CN101932585B

CN101932585B - 作为组胺-3(h3)受体配体的取代的螺环哌啶衍生物

Info

Publication number: CN101932585B
Application number: CN2009801037142A
Authority: CN
Inventors: 雷德普帕雷迪·丹杜; 罗伯特·L·赫德金斯; 巴布·G·桑达尔
Original assignee: Cephalon LLC
Current assignee: Cephalon LLC
Priority date: 2008-01-30
Filing date: 2009-01-28
Publication date: 2013-07-10
Anticipated expiration: 2029-01-28
Also published as: HK1151526A1; EP2257553B1; NZ587034A; ZA201005136B; CA2712888A1; BRPI0905849A2; IL206914A; ES2370378T3; JP5524082B2; KR20100105789A; AU2009209235A1; CN101932585A; EA018537B1; EP2257553A1; WO2009097309A1; AU2009209235B2; US20130310389A1; US8524713B2; US20100298332A1; EA201070903A1

Abstract

本发明提供了具有化学式(I)的化合物，它们作为H₃拮抗剂/反激动剂的用途、用于制备它们的方法、以及它们的药物组合物。

Description

作为组胺-3(H3)受体配体的取代的螺环哌啶衍生物

技术领域

本发明涉及取代的螺环哌啶衍生物、它们作为H₃拮抗剂/反激动剂的用途、用于制备它们的方法、以及它们的药物组合物。

背景技术

遍及本披露所引用的公开物通过引用以其全文结合在此。

组胺是一种得到充分确认的神经元活性调节剂。已经在文献中报告了至少四种亚型的组胺受体，H₁、H₂、H₃、H₄。这些组胺H₃受体在中枢神经系统中的神经传递中起着重要的作用。1983年，H₃受体最初发现于包含组胺的神经元中，其中显示出它在突触前起作用，调节生物胺组胺的释放与合成(Arrang et al，1983)，现在这是一种充分确认的神经递质。H₃受体主要在脑中表达，从而停留在大脑皮层、扁桃体、海马体、纹状体、丘脑以及下丘脑中。H₃受体还突触前地停留在组胺能神经末端并且作为抑制自受体而起作用(Alguacil and Perez-Garcia，2003；Passani et al，2004；Leurs at al，2005；Celanire et al，2005；Witkinand Nelson，2004)。当这些受体被组胺激活时，组胺的释放受到抑制。H₃受体还可以在外周部位(periphery)找到(皮肤、肺、心血管系统、肠、胃肠道、等)。H₃受体还可以涉及乙酰胆碱、多巴胺、GABA、谷氨酸酯以及5-羟色胺的释放的突触前调节(参见，Repka-Ramirez，2003；Chazot and Hann，2001；Leurs et al，1998)。H₃受体显示了在体外以及体内的一个高程度的构成的或自发的活性(例如受体在缺失促效剂刺激作用时是活性的)，因此该受体的配体可以显示出促效剂、中性拮抗剂或反激动剂的作用。

在CNS中的组胺能的神经元的位置和功能表明了与H₃受体相互作用的化合物可以具有在多种治疗应用中的用途，包括昏睡病或睡眠/觉醒障碍、摄食行为障碍、饮食失调、肥胖症、认知障碍、唤醒、记忆力、心境的障碍、情绪注意力改变、注意力不足过动症(ADHD)、阿尔茨海默病/痴呆、精神分裂症、疼痛、紧张、偏头痛、晕动病、抑郁、精神性障碍以及癫痫(Leurs et al，2005；Witkin and Nelson，2004，Hancock and Fox 2004；Esbenshade et al.2006)。一种H₃拮抗剂/反激动剂对于胃肠失调、呼吸失调，例如哮喘、炎症以及心肌梗塞可以是重要的。

Ohtake等人(US 2006/0178375A1)披露了多种化合物，它们据报告表现出了组胺受体H₃拮抗剂或反激动剂活性并且可以有用于治疗或预防肥胖症、糖尿病、荷尔蒙分泌异常、或睡眠障碍。

Celanire等人(WO 2006/103057A1以及WO 2006/103045)披露了包括一个噁唑啉或噻唑啉部分的化合物、用于制备它们的方法、它们的药物组合物、以及它们作为H₃配体的用途。

Bertrand等人(WO 2006/117609A2)披露了新颖的组胺H₃受体配体、用于制备它们的方法、以及它们的治疗用途。

Schwartz等人(WO 2006/103546A2)披露了使用非咪唑基胺衍生物用于治疗帕金森氏综合征疾病、阻塞性睡眠性呼吸暂停、昏睡病、路易体痴呆、和/或血管性痴呆的某些方法，这些衍生物是组胺的H₃受体的拮抗剂。

Apodaca等人(EP 1 311 482B1)披露了作为H₃受体配体的某些非咪唑芳氧基哌啶、它们的合成、以及它们用于治疗由组胺受体所介导的失调以及病症的用途。

Xu等人披露了某些6-取代的苯基-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、它们的合成、以及在体外由ADP所诱导的兔子血小板凝聚抑制活性。

Barker等人(US 2006/0217375)披露了螺[苯并二噁烷]化合物作为促食素-1受体的活性拮抗剂并且潜在地有用在预防以及治疗促食素-1受体相关的障碍以及促食素-2受体相关的障碍中。

因此对于与H₃受体相互作用的新颖类别的化合物存在着一种需要。

发明内容

本发明是针对具有化学式(I)的化合物：

以及它的多种立体异构体形式、多种立体异构体形式的混合物、以及多种药学上可接受的盐的形式，

其中：

R¹是H、C₁-C₄烷基、或C₃-C₈环烷基；

W是-CH₂-、-CH₂CH₂-、或-CH₂-O-；

k是0、1、或2；m是0、1、或2；并且m和k之和是1、2、或3；

Y²＝Y³是-C(X)＝CH-或-CH＝C(X)-；

X是R²、-OR²、-(C₁-C₃烷基)-R²、-O-(C₁-C₃烷基)-R²、-NHR²、-NHC(＝O)R²、或-NHC(＝O)NHR²；其中所述C₁-C₃烷基是用-OH或C₁-C₄烷氧基任选取代的；

R²是

A是F、Cl、或Br；

R³是H、F、或C₁-C₄烷基；

R⁴是H、F、或C₁-C₄烷基；

R^4A是H、F、Cl、Br、或C₁-C₄烷基；

R⁵是H、F、或C₁-C₄烷基；

R^5A是H、F、Cl、Br、C₁-C₄烷基、或苯基；

可替代地，R⁴和R⁵、与它们所连的多个碳原子一起可以形成一个稠合的C₃-C₆环烷基环，该C₃-C₆环烷基环任选地用1、2、或3个R¹⁴取代；

可替代地，R^4A和R^5A、与它们所连的多个碳原子一起可以形成：

一个稠合的苯环，该苯环任选地用1、2、或3个R¹⁴取代；

一个C₃-C₆环烷基环，该C₃-C₆环烷基环任选地用1、2、或3个R¹⁴取代；

一个5至6元稠合的杂芳基环系统，该系统包含一、二、或三个选自N、O、以及S的杂原子，其中所述杂芳基环系统任选地用1、2、或3个R¹⁴取代；或

一个5至6元稠合的杂环烷基环系统，该系统包含一、二、或三个选自N、O、S、SO、以及SO₂的杂原子，其中所述杂环烷基环系统任选地用1、2、或3个R¹⁴取代；

R⁶是H、F、或C₁-C₄烷基；

R⁷是H、F、Cl、Br、或C₁-C₄烷基；

R⁸是H、-C(＝O)R²⁷、-CO₂R²⁷、被1-3个R²⁰任选取代的C₁-C₆烷基；

被1-3个R^20A任选取代的C₃-C₈环烷基；

被1-3个R^20A任选取代的C₆-C₁₀芳基；

被1-3个R^20A任选取代的C₇-C₁₅芳烷基；或

一个5至10元稠合的杂芳基环系统，该系统包含一、二、或三个选自N、O、以及S的杂原子，其中所述杂芳基环系统任选地用1-3个R^20A取代；

R⁹，每次出现时独立地是F、Cl、Br、C₁-C₄烷基、或C₁-C₄烷氧基；

R¹⁰是F、Cl、Br、C₁-C₃烷基、或C₁-C₃烷氧基；

R¹⁴每次出现时独立地是F、Cl、Br、I、-OR²¹、-OR²²、-NR²³R²⁴、-NHOH、-NO₂、-CN、-CF₃、(＝O)、-C(＝O)R²¹、-CO₂R²¹、-OC(＝O)R²¹、-C(＝O)NR²³R²⁴、-NR²⁷C(＝O)R²¹、-NR²⁷C(＝O)OR²¹、-OC(＝O)NR²³R²⁴、-NR²⁷C(＝S)R²¹、-SR²¹、-S(O)R²¹、或-S(O)₂R²¹；用OR²⁶任选取代的C₁-C₆烷基；C₂-C₆链烯基、或C₂-C₆炔基；

R²⁰每次出现时独立地是F、Cl、Br、I、-OR²¹、-OR²²、-NR²³R²⁴、-NHOH、-NO₂、-CN、-CF₃、(＝O)、-C(＝O)R²¹、-CO₂R²¹、-OC(＝O)R²¹、-C(＝O)NR²³R²⁴、-NR²⁷C(＝O)R²¹、-NR²⁷C(＝O)OR²¹、-OC(＝O)NR²³R²⁴、-NR²⁷C(＝S)R²¹、-SR²¹、-S(O)R²¹、或-S(O)₂R²¹；用OR²⁶任选取代的C₁-C₆烷基；C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基、苯基、3-至7-元杂环烷基基团、或5-或6-元杂芳基基团；

R^20A每次出现时独立地是F、Cl、Br、I、-OR²¹、-OR²²、-NR²³R²⁴、-NHOH、-NO₂、-CN、-CF₃、(＝O)、-C(＝O)R²¹、-CO₂R²¹、-OC(＝O)R²¹、-C(＝O)NR²³R²⁴、-NR²⁷C(＝O)R²¹、-NR²⁷C(＝O)OR²¹、-OC(＝O)NR²³R²⁴、-NR²⁷C(＝S)R²¹、-SR²¹、-S(O)R²¹、或-S(O)₂R²¹；用OR²⁶任选取代的C₁-C₆烷基；C₂-C₆链烯基、或C₂-C₆炔基；

R²¹每次出现时独立地是H、C₁-C₆烷基、C₆-C₁₀芳基、或C₇-C₁₅芳烷基；

R²²每次出现时独立地是羧基基团上的羟基基团除去之后的一个氨基酸残基；

R²³和R²⁴每次出现时独立地是选自H、C₁-C₆烷基、以及C₆-C₁₀芳基；

可替代地，R²³和R²⁴、与它们所连的氮原子一起可以形成一个3至7元的杂环烷基环系统，该系统包含一、二、或三个选自N、O、以及S的杂原子，其中所述杂环烷基环系统任选地用＝O取代；

R²⁶是H或C₁-C₆烷基；

R²⁷是H或C₁-C₆烷基；

n是0、1、2、或3；并且

z是0、1、2、3、4、5、或6。

本发明还涉及用于制造具有化学式(I)的化合物的方法，连同它们的药物使用的方法。

示意性实施方案的详细说明

在优选的实施方案中，本发明提供了具有化学式(I)的化合物：

或它的一种立体异构体形式、多种立体异构体形式的混合物、或多种药学上可接受的盐的形式，

其中：

R¹是H、C₁-C₄烷基、或C₃-C₈环烷基；

W是-CH₂-、-CH₂CH₂-、或-CH₂-O-；

k是0、1、或2；m是0、1、或2；并且m和k之和是1、2、或3；

Y²＝Y³是-C(X)＝CH-或-CH＝C(X)-；

R²是

A是F、Cl、或Br；

R³是H、F、或C₁-C₄烷基；

R⁴是H、F、或C₁-C₄烷基；

R^4A是H、F、Cl、Br、或C₁-C₄烷基；

R⁵是H、F、或C₁-C₄烷基；

R^5A是H、F、Cl、Br、C₁-C₄烷基、或苯基；

一个稠合的苯环，该苯环任选地用1、2、或3个R¹⁴取代；

R⁶是H、F、或C₁-C₄烷基；

R⁷是H、F、Cl、Br、或C₁-C₄烷基；

被1-3个R^20A任选取代的C₃-C₈环烷基；

被1-3个R^20A任选取代的C₆-C₁₀芳基；

被1-3个R^20A任选取代的C₇-C₁₅芳烷基；或

一个5至10元稠合的杂芳基环系统，该系统包含一、二、或三个选自N、O、以及S的杂原子，其中所述杂芳基环系统任选地用1-3个R¹⁴取代；

R¹⁰是F、Cl、Br、C₁-C₃烷基、或C₁-C₃烷氧基；

R²⁶是H或C₁-C₆烷基；

R²⁷是H或C₁-C₆烷基；

n是0、1、2、或3；并且

z是0、1、2、3、4、5、或6。

在优选的实施方案中，本发明提供了具有化学式(I)的新颖的化合物：

以及它的多种立体异构体形式、多种立体异构体形式的混合物、或多种药学上可接受的盐的形式，其中

R¹是H、C₁-C₄烷基、或C₃-C₈环烷基；

W是-CH₂-、-CH₂CH₂-、或-CH₂-O-；

k是0、1、或2；m是0、1、或2；并且m和k之和是1、2、或3；

Y²＝Y³是-C(X)＝CH-或-CH＝C(X)-；

X是R²、-OR²、-(C₁-C₃烷基)-R²、-O-(C₁-C₃烷基)-R²、-NHR²、-NHC(＝O)R²、或-NHC(＝O)NHR²；

R²是

R³是H、F、或C₁-C₄烷基；

R⁴是H、F、或C₁-C₄烷基；

R^4A是H、F、Cl、Br、或C₁-C₄烷基；

R⁵是H、F、或C₁-C₄烷基；

R^5A是H、F、Cl、Br、或C₁-C₄烷基；

可替代地，R⁴和R⁵、与它们所连的多个碳原子一起可以形成一个稠合的C₃-C₆环烷基环，该C₃-C₆环烷基环任选地用1-3个R¹⁴取代；

一个稠合的苯环，该苯环任选地用1-3个R¹⁴取代；

C₃-C₆环烷基环，该C₃-C₆环烷基环任选地用1-3个R¹⁴取代；

一个5至6元稠合的杂芳基环系统，该系统包含一、二、或三个选自N、O、以及S的杂原子，其中所述杂芳基环系统任选地用1-3个R¹⁴取代；或

5至6元稠合的杂环烷基环系统，该系统包含一、二、或三个选自N、O、S、SO、以及SO₂的杂原子，其中所述杂环烷基环系统任选地用1-3个R¹⁴取代；

R⁶是H、F、或C₁-C₄烷基；

R⁷是H、F、Cl、Br、或C₁-C₄烷基；

被1-3个R^20A任选取代的C₃-C₈环烷基；

被1-3个R^20A任选取代的C₆-C₁₀芳基；

被1-3个R^20A任选取代的C₇-C₁₅芳烷基；以及

R¹⁰是F、Cl、C₁-C₃烷基、或C₁-C₃烷氧基；

R¹⁴每次出现时独立地是H、F、Cl、Br、I、-OR²¹、-OR²²、-NR²³R²⁴、-NHOH、-NO₂、-CN、-CF₃、(＝O)、-C(＝O)R²¹、-CO₂R²¹、-OC(＝O)R²¹、-C(＝O)NR²³R²⁴、-NR²⁷C(＝O)R²¹、-NR²⁷C(＝O)OR²¹、-OC(＝O)NR²³R²⁴、-NR²⁷C(＝S)R²¹、-SR²¹、-S(O)R²¹、或-S(O)₂R²¹；用OR²⁶任选取代的C₁-C₆烷基；C₂-C₆链烯基、或C₂-C₆炔基；

R²⁰每次出现时独立地是H、F、Cl、Br、I、-OR²¹、-OR²²、-NR²³R²⁴、-NHOH、-NO₂、-CN、-CF₃、(＝O)、-C(＝O)R²¹、-CO₂R²¹、-OC(＝O)R²¹、-C(＝O)NR²³R²⁴、-NR²⁷C(＝O)R²¹、-NR²⁷C(＝O)OR²¹、-OC(＝O)NR²³R²⁴、-NR²⁷C(＝S)R²¹、-SR²¹、-S(O)R²¹、或-S(O)₂R²¹；用OR²⁶任选取代的C₁-C₆烷基；C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基、苯基、3-至7-元杂环烷基基团、或5-或6-元杂芳基基团；

R^20A每次出现时独立地是H、F、Cl、Br、I、-OR²¹、-OR²²、-NR²³R²⁴、-NHOH、-NO₂、-CN、-CF₃、(＝O)、-C(＝O)R²¹、-CO₂R²¹、-OC(＝O)R²¹、-C(＝O)NR²³R²⁴、-NR²⁷C(＝O)R²¹、-NR²⁷C(＝O)OR²¹、-OC(＝O)NR²³R²⁴、-NR²⁷C(＝S)R²¹、-SR²¹、-S(O)R²¹、或-S(O)₂R²¹；用OR²⁶任选取代的C₁-C₆烷基；C₂-C₆链烯基、或C₂-C₆炔基；

R²⁶是H或C₁-C₆烷基；

R²⁷是H或C₁-C6烷基；并且

n是0、1、2、或3。

在优选的实施方案中，本发明提供了多种化合物，其中R¹是C₃-C₈环烷基。

在优选的实施方案中，本发明提供了多种化合物，其中R¹是环丁基或环戊基。

在优选的实施方案中，本发明提供了多种化合物，其中W是-CH₂-或-CH₂-CH₂-。

在优选的实施方案中，本发明提供了多种化合物，其中R²是

在优选的实施方案中，本发明提供了多种化合物，其中R⁴和R⁵与它们所连的多个碳原子一起形成了一个稠合的环丙基或环丁基的环。

在优选的实施方案中，本发明提供了多种化合物，其中R^4A和R^5A与它们所连的多个碳原子一起形成了一个稠合的苯基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、吡啶基、环丙基、环丁基、环戊基、或环己基的环。

本发明的优选的实施方案包括其中k是1的那些。其他实施方案包括m是1的那些。还有其他实施方案包括其中m与k之和是2的那些。

在本发明中还优选的是那些化合物其中Y²＝Y³是-C(X)＝CH-。还优选的是那些化合物，其中X是R²。在本发明的其他优选的化合物中X是-OR²。

在本发明的某些实施方案中，R⁸是H。在其他实施方案中R⁸是由1-3个R²⁰任选取代的C₁-C₆烷基。在其他实施方案中R⁸是C₁-C₆烷基。

在某些实施方案中R⁹是C₁-C₄烷基。

在本发明的某些实施方案中，n是0。在其他实施方案中，优选的是n是1。在其他实施方案中z优选是0。

在一个优选的实施方案中，本发明提供了具有化学式(I)的化合物：

R¹是C₃-C₈环烷基；

W是-CH₂-或-CH₂-CH₂-；

X是R²、-OR²、或-NHR²；

R²是

R³是H或C₁-C₄烷基；

R⁴是H或C₁-C₄烷基；

R^4A是H或C₁-C₄烷基；

R⁵是H或C₁-C₄烷基；

R^5A是H或C₁-C₄烷基；

一个稠合的苯环，任选地用1-3个R¹⁴取代；

C₃-C₆环烷基环，该C₃-C₆环烷基环任选用1-3个R¹⁴取代；

R⁶是H或C₁-C₄烷基；

R⁷是H或C₁-C₄烷基；

被1-3个R^20A任选取代的C₃-C₈环烷基；

被1-3个R^20A任选取代的C₆-C₁₀芳基；

被1-3个R^20A任选取代的C₇-C₁₅芳烷基；以及

R¹⁰是F、Cl、C₁-C₃烷基、或C₁-C₃烷氧基；

R²⁶是H或C₁-C₆烷基；

R²⁷是H或C₁-C6烷基；并且

n是0、1、2、或3。

在优选的实施方案中，本发明提供了多种化合物，其中R²是

在优选的实施方案中，本发明提供了多种化合物，其中R⁸是H。

在优选的实施方案中，本发明提供了具有化学式(III)的化合物：

R¹是C₃-C6环烷基；

W是-CH₂-或-CH₂-CH₂-；

R²是

R³是H、甲基、或乙基；

R⁴是H、甲基、或乙基；

R^4A是H、甲基、或乙基；

R⁵是H、甲基、或乙基；

R^5A是H、甲基、或乙基；

可替代地，R⁴和R⁵、与它们所连的多个碳原子一起可以形成一个稠合的C₃-C₆环烷基环；

一个稠合的苯环；

C₃-C₆环烷基的环；

一个5至6元的稠合的杂芳基环系统，该系统包含一个、两个、或三个选自N、O、以及S的杂原子；或

一个5至6元的稠合的杂环烷基环系统，该系统包含一个、两个、或三个选自N、O、S、SO以及SO₂的杂原子；

R⁶是H、甲基、或乙基；

R⁷是H、甲基、或乙基；

R⁹每次出现时独立地是F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、或乙氧基；

R¹⁰是F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、或乙氧基；并且

n是0、1、或2。

在一个优选的实施方案中，本发明提供了具有化学式(III)的化合物：

R¹是环丁基或环戊基；

W是-CH₂-或-CH₂-CH₂-；

R²是

R³是H、甲基、或乙基；

R⁴是H、甲基、或乙基；

R^4A是H、甲基、或乙基；

R⁵是H、甲基、或乙基；

R^5A是H、甲基、或乙基；

可替代地，R⁴和R⁵、与它们所连的多个碳原子一起可以形成一个稠合的环丙基、环丁基、或环戊基的环；

可替代地，R^4A和R^5A、与它们所连的多个碳原子一起可以形成了一个稠合的苯基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、吡啶基、环丙基、环丁基、环戊基、或环己基的环；

R⁶是H、甲基、或乙基；

R⁷是H、甲基、或乙基；

R¹⁰是F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、或乙氧基；并且

n是0、1、或2。

在一个优选的实施方案中，本发明提供了多种化合物，其中R²是

在另一个实施方案中，本发明提供了包括根据本发明的一种化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗障碍的方法，该障碍选自下组，其组成为：昏睡病或睡眠/觉醒障碍、摄食行为障碍、饮食失调、肥胖症、认知障碍、唤醒疾患、记忆障碍、心境障碍、情绪注意力改变、注意力不足过动症(ADHD)、阿尔茨海默病/痴呆、精神分裂症、疼痛、紧张、偏头痛、晕动病、抑郁、精神性障碍、癫痫、胃肠失调、呼吸障碍、炎症、以及心肌梗塞，该方法包括：对于需要这种治疗的一位受试者给予一个治疗有效量的一种本发明的化合物。在一个优选的实施方案中，本发明提供了用于治疗昏睡病或睡眠/觉醒障碍的一种方法。在一个优选的实施方案中，本发明提供了用于治疗注意力不足过动症的一种方法。在一个优选的实施方案中，本发明提供了用于治疗认知障碍的一种方法。

在另一个实施方案中，本发明提供了根据本发明的化合物在治疗中的用途。

在另一个实施方案中，本发明提供了根据本发明的化合物在制造一种药物中的用途，该药物用于用于治疗一种障碍，该障碍选自下组，其组成为：昏睡病或睡眠/觉醒障碍、摄食行为障碍、饮食失调、肥胖症、认知障碍、唤醒疾患、记忆障碍、心境障碍、情绪注意力改变、注意力不足过动症(ADHD)、阿尔茨海默病/痴呆、精神分裂症、疼痛、紧张、偏头痛、晕动病、抑郁、精神性障碍、癫痫、胃肠失调、呼吸障碍、炎症、以及心肌梗塞，该用途包括：对于需要这种治疗的一位受试者给予一个治疗有效量的一种本发明的化合物。

定义

在此处所描述并且要求的化学式中，所旨在的是当在一个具体的化学式或取代基中的任何符号出现一次以上时，在每种情况下其含义是彼此不相依赖的。

以下的术语以及表达具有所指明的含义。

如在此所使用的，术语“约”是指具有从一个确切值的±10％的值的一个范围。例如，短语“约50”包括50的±10％，或从45至55。短语“从约10至100”包括10的±10％以及100的±10％，或从9至110。

如在此所使用的，以“x-y”或“x至y”，或“x到y”的形式的值的范围包括整数x、y以及它们之间的整数。例如，短语“1-6”或“1至6”，或“1到6”旨在包括整数1、2、3、4、5以及6。优选的实施方案包括在范围之内的每个单独的整数，连同这些整数的任何组合。例如对于“1-6”优选的整数可以包括1、2、3、4、5、6、1-2、1-3、1-4、1-5、2-3、2-4、2-5、2-6、等等。

如在此所使用的，“稳定的化合物”或“稳定的结构”是指一种化合物，该化合物是足够坚牢的而能够承受从一种反应混合物到一个有用程度的纯度上的分离，并且优选地能够配制成一种有效的治疗剂。本发明仅针对稳定的化合物。

如在此所使用的“取代的”是指在所指示的原子上的任何一个或多个氢原子用一个选择的基团来代替，该基团在此称为“取代基”，条件是没有超过取代的原子的化合价并且取代产生了一种稳定的化合物。优选的取代基的例子是-OH、烷基、环烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、芳基、杂芳基、以及杂环基。

如在此所使用的，术语“烷基”是指具有1至8个碳原子的一个直链或支链的烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、己基、辛基、等。含烷基的基团的烷基部分具有与以上所定义的烷基一样的含义。一个指定，例如“C₁-C₆烷基”是指具有1至6个碳原子的一个直链或支链的烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、己基、辛基、等。优选的低级烷基是如以上所定义的包含1至4个碳的烷基基团。一个指定例如“C₁-C₄烷基”是指含有1至4个碳原子的一个烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、以及叔丁基。一个指定例如“C₁-C₃烷基”是指含有1至3个碳原子的一个烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、以及异丙基。烷基基团可以是取代的或未取代的。优选的取代基包括-OH以及烷氧基。

如在此所使用的，术语“链烯基”是指具有2至8个具有至少一个碳碳双键的碳原子的一个直链或支链的烃链。一个指定“C₂-C₈链烯基”是指含有从2至8个碳原子的一个链烯基基团。链烯基基团的例子包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、2，4-戊二烯基，等。链烯基基团可以是取代的或未取代的。

如在此所使用的，术语“炔基”是指具有2至8个具有至少一个碳碳三键的碳原子的一个直链或支链的烃链。一个指定“C₂-C₈炔基”是指含有从2至8个碳原子的一个炔基基团。例子包括乙炔基、丙炔基、异丙炔基、3，5-己二炔基，等。炔基基团可以是取代的或未取代的。

如在此所使用的，术语“C₁-C₄卤烷基”是指被一个或多个卤素原子取代以形成一个稳定的化合物的在此定义的“烷基”基团。卤烷基的例子包括但不限于-CF₃、-CHF₂、-CH₂F以及CF₂CF₃。

如在此所使用的，术语“C₁-C₄烷氧基”是指结合到一个氧原子上的在此定义的“烷基”基团。烷氧基基团可以是取代的或未取代的。

如在此所使用的，术语“卤素”是指F、Cl、Br、以及I。优选的卤素取代基是F以及Cl。

如在此所使用的，术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指用一个芳基基团取代的一个烷基基团。一个指定“C₇-C₁₅芳烷基”是指含有从7至15个碳原子的一个芳烷基基团。芳烷基基团的例子包括但不限于苄基、苯乙基、二苯甲基、二苯基乙基、萘基甲基、等，优选苄基。芳烷基基团可以是取代的或未取代的。

如在此所使用的，术语“环烷基”是指含有3至10个碳原子的一个饱和的或部分饱和的单或双环烷基的环系统。某些实施方案包含3至6个碳原子，并且其他实施方案包括5或6个碳原子。一个指定例如“C₅-C₇环烷基”是指包含从5至7个环碳原子的一个环烷基基团。环烷基基团的例子包括这些基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、蒎烯基以及金刚烷基。环烷基基团可以是取代的或未取代的。

如在此所使用的，术语“芳基”是指含有6至12个碳原子的一个取代的或未取代的单或双环烃芳香的环系统。例子包括苯基以及萘基。优选的芳基基团包括未取代的或取代的苯基以及萘基的基团。芳基基团可以是取代的或未取代的。

如在此所使用的，术语“杂环”、“杂环的”或“杂环基”是指一个取代的或未取代的碳环基团，其中一个或多个环碳原子被至少一个杂原子，例如-O-、-N-、或-S-所取代。某些实施方案包括3至6元的环，并且其他实施方案包括5或6元的环。氮以及硫杂原子可以任选地进行氧化，并且氮可以任选地在非芳香族的环中取代。杂环旨在包括杂芳基以及杂环烷基的基团。杂环基团可以是取代的或未取代的。

如在此所使用的，术语“杂芳基”是指含有5至10个碳原子的芳香族基团或环系统，其中一个或多个碳原子被选自O、N、或S的至少一个杂原子取代。某些实施方案包括5或6元的环。杂芳基基团的例子包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、氧硫杂环戊烯基(oxathiolyl)、噁二唑基、三唑基、噁三唑基、呋咱基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、甲代吡啶基、咪唑并吡啶基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并苯硫基、硫茚基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并异噁唑基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、以及喹喔啉基。杂芳基基团可以是取代的或未取代的。

如在此所使用的，术语“杂环烷基”是指一个环烷基基团，其中一个或多个环碳原子被至少一个杂原子例如O、N、S、SO、以及SO₂代替。某些实施方案包括3至6元的环，并且其他实施方案包括5或6元的环。杂环烷基基团的例子包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢噁唑基、二硫杂环戊二烯基、氧硫杂环戊烯基、二噁唑基、噁噻唑基、吡喃基、噁嗪基、噁噻嗪基、以及噁二嗪基。在“杂环烷基”的定义中包括稠合的环系统，包括例如，其中芳香族的环稠合到一个杂环烷基的环上的环系统。这种稠合的环系统的例子包括，例如邻苯二酰胺、邻苯二甲酸酐、二氢吲哚、异吲哚啉、四氢异喹啉、苯并二氢吡喃、异苯并二氢吡喃、色烯以及异色烯。杂环烷基烷基基团可以是取代的或未取代的。

如在此所使用的，术语“哒嗪-3-酮部分”是指一个6或10元的杂环烷基环系统，该系统包含一个哒嗪-3-酮基团以及任选地一个第二稠合的环。这种第二稠合的环，如果存在的话，任选地是一个取代的或未取代的苯基环、一个取代或未取代的C₃-C₆环烷基环、一个取代的或未取代的5至6元稠合的杂芳基环系统(包含一个、两个或三个选自N、O、以及S的杂原子)、或一个取代的或未取代的5至6元稠合的杂烷基环系统(包含一个、两个或三个选自N、O、以及S的杂原子)。第二稠合的环的例子包括但不限于苯基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、吡啶基、环丙基、环丁基、环戊基以及环己基。

如在此所使用的，术语“芳基烷基”是指用一个芳基基团取代的一个烷基基团。芳基烷基基团的例子包括但不限于苄基、溴苄基、苯乙基、二苯甲基、二苯甲基、三苯甲基、二苯基乙基、萘基甲基、等。芳基烷基基团可以是取代的或未取代的。

如在此所使用的，术语“氨基酸”是指包含一个氨基基团以及一个羧基基团两者的一个基团。氨基酸的实施方案包括α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸。α-氨基酸具有通式HOOC-CH(侧链)-NH₂。这些氨基酸可以处于它们的D、L或消旋的构型。氨基酸包括天然存在的以及非天然存在的部分。天然存在的氨基酸包括标准的在蛋白中发现的20种α-氨基酸，例如甘氨酸、丝氨酸、酪氨酸、脯氨酸、组氨酸、谷氨酰胺、等。天然存在的氨基酸还可以包括非-α-氨基酸(例如β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、高半胱氨酸、等)，稀有的氨基酸(例如4-羟基脯氨酸、5-羟基赖氨酸、3-甲基组氨酸等)以及非蛋白氨基酸(例如瓜氨酸、鸟氨酸、刀豆氨酸、等)。非天然存在的氨基酸在本领域中是熟知的，并且包括天然氨基酸的类似物。参见Lehninger，A.L.Biochemistry，2^nd ed.；Worth Publishers：New York，1975；71-77，其披露内容通过引用结合在此。非天然存在的氨基酸还可以包括α-氨基酸，其中侧链用合成的衍生物代替。在某些实施方案中，本发明的化合物的取代基基团包括氨基酸去掉其羧基基团的羟基部分之后的残余部分，即，具有化学式-C(＝O)CH(侧链)-NH₂的基团。天然存在的以及非天然存在的α-氨基酸的代表性的侧链包括在以下表A中所示的那些。

表A

如在此所使用的，术语“受试者”这的是一个温血动物，例如一个哺乳动物，优选一个人或一个人类儿童，他遭受或可能遭受在此所述的一种或多种疾病以及病症。

如在此所使用的，一个“治疗有效量”是指足以有效预防或治疗具体障碍症状的一种本发明化合物的一个量。此种障碍包括但不限于与在此所述的受体的异常活性相关的那些病理学以及神经学的障碍，其中该治疗或预防包括通过将受体与本发明的一种化合物相接触来抑制、诱导、或增强其活性。

如在此所使用的，术语“药学上可接受的”是指那些化合物、材料、组合物、和/或剂型，它们在合理的医学判断范围内适合于与人以及动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应、或其他与一种合理的利益/风险比同延的问题并发症。药学上可接受的化合物、材料、组合物、和/或剂型应该在通常认为安全的(GRAS)清单内。

如在此所使用的，术语“单位剂量”是指一个单独的剂量，它能够给予一个患者并且可以立即操作并且包装，保持作为一个物理以及化学稳定的单位剂量包括或者活性化合物本身，或者作为一种药学上可接受的组合物，如在以下所描述的。

在本发明的说明中所使用的所有其他术语具有它们的在本领域所熟知的含义。

另一方面，本发明是针对药学上可接受的以上所描述的化合物的盐类。如在此所使用的“药学上可接受的盐”包括本发明的化合物的盐，它们衍生自这些化合物与非毒性酸或碱加成的盐类的组合。

酸加成盐包括无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸，连同有机酸例如乙酸、柠檬酸、丙酸、酒石酸、谷氨酸、水杨酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、琥珀酸以及苯甲酸，以及相关的无机以及有机酸类。

碱加成盐包括从无机碱中衍生的那些，例如铵以及碱金属以及碱土金属的氢氧化物，碳酸盐、碳酸氢盐以及类似物，连同衍生自碱性有机胺的盐，例如脂肪族以及芳香族胺，脂肪族二胺、羟基氨基醇，以及类似物。有用于制备本发明的盐的这些碱因此包括氢氧化铵、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钙、甲胺、二乙胺、乙二胺、环己胺、乙醇胺以及类似物。

除了药学上可接受的盐之外，在本发明中还包括其他盐。它们可以作为中间体在化合物的纯化、其他盐的制备中、或在该化合物或中间体的鉴别和表征中起作用。

本发明的化合物的药学上可接受的盐还可以作为不同的溶剂合物而存在，例如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯以及类似物。还可以制备这些溶剂合物的混合物。此种溶剂合物的来源可以是来自结晶的溶剂，在该溶剂的制备或结晶中固有的，或者对这种溶剂是外来的。此类溶剂合物在本发明的范围内。

本发明还包括了在此所披露的化合物的药学上可接受的药物前体。如在此所使用的，“药物前体”旨在包括任何化合物，它们通过受试者体内的代谢过程转化成具有在本发明的范围内的化学式的一种活性剂。由于已知药物前体增强了药物的多种所希望的特性(例如溶解性、生物利用率、制造，等)，所以本发明的化合物可以以药物前体的形式递送。用于选择和制备合适的药物前体衍生物的常规程序描述在例如Prodrugs，Sloane，K.B.，Ed.；Marcel Dekker：New York，1992中，将其通过引用以其全文结合在此。

公认的是本发明的化合物可以以不同的立体异构体的形式存在。这样，本发明的化合物包括非对映异构体以及对映异构体两者。这些化合物通常作为消旋体来制备并且可以典型地按原样使用，但是若希望的话，单独的对映异构体可以通过常规的技术分离或合成出来。此种消旋体以及单独的对映异构体以及它们的混合物形成了本发明的一部分。

如何制备并且分离此种任选的旋光活性形式在本领域是已知的。具体的立体异构体可以使用在对映异构体意义上纯的或在对映异构体意义上富集的起始材料通过立体定向的合成来制备。起始材料亦或产物的具体立体异构体可以通过本领域已知的技术拆分并且回收，例如消旋式的拆分，标准、反相以及手性色谱法、重结晶、酶的拆分或用于该目的的试剂所形成的加成盐的分步重结晶。拆分并且回收具体的立体异构体的有用方法在Eliel，E.L.；Wilen，S.H.Stereochemistry ofOrganic Compounds；Wiley：New York，1994以及Jacques，J，et al.Enantiomers，Racemates，and Resolutions；Wiley：New York，1981中描述，将它们各自通过引用以其全文结合在此。

进一步公认的是在具有化学式I的化合物中存在的官能团可以包含保护基团。例如具有化学式I的化合物的氨基酸侧链取代基可以用保护基团例如苄氧基羰基或叔丁氧基羰基取代。保护基团本身称为化学官能团，它们可以选择性地连接到并且从官能度上除去，例如羟基基团以及羧基基团。这些基团基团以一种化学化合物存在以便使得此种官能度对该化合物所暴露的化学反应条件是惰性的。多种保护基团中的任一种可以用在本发明中。用来保护内酰胺的优选的基团包括甲硅烷基基团，例如叔丁基二甲基甲硅烷基(“TBDMS”)、二甲氧基二苯甲基(“DMB”)，酰基、苄基(“Bn”)，以及甲氧苄基的基团。用于保护羟基基团的优选的基团包括TBS、酰基、苄基、苄氧基羰基(“CBZ”)、叔丁氧羟基(“Boc”)、以及甲氧基甲基。本领域普通技术人员所使用的许多其他的标准保护基团可以在Greene，T.W.andWuts，P.G.M.，“Protective Groups in Organic Synthesis”2d.Ed.，Wiley &Sons，1991中找到。

合成

本发明的化合物可以以本领域普通技术人员所熟知的多种方法来制备，包括但不限于以下所描述的那些，或通过将在有机合成领域的普通技术人员所熟知的标准技术应用于这些方法的变更来制备。与本发明相关联所披露的所有方法都被考虑为在任何规模上进行实施，包括毫克、克、多克(multigram)、千克、多千克(multikilogram)、或商用工业规模。

本发明的化合物可以以本领域普通技术人员所熟知的多种方法来制备，包括但不限于以下所描述的那些，或通过将在有机合成领域的普通技术人员所熟知的标准技术应用于这些方法的变更来制备。与本发明相结合所披露的所有方法被考虑以在任何规模上进行实施，包括毫克、克、多克、千克、多千克、或商用工业规模。

方案1

一种4-氧代丁酸或具有通用结构A的酯中间体、或它的一种衍生物与肼或一种R⁸N-取代的肼衍生物在一种溶剂中例如乙醇或2-丙醇中的缩合反应提供了到具有通用结构B的4，5-二氢哒嗪酮的路线。在4-以及5-位置上取代的酮酸中间体是已知的并且可以容易地制备。具有与杂芳基或环烷基基团R^3/4a以及R^5/5a稠合的哒嗪酮是从对应的酸酐或酸酯来合成。在其中R¹是一个保护基的情况下，脱保护作用产生了具有通用结构C的R¹＝H化合物。通过烷基化作用或还原胺化反应的NHIII标准转化作用产生了具有通用结构D的例子。4，5-二氢哒嗪酮结构D可以使用MnO₂、CuCl₂、DDQ、硒氧化物、DMSO/碱或钠的3-硝基苯磺酸盐在氢氧化钠的存在下氧化成具有通用结构E的一种芳香族的哒嗪酮。NH(R⁸＝H)哒嗪酮可以使用烷基或取代的烷基基团使用R⁸-卤化物、一种碱(例如，K₂CO₃、Cs₂CO₃或NaH)在一种惰性溶剂(例如DMF、THF或CH₃CN)中进行烷基化作用。其中R⁸是H的例子通过标准的钯或铜偶联反应使用合适的芳基或杂芳基卤化物可以转化成其中R⁸是芳基或杂芳基的类似物。

方案2

本发明的芳基哒嗪酮的例子还可以使用标准苏楚基交叉耦合化学作用来合成。将具有通用结构F的一种螺硼醚衍生物与具有通用结构G的一种哒嗪衍生物或具有结构H的一种哒嗪酮经受一个钯催化的交叉偶联反应(苏楚基反应)，其中R^4a、R^5a或R⁷基团可以是一种卤素，优选Br或I，以产生具有通用结构J以及K的例子。

本发明的螺-吡咯烷、-氮杂□以及-3-哌啶的例子可以使用对于螺-4-哌啶例子所概述的方法分别用N-Boc-3-吡咯烷酮、N-Boc-六氢-1H-氮杂□-4-酮或N-Boc-3-哌啶酮代替N-Boc-4-哌啶酮来开始合成。

实例

本发明的其他特征在以下所示的示例性实施方案的以下说明过程中是清楚的。给出这些实例用于说明本发明而并非旨在对其进行限制。

实例1

6-(1-环丁基-螺[苯并呋喃-2(3H)，4’-哌啶]-5-基)-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

步骤1：合成1’-三氟乙酰基-螺[苯并呋喃-2(3H)-4’-哌啶]

将在二氯甲烷(70mL)中的螺[苯并呋喃-2(3H)-4’-哌啶](8g，40mmol)的一个溶液使用吡啶(8mL，100mmol)以及三氟乙酸酐(7mL，50mmol)在10℃进行处理。将该混合物在10℃搅拌2h，然后使用1N HCl淬灭并且用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)、过滤、并且浓缩以产生1’-三氟乙酰基-螺[苯并呋喃-2(3H)-4’-哌啶](10.86g，91％)，MS m/z＝286(M+H)。

步骤2：合成1’-三氟乙酰基-5-(4-氧代-丁酸乙基酯)-螺[苯并呋喃-2(3H)，4’-哌啶]

将来自步骤1的产物(0.51g，1.8mmol)以及乙基琥珀酰氯(0.25mL，1.8mmol)在二氯甲烷(2mL)中的一个混合物冷却到0℃。将四氯化锡(在二氯甲烷中的1M的溶液)(2.32mL，2.32mmol)在10℃加入，搅拌30分钟然后用水性2N HCl在0℃淬灭。将水层用二氯甲烷萃取两次并且将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)、过滤并且浓缩。将产物通过ISCO硅胶色谱法(40g柱)使用在己烷中20％的EtOAc进行纯化以提供1’-三氟乙酰基-5-(4-氧代-丁酸乙基酯)-螺[苯并呋喃-2(3H)，4’-哌啶](0.61g，83％)，MS m/z＝414(M+H)。

步骤3：合成6-(-螺[苯并呋喃-2(3H)，4’-哌啶]-5-基)-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

将来自步骤2的产物(0.61g，1.5mmol)以及肼的一水合物(0.57mL，11mmol)在异丙醇(7mL)中的一个混合物在110℃加热15h。将异丙醇在减压下蒸发并且在饱和的碳酸氢钠水溶液与二氯甲烷之间分配。将水层使用二氯甲烷萃取两次并且将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩以产生6-(螺[苯并呋喃-2(3H)，4’-哌啶]-5-基)-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(0.4g，95％)，MS m/z＝286(M+H)。将粗材料用于下一个反应，而未经进一步纯化。

步骤4：合成6-(1-环丁基-螺[苯并呋喃-2(3H)，4’-哌啶]-5-基)-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

将来自步骤3的产物(0.4g，1.4mmol)在DMF(2mL)以及MeOH(10mL)混合物中的一个溶液在氩气下搅拌。将环丁酮(0.42mL，6.4mmol)、氰基硼氢化钠(0.35g，5.6mmol)以及乙酸(0.2mL，3.17mmol)顺序地加入并且在60℃搅拌15h。将反应混合物在减压下浓缩并且在1M的碳酸钠水溶液与二氯甲烷之间分配。水层使用二氯甲烷萃取萃取两次并且合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，并且浓缩以提供一种粗产物。将粗产物通过ISCO(40g柱)色谱法使用在二氯甲烷中5％至10％的甲醇至在二氯甲烷中包含4mL的氢氧化铵10％的甲醇进行纯化。将回收的纯的产物溶解于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。将产物从二氯甲烷、乙醇、醚以及己烷的一个混合物中结晶以产生实例1(6-(1-环丁基-螺[苯并呋喃-2(3H)，4’-哌啶]-5-基)-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮)(94mg、20％、96％的纯度)，mp 207℃-209℃(二氯甲烷、乙醇、醚以及己烷)，MS m/z＝340(M+H)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.57-2.15(m，12H)，2.37-2.56(m，2H)，2.60(t，J＝16.16Hz，2H)，2.76-2.87(m，1H)，2.96(t，J＝16.32Hz，2H)，3.01(S，2H)，6.78(d，J＝8.33Hz，1H)，7.46(d，J＝8.36Hz，1H)，7.59(S，1H)，8.44(S，1H)。

实例2

这种化合物是使用在实例1中描述的方法使用环丙烷二羧酸酸酐来制备以产生1’-环丁基-5-(3，4-二氮杂-二环[4.1.0]庚烯-2-酮-5-基)-螺[苯并呋喃-2(3H)，4’-哌啶]：mp 189℃-191℃，MS m/z＝352(M+H)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)；δ0.97(dt，J1＝10.14Hz，J2＝5.31Hz，1H)，1.54-2.13(m，12H)，2.17-2.24(m，1H)，2.40-2.58(m，4H)，2.77-2.89(m，1H)，3.03(s，2H)，6.81(d，J＝8.42Hz，1H)，7.57(d，J＝8.50Hz，1H)，7.63(s，1H)，8.23(s，1H)。

实例3

6-(1-环丁基-螺[苯并呋喃-2(3H)，4’-哌啶]-5-基)-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

步骤1：合成1’-三氟乙酰基-5-(丙酰基)-螺[苯并呋喃-2(3H)0.4’哌啶]

将1’-三氟乙酰基-螺[苯并呋喃-2(3H)-4’-哌啶](3.1g，11mmol)以及丙酰氯(1mL，10mmol)在二氯甲烷(25mL)中的一个混合物在10℃冷却。将四氯化锡(在二氯甲烷中1M的溶液)(14.14mL，14.11mmol)在10℃加入并且在10℃搅拌30分钟然后用水性2N HCl在0℃淬灭。将水层用二氯甲烷萃取两次并且将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，并且浓缩以获得一种粗产物。将该粗产物通过ISCO(120g)色谱法使用在己烷中22％的EtOAc进行纯化以产生1’-三氟乙酰基-5-(丙酰基)-螺[苯并呋喃-2(3H)-4’-哌啶](2.2g，59％)，MS m/z＝342(M+H)。

步骤2：合成1’-三氟乙酰基-5-(3-甲基-4-氧代-丁酸乙基酯)-螺[苯并呋喃-2(3H)4’-哌啶]

将1’-三氟乙酰基-5-(丙酰基)-螺[苯并呋喃-2(3H)4’-哌啶](2.2g，6.45mmol)在四氢呋喃(22mL)中的一个溶液在0℃冷却。逐滴加入二异丙基酰胺锂(在THF中2M的溶液)(3.56mL，7.09mmol)并且加温到室温持续30分钟。将反应冷却到0℃并且逐滴加入溴代乙酸乙酯(0.79mL，7.1mmol)并且加温到室温持续30分钟，然后使用水性1M HCl酸在0℃淬灭。水层使用二氯甲烷萃取两次并且将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)、过滤并且浓缩以产生粗的1’-三氟乙酰基-5-(3-甲基-4-氧代-丁酸乙基酯)-螺[苯并呋喃-2(3H)，4’-哌啶](3.34g)，MS m/z＝428(M-55)。

步骤3：合成6-(-螺[苯并呋喃-2(3H)4’-哌啶]-5-基)-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

将1’-三氟乙酰基-5-(3-甲基-4-氧代-丁酸乙基酯)-螺[苯并呋喃-2(3H)，4’-哌啶](3.34g，7.8mmol)以及肼的一水合物(3mL，60mmol)在异丙醇(25mL)中的一个混合物在110℃加热15h。将异丙醇在减压下蒸发并且在饱和的碳酸氢钠水溶液与二氯甲烷之间分配。将水层使用二氯甲烷萃取两次并且将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩以产生一种粗制的6-(螺[苯并呋喃-2(3H)4’-哌啶]-5-基)-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(1.4g，60％)，MS m/z＝300(M+H)。将粗材料用于下一个反应，而未经进一步纯化。

步骤4：合成6-(1-环丁基-螺[苯并呋喃-2(3H)4’-哌啶]-5-基)-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

将来自步骤3的产物(6-(螺[苯并呋喃-2(3H)，4’-哌啶]-5-基)-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮)(1.4g，4.7mmol)在DMF(2mL)以及MeOH(10mL)的混合物中的一个溶液在氩气下搅拌。将环丁酮(1.4mL，19mmol)、氰基硼氢化钠(1.2g，19mmol)以及乙酸(0.65mL，11.36mmol)顺序地加入并且在60℃搅拌13h。将反应混合物在减压下浓缩并且在1M的碳酸钠水溶液与二氯甲烷之间分配。水层使用二氯甲烷萃取两次并且合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，并且浓缩以提供一种粗产物。粗产物通过ISCO(120g柱)色谱法使用在二氯甲烷中5％至10％的甲醇进行纯化以获得一种纯的产物。将纯产物从二氯甲烷、乙醇、醚以及己烷的一个混合物中结晶以产生6-(1-环丁基-螺[苯并呋喃-2(3H)4’-哌啶]-5-基)-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(512mg、31％、98％的纯度)，mp 213-215℃(二氯甲烷、乙醇、醚以及己烷)，MS m/z＝354(M+H)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.25(d，J＝7.35Hz，3H)，1.63-2.14(m，10H)，2.36-2.57(m，4H)，2.70(dd，J1＝16.90Hz，J2＝6.78Hz，1H)，2.76-2.86(m，1H)，3.01(s，2H)，3.27-3.37(m，1H)，6.785(d，J＝8.43Hz，1H)，7.50(d，J＝8.47Hz，1H)，7.63(s，1H)，8.61(s，1H)。

实例4

6-(环丁基-螺[苯并呋喃-2(3H)，4’-哌啶]-5-基)-5-甲基-2H-哒嗪-3-酮

将6-(1-环丁基-螺[苯并呋喃-2(3H)，4’-哌啶]-5-基)-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(202mg，0.57mmol)以及碳酸铯(372mg，1.14mmol)在二甲基亚砜(8.5mL)中的一个混合物在130℃加热4h。将混合物冷却到室温并且在水与二氯甲烷之间分配。将氯化钠加入到该混合物中并且使用二氯甲烷萃取两次。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩以提供一种粗产物。将粗产物通过ISCO(80g)柱色谱法使用在二氯甲烷中5％至10％的甲醇至在二氯甲烷中包含1％的氢氧化铵10％的甲醇进行纯化。将回收的纯的产物溶解于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩以产生一种纯的产物。将纯的产物从二氯甲烷、甲醇、醚以及己烷的一个混合物中结晶以产生实例4(6-(环丁基-螺[苯并呋喃-2(3H)，4’-哌啶]-5-基)-5-甲基-2H-哒嗪-3-酮)(42mg、21％、96％的纯度)，mp243-245℃，MS m/z＝352(M+H)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.55-2.97(m，18H)，3.05(s，2H)，6.80-6.86(m，2H)，7.14-7.19(m，1H)，7.21(s，1H)，10.55(s，1H)。

实例5

1’-环丁基-[6-(4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮-6-基)-螺[3，4-二氢-苯并吡喃-2，4’-哌啶]

步骤1：合成1’-三氟乙酰基-螺[3，4-二氢苯并吡喃-2，4’-哌啶]

将在二氯甲烷(60mL)中的3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，4’-哌啶]·HCl(7g，30mmol)的一个溶液使用吡啶(10mL，100mmol)以及三氟乙酸酐(4.5mL，32mmol)在10℃进行处理。将该混合物在10℃搅拌3h，然后使用1N HCl淬灭并且用二氯甲烷萃取两次。合并的有机物进行干燥(Na₂SO₄)、过滤并且浓缩以产生一种粗产物。将粗产物通过ISCO(330g柱)色谱法使用在己烷中12％至18％的乙酸乙酯进行纯化以获得一种纯的1’-三氟乙酰基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，4’-哌啶](7.48g，72％)，MS m/z＝300(M+H)。

步骤2：合成1’-三氟乙酰基-6-(4-氧代-丁酸)-螺[3，4-二氢苯并吡喃-2，4’-哌啶]

将1’-三氟乙酰基-螺[3，4-二氢苯并吡喃-2，4’-哌啶](0.66g，2.20mmol)以及琥珀酸酐(0.24g，2.43mmol)在1，2-二氯乙烷(8mL)中的一个混合物冷却到0℃。将氯化铝(0.90g，7mmol)在0℃加入并且将该混合物在80℃加热16h然后使用水性1N HCl在0℃淬灭。水层使用二氯甲烷萃取两次并且合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)、过滤并且浓缩，以产生一种粗的1’-三氟乙酰基-6-(4-氧代-丁酸)-螺[3，4-二氢苯并吡喃-2，4’哌啶](0.97g)，MS m/z＝400(M+H)以及399(M-H)。

步骤3：合成6-(4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮-6-基)-螺[3，4-二氢苯并吡喃-2，4’-哌啶]

将1’-三氟乙酰基-6-(4-氧代-丁酸)-螺[3，4-二氢苯并吡喃-2，4’-哌啶](0.97g，2.4mmol)以及肼一水合物(2.5mL，80mmol)在异丙醇(12mL)中的一个混合物在110℃加热19h。将异丙醇在减压下蒸发并且使用苯共沸三次以产生一种粗的6-(4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮-6-基)-螺[3，4-二氢苯并吡喃-2，4’-哌啶](0.92g)，MS m/z＝300(M+H)。将粗产物用于下一个反应，而未经进一步纯化。

步骤4：1’-环丁基-6-(4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮-6-基)-螺[3，4-二氢苯并吡喃-2，4’-哌啶]

将来自步骤3的产物(0.92g，3.10mmol)在DMF(2mL)以及MeOH(6mL)混合物中的一个溶液在氩气下搅拌。将环丁酮(0.9mL，10mmol)、氰基硼氢化钠(0.8g，10mmol)以及乙酸(0.42mL，7.4mmol)顺序地加入并且在60℃搅拌20h。将反应混合物在减压下浓缩并且在1M的碳酸钠水溶液与二氯甲烷之间分配。水层使用二氯甲烷萃取两次并且合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，并且浓缩以提供一种粗产物。将粗产物通过ISCO(40g柱)柱色谱法使用在二氯甲烷中4.5％至10％的甲醇至在二氯甲烷中包含4mL的氢氧化铵10％的甲醇进行纯化以获得一种纯的产物。将回收的产物溶解于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。将纯产物从二氯甲烷、乙醇、醚以及己烷的一个混合物中结晶以产生1’-环丁基-6-(4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮-6-基)-螺[3，4-二氢苯并吡喃-2，4’-哌啶](39mg、95％的纯度)，mp 242-243.5℃(二氯甲烷、乙醇、醚以及己烷)，MS m/z＝354(M+H)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.52-2.02(m，12H)，2.03-2.14(m，2H)，2.19-2.36(m，2H)，2.59(t，J＝8.49Hz，2H)，2.64-2.75(m，1H)，2.79-2.91(m，2H)，2.96(t，J＝7.82Hz，2H)，6.85-6.90(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，8.43(s，1H)。

以下的实例使用在此披露的方法制备。

实例6

6-(3，4-二氮杂-二环[4.1.0]庚-4-烯-2-酮-5-基)-螺[3，4-二氢苯并吡喃-2，4’-哌啶]

实例6：mp 284-287℃，MS m/z＝312(M+H)；¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ0.71(dt，J1＝9.28Hz，J2＝4.71Hz，1H)，1.63-1.90(m，6H)，1.90-2.09(m，1H)，2.56-2.64(m，1H)，2.75-2.84(m，2H)，2.92-3.02(m，4H)，6.82-6.90(m，2H)，7.52-7.59(m，2H)，10.69(s，1H)。

实例7

1’-环丁基-6-(3，4-二氮杂-二环[4.1.0]庚-4-烯-2-酮-5-基)-螺[3，4-二氢苯并吡喃-2，4’-哌啶]

实例7：mp 228-230℃；MS m/z＝366(M+H)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)；δ0.96(dt，J1＝9.75Hz，J2＝4.76Hz，1H)，1.57-2.15(m，14H)，2.17-2.35(m，3H)，2.50-2.58(m，1H)，2.79-2.91(m，2H)，6.87-6.92(m，2H)，7.51-7.58(m，2H)，8.29(s，1H)。

实例8

1’-环戊基-6-(3，4-二氮杂-二环[4.1.0]庚-4-烯-2-酮-5-基)-螺[3，4-二氢苯并吡喃-2，4’-哌啶]

实例8：mp 229-231℃；MS m/z＝380(M+H)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)；δ0.96(dt，J1＝9.74Hz，J2＝4.83Hz，1H)，1.41-1.99(m，16H)，2.18-2.25(m，1H)，2.41-2.70(m，4H)，2.77-2.91(m，3H)，6.88-6.93(m，1H)，7.51-7.58(m，2H)，8.32(s，1H)。

实例9

1’-异丙基[6-(3，4-二氮杂-二环[4.1.0]庚-4-烯-2-酮-5-基)-螺[3，4-二氢苯并吡喃-2，4’-哌啶]

实例9：mp 160.6-164℃(二氯甲烷、乙醇、醚、以及己烷)；MSm/z＝354(M+H)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.96(dt，J1＝10.14Hz，J2＝5.21Hz，1H)，1.10-1.22(m，6H)，1.74-1.95(m，7H)，2.17-2.26(m，1H)，2.50-2.92(m，8H)，6.88-6.93(m，1H)，7.51-7.59(m，2H)，8.31(s，1H)。

实例10

1’-环丁基-6-(3，4-二氮杂-二环[4.2.0]辛-4-烯-2-酮-5-基)-螺[3，4-二氢苯并吡喃-2，4’-哌啶]

实例10：mp 202-204℃(二氯甲烷、乙醇、醚、以及己烷)；MSm/z＝380(M+H)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.54-2.93(m，23H)，3.32-3.42(m，1H)，3.83-3.93(m，1H)，6.81-6.87(m，1H)，7.32-7.40(m，2H)，8.34(s，2H)。

实例11

1’-环丁基-6-(4，4-二甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮-6-基)-螺[3，4-二氢苯并吡喃-2，4’-哌啶]

实例11：mp 246-248℃(二氯甲烷、乙醇、醚、以及己烷)；MSm/z＝382(M+H)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.25(s，6H)，1.62-1.93(m，8H)，1.95-2.16(m，4H)，2.24-2.39(m，1H)，2.65-2.95(m，7H)，6.83-6.90(m，2H)，7.43-7.52(m，2H)，8.44(s，1H)。

实例12

1’-环丁基-6-(5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮-6-基)-螺[3，4-二氢苯并吡喃-2，4’-哌啶]

步骤1：合成1’-三氟乙酰基-6-(丙酰基)-螺[3，4-二氢苯并呋喃-2，4’-哌啶]

将1’-三氟乙酰基-螺[3，4-二氢苯并吡喃-2，4’-哌啶](1.49g，4.98mmol)以及丙酰氯(0.4mL，5mmol)在二氯甲烷(13mL)中的一个混合物在10℃冷却。在10℃加入四氯化锡(在二氯甲烷中的1M的溶液)(0.76mL，6.5mmol)并且在10℃搅拌20分钟然后使用水性2N HCl在0℃淬灭。水层使用二氯甲烷萃取两次并且合并的有机物用盐水洗涤、干燥(Na₂SO₄)、过滤并且浓缩以产生一种粗产物。将该粗产物通过ISCO(80g)色谱法使用在己烷中17％至35％的EtOAc进行纯化以产生1’-三氟乙酰基-6-(丙酰基)-螺[3，4-二氢苯并吡喃-2，4’-哌啶](1.42g，81％)，MS m/z＝356(M+H)。

步骤2：合成1’-三氟乙酰基-6-(3-甲基-4-氧代-丁酸乙基酯)-螺[3，4-二氢苯并吡喃-2，4’-哌啶]

将来自步骤1的产物(1’-三氟乙酰基-6-(丙酰基)-螺[3，4-二氢苯并吡喃-2，4’-哌啶])(1.4g，3.9mmol)在四氢呋喃(13mL)中的一个溶液在0℃冷却。逐滴加入二异丙氨基锂(在THF中2M的溶液)(2.16mL，4.33mmol)并且加温到室温持续30分钟。将反应再次冷却到0℃并且逐滴加入溴代乙酸乙酯(0.48mL，4.30mmol)并且加温到室温持续30分钟然后使用1M HCl酸在0℃淬灭。水层使用二氯甲烷萃取两次并且合并的有机物用盐水洗涤、干燥(Na₂SO₄)、过滤并且浓缩以产生一种粗的1’-三氟乙酰基-6-(3-甲基-4-氧代-丁酸乙基酯)-螺[3，4-二氢苯并吡喃-2，4’-哌啶](2.21g)，MS m/z＝442(M+H)。

步骤3：合成6-(5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮-6-基)-螺[3，4-二氢苯并吡喃-2，4’-哌啶]

将来自步骤2的产物(2.21g，5.01mmol)以及肼的一水合物(1.5mL，30mmol)在异丙醇(15mL)中的一个混合物在110℃加热36h。将异丙醇在减压下蒸发并且在苯中共沸两次以产生一种粗产物(2.45g)，MS m/z＝314(M+H)。将材料用于下一个反应，而未经进一步纯化。

步骤4：合成1’-环丁基-6-(5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮-6-基)-螺[3，4-二氢苯并吡喃-2，4’-哌啶]

将来自步骤3的产物(2.45g，7.82mmol)在DMF(5mL)以及MeOH(15mL)的混合物中的一个溶液在氩气下搅拌。将环丁酮(1.8mL，24mmol)、氰基硼氢化钠(1.2g，19mmol)以及乙酸(0.90mL，20mmol)顺序地加入并且在60℃搅拌24h。将反应混合物在减压下浓缩并且在1M的碳酸钠水溶液与二氯甲烷之间分配。水层使用二氯甲烷萃取两次并且合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，并且浓缩以提供一种粗产物。将粗产物通过ISCO(40g)柱色谱法使用在二氯甲烷中2％至10％的甲醇至在二氯甲烷中包含4mL的氢氧化铵10％的甲醇进行纯化以获得一种纯产物。将回收的纯的产物溶解于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。将纯的产物从二氯甲烷、乙醇、醚以及己烷的一个混合物中结晶以获得产物1-环丁基-6-(5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮-6-基)-螺[3，4-二氢苯并吡喃-2，4’-哌啶]：(550mg，19％，95％的纯度)，mp207-209℃(二氯甲烷、乙醇、醚、以及己烷)；MS m/z＝368(M+H)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.26(d，J＝7.33Hz，3H)，1.61-2.01(m，12H)，2.02-2.14(m，2H)，2.19-2.32(m，2H)，2.42-2.50(m，1H)，2.60-2.74(m，2H)，2.77-2.90(m，2H)，3.28-3.39(m，1H)，6.84-6.92(m，1H)，7.47-7.54(m，2H)，8.50(s，1H)。

实例13

1’-环丁基-6-(5-甲基-2H-哒嗪-3-酮-6-基)-螺[3，4-二氢苯并吡喃-2，4’-哌啶]

将实例12(103mg，0.28mmol)以及碳酸铯(536mg，1.60mmol)在二甲基亚砜(6mL)中的一个混合物在100-110℃加热27h。将混合物冷却到室温并且在水与二氯甲烷之间分配。将氯化钠加入到该混合物中并且将水层使用二氯甲烷萃取三次。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)、过滤并且浓缩以提供一种粗产物。将粗产物通过ISCO(40g柱)柱色谱法使用在二氯甲烷中5％至10％的甲醇至在二氯甲烷中包含4％的氢氧化铵10％的甲醇进行纯化。将回收的产物溶解于二氯甲烷中，并且用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩以产生一种纯的产物。将纯产物从二氯甲烷、乙醇、醚以及己烷的一个混合物中结晶以产生1’-环丁基-6-(5-甲基-2H-哒嗪-3-酮-6-基)-螺[3，4-二氢苯并吡喃-2，4’-哌啶](32mg、21％，93％的纯度)，mp 270-272℃(二氯甲烷、乙醇、醚以及己烷)，MS m/z＝366(M+H)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ1.56-1.85(m，11H)，1.92-2.03(m，2H)，2.12(s，3H)，2.14-2.26(m，1H)，2.45-2.55(m，2H)，2.72-2.80(m，3H)，6.76-6.82(m，2H)，7.15-7.19(m，2H)，12.92(s，1H)。

实例14

1’-异丙基-[6-(4，4-二甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮-6-基)-螺[3，4-二氢-苯并吡喃-2，4’-哌啶]：mp 210-213℃(二氯甲烷、乙醇、醚、以及己烷)；MS m/z＝370(M+H)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1..15(d，6H，J＝6.5Hz)，1.25(s，6H)，1.8-1.91(m，6H)，2.66-2.84(m，9H)，6.88(d，2H，J＝8.1Hz)，7.47-7.49(m，2H)，8.45(s，1H)。

步骤1：

向5-溴-螺[苯并呋喃-2-(3H)-4′-哌啶](260.0mg，0.97mmol)在甲醇(5.0mL，120mmol)中的一个溶液中加入100μl(1.75mmol)的AcOH，然后在室温下加入环丁酮(679.6mg，9.7mmol)。以多个小的部分在5分钟的过程中向这个混合物中加入氰基硼氢化钠(200mg，3.18mmol)。5分钟之后，HPLC表明了约10％的起始材料。加入另一个100μl的AcOH接着加入另外200mg的NaCNBH₃。搅拌15分钟之后，LCMS表明了全部起始材料的消失。将该混合物浓缩并且用CH₂Cl₂/饱和NaHCO₃萃取。蒸发并且干燥(Na₂SO₄)之后，获得了一种浅黄色油，将它通过ISCO色谱法使用CH₂Cl₂以及含有1％aq.NH₄OH的0-10％的MeOH进行纯化以获得标题化合物，为一种蜡质的白色固体(250mg，74％)。Mp 79-80℃，MS：m/z 322/324(M+1，Br同位素峰)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃).：δ7.28(d，J＝0.75Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(d，J＝8.4Hz，1H)，2.98(s，2H)，2.80(m，1H)，2.1-2.6(br.s，4H) & 1.6-2.1(m，10H)。

实例15

1′-环丁基-5-(6-氯哒嗪-3-基)螺[苯并呋喃-2(3H)-4′-哌啶]

在一个干燥的圆底烧瓶中在N₂气氛中加入三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(22mg，0.024mmol)以及三环己基膦(28.0mg，0.1mmol)。加入二噁烷(6mL)并且将深色溶液在室温下搅拌30分钟。向这种深褐色溶液中按以下顺序加入4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]二[[1，3，2]二噁环戊硼烷基](0.20g，0.79mmol)，乙酸钾(0.10g，1.02mmol)以及1′-环丁基-5-溴-螺[苯并呋喃-2(3H)-4′-哌啶](245.00mg，0.76mmol)在二噁烷(5mL)中的一个溶液。将该混合物用N₂吹扫10分钟并且在80℃加热。回流14h之后，LCMS表明了对于具有预期的环戊硼烷m/z 370的质量的溴化物的缺失。将粗的环戊硼烷中间体通过加入3，6-二氯哒嗪(0.55g，3.69mmole)、(Ph₃P)₄Pd(85mg，0.073mmole)、THF(15mL)、EtOH(5mL)以及饱和的水性NaHCO₃(8mL)来经受苏楚基偶联反应。10h之后，HPLC表明了作为主要峰的预期的产物。将该反应浓缩并且通过ISCO色谱法(DCM/MeOH/NH₄OH)进行纯化以获得产物，为一种米色固体(80mg，28％)。mp 193-194℃，MS：m/z 356(M+1)。¹HNMR(CDCl₃)：δ7.97(s，1H)，7.73-7.77(m，2H)，7.52(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，6.9(d，J＝8.4Hz，1H)，3.1(s，2H)，(2.8，m，1H)，2.4-2.6(br.s，4H) & 1.65-2.15(m，10H)。

实例16

1′-环丁基-5-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)螺[苯并呋喃-2(3H)-4′-哌啶]

向乙酸(5.0mL，88mmol)中的实例15(1′-环丁基-5-(6-氯哒嗪-3-基)螺[苯并呋喃-2(3H)-4′-哌啶])(75.00mg，0.2108mmol)中加入乙酸钠(100.00mg，1.219mmol)并且回流3h。将该混合物蒸发，残余物与甲苯(2x10mL)共蒸发并且然后通过ISCO色谱法(DCM/MeOH/NH₄OH)进行色谱操作以获得标题化合物50mg(68％)。mp 227-228℃，MS：m/z 338(M+1)。¹HNMR(CDCl₃)：δ12(s，1H)，7.7(d，J＝9.85Hz，1H)，7.6(s，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05(d，J＝9.85Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，3.05(s，2H)，(2.85，m，1H)，2.4-2.6(br.s，4H) & 1.65-2.15(m，10H)。

实例17

6-螺[3，4-二氢苯并吡喃-2，4’-哌啶]-6-基氧代)-4-氯哒嗪

步骤1：

1’-叔丁氧羟基-4-氧代-6-羟基-螺[3H苯并吡喃-2，4’-哌啶]

将2，5-二羟基乙酰苯(15g，98mmol)，4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(20g，100mmol)以及吡咯烷(21mL，260mmol)在甲醇(146mL)中的一个溶液在回流下搅拌23h并且在真空下浓缩以获得一种红色油状粗材料。将该油状粗材料通过ISCO(330g柱)色谱法使用己烷中的27％至80％的乙酸乙酯进行纯化以获得步骤1的产物(27g，82％)，mp 72-74℃(乙酸乙酯，醚以及己烷)，MS m/z＝332(M-H)。

步骤2：

1’-叔丁氧羟基-4，6-二羟基-螺[3H苯并吡喃-2，4’-哌啶]

将来自步骤1的产物(4.51g，13.5mmol)在甲醇(50mL)中的一个溶液冷却到15℃并且缓慢加入硼氢化钠并且将混合物进一步搅拌30分钟并且然后浓缩。将粗的残余物在二氯甲烷与水之间分配，并且用二氯甲烷将水层萃取两次。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩以生产步骤2的产物(4.1g，90％)，mp171-173℃(乙酸乙酯、醚以及己烷)，MS m/z＝334(M-H)。

步骤3：

6-羟基-螺[3H苯并吡喃-2，4’-哌啶]

将来自步骤2的产物(23.5g，70.1mmol)以及三乙基硅烷(49mL，310mmol)在二氯甲烷(150mL)中的一个溶液冷却到10℃。逐滴加入三氟乙酸(78mL，1000mmol)并且在室温下进一步搅拌15h。将该混合物在真空中浓缩并且然后与甲苯共沸三次以生产琥珀色油状材料，将其在真空中静置以产生一种固体产物。将粗产物使用己烷∶醚(比例1∶1，175mL)的一个混合物进行研磨以产生一种纯的产物，将其在80℃干燥以产生作为TFA盐的一种褐色固体(21g，90％)，mp208-210℃(醚和己烷)，MS m/z＝220(M+H)。

步骤4：

1’-环丁基-4-羟基-螺[3，4二氢-苯并吡喃-2，4’-哌啶]

将来自步骤3的产物(0.76g，3.5mmol)在DMF(2mL)以及MeOH(10mL)混合物中的一个溶液在氩气下搅拌。将环丁酮(1.00mL，10mmol)、乙酸(0.4mL，7mmol)以及氰基硼氢化钠(0.9g，10mmol)顺序地加入并且在60℃搅拌15h。将反应混合物在减压下浓缩并且在1M的碳酸钠水溶液与二氯甲烷之间分配。水层使用二氯甲烷萃取两次并且合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，并且浓缩以提供一种粗产物。将回收的纯的产物溶解于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。将产物从二氯甲烷、乙醇、醚、以及己烷的一个混合物中结晶出以生产步骤4的产物(0.5g，53％)mp 211-213℃(二氯甲烷、乙醇、醚、以及己烷)，MSm/z＝274(M+H)。

步骤5：实例17

将来自步骤4的产物(200mg，0.73mmol)在二甲基亚砜(10mL)中的一个溶液在室温下加入氢化钠(35mg，1.4mmol)中。在室温下搅拌30分钟之后，加入3，6-二氯哒嗪(218mg，1.46mmol)并且将反应混合物加热到60℃持续1h并且在室温下倾倒入盐水溶液中。水层使用二氯甲烷萃取萃取四次并且合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，并且浓缩以产生一种粗产物。将粗材料通过ISCO(40g)色谱法使用甲醇在二氯甲烷中的一个混合物进行纯化以获得实例17(250mg，87％)，mp 128-130℃(二氯甲烷，甲醇、醚以及己烷)，MS m/z＝386(M+H)。

实例18

6-螺[3，4-二氢苯并吡喃-2，4’-哌啶]-6-基氧代)-2H-哒嗪-3-酮

将实例17(209mg，0.54mmol)以及乙酸钠(32mg，0.39mmol)在乙酸(5mL)中的一个混合物加热到110-115℃持续7h。将反应混合物浓缩并且与甲苯共沸两次然后在二氯甲烷与碳酸氢钠水溶液之间分配。水层使用二氯甲烷萃取两次并且合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，并且浓缩以提供一种较纯的产物。将纯产物从二氯甲烷、乙醇、醚以及己烷的一个混合物中结晶以产生6-(3，4-二氢螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-6-基氧代)-2H-哒嗪-3-酮，为一种灰白色固体(170mg、76％)，mp 233-215℃(二氯甲烷、甲醇、醚以及己烷)，MS m/z＝368(M+H)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.54-2.01(m，10H)，2.03-2.13(m，2H)，2.18-2.32(m，2H)，2.60-2.71(m，2H)，2.74-2.89(m，3H)，6.82-6.91(m，3H)，7.00(d，J＝9.92Hz，1H)7.185(d，J＝9.91Hz，1H)，9.84(br s，1H)。

实例19

1’-环丁基-[6-(2H-哒嗪-3-酮-5-基)-螺[3，4-二氢-苯并吡喃-2，4’-哌啶]

向一个100mL的烧瓶中将2-羟甲基-5-碘-2H-哒嗪-3-酮(0.19g，0.76mmol)、1′-环丁基-6-(4，4，5，5，-四甲基-1，3，2-二噁环戊硼烷)-螺[3，4-二氢-苯并吡喃-2，4′-哌啶](0.34g，0.89mmol)、四(三苯膦)钯(0)(0.088g，0.076mmol)、K₂CO₃(0.53g，3.8mmol)加入1，2二甲氧基乙烷(8mL)和水(8mL)中。将反应混合物使用N₂闪蒸(flashed)25分钟并且然后加热到回流持续16h。将反应冷却到室温并且加入小量的NaCNBH₃并且搅拌5分钟。将反应使用CH₂Cl₂/MeOH(100mL，3∶1)进行稀释然后使用饱和的NaHCO₃、盐水洗涤并且干燥(Na₂SO₄)。将产物通过Prep TLC(6％MeOH/CH₂Cl₂)纯化并且收集产物并且使用CH₃CN研磨以产生115mg；mp 216-219℃；1HNMR(DMSO)：12.95(s，1H)，8.25(s，1H)，7.6(s，1H)，7.45(d，1H)，6.95(s，1H)，6.8(d，1H)，2.8(m，3H)，2.2-2.3(br，2H)，1.95-2.0(br，2H)，1.6-1.9(m，11H)。MS m/z352(M+1)。

以下实例使用实例19的方法用6-氯-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮(实例20)以及3-氯-6-甲氧基哒嗪(实例21)来合成。

将消旋的实例10使用手性色谱ChiralCel OJ-H以及在35％甲醇/CO₂中的0.1％的二乙胺分离成两种异构体。单独的异构体如作为实例22(峰A首先从手性柱中洗脱)以及实例23(峰B其次从手性柱中洗脱)进行指定。

实例24

1’-环丁基-6-(3-(2-哒嗪-3-酮)丙氧基)-螺[3，4-二氢苯并吡喃-2，4’-哌啶]

将在DMF(7mL)中的1’-环丁基-4-羟基-螺[3，4二氢-苯并吡喃-2，4’-哌啶](0.3g，1.1mmol)加入NaH(88mg，3.7mmol)中。0.5h之后，加入2-(3-氯丙基)-2-H-哒嗪-3-酮(0.2g，1.15mmol)并且将反应加热到60℃持续1h，浓缩并且在DCM与NaHCO₃、NaCl水溶液之间分配并且干燥(Na₂SO₄)。将产物通过硅胶色谱法(5-12％MeOH/DCM)进行纯化以产生360mg(80％)。mp 207-209℃(HCl盐)，MS m/z＝410(M+H).。

实例25

1’-环丁基-6-(3-(2-哒嗪-3-酮)-2-羟基丙氧基)-螺[3，4-二氢苯并吡喃-2，4’-哌啶]

该化合物使用实例24的方法以及2-环氧乙烷基甲基-2H-哒嗪-3酮来合成。mp 201-203℃(HCl盐)，MS m/z＝426(M+H)。

以下的实例使用实例19-21的方法自6-溴-1’-环丁基-螺[1，3苯并二噁英-2，4’-哌啶]来合成。

合成6-溴-1’-环丁基-螺[1，3苯并二噁英-2，4’-哌啶]

向冰浴中的6-溴-1’H-螺[1，3苯并二噁英-2，4’-哌啶](238g，0.84mol)以及环丁酮(117g，1.676mol)在THF(2L)中的溶液中在25分钟的过程中在氮气下分部分地加入NaBH(OAc)₃(266g，1.255mol)。产生的混合物允许加温到室温并且搅拌过夜。将反应混合物在用力搅拌下倾倒到冰(1.7L)、饱和NaHCO₃(1.7L)以及乙酸乙酯(1.7L)的一个混合物中。分离之后，将水相通过加入2M NaOH而调节到pH 11并且使用乙酸乙酯萃取(2L x 2)。将萃取液合并，使用饱和NaHCO₃(1.5L)、盐水(1.5L)洗涤并且用Na₂SO₄干燥并且浓缩。将获得的固体通过柱色谱法(己烷/乙酸乙酯3/1至1/1)进行纯化以产生208g(73％)。MS m/z＝339(M+1)。

实例34

1’-环丁基-6-[5H-4，4-二甲基哒嗪-3-酮)-螺[1，3-苯并二噁英-2，4’-哌啶]

方法A：在一个3-颈圆底烧瓶中将80mL THF/醚(4∶1)中的6-溴-1’-环丁基-螺[1，3苯并二噁英-2，4’-哌啶](5.0g，15mmol)在氮气气氛中在-76℃冷却，逐滴加入仲叔丁基锂(在环己烷中1.4M，13mL，18mmol)并且将混合物在该温度下搅拌4h。然后，逐滴加入在THF(10mL)中的3，3-二甲基-二氢呋喃-2，5-二酮(2.8g，22mmol)，将冷却浴除去，并且允许反应加温到0℃持续1h。LCMS表明了酸产物(MS m/z＝386(M-1)。加入水(5mL)，并且将混合物浓缩并且将产生的油溶解在iPrOH(40mL)中。加入水合肼(2mL，50mmol)并且将反应在110℃加热24h，冷却到室温并且浓缩以除去iPrOH。将水层从白色半固体材料中轻轻倒出，将其溶解在DMC中并且干燥(MgSO₄)。将产物在ISCO上进行纯化(硅胶，95/5增加到9/1DCM/MeOH)以产生1.9g(33％)。mp 266-269℃(HCl盐；MeOH-醚)，¹HNMR(DMSO)δ11.4(s，1H)，10，8(s，1H)，7.6-7.65(m，1H)，7.54(s，1H)，6.9-6.95(m，1H)，4.92-4.94(d，2H，J＝10Hz)，3.68-3.76(p，1H，J＝7.6Hz)，3.2-3.3(b，3H)，2.88(m，2H)，2.78(m，2H)，2.37-2.4(m，1H)，2.16-2.25(m，6H)，1.67-1.77(m，2H)，1.06(s，6H)。LCMS m/z＝384(M+1)。

方法B：

步骤1。向在醚(300mL)中的1’-羧酸叔丁基酯-6-溴-螺[1，3-苯并二噁英-2，4’-哌啶](14.58g，37.94mmol)中在氩气下在-78℃逐滴加入仲丁基锂(1.4M；32.5mL，45.5mmol)并且将反应在-78℃搅拌30分钟。加入在醚(10mL)中的3，3-二甲基二氢呋喃-2，5-二酮并且将反应在-78℃搅拌30分钟并且使用水(约40mL)淬灭。将反应加温到室温并且浓缩以除去有机溶剂。水层使用5N HCl酸化到pH＝3-4，使用二氯甲烷(150mL)萃取，并且有机层使用水以及盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且浓缩。产物使用硅胶柱色谱(2-3％甲醇/二氯甲烷)进行纯化。将这些部分浓缩，使用二氯甲烷(约5mL)/醚(约10mL)/己烷(约15-20mL)进行研磨并且过滤白色固体以获得5.52g(34％)；MS m/z：434(M+H)。

步骤2。向异丙醇(70mL)中的来自步骤1的产物(5.52g，12.7mmol)(1’-羧酸叔丁基酯-6-(2，2-二甲基-4-氧代-丁酸)-螺[1，3-苯并二噁英-2，4’-哌啶])中加入肼的一水合物(0.956mL，19.1mmol)并且将反应在80℃加热过夜并且浓缩。将残余物在水/二氯甲烷之间分配，使用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩以获得5.4g(＞95％)的一种粗产物；MS m/z：430(M+H)。

步骤3。实例35.向二氯甲烷(100mL)中的来自步骤2的产物(1’-羧酸叔丁基酯-6-(4，4-二甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-2-酮)-螺[1，3-苯并二噁英-2，4’-哌啶])(5.46g，12.7mmol)中加入三氟乙酸(10mL，129.8mmol)并且将反应在室温下搅拌4h并且浓缩。将该产物与苯共沸并且在真空中干燥以产生5.6g的粗产物，为一种油；MS m/z：330(M+H)。

步骤4。实例34.向在DMF(10mL)/甲醇(50mL)/乙酸(3mL)中的来自步骤3的产物(1’-H-6-(4，4-二甲基-哒嗪酮)-螺[1，3-苯并二噁英-2，4’-哌啶]三氟乙酸盐)(5.6g，12.6mmol)以及环丁酮(2.83mL，37.9mmol)中在冷却在0℃的氩气下缓慢地分部分加入氰基硼氢化钠(3.97g，63.2mmol)。将反应在60℃加热过夜并且浓缩。将反应在二氯甲烷/1N碳酸钠之间分配，用水以及盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。将产物使用一个单步的硅胶柱(5％甲醇/二氯甲烷)进行纯化并且浓缩。将游离的碱溶解在氯仿(约50mL)中并且加入1N HCl/醚(约17mL)。在加入醚之后收集产物以产生3.64g(67％)的白色固体；mp 269-270℃MS m/z：384(M+H)。

以下的实例使用对实例34的程序的变更或在此描述的方法来合成。

应用

本发明的化合物尤其有用于作为治疗剂。具体地，这些化合物有用于与H₃受体相互作用。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗或预防疾病以及障碍的一种方法，如在此所披露的那些，该方法包括对需要这种治疗或预防的一位受试者给予一个治疗有效量的本发明的一种化合物。

在又一个实施方案中，本发明提供了用于抑制H₃活性的一种方法，该方法包括以足以导致有效抑制的一个量提供本发明的一种化合物。具体地，可以给予本发明的化合物以治疗以下疾病以及障碍例如昏睡病或其他睡眠/觉醒障碍(例如阻塞性睡眠性呼吸暂停/呼吸减弱综合征、以及倒班工作睡眠障碍)、摄食行为障碍、饮食失调、肥胖症、认知障碍、唤醒疾患、记忆障碍、心境障碍、情绪注意力改变、注意力不足过动症(ADHD)、阿尔茨海默病/痴呆、精神分裂症、疼痛、紧张、偏头痛、晕动病、抑郁、精神性障碍、癫痫、胃肠失调、呼吸障碍(例如哮喘)、炎症、以及心肌梗塞。在某些实施方案中，可以给予这些化合物以治疗昏睡病或其他睡眠/觉醒障碍(例如阻塞性睡眠性呼吸暂停/呼吸减弱综合征、以及倒班工作睡眠障碍)、肥胖症、认知障碍、注意力不足过动症(ADHD、以及痴呆。在其他实施方案中，可以给予这些化合物以治疗昏睡病或其他睡眠/觉醒障碍(例如阻塞性睡眠性呼吸暂停/呼吸减弱综合征、以及倒班工作睡眠障碍)，或者它们可以用来治疗肥胖症，或它们可以用来治疗认知障碍，或它们可以用来治疗注意力不足过动症(ADHD)，或它们可以用来治疗痴呆。

本发明的化合物或者显示出或者预期显示出了H₃抑制并且因此用于治疗在此所描述的适应症。此类应用可以使用例如如以下所提出的以下的测定来确定。它们并非旨在或是会理解为对披露范围的限制。

鼠H₃测定：

细胞系发展以及膜制备。将鼠H₃受体cDNA从逆转录的RNA(从鼠的丘脑、下丘脑、纹状体以及前额皮质汇集)进行PCR扩增，具有一个序列对应于Genbank file#NM 053506的bp#338-1672，它编码整个的445-氨基酸鼠组胺H₃受体。这被设计成pIRES-neo3哺乳动物表达载体，它被稳定地转染到CHO-A3细胞系(Euroscreen，Belgium)中，随后进行通过有限稀释的克隆选择。获得细胞并且将细胞颗粒冷冻(-80℃)。将细胞颗粒再悬浮在5mM的Tris-HCl(pH 7.5)与5nMEDTA以及一个蛋白酶抑制剂混合物(cocktail)中(Complete ProteaseInhibitior Tablets，Roche Diagnostics)。使用一个Polytron细胞匀浆机将细胞进行分裂并且将悬浮液以1000x g在4℃离心10分钟。将颗粒丢弃并且将上清液以40,000x g在4℃离心30分钟。将这种膜颗粒在含有50mM的Tris-HCl(pH 7.5)与0.6mM EDTA、5mM MgCl₂以及蛋白酶抑制剂的膜缓冲液中洗涤，如以上进行再离心，并且将最终的颗粒再悬浮在膜缓冲液加250mM的蔗糖中并且在-80℃冰冻。

放射性配体结合。将膜再悬浮在50mM Tris HCl(pH 7.4)、5mMMgCl₂、0.1％BSA中。将膜悬浮液(每孔10μg蛋白)在一个96孔的微量滴定板上使用[³H]-N-α-甲基组胺(大约1nM终浓度)、处于不同浓度(0.01nM-30μM)的试验化合物以及闪烁亲近测定法的颗粒(Perkin Elmer，FlashBlueGPCR Scintillating Beads)以80μl的最终体积在室温下孵育4小时(免受光)。在10μM的clobenpropit存在下确定了非特异性结合。使用MicroBeta闪烁计数器测量结合到受体上的放射性配体以及因此闪烁亲近测定法的颗粒。

GTPγS结合。将膜再悬浮到含有1mM EDTA、0.17mg/ml二硫苏糖醇、100mM的NaCl、30μg/ml的皂苷以及5mM的MgCl₂的20mM的HEPES pH 7.4中。对于反相激动剂活性的测量，将增加浓度的试验化合物在96孔的微量滴定板中用10μg/孔的膜蛋白、5μM GDP、闪烁亲近测定法的颗粒(Perkin Elmer，FlashBlueGPCR Scintillating Beads)以及[³⁵S]-GTPγS(0.1nM终浓度)进行孵育。在黑暗中在室温下孵育45分钟之后，将微量滴定板以1000x g离心5分钟并且使用一个MicroBeta闪烁计数器来计算结合到膜上的放射活性。在10μM的GTP的存在下测量非特异性结合。结合的[³⁵S]-GTPγS的降低表明了在该测定中的H₃受体反激动剂活性。所试验的化合物的拮抗剂活性以类似的实验在以下条件下确定。将膜再悬浮到含有1mM EDTA、0.17mg/ml二硫苏糖醇、200mM的NaCl、30μg/ml的皂苷以及20mM的MgCl₂的20mM的HEPES pH 7.4中。将膜在10μg/孔膜蛋白微量滴定板中使用增加浓度的试验化合物、20μM GDP、闪烁接近法的颗粒以及[³⁵S]-GTPγS(0.1nM的终浓度)加30nM R-α-甲基组胺进行孵育。将微量滴定板如以上所述的进行孵育并且处理。R-α-甲基组胺刺激的[³⁵S]-GTPγS结合的降低表明了在该测定中的H₃受体的拮抗剂活性。

人类H₃测定：

方法：将稳定表达人类H₃受体的CHO细胞(GenBank：NM_007232)获得并且将细胞颗粒冷冻(-80℃)。将细胞颗粒再悬浮在5mM的Tris-HCl(pH 7.5)与5nM EDTA以及一个蛋白酶抑制剂混合物中(Complete Protease Inhibitior Tablets，Roche Diagnostics)。使用一个Polytron细胞匀浆机将细胞进行分裂并且将悬浮液以1000x g在4℃离心10分钟。将颗粒丢弃并且将上清液以40,000x g在4℃离心30分钟。将这种膜颗粒在含有50mM的Tris-HCl(pH 7.5)与0.6mMEDTA、5mM MgCl₂以及蛋白酶抑制剂的膜缓冲液中洗涤，如以上进行再离心，并且将最终的颗粒再悬浮在膜缓冲液加250mM的蔗糖中并且在-80℃冰冻。

GTPγS结合。将膜再悬浮到含有1mM EDTA、0.17mg/ml二硫苏糖醇、100mM的NaCl、30μg/ml的皂苷以及5mM的MgCl₂的20mM的HEPES pH 7.4中。。对于反相激动剂活性的测量，将增加浓度的试验化合物在96孔的微量滴定板中用10μg/孔的膜蛋白、5μM GDP、闪烁亲近测定法的颗粒(Perkin Elmer，FlashBlueGPCR Scintillating Beads)以及[³⁵S]-GTPγS(0.1nM终浓度)进行孵育。在黑暗中在室温下孵育45分钟之后，将微量滴定板以1000x g离心5分钟并且使用一个MicroBeta闪烁计数器来计算结合到膜上的放射活性。在10μM的GTP的存在下测量非特异性结合。结合的[³⁵S]-GTPγS的降低表明了在该测定中的H₃受体反激动剂活性。所试验的化合物的拮抗剂活性以类似的实验在以下条件下确定。将膜再悬浮到含有1mM EDTA、0.17mg/ml二硫苏糖醇、200mM的NaCl、30μg/ml的皂苷以及20mM的MgCl₂的20mM的HEPES pH 7.4中。将膜在10μg/孔膜蛋白微量滴定板中使用增加浓度的试验化合物、20μM GDP、闪烁接近法的颗粒以及[³⁵S]-GTPγS(0.1nM的终浓度)加30nM R-α-甲基组胺进行孵育。将微量滴定板如以上所述的进行孵育并且处理。R-α-甲基组胺刺激的[³⁵S]-GTPγS结合的降低表明了在该测定中的H₃受体的拮抗剂活性。

可以与本发明结合使用的其他测定在以下提出。本发明的实例可以在以下的体内模型中试验：

鼠中的促进觉醒活性的评估

用于评估试验化合物的促进觉醒活性所使用的方法是基于由Edgar和Seidel，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，283：757-769，1997所描述的，并且将其通过引用以其全文结合在此。

本发明的化合物或者已经证明了或预期证明用于促进觉醒活性的应用。

致渴模型(Dipsogenia Model)：在鼠中抑制组胺促效剂所诱导的饮水。当或者外围地或者在中央给药时，组胺以及H₃-选择性促效剂(R)-α-甲基组胺(RAMH)诱导了鼠的饮水行为(Kraly，F.S.，June，K.R.1982 Physiol.Behav.28：841.；Leibowitz，S.F.1973 Brain Res.63：440；Ligneau X.，Lin，J-S.，Vanni-Mercier G.，Jouvet M.，Muir J.L.，GanellinC.R.，Stark H.，Elz S.，Schunack W.，Schwartz，J-C.1998 J Pharmcol.Exp.Ther.287：658-66.；Clapham，J.and Kilpatrick G.J.1993 Eur.J.Pharmacol.232：99-103)，受H₃受体拮抗剂噻普酰胺以及ciproxifan所阻止的一种作用。本发明的化合物已经证明了亦或预期会阻止RAMH诱导的饮水行为。

新物体辨别：新物体辨别(NOD；还称为新物体识别)是对于短期视觉识别记忆的一种测定，该测定最先由Ennaceur以及Delacour所描述(Ennaceur，A.and Delacour，J.(1988)Behav Brain Res 31：47-59)。

社会识别：社会认可(SR)是对于短期社会(嗅觉)记忆的一种测定，它最先由Thor以及Holloway描述(1982).Thor，D.and Holloway，W.(1982) J Comp Physiolog Psychcol 96：1000-1006。

本发明的化合物或者显示出或者预期显示出了H₃抑制并且因此用于治疗在此所描述的适应症。

表B列出了对于本发明的实例1-18的人类以及鼠H₃结合数据。在此所描述的人类H₃以及鼠H₃方法中对于实例1-41的结合常数(K_i)用字母描述符来表达以表示以下的范围：“+++”是小于200nM；“++”是200-1000nM；“+”是＞1000nM。

表B

剂量以及配方

出于治疗的目的，本发明的化合物可以是通过导致活性药剂与受试者体内的药剂作用位点相接触的任何方法来进行给药。通过可供用于与药物制剂结合使用的任何一种常规的方式可以对这些化合物进行给药，这些化合物作为单独的治疗剂或与其他治疗剂(如镇痛药)进行联合使用。本发明的化合物优选给予治疗有效量，用于针对在此所说明的疾病和障碍来治疗对其有需要的受试者。

治疗有效量可以由作为本领域的普通技术人员的主治诊断医生通过使用常规的方法很容易得到确定。有效剂量将依赖多种因素而进行变化，这些因素包括疾病或障碍的进展的类型和程度、具体病患的总体健康状况、所选择的化合物的相对生物学疗效、活性药剂与适当的赋形剂的配制品、以及给药途径。典型地，这些化合物将以较低的剂量水平进行给药，伴有逐步的增加直到达到所希望的效果。

典型的剂量范围是每天从体重的大约0.01mg/kg至大约100mg/kg，其中优选的剂量是每天从体重的大约0.01mg/kg至10mg/kg。优选的每日剂量对于成年人而言包括大约25、50、100以及200mg，以及在儿童中的一个等效的剂量。这些化合物可按照一种或多种单剂量的形式进行给药。单剂量的范围是从大约1mg至大约500mg，每天给予一至四次，优选从大约10mg至大约300mg，每天两次。在说明有效剂量的一个替代性的方法中，口服的单剂量是为了在受试者体内达到大约0.05μg/ml至20μg/ml(并且优选大约1μg/ml至20μg/ml)的血清水平而必需的剂量。

本发明的化合物可通过与一种或多种药学上可接受的赋形剂相混合而被配制到药物组合物之中。基于所选定的给药途径以及标准的药学实践来选择赋形剂，如(例如)在Remington：The Science and Practiceof Pharmacy，20^th ed.；Gennaro，A.R.，Ed.；Lippincott Williams & Wilkins：Philadelphia，PA，2000中所说明。可以对这些组合物进行配置以控制和/或推迟这种或这些活性药剂的释放，如在速溶、修饰性释放、或持续释放性配制品中。此类控释、或延长释放的组合物可以利用例如生物相容性的、可生物降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、或在本领域中已知的其他固体或半固体的聚合物基质。

可以对这些组合物进行制备，用于通过以下方式进行给药：口服的方式；肠胃外的方式，包括静脉内的、肌内的、和皮下的途径；局部的或经皮的方式；经粘膜的方式，包括直肠的、经阴道的、舌下的、以及口腔的途径；眼部的方式；或者吸入的方式。优选地，对这些组合物进行制备，用于口服给药，特别是处于片剂、胶囊或糖浆的形式；用于肠胃外给药，特别是处于液体溶液、悬浮液或乳液的形式；用于鼻内给药，特别是处于粉末、鼻滴剂、或气溶胶的形式；或者用于局部给药，如乳剂、软膏、溶液、悬浮体气溶胶、粉末以及类似物。

对于口服给药而言，这些片剂、丸剂、粉末、胶囊、锭剂以及类似物可含有以下物质中的一种或多种：稀释剂或填充剂，如淀粉、或纤维素；粘合剂，如微晶纤维素、明胶、或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，如淀粉或纤维素衍生物；润滑剂，如滑石或硬脂酸镁；助流剂，如胶态二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或者调味剂，如薄荷或樱桃调味剂。胶囊可含有以上列出的赋形剂中的任何一种，并且可额外地含有一种半固体的或液体的载体，如一种聚乙二醇。这些固体口服剂型可具有糖、虫胶、或肠道药剂的包衣。液体制剂可处于水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆、酏剂、等等的形式，或着可以是作为一种干燥的产物而存在，用于在使用之前用水或其他适宜运载体进行改造。此类液体制剂可含有常规的添加剂，如表面活性剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、甜味剂和调味剂、染料、以及防腐剂。

此类组合物还可以通过肠胃外进行给药。可注射用途可接受的药物形式包括，例如无菌水溶液、或悬浮液。水性载体包括醇类与水、缓冲介质、以及类似物的混合物。非水性溶剂包括：醇类和乙二醇类，如乙醇、以及聚乙二醇；油类，如植物油；脂肪酸类和脂肪酸酯类，以及类似物。可以加入的其他组分包括：表面活性剂，如羟丙基纤维素；等渗剂，如氯化钠；液体和营养物补充剂；电解质补充剂；控制活性化合物释放的药剂，如单硬脂酸铝、以及不同的共聚物；抗菌剂，如三氯叔丁醇、或苯酚；缓冲剂，以及类似物。肠胃外制剂可以被装入安瓿、一次性注射器或多个剂量的小瓶中。针对这些活性化合物而言，其他潜在有用的肠胃外递送系统包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、可植入的输注系统、以及脂质体。

其他可能的给药方式包括用于吸入的配制品，它们包括诸如干粉、气溶胶、或滴剂的形式。它们可以是水性溶液，含有(例如)聚氧乙烯-9-月桂醚、甘氨胆酸盐以及脱氧胆酸盐，或油性溶液，用于以鼻滴剂的形式进行给药，或者作为一种凝胶在鼻内进行施用。用于局部使用的配制品是处于软膏、乳剂、或凝胶的形式。典型地，这些形式包括一种载体(如凡士林、羊毛脂、硬脂醇、聚乙二醇、或它们的组合)以及乳化剂(如月桂基硫酸钠)或胶凝剂(如黄蓍胶)。适宜于经皮给药的配制品可作为分片的贴剂来提供，如在贮库或微贮库系统、粘合剂扩散受控系统或基质分散型系统中。用于口腔给药的配制品包括，例如糖锭或软锭剂，并且还可以包括一种调味剂基质(如蔗糖或阿拉伯胶)以及其他的赋形剂(如甘氨胆酸盐)。适宜于直肠给药的配制品优选作为单位剂量的栓剂而存在，这些栓剂与一种固态基质的载体(如可可脂)一起，并且可以包括一种水杨酸盐/酯。

如本领域的普通技术人员将理解到的，鉴于以上的传授内容，本发明的多种改变和变化是可能的。因此，应当理解的是，在所附的权利要求的范围之内，本发明可以如除在此确切说明之外的其他方式来进行，并且本发明的范围旨在涵盖所有此类变化。

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Claims

1.一种化合物，该化合物选自下组，其组成为：

或它们的一种药学上可接受的盐。

2.一种药物组合物，包括根据权利要求1所述的一种化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

3.如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗一种障碍药物中的应用，该障碍选自下组，其组成为：昏睡病或睡眠/觉醒障碍、摄食行为障碍、饮食失调、肥胖症、认知障碍、唤醒疾患、记忆障碍、心境障碍、情绪注意力改变、注意力不足过动症、阿尔茨海默病/痴呆、精神分裂症、疼痛、紧张、偏头痛、晕动病、抑郁、精神性障碍、癫痫、胃肠失调、呼吸障碍、炎症、以及心肌梗塞。

4.如权利要求3所述的应用，其中该障碍是昏睡病或睡眠/觉醒障碍。

5.如权利要求3所述的应用，其中该障碍是注意力不足过动症。

6.如权利要求3所述的应用，其中该障碍是认知障碍。