JP2014517836A - 選択的複素環式スフィンゴシン1−リン酸受容体モジュレーター - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2011年5月13日に出願された出願第61/485,872号に対する優先権を主張し、この出願は本明細書においてその全体が参照として援用される。
本発明は、スフィンゴシン1−リン酸受容体サブタイプ1のアゴニストである化合物、その合成方法、ならびにその治療的および/または予防的使用方法に関する。
S1P1/EDG1受容体はGタンパク質共役受容体(GPCR)であり、内皮細胞分化遺伝子(EDG)受容体ファミリーのメンバーである。EDG受容体の内因性リガンドには、リゾリン脂質(スフィンゴシン−1−リン酸(S1P)など)が含まれる。全てのGPCRと同様に、受容体のライゲーションにより、Gタンパク質(α、β、およびγ)の活性化を介してセカンドメッセンジャーシグナルが伝達される。
本発明は、S1P受容体サブタイプ1(S1P1)のアゴニストとして作用するように適合された複素環式化合物、S1P1活性化によって媒介されるかS1P1の活性化が医学的に示される場合の異常状態(malcondition)の処置などにおける調製方法および使用方法に関する。
であることができる。
R’は、H、C1−4アルキル、n−ヒドロキシ C1−4アルキル、−SO2−R3、または−CO−R3であることができる。R’’は、H、−SO2−R5、1つ以上のR4で任意に置換されたC1−4アルキル、またはR6で任意に置換された環部分であることができ、かかる環部分は、ピリジニル、オキサゾリル、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、またはフェニルである。R’’’は、H、C1−4アルキル、または−CO−R3であることができる。R’およびR’’は、これらが結合する窒素原子とともに、0または1個のさらなるヘテロ原子を含む4、5、または6員の飽和複素環を形成することができ、かかるさらなるヘテロ原子はOまたはNであり、かかる複素環は、−OH、オキソ、−NH2、n−ヒドロキシ−C1−4アルキル、−COOH、−(CH2)m−COOH、−(CH2)m−COOR3、−N(R3R3)、および−(CH2)m−CO−N(R7R7)からなる群から独立して選択される置換基で任意に単置換もしくは複数置換される。各R3は独立して、C1−4アルキルまたはHであることができる。各R4は独立して、H、ハロ、OH、オキソ、=NH、NH2、−COOH、F、−NHR3、−N(R7R7)、−SO2−R3、−SO2−N(R7R7)、−N(R3)−SO2−R3、−COOR3、−OCO−R3、−CO−N(R7R7)、−N(R3)−COR3、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、およびR6で任意に置換された環部分であることができ、かかる環部分は、ピリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アゼチジニル、シクロブチニル(cyclobutinyl)、またはフェニルである。各R5は独立して、R4、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、または1つ以上のR4で任意に置換されたC1−4アルキルであることができる。各R6は独立して、ハロ、OH、−NH2、−NHR3、−N(R3R3)、−COOH、−COOR3、−NHCO−R3であることができる。各R7は独立して、C1−4アルキルまたはHであることができ、または2つのR7はこれらが結合する窒素原子とともに、0または1個のさらなるヘテロ原子を含む4、5、または6員の飽和複素環を形成することができ、かかるさらなるヘテロ原子はOまたはNであり、かかる複素環は、−OH、−NH2、−N(R3R3)、n−ヒドロキシ C1−4アルキル、−(CH2)m−COOH、−(CH2)m−COOR3で任意に置換されることができる。各mは独立して、0、1、2、または3であることができる。
本発明のある実施態様は、式(I):
R’は、H、C1−4アルキル、n−ヒドロキシ C1−4アルキル、−SO2−R3、または−CO−R3であることができる。R’’は、H、−SO2−R5、1つ以上のR4で任意に置換されたC1−4アルキル、またはR6で任意に置換された環部分であることができ、かかる環部分は、ピリジニル、オキサゾリル、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、またはフェニルである。R’’’は、H、C1−4アルキル、または−CO−R3であることができる。R’およびR’’は、これらが結合する窒素原子とともに、0または1個のさらなるヘテロ原子を含む4、5、または6員の飽和複素環を形成することができ、かかるさらなるヘテロ原子はOまたはNであり、かかる複素環は、−OH、オキソ、−NH2、n−ヒドロキシ−C1−4アルキル、−COOH、−(CH2)m−COOH、−(CH2)m−COOR3、−N(R3R3)、および−(CH2)m−CO−N(R7R7)からなる群から独立して選択される置換基で任意に単置換もしくは複数置換される。各R3は独立して、C1−4アルキルまたはHであることができる。各R4は独立して、H、ハロ、OH、オキソ、=NH、NH2、−COOH、F、−NHR3、−N(R7R7)、−SO2−R3、−SO2−N(R7R7)、−N(R3)−SO2−R3、−COOR3、−OCO−R3、−CO−N(R7R7)、−N(R3)−COR3、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、およびR6で任意に置換された環部分であることができ、かかる環部分は、ピリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アゼチジニル、シクロブチニル(cyclobutinyl)、またはフェニルである。各R5は独立して、R4、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、または1つ以上のR4で任意に置換されたC1−4アルキルであることができる。各R6は独立して、ハロ、OH、−NH2、−NHR3、−N(R3R3)、−COOH、−COOR3、−NHCO−R3であることができる。各R7は独立して、C1−4アルキルまたはHであることができ、または2つのR7はこれらが結合する窒素原子とともに、0または1個のさらなるヘテロ原子を含む4、5、または6員の飽和複素環を形成することができ、かかるさらなるヘテロ原子はOまたはNであり、かかる複素環は、−OH、−NH2、−N(R3R3)、n−ヒドロキシ C1−4アルキル、−(CH2)m−COOH、−(CH2)m−COOR3で任意に置換されることができる。各mは独立して、0、1、2、または3であることができる。
Rmは、H、−SO2−R5、または1つ以上のR4で任意に置換されたC1−4アルキルであり、
各R4は独立して、H、OH、オキソ、NH2、−COOH、SO2−R3、−N(R3)−SO2−R3、−COOR3、−CO−N(R7R7)、N(R7R7)、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、またはピリジニル、オキサゾリル、ピロリジニル、もしくはイミダゾリルから選択される環部分である。)を有する化合物を提供する。
(i)インダン部分を含む化合物を提供する工程であって、キラル置換が望ましい前記インダン部分の5員環の環炭素がかかる炭素でオキソ置換され、フェニル環の炭素がハロ置換される、提供する工程、
(ii)かかる化合物を、コーリー・バクシ・柴田(Corey Bakshita Shibata)−オキサザボロリジンおよび式RS(=O)NH2(式中、Rは、t−ブチル、分枝状のC2−6アルキル、およびC3−8シクロアルキルからなる群から選択される。)のキラルスルフィンアミドからなる群から選択されるキラル試薬と反応させる工程、および
(iii)かかる化合物を工程(ii)中のキラル試薬と共に好適な還元剤と反応させることまたはかかる化合物の反応結果を好適な還元剤と反応させることのいずれかによってオキソ基に前に結合していたインダン部分炭素でキラル中心を形成させる工程
を提供する。
を形成させる。
を形成させることによって式VI−RまたはVI−Sのヒドロキシ基を保護する工程をさらに含む。
を形成させる。
式XII−RまたはXII−S:
式中、各A1および各A2は独立して、NまたはCHであり、R1は二置換フェニルまたは二置換ピリジニルであり、前記フェニルの置換基およびピリジニルの置換基は、ハロ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロメチル(perfluromethyl)、フッ素化メチル、およびC1−4−アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、但し、R1が二置換フェニルである場合、かかるフェニルはC1−4−アルコキシでパラ置換されることを条件とし、XはNHまたはOである。
a)二置換ベンズアルデヒドをリン酸二水素カリウムで処理して二置換安息香酸を形成させる工程、
b)二置換安息香酸をH2NNHCSNH2と接触させて、チアジアゾール部分上で置換された二置換フェニル基を有するアミノ−1,3−4−チアジゾールを形成させる工程、および
c)工程b)中のアミノ−1,3−4−チアジゾールを、臭化銅とイソアミルニトライトとの混合物で処理する工程
を含むプロセスに従って調製する。
a)2−ブロモチアゾールを(二置換フェニル)ボロン酸と接触させて2−(二置換フェニル)チアゾールを形成させる工程、および
b)2−(二置換フェニル)チアゾールをNBSで処理する工程
を含むプロセスに従って調製する。
a)5−(トリブチルスタンニル)チアゾールを2つの他の置換基を有するヨードベンゼンと接触させて、5−(二置換フェニル)チアゾールを形成する工程、および
b)2−(二置換フェニル)チアゾールをNBSで処理する工程
を含むプロセスに従って調製する。
(i)化合物:
(ii)かかる化合物を、コーリー・バクシ・柴田(Corey Bakshita Shibata)−オキサザボロリジンおよび式RS(=O)NH2(式中、Rは、嵩高い基(例えば、t−ブチル、分枝状のアルキルまたはシクロアルキル)である。)のキラルスルフィンアミドからなる群から選択されるキラル試薬と反応させる工程、および
(iii)かかる化合物を工程(ii)中のキラル試薬と共に好適な還元剤と反応させることまたはかかる化合物の反応結果を好適な還元剤と反応させることのいずれかによってオキソ基に前に結合していたインダン部分炭素でキラル中心を形成させる工程
を提供する。
(i)テトラヒドロナフタレン部分を含む化合物を提供する工程であって、キラル置換が望ましい前記テトラヒドロナフタレン部分の6員飽和環の環炭素がかかる炭素でオキソ置換される、提供する工程、
(ii)かかる化合物をキラル試薬と反応させてオキソ基に前に結合していたテトラヒドロナフタレン部分の炭素でキラル中心が形成される工程
を含む、方法を提供する。
(下記に説明されるような)アミド結合の周りでの制限された回転の化学特性(すなわち、いくつかの二重結合特徴をC−N結合に与える共鳴)により、回転異性体の個別の種を観察し、いくつかの状況下で、該種(例を下記に示す。)を単離することができることは理解されている。アミド窒素に関する立体バルクまたは置換基を含むある構造要素が、化合物が単一の安定した回転異性体として単離され得かつ無限に存在し得る程度まで、回転異性体の安定性を高め得ることはさらに理解される。それゆえ、本発明には、本明細書に記載されるように本発明の化合物が有効であり得る、疾患、障害または状態の処置において生物活性のある本発明の化合物のいずれかの考えられ得る安定した回転異性体が含まれる。
本発明の好ましい化合物は、化合物クラスによって決定される構造活性関連性と関連した、芳香環における置換基の特定の空間配置を有する。このような置換配置はしばしば、番号付けシステムによって示されるが、番号付けシステムはしばしば、異なる環系間で一致しない。6員芳香系において、空間配置は、下記に示されるように、共通の命名法である、1,4−置換についての「パラ」、1,3−置換についての「メタ」、および1,2−置換についての「オルト」によって明記される。
本発明のS1P1化合物、その薬学的に許容可能な塩または加水分解可能なエステルは、哺乳類種における、より好ましくはヒトにおける本明細書で特に言及された生物学的状態または障害を処置するのに有用な薬学的組成物を提供するために、薬学的に許容可能な担体と組み合わされてもよい。これらの薬学的組成物において使用される特定の担体は、所望される投与のタイプ(例えば、静脈内、経口、局所的、坐剤、または非経口的)に応じて変更してもよい。
a)本明細書中に記載の本発明の化合物;および
b)以下:
i)本発明の他の化合物、
ii)S1P1の活性化が医学的に示される異常状態(例えば、多発性硬化症、移植片拒絶、または成人呼吸急迫症候群)の処置に適合された他の薬剤
を含む1つ以上の化合物
を含む組み合わせ物を提供する。
ある実施態様において、本発明は、(S1P2、S1P3、およびS1P4)に結合しないか、(S1P5)(他のEDG受容体)に有意な特異性を持たずにS1P1を特異的にアゴナイズする経口的な生物学的利用能を示す化合物を含む。選択的S1P1アゴニストを使用して、自己免疫性で過活性の免疫応答、血管形成、または炎症性要素を有する疾患を処置することができるが、かかる状態に制限されないであろう。選択的S1P1アゴニストは、他のEDG受容体の関与に起因する毒性の減少による治療窓の増加によって現在の療法よりも有利である。
スキーム1:
一般的な方法
1H NMR(400MHz)および13C NMR(100MHz)を、ジュウテリオクロロホルム(CDCl3)、ジュウテリオメタノール(CD3OD)、またはジメチルスルホキシド−D6(DMSO)の溶液において得た。NMRスペクトルを、Mestrec5.3.0および6.0.1を使用して処理した。角括弧をつけた13C NMRピークは、同一炭素の2つの回転異性体(rotomer)である。質量スペクトル(LCMS)を、Thompson ODS−A、100A、5μ(50×4.6mm)カラムを装備したAgilent 1100/6110 HPLCシステム(移動相Aとしての0.1%ギ酸含有水および移動相Bとしての0.1%ギ酸含有アセトニトリルを使用)を使用して得た。勾配は2.5分間にわたって20〜100%の移動相Bであり、その後、100%で2.5分間保持した。流速は1mL/分であった。特に指示がない限り、提供されたLCMSデータはこの方法を使用している。より疎水性の高い化合物のために、方法1として示した以下の勾配を使用した:1mL/分の流速で、0.5分間にわたって40〜95%、95%で8.5分間保持、その後、2分間で40%に戻す。最終化合物を、以下の方法2を使用して純度をチェックした:1mL/分の流速で、5%で1分間、9分間にわたって5〜95%、その後、95%で5分間保持。方法3:1mL/分の流速で、2.5分間にわたって20〜100%、その後、100%で4.5分間保持。鏡像体過剰率を、1mL/分の流速でChiralpak AD−H、250×4.6mmカラムおよび定組成移動相によって分離したピークの積分によって決定した。特に指示がない限り、提供されたキラルデータはこの方法を使用している。あるいは、キラル分離を、キラル方法1として示した以下の条件下で行った:1mL/分の流速でのChiralpak AY−H、250×4.6mmカラムおよび定組成移動相。キラル方法2:1mL/分の流速でのChiralcel OZ−3、150×4.6mmおよび定組成移動相。前記手順で使用したピリジン、ジクロロメタン(DCM)、テトラヒドロフラン(THF)、およびトルエンは、窒素(N2)下で保存したAldrich Sure−Seal瓶からである。全ての反応物を磁気的に撹拌し、温度は外部反応温度である。クロマトグラフィを、Redisep(Teledyne Isco)シリカゲル(SiO2)カラムを装備したCombiflash Rfフラッシュ精製システム(Teledyne Isco)を使用して行った。分取HPLC精製を、移動相Aとして0.05%トリフルオロ酢酸を含む水および移動相Bとしての0.05%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリルを使用してVarian ProStar/PrepStarシステムにて行った。勾配は、22mL/分の流速で、12分間にわたって10〜80%の移動相Bであり、80%で2分間保持し、その後、2分間で10%に戻した。これに類似の他の方法を使用できたかもしれない。画分を、Varian Prostarフラクションコレクターを使用して回収し、Savant SpeedVac Plus真空ポンプを使用して蒸発させた。塩になり得る中心(salt−able center)を有する化合物は、トリフルオロ酢酸(TFA)塩と推定された。マイクロ波加熱を、Biotageマイクロ波容器を装備したBiotage Initiatorマイクロ波反応器を使用して行った。以下の略語を使用する:酢酸エチル(EA)、トリエチルアミン(TEA)、ジエチルアミン(DEA)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド(EDC)、イソプロパノール(IPA)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)。ノーリットは活性炭である。
3−シアノ−4−フルオロ安息香酸
20mLマイクロ波バイアルに、複素環ブロミド(1当量)、(R)−、(S)−、またはラセミインダノールジオキサボロラン(IND INT−6、7、または8、1当量)、DME:H2O(3:1、0.05M)、および炭酸カリウム(3当量)を連続して充填した。混合物を、N2ガスを撹拌溶液に10分間通すことによって脱気した。Pd(PPh3)4(0.07当量)を添加し、混合物をさらに2分間脱気した。バイアルにキャップをしたままにし、バイアルを、反応が完了するまで(40〜60分間)100℃のマイクロ波照射に供した。必要に応じて、さらなるブロミドを添加した。バイアルを室温に冷却し、EA(10倍体積)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(EA/ヘキサン)によって精製した。
(R)−または(S)−フルオロベンゼン誘導体(1当量)を含むIPAの撹拌溶液(0.02M)に、ナトリウムイソプロポキシド(1.3当量)を添加した。反応物を、N2下にて60℃で2時間または反応が完了するまで撹拌した。冷却の際、溶媒を蒸発乾固し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(EA/ヘキサン)によって精製した。
(R)−または(S)−シリル保護インダノール(1当量)を含む無水THFの撹拌溶液(0.06M)にTHF中1Mテトラブチルアンモニウムフルオリド(5当量)を添加し、混合物をN2下にて室温で撹拌した。完了の際、反応混合物をEA(10倍体積)で希釈し、NaHCO3、水およびブラインで完全に洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(EA/ヘキサン)によって精製した。
耐圧反応フラスコに、複素環ブロミド(1当量)、(R)−または(S)−Boc保護インダンアミン(1当量)、DME:H2O(3:1、0.07M)、および炭酸カリウム(3当量)を連続して充填した。混合物を、N2ガスを撹拌溶液に20分間バブリングすることによって脱気した。次いで、Pd(PPh3)4(0.07当量)を添加し、混合物をさらに5分間脱気した。反応フラスコにキャップをしっかり取り付け、混合物を85℃で12〜24時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水(2倍体積)で希釈し、30分間撹拌した。得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(EA/ヘキサン)によって精製するか、精製せずに次の実験で使用した。
(R)−または(S)−Boc保護インダンアミン(1当量)を含む1,4−ジオキサンの撹拌懸濁液(0.2M)に1,4−ジオキサン中4N HCl(10当量)を添加し、混合物を反応完了まで(3〜5時間)55℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させて、純粋な生成物を塩酸塩として得た。
適切な酸(1当量)を含むDMF(0.05M)に、HOBt(1.3当量)およびEDC(1.3当量)を添加した。反応物を室温で0.5時間または酸が完全に活性化するまで撹拌した。(R)−または(S)−インダンアミン(1当量)を1回で添加し、反応物を室温で12時間撹拌した。粗反応混合物を分取HPLC精製に供した。Boc保護アミン側鎖を含む生成物を1,4−ジオキサン中4N HClでさらに処理し、55℃で2時間加熱した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、濾過して、所望の生成物を塩酸塩として得た。
(R)−または(S)−インダンアミンヒドロクロリド(1当量)を含む無水DCMの撹拌溶液(0.03M)に、トリエチルアミン(3当量)を添加し、その後に適切な酸塩化物(1.5当量)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を分取HPLCによって精製した。
(R)−または(S)−インダンアミン(1当量)を含むDCMの撹拌溶液(0.03M)に、TEA(3当量)および適切なカルボノクロリダート(1.5当量)を室温で添加した。反応物を室温で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、純粋な生成物を水での沈殿または分取HPLCによって単離した。
(R)−または(S)−インダンアミンを含むCH3CNの溶液(0.2M)に、K2CO3(3当量)および適切なアルキルハライド(1.2当量)を添加した。いくつかの場合、TEA(3当量)およびDMF(0.1M)を使用した。混合物を、出発物質が消費されるかアミンのジアルキル化が主要になるまで80〜95℃で加熱した。必要に応じて、さらなるアルキルハライドを添加して、反応を促進する。反応混合物を濾過して無機固体を除去し、濃縮し、EAに再懸濁し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、次いで、クロマトグラフィ(MeOH/DCM)または分取HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。TBS保護アルコールを、4N HClを使用して脱保護した。
Boc保護された(R)−または(S)−インダンアミノ酸(1当量)を含むDMF(2M)にHOBt(1.35当量)およびEDC(1.35当量)を添加し、反応物を室温で60分間撹拌した。適切なアミン(1.1当量)を添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。Boc保護したアミノアミドを水から沈殿させるかEAで抽出し、MgSO4で乾燥させた。生成物を、再結晶または分取HPLCによって精製した。得られた固体を、反応が完了するまで4M HCl/ジオキサン中にて50℃で加熱した。生成物を、ジエチルエーテルの添加によって塩酸塩として沈殿させた。
(R)−または(S)−インダンアミン(1当量)を含むDCMの撹拌溶液(0.08M)に、TEA(3当量)および適切なスルホニルクロリド(1.5当量)を室温で添加した。反応物を室温で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、分取HPLC精製後に純粋な生成物を単離した。
(R)−または(S)−インダンビニルスルホンアミド(1当量)を含むDMFの撹拌溶液(0.1M)に、適切なアミン(10当量)を添加した。反応物を80℃で18時間撹拌した。生成物を分取HPLCによって精製した。
(R)−または(S)−インダンアミン(1当量)を含むDCMの撹拌溶液(0.2M)に、スルホニルクロリド(1.5当量)を室温で添加した。低反応性またはヒンダードなスルホニルクロリドエステルDIEA(2〜3当量)を添加した。反応物を室温で18時間撹拌した。粗反応物を、DCMとNaHCO3との間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィによって精製した。
(R)−または(S)−インダンスルホンアミドエステル(1当量)を含む2:1 EtOH/THFの溶液(0.2M)に、6N NaOH(5当量)を室温で添加した。反応物を室温で24時間撹拌した。粗反応物を濃縮し、次いで、DCM/IPAと1N HClとの間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、分取HPLC精製後に単離した。
(R)−または(S)−インダンスルホンアミド酸(1当量)を含むDCMの撹拌溶液(0.25M)に、HATU(3当量)およびDIEA(2当量)を添加した。30分後、アミンを添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、分取HPLCによって精製した。
(R)−または(S)−インダンスルホンアミドエステル(1当量)を含むTHFの撹拌溶液(0.06M)に、水素化ホウ素ナトリウム(4当量)を室温で添加した。反応物を75℃に加熱し、メタノール(10当量)を滴下した。1時間後、反応物を冷却し、濃縮した。純粋な生成物を、分取HPLC精製によって得た。
(R)−または(S)−インダンアミン(1当量)を含む1,4−ジオキサンの撹拌溶液(0.06M)にスルファミド(5当量)を添加し、反応物を90℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物を分取HPLCによって精製した。
CDI(1.7当量)を含むDCMの撹拌溶液(0.16M)に、(R)−または(S)−インダンアミン(1当量)およびEt3N(3当量)を含むDCMの撹拌懸濁液(0.16M)を添加し、混合物を、2時間または全てのインダンアミンが消費されるまで撹拌した。必要に応じて、さらなるCDIを添加した。この溶液を適切なアミンに添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、純粋な生成物を分取HPLC後に単離した。
0℃のインダノール(1当量)を含むDCM(0.14M)を含むフラスコにSOCl2(2当量)を添加した。30分間の撹拌後、反応混合物を真空内で濃縮し、高真空下に2時間おいた。得られた粗クロリドを、DMA(0.02M)に溶解した。アミン(3当量)、DIEA(3当量)、およびいくつかの場合、NaBr(3当量)を添加し、得られた反応物を55〜60℃で一晩撹拌し、分取HPLCまたはカラムクロマトグラフィのいずれかによって精製した。
一般的な方法
1H NMR(400MHz)および13C NMR(100MHz)を、ジュウテリオクロロホルム(CDCl3)またはジメチルスルホキシド−D6(DMSO)の溶液において得た。NMRスペクトルを、Mestrec5.3.0および6.0.1を使用して処理した。角括弧をつけた13C NMRピークは、同一炭素の2つの回転異性体(rotomer)である。質量スペクトル(LCMS)を、Thompson ODS−A、100A、5μ(50×4.6mm)カラムを装備したAgilent 1100/6110 HPLCシステム(移動相Aとしての0.1%ギ酸含有水および移動相Bとしての0.1%ギ酸含有アセトニトリルを使用)を使用して得た。勾配は2.5分間にわたって20〜100%の移動相Bであり、その後、100%で2.5分間保持した。流速は1mL/分であった。特に指示がない限り、提供されたLCMSデータはこの方法(方法1)を使用している。最終化合物を、以下の方法2を使用して純度をチェックした:1mL/分の流速で、5%で1分間、9分間にわたって5〜95%、その後、95%で5分間保持。鏡像体過剰率を、1mL/分の流速でDaicel Chiralpak AD−H、250×4.6mmカラムおよび定組成移動相によって分離したピークの積分によって決定した。前記手順で使用したピリジン、ジクロロメタン(DCM)、テトラヒドロフラン(THF)、およびトルエンは、窒素(N2)下で保存したAldrich Sure−Seal瓶からであった。全ての反応物を磁気的に撹拌した。温度は外部反応温度である。クロマトグラフィを、Redisep(Teledyne Isco)シリカゲル(SiO2)カラムを装備したCombiflash Rfフラッシュ精製システム(Teledyne Isco)を使用して行った。分取HPLC精製を、移動相Aとして0.05%トリフルオロ酢酸を含む水および移動相Bとして0.05%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリルを使用したVarian ProStar/PrepStarシステムにて行った。勾配は、22mL/分の流速で、12分間にわたって10〜80%の移動相Bであり、80%で2分間保持し、その後、10%に2分間で戻した。これに類似の他の方法を使用できる。画分を、Varian Prostarフラクションコレクターを使用して回収し、Savant SpeedVac Plus真空ポンプを使用して蒸発させた。塩になり得る中心を有する化合物は、トリフルオロ酢酸(TFA)塩と推定された。マイクロ波加熱を、Biotageマイクロ波容器を装備したBiotage Initiatorマイクロ波反応器を使用して行った。以下の略語を使用する:酢酸エチル(EA)、トリエチルアミン(TEA)、ジエチルアミン(DEA)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド(EDC)、イソプロパノール(IPA)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、ジ−tert−ブチルジカルボナート(Boc2O)、1,2−ジメトキシエタン(DME)、ナトリウムイソプロポキシド(NaOiPr)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)酢酸(AcOH)。
(S)−5−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−オール(THN INT−1)
(R)−または(S)−テトラヒドロナフタレン(tetrahydronapthalene)アミンHCl(1当量)を含むDCMの撹拌溶液に、酸塩化物(2当量)またはカルボノクロリダート(2当量)およびNEt3(2当量)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、最終化合物を分取HPLCによって精製した。
適切な酸(1.5〜2当量)を含むDMFの撹拌溶液に、HOBT(2当量)およびEDC(2当量)を添加した。10分後、(R)−または(S)−テトラヒドロナフタレン(tetrahydronapthalene)アミンHCl(1当量)を含むDMFを添加し、反応混合物を、室温で18時間撹拌した。最終生成物を分取HPLCによって精製した。任意のBoc保護基を、その後に一般的な手順29の使用によって除去した。
適切なアルデヒド(1.1当量)を含むMeOHの撹拌溶液に、(R)−または(S)−テトラヒドロナフタレン(tetrahydronapthalene)アミン(遊離塩基、1当量)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、混合物に、AcOH(1滴)およびNaBH4(1.5当量)を添加した。20分後、反応混合物を濃縮し、分取HPLCによって精製した。
(R)−または(S)−テトラヒドロナフタレン(tetrahydronapthalene)アミンHCl(1当量)を含むジオキサンの溶液に、スルファミド(5当量)およびDIEA(3当量)を添加した。反応混合物を100℃で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、混合物を分取HPLCによって精製した。
(R)−または(S)−テトラヒドロナフタレン(tetrahydronapthalene)アミンHCl(1当量)を含むDCMの溶液(0.05M)に、TEA(3当量)および適切なスルホニルクロリド(1〜2当量)を室温で添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を分取HPLC精製後に単離した。
(R)−または(S)−インダンスルホンアミドエステル(1当量)を含むMeOHの撹拌溶液(0.2M)に、6N NaOH(2当量)を室温で添加した。反応混合物を室温または50℃で6時間撹拌した。粗反応混合物を水で希釈し、1N HClで酸性にし、DCMおよびEAで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、分取HPLC精製後に単離した。
(R)−または(S)−テトラヒドロナフタレン(tetrahydronapthalene)スルホンアミドエステル(1当量)を含むTHFの撹拌溶液(0.06M)に、NaBH4(2.5当量)を室温で添加した。反応混合物を70℃に加熱し、MeOH(1当量)を滴下した。1時間後、反応混合物を冷却し、濃縮し、分取HPLCまたはクロマトグラフィによって精製した。
(R)−または(S)−テトラヒドロナフタレン(tetrahydronapthalene)スルホンアミド酸(1当量)を含むDMFの撹拌溶液(0.25M)に、EDCおよびHOBTを添加した。5分後、アミンを添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。粗反応混合物をNaHCO3で希釈し、EAで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、分取HPLCによって精製した。
Boc保護された(R)−または(S)−テトラヒドロナフタレンアミンを含むMeOHまたはジオキサンの撹拌溶液に、4N HCl/ジオキサン(4〜10当量)を添加した。反応混合物を50℃で18時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた固体を分取HPLCによって精製した。
boc保護された(R)−または(S)−テトラヒドロナフタレンアミノ酸(TDZ THN INT−8またはTDZ THN INT−9)を含むDMFに、HOBT(2当量)およびEDC(2当量)を添加した。10分後、適切なアミン(10当量)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。粗反応混合物をNaHCO3で希釈し、EAで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、分取HPLCによって精製した。Boc保護基を、その後に一般的な手順29の使用によって除去した。
耐圧反応フラスコに、複素環ブロミド(1当量)、(R)−または(S)−Boc保護インダンアミン(1当量)、DME/H2O(3:1、0.07M)、および炭酸カリウム(3当量)を連続して充填した。混合物を、N2ガスを撹拌溶液に20分間バブリングすることによって脱気後、Pd(PPh3)4(0.07当量)を添加し、混合物をさらに5分間脱気した。反応フラスコにキャップをしっかり取り付け、混合物を85℃で12〜24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(2倍体積)で希釈し、30分間撹拌した。得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(EA/ヘキサン)によって精製するか、精製せずに次の実験で使用した。
アッセイ手順
cAMPレポーターアッセイのS1P1媒介発現の阻害
pcDNA3.1にクローン化したS1P1/EDG1を含む哺乳動物発現プラスミドを、Missouri S&T cDNA Resource Centreから購入した。ヒトS1P1/EDG1のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列は、Hla and Maciag(J Biol Chem,265(1990),9308−9313)で発表されている。S1P1/pcDNA3.1をCRE−bla CHO K1(Invitrogen)細胞系にトランスフェクトし、安定な単一細胞クローンを、標準的な技術を使用して選択した。機能的S1P1/EDG1受容体の発現を、S1P1抗体(R&D Systems、クローン218713)を使用した細胞表面FACSおよびフォルスコリン誘導cAMPのS1P媒介阻害によって確認した。
細胞を、384ウェルブラックウォール/クリアボトムプレートに104細胞/ウェル/19.5μlアッセイ培地(DMEM−フェノールフリー、0.5%チャコール/デキストラン処理済み血清、2mMグルタミン、0.1mM NEAA、1mMピルビン酸ナトリウム、25mM Hepes)に播種し、5%CO2中にて37℃で18時間インキュベーションした。フォルスコリンの存在下で10mM Hepes、0.1%プルロニックF127中にて用量反応曲線(10地点)を作成した。細胞を、0.5μlの化合物で2μMフォルスコリンの存在下にて37℃で4時間処理した。FRETベースのβ−ラクタマーゼ蛍光基質(LiveBLAzer(商標)−FRET B/GローディングキットCC4−AM;Invitrogen)を、製造者の説明書にしたがって調製し、細胞を室温で2時間インキュベーションした。プレートをEx:410/Em:458およびEx:410/Em:522で読み取り、反応比を決定した。データを、非線形回帰によって分析して、フォルスコリン誘導cAMPの阻害についてのEC50を決定した。
他のS1P受容体に対する化合物の特異性を評価するために、以下の細胞系を使用した:S1P2 CRE−bla CHOK1、S1P3−Gα15 NFAT−bla HEK293T(Invitrogen)、S1P4−bla TANGO U2OS(Invitrogen)、S1P5−bla TANGO U2OS(Invitrogen)。フォルスコリンを用いないS1P1について準備した同一のアッセイを使用した。S1P4およびS1P5アッセイを、FreeStyle発現培地(Invitrogen)で行った。S1P5細胞を48時間インキュベーション後、化合物で処理した。
選択されたS1P1アゴニストについての活性データを表2に表示する。活性範囲を以下の通り示す:++++は0.05nM未満のアゴニスト活性を示す。+++は0.05〜0.50nMのアゴニスト活性を示し、++は0.50〜5.00nMのアゴニスト活性を示し、+は5.00nM超のアゴニスト活性を示す。N/Aは入手不可を示す。
ラットにおける絶対経口生物学的利用能の決定
全ての薬物動態学的研究を、非絶食雌スプラーグドーリーラット(Simonsen LaboratoriesまたはHarlan Laboratories)で行った。ラットをALAAC公認施設に収容し、研究は施設内動物管理使用委員会(IACUC)によって承認された。実験開始前の少なくとも48時間動物を研究所に馴化させた。
マウスにおいて:雌C57BL6マウス(Simonsen Laboratories,Gilroy CA)を、ALAAC公認施設に収容し、研究は、施設内動物管理使用委員会(IACUC)により認可された。動物を、実験の開始前に少なくとも5日間研究所に馴化させた。マウス(n=3/化合物/時点)に、5%DMSO/5%Tween20および90%の0.1NのHClからなるビヒクル中に製剤化された1mg/kgの化合物を経口経管栄養により投与した。コントロールマウスにビヒクルをPO投与した。末端全血サンプルを、心穿刺によりイソフルランで麻酔されたマウスからEDTA中に採取した。全血を、氷上で30分間、ラット抗マウスCD16/CD32(Mouse BD Fc Block,#553141)、PE−ラット抗マウスCD45R/B220(BD #553089)、APC−Cy7−ラット抗マウスCD8a(BD #557654)、およびAlexa Fluor647−ラット抗マウスCD4(BD #557681)と共にインキュベーションした。赤血球を、BD Pharm Lyse溶解緩衝液(#555899)を使用して溶解し、白血球をFACSにより分析した。リンパ球減少は、CD4またはCD8陽性T細胞である白血球の%として表した。24時間に亘る全体的なリンパ球減少応答は、線形台形公式を使用して、効果曲線下面積(AUEC)を計算することによって推測した。
研究を、非絶食雄および雌スプラーグドーリーラット(Simonsen Laboratories)で行うことができる。ラットをAAALAC公認施設に収容し、研究は施設内動物管理使用委員会(IACUC)によって承認することができる。動物を、実験の開始前に少なくとも5日間研究所に馴化させるべきである。
雄スプラーグドーリーラット(180〜200g)を7日間馴化し、次いで、各群がほぼ同じ平均体重を有するように群当たり8匹のラットを割り当てる。疾病開始の24時間前に、ラットを絶食させる。ラットを麻酔し、体重を計測し、次いで、肛門に挿入した20gの供給針を通じて、80mg/kgのTNBS溶液(50%のTNBS:50%の200プルーフのエタノール)を結腸に注入する。ラットを、麻酔から回復するまで、頭を下にした体勢に維持する。毎日の経口投与は、6日間にわたってTNBSの注入から2時間後に開始する。プレドニゾロンは、ポジティブコントロールとしての機能を果たし、10mg/kgで毎日経口投与する。体重を毎日モニタリングし、最後の投与から24時間後に全群で終了させる。結腸を取り出し、糞便を洗い流し、狭窄、癒着および潰瘍を含む全体的な変化について検査する。結腸の長さ、末端2cmの重量、および壁厚を記録する。
雄C57B1/6(6〜8週齢)を7日間馴化し、次いで、各群がほぼ同じ平均体重を有するように群当たり5〜8匹のマウスを割り当てることができる。マウスに、気管内経路を介して104PFUのマウス適合A型インフルエンザウイルス(A/WSN/33)を感染させることができる。次いで、マウスを、感染から1時間後に、0.2〜1.5mg/kgの化合物でp.o.で処置することができる。感染から48時間後に、頸椎脱臼によりマウスを安楽死させ、気管支肺胞洗浄液を採取することができる。ELISAにより、定量的サイトカイン解析を行うことができる。いくつかの実験において、全身灌流を行い、炎症細胞の細胞計数のために、肺を採取することができる。寿命研究を、14日間にわたる3〜10×104PFUのマウス適合A型インフルエンザウイルスでの感染によって行うことができる。
Claims (124)
- 式(I):
(式中、
破線は、単結合または二重結合が存在することができることを示し、但し、A1、A2、およびA3を含む環内に2個の二重結合および3個の単結合が存在することを条件とし、
A1、A2、およびA3はそれぞれ独立して、CH、S、またはNであり、但し、A1、A2、およびA3のうちの1つがSであることを条件とし、
R1は二置換フェニルまたは二置換ピリジニルであり、前記フェニルの置換基およびピリジニルの置換基は、ハロ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロメチル、フッ素化メチル、およびC1−4−アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、但し、R1が二置換フェニルである場合、かかるフェニルはC1−4−アルコキシでパラ置換されることを条件とし、
R2は、
波線は結合点を示し、
Xは−NR’R’’または−OR’’’であり、
R’は、H、C1−4アルキル、n−ヒドロキシ C1−4アルキル、−SO2−R3、または−CO−R3であり、
R’’は、H、−SO2−R5、1つ以上のR4で任意に置換されたC1−4アルキル、またはR6で任意に置換された環部分であり、かかる環部分は、ピリジニル、オキサゾリル、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、またはフェニルであり、
R’’’は、H、C1−4アルキル、または−CO−R3であり、
またはR’およびR’’は、これらが結合する窒素原子とともに、0または1個のさらなるヘテロ原子を含む4、5、または6員の飽和複素環を形成し、かかるさらなるヘテロ原子はOまたはNであり、かかる複素環は、−OH、オキソ、−NH2、n−ヒドロキシ−C1−4アルキル、−COOH、−(CH2)m−COOH、−(CH2)m−COOR3、−N(R3R3)、および−(CH2)m−CO−N(R7R7)からなる群から独立して選択される置換基で任意に単置換もしくは複数置換され、
各R3は独立して、C1−4アルキルまたはHであり、
各R4は独立して、H、ハロ、OH、オキソ、=NH、NH2、−COOH、F、−NHR3、−N(R7R7)、−SO2−R3、−SO2−N(R7R7)、−N(R3)−SO2−R3、−COOR3、−OCO−R3、−CO−N(R7R7)、−N(R3)−COR3、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、およびR6で任意に置換された環部分であり、かかる環部分は、ピリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アゼチジニル、シクロブチニル(cyclobutinyl)、またはフェニルであり、
各R5は独立して、R4、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、または1つ以上のR4で任意に置換されたC1−4アルキルであり、
各R6は独立して、ハロ、OH、−NH2、−NHR3、−N(R3R3)、−COOH、−COOR3、−NHCO−R3であり、各R7は独立して、C1−4アルキルまたはHであり、または2つのR7はこれらが結合する窒素原子とともに、0または1個のさらなるヘテロ原子を含む4、5、または6員の飽和複素環を形成し、かかるさらなるヘテロ原子はOまたはNであり、かかる複素環は、−OH、−NH2、−N(R3R3)、n−ヒドロキシ C1−4アルキル、−(CH2)m−COOH、−(CH2)m−COOR3で任意に置換され、
各mは独立して、0、1、2、または3である。)
またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、互変異性体、立体異性体、水和物、もしくは溶媒和物。 - 式(I)
(式中、
破線は、単結合または二重結合が存在することができることを示し、但し、A1、A2、およびA3を含む環内に2個の二重結合および3個の単結合が存在することを条件とし、
A1、A2、およびA3はそれぞれ独立して、CH、S、またはNであり、但し、A1、A2、およびA3のうちの1つがSであることを条件とし、
R1は二置換フェニルまたは二置換ピリジニルであり、前記フェニルの置換基および前記ピリジニルの置換基は、ハロ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロメチル(perfluromethyl)、フッ素化メチル、およびC1−4−アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、但し、R1が二置換フェニルである場合、かかるフェニルはC1−4−アルコキシでパラ置換されることを条件とし、
R2は、
波線は結合点を示し、
Xは−NR’R’’または−OR’’’であり、
R’は、H、C1−4アルキル、n−ヒドロキシ C1−4アルキル、−SO2−R3、または−CO−R3であり、
R’’は、H、−SO2−R5、1つ以上のR4で任意に置換されたC1−4アルキル、またはR6で任意に置換された環部分であり、かかる環部分は、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、またはフェニルであり、
R’’’は、H、C1−4アルキル、または−CO−R3であり、
またはR’およびR’’は、これらが結合する窒素原子とともに、0または1個のさらなるヘテロ原子を含む4、5、または6員の飽和複素環を形成し、かかるさらなるヘテロ原子はOまたはNであり、かかる複素環は、−OH、オキソ、−NH2、n−ヒドロキシ−C1−4アルキル、−COOH、−(CH2)m−COOH、−(CH2)m−COOR3、−N(R3R3)、および−(CH2)m−CO−N(R7R7)からなる群から独立して選択される置換基で任意に単置換もしくは複数置換され、
各R3は独立して、C1−4アルキルまたはHであり、
各R4は独立して、H、ハロ、OH、オキソ、=NH、NH2、−COOH、F、−NHR3、−N(R7R7)、−SO2−R3、−SO2−N(R7R7)、−N(R3)−SO2−R3、−COOR3、−OCO−R3、−CO−N(R7R7)、−N(R3)−COR3、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、およびR6で任意に置換された環部分であり、かかる環部分は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アゼチジニル、シクロブチニル(cyclobutinyl)、またはフェニルであり、
各R5は独立して、R4、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、または1つ以上のR4で任意に置換されたC1−4アルキルであり、
各R6は独立して、ハロ、OH、−NH2、−NHR3、−N(R3R3)、−COOH、−COOR3、−NHCO−R3であり、各R7は独立して、C1−4アルキルまたはHであり、または2つのR7はこれらが結合する窒素原子とともに、0または1個のさらなるヘテロ原子を含む4、5、または6員の飽和複素環を形成し、かかるさらなるヘテロ原子はOまたはNであり、かかる複素環は、−OH、−NH2、−N(R3R3)、n−ヒドロキシ C1−4アルキル、−(CH2)m−COOH、−(CH2)m−COOR3で任意に置換され、
各mは独立して、0、1、2、または3である。)
またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、互変異性体、立体異性体、水和物、もしくは溶媒和物。 - A1はSである、請求項1または2に記載の化合物。
- A2はSである、請求項1または2に記載の化合物。
- A3はSである、請求項1または2に記載の化合物。
- A1はNであり、A2はCHまたはNである、請求項6に記載の化合物。
- A2はCHである、請求項7に記載の化合物。
- A2はNである、請求項7に記載の化合物。
- R3はイソプロピルまたはエチルである、請求項10に記載の化合物。
- Yは−CNまたは−O−C2H5である、請求項10〜11に記載の化合物。
- 前記化合物は、実質的に鏡像異性的に純粋である、請求項17〜20、22、および23に記載の化合物。
- 前記化合物のS1P受容体サブタイプ1アゴニストとしてのEC50は、野生型S1P受容体サブタイプ1に関して101番目のアミノ酸残基がアスパラギンからアラニンに変化するような単一変異を有する変異体S1P受容体サブタイプ1のアゴニストとしてのEC50の少なくとも1/10である、請求項1〜24に記載の化合物。
- 前記化合物のS1P受容体サブタイプ1アゴニストとしてのEC50は、野生型S1P受容体サブタイプ1に関して101番目のアミノ酸残基がアスパラギンからアラニンに変化するような単一変異を有するS1P受容体サブタイプ1の変異形態のアゴニストとしてのEC50の少なくとも1/20である、請求項25に記載の化合物。
- 前記化合物は、化合物投与5日後または14日後にラットにおいて測定した場合の治療指数は少なくとも5であり、ここで、前記治療指数は、かかる5日後または14日後に最終体重に対して肺が10%以下増加する用量の、50%リンパ球減少を達成する用量に対する比である、請求項1〜26に記載の化合物。
- 前記治療指数は少なくとも10である、請求項27に記載の化合物。
- 前記治療指数は少なくとも20である、請求項27に記載の化合物。
- 前記化合物の治療指数は、前記化合物の鏡像体の治療指数より大きい、請求項27〜29に記載の化合物。
- 前記化合物の治療指数は、前記化合物の鏡像体の治療指数の少なくとも150%である、請求項30に記載の化合物。
- YはClである、請求項1〜20および24〜31に記載の化合物。
- YはCF3である、請求項1〜20および24〜31に記載の化合物。
- YはCNである、請求項1〜20および24〜31に記載の化合物。
- Xは−NR’R’’である、請求項1〜20および24〜34に記載の化合物。
- Xは−OR’’’である、請求項1〜20および24〜34に記載の化合物。
- Xは−OHである、請求項36に記載の化合物。
- Xは−OCO−R3である、請求項36に記載の化合物。
- R3はC1−3アルキルである、請求項38に記載の化合物。
- R’はHである、請求項35に記載の化合物。
- R’は−COR3である、請求項35に記載の化合物。
- R’は−SO2−R3である、請求項35に記載の化合物。
- R’’はHである、請求項35に記載の化合物。
- R’’は−SO2−R5である、請求項35に記載の化合物。
- R’’は1つ以上のR4で任意に置換されたC1−4アルキルである、請求項35に記載の化合物。
- R’’は−(CRaRb)n−R4であり、各Raおよび各Rbは、H、ヒドロキシル、およびメチルからなる群から独立して選択され、または同一の炭素に結合したRaおよびRbはともにオキソであり、nは、0、1、2、または3である、請求項35に記載の化合物。
- nは2である、請求項46に記載の化合物。
- R4は−OH、−NH2、−NHR3、−N(R7R7)、または−COOHである、請求項47に記載の化合物。
- R5は1つ以上のR4で任意に置換されたC1−4アルキルである、請求項44に記載の化合物。
- YはCNである、請求項44に記載の化合物。
- R5は−C2H5−N((R7R7)または−CH2−CO−N(R7R7)である、請求項49に記載の化合物。
- R5はC2H5−O−R3である、請求項50に記載の化合物。
- Xは−NH−CO−N(R7R7)である、請求項36に記載の化合物。
- A2はNである、請求項21〜31に記載の化合物。
- Rmは−SO2−R5である、請求項54に記載の化合物。
- R5はNH2または1つ以上のR4で任意に置換されたC1−4アルキルである、請求項55に記載の化合物。
- R4はOH、C1−3アルコキシ、−COOH、−COOR3、CO−N(R7R7)、またはN(R7R7)である、請求項56に記載の化合物。
- Rmは、1つ以上のR4で任意に置換されたC1−4アルキルである、請求項54に記載の化合物。
- 1つ以上のR4のうちの少なくとも1つはオキソである、請求項58に記載の化合物。
- 1つ以上のR4のうちの1つはOHまたはC1−3アルコキシである、請求項59に記載の化合物。
- 請求項1〜64に記載の化合物および好適な賦形剤を含む薬学的組成物。
- 請求項1〜64に記載の化合物および第二の薬剤を含む薬学的組成物。
- 前記第二の薬剤は、多発性硬化症、移植片拒絶、または急性呼吸急迫症候群の処置のためにに医学的に示される請求項66に記載の組成物。
- 薬剤の調製のための請求項1〜64のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- スフィンゴシン−1−リン酸受容体サブタイプ1の活性化またはアゴニズムの方法であって、前記受容体サブタイプ1を有効量の請求項1〜64に記載の化合物または請求項65〜66に記載の組成物と接触させる工程を含む、方法。
- 前記化合物は、前記化合物がスフィンゴシン−1−リン酸受容体サブタイプ3を活性化または刺激するよりも大きな程度まで前記スフィンゴシン−1−リン酸受容体サブタイプ1を活性化または刺激する、請求項69に記載の方法。
- 前記スフィンゴシン−1−リン酸受容体サブタイプ1は、生きている哺乳動物内に配置される、請求項69に記載の方法。
- スフィンゴシン−1−リン酸受容体サブタイプ1の活性化またはアゴニズムが医学的に示される患者における異常状態の処置方法であって、有効量の請求項1〜51に記載の化合物を患者へ、前記患者に有益な効果を提供するのに十分な頻度および継続時間で投与する工程を含む、方法。
- S1P受容体の他のサブタイプに関してS1Pサブタイプ1受容体の選択的な活性化またはアゴニズムが医学的に示される、請求項72に記載の方法。
- 前記異常状態は、多発性硬化症、移植片拒絶、急性呼吸急迫症候群、潰瘍性大腸炎、インフルエンザ、クローン病、または成人呼吸急迫症候群を含む、請求項72または73に記載の方法。
- インダン部分の5員環内にキラル炭素を有する前記インダン部分を含む化合物の合成方法であって、前記化合物が前記キラル炭素に関して鏡像異性的に豊富であり、前記方法が、
(i)インダン部分を含む化合物を提供する工程であって、キラル置換が望ましい前記インダン部分の5員環の環炭素がかかる炭素でオキソ置換され、フェニル環の炭素がハロ置換される、工程、
(ii)かかる化合物を、コーリー・バクシ・柴田−オキサザボロリジンおよび式RS(=O)NH2(式中、Rは、t−ブチル、分枝状C2−6アルキル、およびC3−8シクロアルキルからなる群から選択される。)のキラルスルフィンアミドからなる群から選択されるキラル試薬と反応させる工程、および
(iii)かかる化合物を工程(ii)中のキラル試薬と共に好適な還元剤と反応させることまたはかかる化合物の反応結果を好適な還元剤と反応させることのいずれかによってオキソ基に前に結合していたインダン部分炭素でキラル中心を形成させる工程
を含む、方法。 - 前記キラル試薬はコーリー・バクシ・柴田(Corey Bakshita Shibata)−オキサザボロリジンである、請求項75に記載の方法。
- 前記キラル試薬は、(R)−(−)−(2)−メチル−CBS−オキサザボロリジンまたは(S)−(−)−(2)−メチル−CBS−オキサザボロリジンである、請求項75〜76に記載の方法。
- 前記保護剤はTBSClである、請求項79に記載の方法。
- 前記キラル試薬はRS(=O)NH2であり、前記インダン部分を含む化合物は前記インダン部分の5員環の環炭素上の炭素−窒素結合に関して鏡像異性的に豊富である、請求項75に記載の方法。
- 前記キラル試薬はt−Bu−S(=O)NH2である、請求項82に記載の方法。
- 前記保護剤はジ−tert−ブチルジカルボナートである、請求項87に記載の方法。
- 前記方法は、式VIb−R、式VIb−S、式IXb−R、または式IXb−Sを式XI:
式XII−RまたはXII−S:
式中、各A1および各A2は独立して、NまたはCHであり、R1は二置換フェニルまたは二置換ピリジニルであり、前記フェニルの置換基および前記ピリジニルの置換基は、ハロ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロメチル(perfluromethyl)、フッ素化メチル、およびC1−4−アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、但し、R1が二置換フェニルである場合、かかるフェニルはC1−4−アルコキシでパラ置換されることを条件とし、XはNHまたはOである、請求項81または89に記載の方法。 - R1は二置換フェニルであり、前記フェニルの置換基はFおよびYであり、Yは、−CN、−Cl、または−CF3である、請求項90に記載の方法。
- 前記方法は、式XIII−RまたはXIII−Sを脱保護剤で処理することによってヒドロキシル基(式中、XはOである。)またはアミノ基(式中、XはNHである。)を脱保護する工程をさらに含む、請求項92に記載の方法。
- 前記方法は、脱保護されたアミノ基を第二級アミンに変換する工程をさらに含む、請求項93に記載の方法。
- YはCNである、請求項91〜94に記載の方法。
- A1はNであり、A2はNである、請求項90〜95に記載の方法。
- 式XIを、
a)二置換ベンズアルデヒドをリン酸二水素カリウムで処理して二置換安息香酸を形成させる工程、
b)前記二置換安息香酸をH2NNHCSNH2と接触させて、チアジアゾール部分上で置換された二置換フェニル基を有するアミノ−1,3−4−チアジゾールを形成させる工程、および
c)工程b)中の前記アミノ−1,3−4−チアジゾールを、臭化銅とイソアミルニトライトとの混合物で処理する工程
を含むプロセスに従って調製する、請求項96に記載の方法。 - A1はNであり、A2はCHである、請求項90〜95に記載の方法。
- 式XIを、
a)2−ブロモチアゾールを(二置換フェニル)ボロン酸と接触させて2−(二置換フェニル)チアゾールを形成させる工程、および
b)前記2−(二置換フェニル)チアゾールをNBSで処理する工程
を含むプロセスに従って調製する、請求項98に記載の方法。 - A1はCHであり、A2はNである、請求項90〜95に記載の方法。
- 式XIを、
a)5−(トリブチルスタンニル)チアゾールを2つの他の置換基を有するヨードベンゼンと接触させて、5−(二置換フェニル)チアゾールを形成する工程、および
b)前記2−(二置換フェニル)チアゾールをNBSで処理する工程
を含むプロセスに従って調製する、請求項100に記載の方法。 - 請求項1〜13、15、17、18、および25〜53の化合物が調製される、請求項75〜101に記載の方法。
- テトラヒドロナフタレン部分の6員飽和環内にキラル炭素を有するテトラヒドロナフタレン部分を含む化合物の合成方法であって、前記化合物は前記キラル炭素に関して鏡像異性的に豊富であり、前記方法は、
(i)テトラヒドロナフタレン部分を含む化合物を提供する工程であって、キラル置換が望ましい前記テトラヒドロナフタレン部分の6員飽和環の環炭素がかかる炭素でオキソ置換され、前記テトラヒドロナフチレン部分のフェニル環の環炭素がブロモ置換される、提供する工程、
(ii)かかる化合物をキラル試薬と反応させてオキソ基に前に結合していた前記テトラヒドロナフタレン部分の炭素でキラル中心が形成される工程
を含む、方法。 - 前記キラル試薬は、RuCl(p−シメン)[(R,R)−Ts−DPEN]またはRuCl(p−シメン)[(S,S)−Ts−DPEN]である、請求項103に記載の方法。
- 前記方法は、式XV−SまたはXV−Rのアジドテトラヒドロナフタレンを、式XVI−SまたはXVI−R:
ここで、XmはNH−PG、NH2、またはNR’R’’であり、R’は、H、C1−4アルキル、n−ヒドロキシ C1−4アルキル、−SO2−R3、または−CO−R3であり、R’’は、H、−SO2−R5、1つ以上のR4で任意に置換されたC1−4アルキル、またはR6で任意に置換された環部分であり、かかる環部分は、ピリジニル、オキサゾリル、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、またはフェニルであり、PGは保護基である、請求項106に記載の方法。 - XmはNH−PGである、請求項107に記載の方法。
- 前記変換する工程は、式XV−SまたはXV−Rのアジドテトラヒドロナフタレンを炭酸エステルと接触させることを含む、請求項108に記載の方法。
- 前記炭酸エステルはジ−tert−ブチルジカルボナートである、請求項109に記載の方法。
- 前記ボロン酸はピナコールボランである、請求項111に記載の方法。
- 前記カップリング試薬はパラジウムを含む、請求項113〜114に記載の方法。
- 前記カップリング試薬はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを含む、請求項113〜115に記載の方法。
- テトラヒドロナフタレン部分の6員飽和環内にキラル炭素を有するテトラヒドロナフタレン部分を含む得られた化合物は、少なくとも90%鏡像異性的に豊富である、請求項103〜117に記載の方法。
- 前記得られた化合物は、少なくとも95%鏡像異性的に豊富である、請求項118に記載の方法。
- 前記得られた化合物は、少なくとも98%鏡像異性的に豊富である、請求項118に記載の方法。
- 前記得られた化合物は、少なくとも99%鏡像異性的に豊富である、請求項118に記載の方法。
- テトラヒドロナフタレン部分の6員飽和環内にキラル炭素を有するテトラヒドロナフタレン部分を含む化合物の合成方法であって、前記化合物は前記キラル炭素に関して鏡像異性的に豊富であり、前記方法は、請求項122に記載の化合物を提供する工程を含む、方法。
- 前記化合物が前記キラル炭素に関して鏡像異性的に豊富である、テトラヒドロナフタレン部分の6員飽和環内にキラル炭素を有するテトラヒドロナフタレン部分を含む前記化合物は、請求項1〜12、14、16、19、20〜31、および54〜60に記載の化合物であり、前記方法は、請求項122に記載の化合物を提供する工程を含む、請求項103〜121に記載の方法。
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