或多羟基杂烷基;
其中当R4为-CH2OH并且R5为-H时,对应的二醇的每个羟基官能团任选地被保护基团保护;
其中n等于0、1、2或3,优选0或1,更优选0。
所述方法还包括以下步骤:在亚硝化剂和一种或多种溶剂存在下,将亚硝基官能团插入到式(II)的化合物中以制备式(III)的化合物:
其中R1、R2、R3、R4、R5为取代基,并且n为如上文定义的标记;并且其中化合物(II)的酚羟基取代基任选地包含保护基团。
所述方法还包括以下步骤:在纯的或一种或多种溶剂中的烷基化剂存在下,使式(I)的化合物烷基化以制备式(II)的化合物:
其中R1、R2、R3、R4为取代基,并且n为如前文定义的标记;并且
其中R5为独立地选自下列的取代基:单取代或多取代或未取代的、直链或支化的脂族、杂脂族,具体地为烷基或杂烷基;单取代或多取代或未取代的、直链或支化的不饱和的脂族,具体地为不饱和的烷基,或杂不饱和的烷基体系,以及它们的混合物;并且
其中化合物(II)的酚羟基取代基任选地包含保护基团。
在该说明书中,术语“取代的”是指下列非限制性基团:脂族、杂脂族,具体地为烷基;或杂烷基;单不饱和或多不饱和的脂族,具体地为烷基;或杂不饱和的烷基体系;单不饱和或多不饱和的芳基体系;单不饱和或多不饱和的杂芳基体系;并且其中所述体系包含约1至10个碳原子,和约0至5个杂原子,所述杂原子选自O、F、N、P和Si、以及它们的混合物。
技术人员将判断在本发明的方法期间使用保护基团的必要性。保护基团在化学过程中被广泛使用,并且愿意使用本发明中所述方法的技术人员将使用他普通的常识以及致力于该目的的书籍,诸如Peter G.M.Wuts,Theodora W.Greene的“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”,Wiley-Interscience;第4版(2006年,10月30日)或Philip J.Kocienski的“Protecting groups”,Thieme,Stuttgart;Auflage:第3修订版(2005年,2月14日)。
因此,如果技术人员在所述方法期间决定使用保护基团,那么他将决定添加额外的脱保护步骤以移除保护基团。
具体实施方式
现在将详细说明本发明中所用的不同步骤。
I.还原胺化步骤c)由用胺、还原剂和任选地还原胺化催化剂在一 种或多种溶剂中进行化合物(III)的还原胺化组成以制备式(IV)的化合 物:
对于还原胺化步骤c)的溶剂的非限制性例子包括戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、1,4-二氧杂环己烷、氯仿、乙醚、二氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、以及它们的混合物。
对于还原胺化步骤c)的胺的非限制性例子包括式R6R7NH的化合物,具体地为羟胺或氨或其盐。
对于还原胺化步骤c)的还原剂的非限制性例子包括肼、H2、LiAlH4、LiBH4、DIBAL-H、NaBH4、NaCNBH3、B2H6、连二硫酸钠、硫化钠、以及它们的混合物。
对于还原胺化步骤c)的还原胺化催化剂的非限制性例子包括雷尼镍、镍、钯、林德乐催化剂、钴、亚铬酸铜、铂、氧化铂、铼、氯化锡(II)、氯化钛(III)、锌、钐、铁、以及它们的混合物。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7为取代基,并且n为如前文在“发明内容”章节,还原胺化步骤c)中定义的标记。
I.1.还原胺化步骤c)
还原胺化步骤c)可如下进行;或者通过直接还原胺化,即,其中步骤d)和e)在一锅反应中进行,或者通过间接还原胺化,即,其中步骤d)和e)相继进行。
I.1.a通过将化合物(III)与胺反应进行缩合步骤d)以制备式 (VI)的化合物,所述胺为纯的或在一种或多种溶剂中:
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7为取代基,并且n为如前文在“发明内容”章节,还原胺化步骤c)中定义的标记。
对于缩合步骤d)的溶剂的非限制性例子包括戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、1,4-二氧杂环己烷、氯仿、乙醚、二氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、以及它们的混合物。
对于缩合步骤d)的胺的非限制性例子包括式R6R7NH的化合物,具体地为羟胺或氨或其盐。
I.1.b通过将化合物(VI)在还原剂,以及任选地还原胺化催化剂存 在下反应进行还原步骤e)以制备式(IV)的化合物,所述催化剂为纯的 或在一种或多种溶剂中:
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7为取代基,并且n为如前文在“发明内容”章节,还原胺化步骤c)中定义的标记。
对于还原步骤e)的溶剂的非限制性例子包括戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、1,4-二氧杂环己烷、乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、以及它们的混合物。
对于还原步骤e)的还原剂的非限制性例子包括肼、H2、LiAlH4、LiBH4、DIBAL-H、NaBH4、NaCNBH3、B2H6、连二硫酸钠、硫化钠、以及它们的混合物。
对于还原步骤e)的还原胺化催化剂的非限制性例子包括雷尼镍、镍、钯、林德乐催化剂、钴、亚铬酸铜、铂、氧化铂、铼、氯化锡(II)、氯化钛(III)、锌、钐、铁、以及它们的混合物。
II.亚硝化第二步骤b)由用亚硝化剂,在一种或多种溶剂中将亚硝 基官能团插入到化合物(II)组成,以制备式(III)的化合物:
需要注意的重点是,亚硝化反应的加合物导致形成4-亚硝基苯酚(也被称为对亚硝基苯酚或4-羟基硝基苯),其与它的互变异构体醌肟处于平衡;(参见Leigh C.Anderson,R.L.Yanke的J.Am.Chem.Soc.,1934,56(3),第732-735页)。
从而,对于化合物(III)的式还包括其互变异构体(III-t);
对于亚硝化步骤b)的溶剂的非限制性例子包括水、戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、1,4-二氧杂环己烷、氯仿、乙醚、二氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、以及它们的混合物。
对于亚硝化步骤b)的亚硝化剂的非限制性例子包括NaNO2和H2SO4;NaNO2和NaOH;亚硝酸异戊酯(i-AmNO2)和K2CO3、以及它们的混合物。
其中R1、R2、R3、R4、R5为取代基,并且n为如前文在“发明内容”章节,还原胺化步骤c)中定义的标记。
III.烷基化步骤a)由通过烷基化剂烷基化化合物(I)组成,以制备 式(II)的化合物,所述烷基化剂为纯的或在一种或多种溶剂中:
对于烷基化反应步骤a)的溶剂的非限制性例子包括戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、1,4-二氧杂环己烷、氯仿、乙醚、二氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、以及它们的混合物。
对于烷基化反应步骤a)的烷基化剂的非限制性例子可选自:甲醇、(C1-C4)-I、(C1-C4)-Cl、(C1-C4)-Br、Me2SO4、以及它们的混合物。
其中R1、R2、R3为独立地选自下列的取代基:
(a)选自下列的C连接的取代基:
(i)单取代或多取代或未取代的、直链或支化的脂族、杂脂族,具体地为烷基或杂烷基,单不饱和或多不饱和的脂族,具体地为烷基,或杂不饱和的烷基体系,
(ii)单取代或多取代或未取代的、单不饱和或多不饱和的芳基体系,和
(iii)单取代或多取代或未取代的、单不饱和或多不饱和的杂芳基体系,并且
其中(i)、(ii)和(iii)的所述体系包含约1至10个碳原子和约0至5个杂原子,所述杂原子选自O、F、N、P和Si;
(b)选自下列的S连接的取代基:SA1、SO2A1、SO3A1、SSA1、SOA1、SO2NA1A2、SNA1A2和SONA1A2;
(c)选自下列的O连接的取代基:OA1、ONA1A2;
(d)选自下列的N连接的取代基:NA1A2;(NA1A2A3)+、NA1SA2、NO2;NA1A2;
(e)选自下列的取代基:COOA1、CONA1、CONA1COA2、C(=NA1)NA1A2、CN和X;
(f)选自下列的氟代烷基取代基:单氟代、多氟代和全氟代烷基体系,所述体系包含1至12个碳原子和0至4个杂原子;和
(g)氢;
以及它们的混合物;
其中A1、A2和A3为独立地选自下列的取代基:H;取代或未取代的、直链或支化的烷基,单不饱和或多不饱和的烷基、杂烷基、脂族、杂脂族或杂烯烃族体系;取代或未取代的、单环或多环的脂族、芳基或杂环体系;以及取代或未取代的、单氟代、多氟代或全氟代烷基体系,或A1和A2与它们一起结合的氮原子一起形成环;其中所述体系包含1至10个碳原子和0至5个杂原子,所述杂原子选自O、S、N、P和Si;并且其中X为卤素,所述卤素选自F、Cl、Br、I、以及它们的混合物;
其中R1优选为氢、或者直的烷基链、烷氧基取代基、烷氧基烷基取代基、或者烷氧基取代基。
其中R2优选为氢、或者直的烷基链、烷氧基取代基、烷氧基烷基取代基、或者烷氧基取代基、或者甲氧基取代基;
其中R3优选为氢;
其中R4为取代基,独立地选自氢,羟烷基,单取代或多取代或未取代的、直链或支化的脂族、杂脂族,具体地为烷基或杂烷基、单不饱和或多不饱和的脂族,具体地为烷基,或杂不饱和的烷基体系,以及它们的混合物。R4优选为氢,或者羟烷基、直的烷基链、烷氧基取代基、烷氧基烷基取代基、或者烷氧基取代基、甚至或者CH2-OH取代基;
其中R5’为独立地选自下列的取代基:单取代或多取代或未取代的,直链或支化的脂族、杂脂族,具体地为烷基或杂烷基;单取代或多取代或未取代的、直链或支化的不饱和的脂族,具体地为不饱和的烷基,或杂不饱和的烷基体系,以及它们的混合物;R5’优选为直的烷基链、烷氧基取代基、烷氧基烷基取代基、或者烷氧基取代基、或者CH3取代基;
其中当R4为CH2OH并且R5为H时,对应的二醇的每个羟基官能团任选地被保护基团保护;并且
其中n等于0、1、2或3,优选0或1,更优选0。
纯的或在一种或多种溶剂中烷基化区域选择性化合物(I)以提供化合
物(II)。
可执行上述的烷基化反应步骤a);或者通过进行a)O-活化,使用至少一种O活化剂和亲核烷基化剂,或者b)使用式(V)的醇盐作为亲核物质,以及亲电子的烷基化反应试剂和/或碱。因此,在本发明中,术语“烷基化剂”包括亲核烷基化剂和亲电子的烷基化反应试剂。
-A/进行O-活化使用至少一种O活化剂和亲核烷基化剂;
烷基化反应可使用常规的方法进行;即,使用至少一种O活化剂和至少一种亲核烷基化剂。
亲核烷基化剂递送当量的烷基阴离子(碳负离子)。例子包括使用有机金属化合物,诸如格氏(有机镁)、有机锂、有机铜和有机钠试剂。这些化合物可通常添加到缺电子的碳原子,诸如O-活化基团上。
O活化剂的非限制性例子包括三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、以及它们的混合物。
作为另外一种选择,OH基团可被转化成离去基团,诸如H2O或卤化物(Cl、Br、I),因此使亲核烷基化剂能够置换离去基团并且形成期望的式(II)的醚衍生物。
当使用上文引用的条件并且期望在苄基伯醇上进行烷基化反应时,本领域的技术人员还将判断是否在酸性酚的醇上添加保护基团的必要性。
当意在避免使用保护基团时,技术人员将寻找化学选择的条件以获得式(ii)的醚衍生物。例如,Synthesis2008,21,3487-3491描述了使用2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪,以及甲醇或乙醇,由二甲基亚砜催化的苄醇的化学选择性醚化。
-B/使用式(V)的醇盐作为亲核物质以及亲电子的烷基化试剂和/或碱。
烷基化反应还可使用其它常规的方法进行;即,使用碱的至少一种非限制性例子以产生式(V)的醇盐和至少一种亲电子的烷基化剂。
亲电子的烷基化剂递送“E+”,当量的烷基阳离子。
亲电子的烷基化剂的非限制性例子包括甲醇、(C1-C4)-I、(C1-C4)-Br、(C1-C4)-Cl、Me2SO4、以及它们的混合物。
碱的非限制性例子包括氢氧化钠-NaOH、氢氧化钾-KOH、氢氧化铵-NH4OH、氢氧化钙-Ca(OH)2、氢氧化镁-Mg(OH)2、氢氧化钡-Ba(OH)2、氢氧化铝-Al(OH)3、氢氧化亚铁或铁(II)氢氧化物-Fe(OH)2、氢氧化铁或铁(III)氢氧化物-Fe(OH)3、氢氧化锌-Zn(OH)2、氢氧化锂-LiOH、碳酸氢钠、以及它们的混合物。
当使用上文引用的条件并且期望在苄基伯醇上进行烷基化反应时,本领域的技术人员还将判断是否在酚的羟基取代基上添加保护基团的必要性。
对于酚的羟基取代基的保护基团的非限制性例子为:
醚;甲基醚、甲氧基甲基醚MOM、甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)、甲基硫代甲基醚(MTM)、苄氧基甲基醚(BOM)、四氢吡喃醚(THP)、乙氧基乙基醚(EE)、苄基醚(R-OBn)、2-萘基甲基醚(NAP)、对甲氧基苄基醚(PMB)、邻硝基苄基醚、对硝基苄基醚、9-苯基呫吨-(pixyl,px)、三苯甲基醚、甲氧基三苯甲基醚。
甲硅烷基醚:三甲基甲硅烷基醚(TMS-OR)、三乙基甲硅烷基醚(TES-OR)、三异丙基甲硅烷基醚(TIPS-OR)、苯基二甲基甲硅烷基醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚(TBS-OR或TBDMS-OR)、叔丁基二苯基甲硅烷基醚(TBDPS-OR)。
酯:活化的酸。RCO2H→“活化的酸”→羧酸衍生物(酯,酰胺等)参见Chem.Soc.Rev.1983,12,129或Angew.Chem..Int.Ed.Engl.1978,17,569。
乙酸酯:R-OH→RO2CCH3→“活化的乙酸酯”→氯乙酸酯、三氟乙酸酯、新戊酸酯(叔丁基酯)、苯甲酸酯(Bz)。
对于二醇取代基的保护基团的非限制性例子(参见Synthesis,1981,501)异亚丙基(缩丙酮)、环烷叉基缩酮、亚苄基缩醛、对甲氧基亚苄基、碳酸盐、二叔丁基亚甲硅基(DTBS)、1,3-(1,1,3,3)-四异丙基二硅氧烷亚基(TIPDS)。
当意在避免使用保护基团时,技术人员将寻找化学选择的条件以获得式(II)的醚衍生物。
应当理解,在导致所期望的式(IV)的化合物的合成顺序中,烷基化反应、亚硝化和还原胺化的步骤用b)亚硝化然后c)还原胺化和a)烷基化相继进行,或其中a)烷基化、b)亚硝化和c)还原胺化步骤相继进行。
V.向完全合成2-甲氧基甲基-1,4-苯二胺(IV-a)应用上文方法
上文所述的方法可被用来合成式(IV-a)的2-甲氧基甲基-1,4-苯二胺。
所述步骤描述于下列段落中。
V.a步骤a)由在甲醇中甲基化区域选择的2-羟甲基苯酚(I-a)组 成,以制备2-甲氧基甲基苯酚(II-a):
甲基化步骤a)在0℃至200℃,优选145℃至155℃的温度下进行。
在序列中来制备2-甲氧基甲基-1,4-苯二胺的第一步为选择性甲基化2-羟甲基苯酚(I-a),以产生2-甲氧基甲基苯酚(II-a)。这可根据描述于The Reactivity of o-Hydroxybenzyl Alcohol and Derivatives in Solution at Elevated Temperatures published,于J.Org.Chem.1999,64,3012-3018中的方法廉价地并以极高的收率实现。该高度区域选择性甲基化的机理论述于文献中。
V.b步骤b)由在亚硝基官能团源的非限制性例子和一种或多种溶剂 存在下,将亚硝基官能团区域选择性地插入到2-甲氧基甲基苯酚(II-a)中 组成,以制备2-甲氧基甲基-[1,4]-苯醌-4-肟(III-a):
然后亚硝基苯酚(III-a)(如醌一肟)使用在水中的亚硝酸钠和硫酸,由(II-a)在酸性条件下制备,如在专利Process For The Manufacture ofp-nitrosophenol US3,320,324,1967中所公开的。在酸性条件下制备(II-a)附加的方法公开于Tetrahedron,1995,51,8447-8458中。所述材料还可在碱性条件下使用在水中的亚硝酸钠和氢氧化钠,根据专利Preparationof para-Quinone Dioxime US2,507,112,1950制备。所述材料还可在可供选择的碱性条件下使用亚硝酸异戊酯在具有碳酸钾的DMF中,根据J.Org.Chem.,1996,61,2774-2779中的步骤制备。
对于亚硝化步骤b)的亚硝基官能团源的非限制性例子的包括NaNO2和H2SO4;NaNO2和NaOH;亚硝酸异戊酯(i-AmNO2)和K2CO3;优选NaNO2和H2SO4、以及它们的混合物。
对于亚硝化步骤b)的溶剂的非限制性例子包括戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、1,4-二氧杂环己烷、氯仿、乙醚、二氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、以及它们的混合物、更优选水。
亚硝化步骤b)可在碱性pH下进行,其中pH范围可为4至10。
亚硝化步骤b)可在酸性pH下进行,其中pH范围可为1至4,优选2至3,更优选2.4-2.5。
亚硝化步骤b)可在-30℃至50℃,优选地低于10℃的温度下进行。
V.c步骤d)由通过将2-甲氧基甲基-[1,4]-苯醌-4-肟(III-a)与羟胺 在碱和一种或多种溶剂存在下的反应进行缩合组成,以制备2-甲氧基甲基- [1,4]-苯醌二肟(VI-a):
然后所述二肟(VI-a)可经由亚硝基苯酚(III-a)与羟胺盐酸盐在醇溶剂(乙醇),具有碳酸钾作为碱的缩合制备。该方法可改编自用来由对醌直接制备二肟的方法。发现过量的羟胺盐酸盐(5-10当量)导致非常完全地转换。最终方法改编自多个来源,诸如:Faming Zhuanili ShenqingGongkai Shuomingshu,101148422,2008年3月26日和GuangpuShiyanshi,23(1),136-137。
对于缩合步骤d)的溶剂的非限制性例子包括戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、1,4-二氧杂环己烷、氯仿、乙醚、二氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、以及它们的混合物,优选乙醇。
缩合步骤d)可在-20℃至78℃,优选78℃的温度下进行。
V.d.步骤e)由通过2-甲氧基甲基-[1,4]-苯醌二肟(VI-a)在还原剂 和还原胺化催化剂以及一种或多种溶剂存在下的反应进行还原组成,以制 备2-甲氧基甲基-1,4-苯二胺(IV-a):
最后,用雷尼镍和肼,根据改编自Guangpu Shiyanshi,23(1),136-137;2006的方法,二肟(VI-a)可被还原成2-甲氧基甲基1,4-苯二胺(IV-a)。可被使用的涉及使用氢气和Raney Ni催化剂的附加方法描述于改进的用于制备取代的芳族二胺的方法,Indian(1986),IN158329A119861018。
对于还原步骤e)的溶剂的非限制性例子包括戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、1,4-二氧杂环己烷、乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、以及它们的混合物,优选乙醇。
对于还原步骤e)的还原剂可为肼。
适当的还原胺化催化剂可为雷尼镍。
还原步骤e)可在-20℃至100℃,优选25℃的温度下进行。
VI.附加步骤f)由在酸mHZ和一种或多种溶剂存在下将化合物 (IV)转变成式(VII)的盐组成:
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7为取代基,并且n为如前文定义的标记。
对于成盐步骤f)的溶剂的非限制性例子包括戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、1,4-二氧杂环己烷、氯仿、乙醚、二氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、以及它们的混合物,更优选乙醇和水。
对于成盐步骤f)的酸mHZ的非限制性例子可选自D,L-苹果酸、L-苹果酸、D-苹果酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、乙酸、乳酸、琥珀酸、酒石酸或硫酸、以及它们的混合物。
所谓HZ是指任何具有酸性质子“H”的酸。“Z”代表分子的剩余部分。例如,如果HZ=HCl,那么Z=Cl。另一个例子可为如果HZ=CH3CO2H,那么Z=CHCH3CO2。
对于“m”的值可为1或2,优选m=1。
技术人员将判断当进行本发明的方法时使用保护基团的必要性。如果技术人员决定在上述方法中使用保护基团,那么他将因此决定何时移除它。对于本发明的方法使用保护基团仅为任选的。保护基团广泛用于化学领域,并且打算在本发明所述的方法期间使用保护基团的技术人员还将判断在移除它们的方法期间的适当步骤以便获得式IV的化合物。
他将使用他的普通常识以及致力于那个目的的书籍,诸如“Peter G.M.Wuts,Theodora W.Greene的Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis”Wiley-Interscience;第4版(2006年,10月30日)或Philip J.Kocienski的“Protecting groups”,Thieme,Stuttgart;Auflage:第3修订版(2005年,2月14日)。
并且因此,如果技术人员在所述方法期间决定使用保护基团,那么他然后决定添加额外的脱保护步骤以移除保护基团。去保护条件还可存在于上文引用的书籍中。
实例
本发明还通过随后的非限制性实例举例说明。
方案I
实验的:
1.合成2-甲氧基甲基苯酚II-a
将2-羟基苄醇(10g,80.55mmol)溶解于干燥的甲醇(150mL)中并且转移到内螺纹并且配有双O形环螺帽的Pyrex耐压瓶中。然后将混合物加热(150℃)1h。蒸发提供10.8g(98%)的暗棕色油,其被直接用于下一个反应中;1H-NMR(500MHz,CDCl3);δ3.42(s,3H),4.69(s,2H),6.8-7.22(mm,4H),7.78(s,1H)。
2.合成2-甲氧基甲基-4-亚硝基苯酚III-a
在室温下,将2-甲氧基甲基苯酚(1.0g,7.24mmol)悬浮在水中(10-25mL),然后使用冰水浴冷却至0℃。随着内部监视pH,添加6M的H2SO4直至pH开始下降。6M的H2SO4和6M的NaNO2溶液以更替的方式被添加以保持pH在约2.0。在该标度下,pH从1.5至2.5波动。一旦添加完成,棕色固体开始沉淀。过滤提供530mg(53%)的2-甲氧基-4-亚硝基苯酚III-a;1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ3.49(s,3H),4.33-4.35(d,2H),6.51(d,1H),7.20-7.22(d,1H),7.76-7.78(d,1H),9.65(s,1H)。
3.合成2-甲氧基甲基-1,4-醌二肟VI-a
将2-甲氧基甲基-4-亚硝基苯酚III-a(1.21g,2.99mmol)溶解于无水的乙醇(10-20mL)中。加入羟胺盐酸盐(2.52g,36.36mmol)和碳酸钾(1.6mg,11.57mmol)并且开始回流。在回流后4h,加入2.52g的附加羟胺盐酸盐。在蒸发溶剂后,然后将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)和1NHCl(25mL)的混合物中并且用1NHCl(2×25mL)洗涤两次。在蒸发过量的乙酸乙酯后,所获得的产品(1.32g)足够纯净以用于下一步;收率=定量的;1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ3.33-3.45(m,3H),4.6(s,2H),6.6-6.68(m,1H),7.22-7.38(m,2H)。
4.合成2-甲氧基甲基-1,4-苯二胺IV-a
将2-甲氧基甲基-1,4-醌二肟(910mg,4.97mmol)溶解于乙醇(2-5mL)中。将雷尼镍(420mg)加入到混合物中,随后加入肼(1.36mL,433mmol)。室温下搅拌混合物1h。过量的乙醇在真空下蒸发。然后将残余物溶解于二氯甲烷(125mL)和水(50mL)的混合物中,随后添加饱和的NaCl(25mL)以破乳。用二氯甲烷(3×75mL)萃取所得的混合物。然后混合有机相并且在真空下蒸发以提供630mg的IV-a(83%收率);1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ3.2-3.9(m,7H),4.39(s,2H),6.5(s,1H),6.56(s,2H)。