EA018537B1 - Замещенные спироциклические производные пиперидина как лиганды гистамин-3 (h) рецептора - Google Patents

Abstract

Изобретение обеспечивает соединения формулы (I)их применение в качестве Нантагонистов/обратных агонистов, способы их получения и их фармацевтические композиции.

Description

Область изобретения

Данное изобретение относится к замещенным спироциклическим производным пиперидина, их применению в качестве Н₃ антагонистов/обратных агонистов, способам их получения и их фармацевтическим композициям.

Предпосылки изобретения

Публикации, цитируемые по всему данному раскрытию, включены в него в полном объеме посредством ссылки.

Гистамин является хорошо установленным модулятором нейронной активности. По меньшей мере о четырех подтипах гистаминовых рецепторов сообщено в литературе - Н_ь Н₂, Н₃, Н₄. Гистаминовые Н₃ рецепторы играют ключевую роль в нейротрансмиссии в центральной нервной системе. Н₃ рецептор был обнаружен в 1983 первоначально на гистамин-содержащих нейронах, где, как было показано, он выполнял пресинаптическую функцию, регулируя высвобождение и синтез биогенного амина, гистамина (Аггапд е! а1., 1983) сейчас хорошо установленного нейротрансмиттера. Н₃ рецепторы преимущественно экспрессируются в мозге, локализируясь в коре головного мозга, миндалевидной железе, гиппокампе, полосатом теле, таламусе и гипоталамусе. Н₃ рецепторы также пресинаптически локализованы на гистаминергических нервных окончаниях и действуют как ингибирующие ауторецепторы (А1диаей и Регех6атс1а, 2003; Рабата е! а1., 2004; Ьеига е! а1., 2005; Се1аште е! а1., 2005; \νί11<ίπ и №1§оп, 2004). При активации данных рецепторов с помощью гистамина ингибируется высвобождение гистамина. Н₃ рецепторы также можно обнаружить в периферии (кожа, легкое, сердечно-сосудистая система, кишечник, желудочно-кишечный тракт и т.д.). Н₃ рецепторы также вовлечены в пресинаптическую регуляцию высвобождения ацетилхолина, допамина, ГАБК (гамма-аминобутановая кислота), глутамата и серотонина (см. Керка-Кашиех. 2003; С11ахо1 и Напп, 2001; Ьеига е! а1., 1998). Н₃ рецептор демонстрирует высокую степень конститутивной или спонтанной активности (например, рецептор активен в отсутствие агонистической стимуляции) ίη νίίτο и ίη νίνο, таким образом, лиганды рецептора могут демонстрировать агонистические, нейтрально антагонистические или обратно агонистические эффекты.

Размещение и функция гистаминергических нейронов в ЦНС предполагает, что соединения, взаимодействующие с Н₃ рецептором, могут быть полезными во многих терапевтических применениях, которые включают нарколепсию или расстройства сна/бодрствования, пищевое поведение, расстройства питания, ожирение, познание, стимулирование, память, расстройства настроения, изменение внимания настроения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), болезнь Альцгеймера/деменцию, шизофрению, боль, стресс, мигрень, морскую болезнь, депрессию, психические расстройства и эпилепсию (Ьеига е! а1., 2005; ^йкгп и ЫеЬоп, 2004, Напсоск и Рох, 2004; ЕзЬепкйабе е! а1., 2006). Н₃ антагонист/обратный агонист может быть важен при желудочно-кишечных расстройствах, респираторных расстройствах, таких как астма, воспаления и инфаркт миокарда.

ОЫаке е! а1. (И8 2006/0178375 А1) раскрыли соединения, которые, по сообщениям, проявляют агонистическую или обратно агонистическую активность к гистаминовым Н3 рецепторам и могут быть полезны при лечении или профилактике ожирения, диабетов, нарушений гормональной секреции или расстройств сна.

Се1аште е! а1. (\УО 2006/103057 А1 и \УО 2006/103045) раскрыли соединения, включающие фрагмент оксазолина или тиазолина, способы их получения, их фармацевтические композиции и их применения в качестве Н₃ лигандов.

Вейтапб е! а1. (\УО 2006/117609 А2) раскрыли новые лиганды гистаминового Н₃ рецептора, способы их получения и их терапевтические применения.

8с11\\'аг1х е! а1. (\УО 2006/103546 А2) раскрыли определенные способы лечения болезни Паркинсона, синдрома обструктивного апноэ во сне, нарколепсии, деменции с тельцами Леви и/или сосудистой деменции с помощью не-имидазольных алкиламиновых производных, которые являются антагонистами Н3 рецепторов гистамина.

Аробаса е! а1. (ЕР 1311482 В1) раскрыли определенные не-имидазольные арилоксипиперидины в качестве лигандов Н₃ рецептора, их синтез и их применение для лечения расстройств и состояний, опосредствованных гистаминовым рецептором.

Хи е! а1. раскрыли определенные 6-замещенные фенил-4,5-дигидро-3(2Н)пиридазиноны, их синтез и активность, ингибирующую агрегацию тромбоцитов кроликов, вызванную АДФ (аденозиндифосфорная кислота) ш νίΙΐΌ.

Вагкег е! а1. (И8 2006/0217375) раскрывают спиро[бензодиоксан]овые соединения в качестве активных антагонистов орексин-1 рецептора и потенциально полезных в профилактике и лечении расстройств, имеющих отношение к орексин-1 рецептору, и расстройств, имеющих отношение к орексин-2 рецептору.

Таким образом, существует потребность в новых классах соединений, которые взаимодействуют с Н3 рецептором.

- 1 018537

Краткое описание изобретения

Данное изобретение направлено на соединения формулы (I)

и стереоизомерные формы, смеси стереоизомерных форм и фармацевтически приемлемые соли, где В¹ представляет собой С₃-С₈-циклоалкил;

представляет собой -СН₂-, -СН₂СН₂- или -СН₂-О-;

к равно 1;

т равно 1;

Υ² представляет собой СНХ;

Υ³ представляет собой СН;

X представляет собой В², где

В² представляет собой

где В³ представляет собой Н или С₁-С₄-алкил;

В⁴ представляет собой Н или С₁-С₄-алкил;

В⁵ представляет собой Н или С₁-С₄-алкил;

В⁶ представляет собой Н или С₁ -С₄-алкил или

В⁴ и В⁵, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют конденсированное С₃-С₆-циклоалкильное кольцо;

В⁸ представляет собой Н; или

В² представляет собой

где В^4А представляет собой Н или С₁-С₄-алкил;

В^5А представляет собой Н, С₁-С₄-алкил или фенил или

В^4А и В^5А, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют конденсированное фенильное кольцо;

В⁸ представляет собой Н или С1-С6-алкил; или

В² представляет собой

В⁸

I

где В⁴, В⁷ и В⁸ представляют собой Н; или В² представляет собой

- 2 018537

где А представляет собой Р, С1 или Вг; К^4А и К^5А представляют собой Н; или X представляет собой -ОК², где К² представляет собой

где К^4А представляет собой Н;

К^5А представляет собой Н;

К⁸ представляет собой Н;

А представляет собой Р, С1 или Вг; или

X представляет собой -О-(С₁-С₃-алкил)-К², где указанный С1-С₃-алкил необязательно замещен -ОН;

где

К² представляет собой

где К^4А, К^5А и К⁷ представляют собой Н;

К⁹ представляет собой С₁-С₄-алкил;

η равно 0 или 1 и ζ равно 0.

Данное изобретение также направлено на фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), а также способы фармацевтического применения соединения формулы (I), конкретно в способах лечения различных заболеваний.

Детальное описание иллюстративных вариантов осуществления

В предпочтительных вариантах осуществления данное изобретение предлагает соединения формулы (I)

или стереоизомерную форму, смеси стереоизомерных форм или их фармацевтически приемлемые соли, где представляет собой -СН₂- или -СН₂-СН₂-.

В предпочтительных вариантах осуществления данное изобретение предлагает новые соединения формулы (I)

и стереоизомерные формы, смеси стереоизомерных форм или их фармацевтически приемлемые соли, где К² представляет собой

- 3 018537

Ρ®

I

В предпочтительных вариантах осуществления данное изобретение предлагает соединения, где Я⁴ и Я⁵, взятые вместе с атомами углерода, с которым они связаны, образуют конденсированное циклопропильное или циклобутильное кольцо.

В предпочтительных вариантах осуществления данное изобретение предлагает соединения, где Я² представляет собой

где Я^4А и Я^5А, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют конденсированное фенильное кольцо.

В предпочтительных вариантах осуществления данное изобретение предлагает соединения, где X представляет собой Я² или -ОЯ².

В предпочтительных вариантах осуществления данное изобретение предлагает соединения, где Я⁸ представляет собой Н.

В предпочтительных вариантах осуществления данное изобретение предлагает соединения, где Я⁹ представляет собой метил. В предпочтительных вариантах осуществления данное изобретение предлагает соединения, где η равно 0.

Предпочтительные варианты осуществления данного изобретения включают таковые, где Я¹ представляет собой циклобутил или циклопентил.

В предпочтительных вариантах осуществления данное изобретение предлагает соединения, где Я² представляет собой

ИЛИ

Также предпочтительными в данном изобретении являются такие соединения, где Я⁴ и Я⁵, взятые вместе с атомами углерода, с которым они связаны, образуют конденсированное циклопропильное или циклобутильное кольцо.

Также предпочтительными являются такие соединения, где Я^4А и Я^5А, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют конденсированное фенильное кольцо.

В других предпочтительных соединениях данного изобретения Я⁸ представляет собой Н.

В предпочтительных вариантах осуществления данное изобретение предлагает соединения, где

Я² представляет собой

где Я³ представляет собой Н, метил или этил;

Я⁴ представляет собой Н, метил или этил;

Я^4А представляет собой Н, метил или этил;

Я⁵ представляет собой Н, метил или этил;

Я^5А представляет собой Н, метил или этил; или

Я⁴ и Я⁵, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют конденсированное С₃-Сб-циклоалкильное кольцо; или

Я^4А и Я^5А, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют конденсированное фенильное кольцо;

Я⁶ представляет собой Н, метил или этил;

- 4 018537

К⁹ представляет собой метил или этил.

В предпочтительных вариантах осуществления данное изобретение предлагает соединения, где К¹ представляет собой циклобутил или циклопентил;

представляет собой -СН2- или -СН2-СН2-;

К² представляет собой

К³ представляет собой Н, метил или этил;

К⁴ представляет собой Н, метил или этил;

К^4А представляет собой Н, метил или этил;

К⁵ представляет собой Н, метил или этил;

К^5А представляет собой Н, метил или этил; или

К⁴ и К⁵, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют конденсированное циклопропильное, циклобутильное или циклопентильное кольцо; или

К^4А и К^5А, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют конденсированное фенильное кольцо;

К⁶ представляет собой Н, метил или этил;

К⁹ представляет собой метил или этил.

Предпочтительные соединения формулы (I) выбирают из группы, состоящей из

- 5 018537

- 6 018537

- 7 018537

- 8 018537

- 9 018537

- 10 018537

- 11 018537

или их стереоизомерной формы, смеси стереоизомерных форм или фармацевтически приемлемой соли.

В другом варианте осуществления данное изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению и одно или более фармацевтически приемлемых наполнителей.

В дополнительном варианте осуществления данное изобретение обеспечивает способ лечения расстройства, выбранного из группы, содержащей нарколепсию или расстройства сон/бодрствование, расстройства пищевого поведения, расстройства питания, ожирение, когнитивные расстройства, расстройства пробуждения, расстройства памяти, расстройства настроения, изменение внимания настроения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), болезнь Альцгеймера/деменцию, шизофрению, боль, стресс, мигрень, морскую болезнь, депрессию, психические расстройства, эпилепсию, желудочно-кишечные расстройства, респираторные расстройства, воспаление и инфаркт миокарда, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения данного изобретения.

В предпочтительном варианте осуществления данное изобретение обеспечивает способ лечения нарколепсии или расстройств сон/бодрствование.

В предпочтительном варианте осуществления данное изобретение обеспечивает способ лечения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью. В предпочтительном варианте осуществления данное изобретение обеспечивает способ лечения нарушения познавательной способности.

Таким образом, соединения данного изобретения пригодны для применения в терапии.

Соединения данного изобретения могут найти применение в производстве лекарственного средства для лечения расстройства, выбранного из группы, содержащей нарколепсию или расстройства сон/бодрствование, расстройства пищевого поведения, расстройства питания, ожирение, когнитивные расстройства, расстройства пробуждения, расстройства памяти, расстройства настроения, изменение внимания настроения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), болезнь Альцгеймера/деменцию, шизофрению, боль, стресс, мигрень, морскую болезнь, депрессию, психические расстройства, эпилепсию, желудочно-кишечные расстройства, респираторные расстройства, воспаление и инфаркт миокарда.

- 12 018537

Определения.

В формулах, описанных и заявленных здесь, имеется в виду, что когда какой-либо символ появляется больше, чем один раз в отдельной формуле или заместителе, его значение в каждом случае является независимым от других.

Следующие выражения и термины имеют указанные значения.

Применяемое здесь выражение приблизительно указывает на диапазон величин от ±10% заданной величины. Например, фраза приблизительно 50 включает ±10% 50, или от 45 до 55. Фраза от приблизительно 10 до 100 включает ±10% от 10 и ±10% от 100, или от 9 до 110.

Применяемый здесь диапазон величин в форме х-у, или от х до у, или с х по у включает целые числа х, у и целые числа между ними. Например, фразы 1-6, или от 1 до 6, или с 1 по 6 обозначают, что включены целые числа 1, 2, 3, 4, 5 и 6. Предпочтительные варианты осуществления включают каждое индивидуальное целое число в диапазоне, также как любую субкомбинацию целых чисел. Например, предпочтительные целые числа для 1-6 могут включать 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6 и т.д.

Как применяют здесь стабильное соединение или стабильная структура указывает на соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы выдержать отделение до полезной степени чистоты реакционной смеси, и предпочтительно способно к формулированию в эффективное терапевтическое средство. Данное изобретение относится только к стабильным соединениям.

Применяемое здесь замещенный указывает на какой-либо один или более атомов водорода на указанном атоме, замененный выбранным из группы, упомянутой здесь как заместитель, при условии, что валентность замещенного атома не будет превышена и что замещение приведет к стабильному соединению. Примеры предпочтительных заместителей представляют собой -ОН, алкил, циклоалкил, алкокси, галоген, галогеналкил, арил, гетероарил и гетероциклил.

Применяемое здесь выражение алкил указывает на алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 8 углеродных атомов, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, неопентил, 1-этилпропил, 3-метилпентил, 2,2диметилбутил, 2,3-диметилбутил, гексил, октил и т.д. Алкильная часть групп, включающих алкил, имеет такое же значение, как алкил, определенный выше. Обозначение, такое как С1-С₆-алкил, указывает на алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, неопентил, 1-этилпропил, 3-метилпентил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, гексил и т.д. Низшие алкильные группы, которые являются предпочтительными, являются алкильными группами, определенными выше, которые включают от 1 до 4 углеродных атомов. Обозначение, такое как С1-С₄-алкил, указывает на алкильный радикал, включающий от 1 до 4 углеродных атомов, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Обозначение, такое как С1-С₃-алкнл, указывает на алкильный радикал, включающий от 1 до 3 углеродных атомов, такой как метил, этил, пропил и изопропил. Алкильные группы могут быть замещенными или незамещенными. Предпочтительные заместители включают -ОН и алкокси.

Применяемое здесь выражение алкенил указывает на неразветвленную цепь или разветвленные углеводородные цепи от 2 до 8 углеродных атомов, имеющие по меньшей мере одну углеродуглеродную двойную связь. Обозначение С₂-С₈-алкенил указывает на алкенильный радикал, включающий от 2 до 8 углеродных атомов. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, изопропенил, 2,4-пентадиенил и т.д. Алкенильные группы могут быть замещенными или незамещенными.

Применяемое здесь выражение алкинил указывает на неразветвленную цепь или разветвленные углеводородные цепи от 2 до 8 углеродных атомов, имеющие по меньшей мере одну углерод-углеродую тройную связь. Обозначение С₂-С₈-алкинил указывает на алкинильный радикал, включающий от 2 до 8 углеродных атомов. Примеры включают этинил, пропинил, изопропинил, 3,5-гексадиинил и т.д. Алкинильные группы могут быть замещенными или незамещенными.

Применяемое здесь выражение С1-С₄-галогеналкил указывает на алкильную группу, которая определена здесь, замещенную одним или более атомов галогена, чтобы формировать стабильное соединение. Примеры галогеналкилов включают, но не ограничиваются, -СР₃, -СНР₂, -СН₂Р и СР₂СР₃.

Применяемое здесь выражение С1-С₄-алкокси указывает на алкильную группу, которая определена здесь, связанную с атомом кислорода. Алкоксигруппы могут быть замещенными или незамещенными.

Применяемое здесь выражение галоген указывает на Р, С1, Вг и I. Предпочтительно галогенные заместители представляют собой Р и С1.

Применяемое здесь выражение арилалкил или аралкил указывает на алкильную группу, которая представляет собой замещенную арильную группу. Обозначение С₇-С_!5-арилалкил указывает на арилалкильный радикал, включающий от 7 до 15 углеродных атомов. Примеры арилалкильных групп включают, но не ограничиваются, бензил, фенилэтил, дифенилметил, дифенилэтил, нафтилметил и т.д., предпочтительно бензил. Арилалкильные группы могут быть замещенными или незамещенными.

- 13 018537

Применяемое здесь выражение циклоалкил указывает на насыщенную или частично насыщенную моно- или бициклическую алкильную кольцевую систему, содержащую от 3 до 10 углеродных атомов. Определенные варианты осуществления включают от 3 до 6 углеродных атомов и другие варианты осуществления включают 5 или 6 углеродных атомов. Обозначение, такое как С₅-С₇-циклоалкил, указывает на циклоалкильный радикал, включающий от 5 до 7 кольцевых углеродных атомов. Примеры циклоалкильных групп включают такие группы, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, пиненил и адамантанил. Циклоалкильные группы могут быть замещенными или незамещенными.

Применяемое здесь выражение арил указывает на замещенную или незамещенную, моно- или бициклическую углеводородную ароматическую кольцевую систему, имеющую от 6 до 12 кольцевых углеродных атомов. Примеры включают фенил и нафтил. Предпочтительные арильные группы включают незамещенные или замещенные фенильные и нафтильные группы. Арильные группы могут быть замещенными или незамещенными.

Применяемые здесь выражения гетероцикл, гетероциклический или гетероцикличный относятся к замещенной или незамещенной карбоциклической группе, в которой один или больше кольцевых углеродных атомов заменены по меньшей мере одним гетероатомом, таким как -Ο-, -Ν- или -8-. Определенные варианты осуществления включают 3-6-членные кольца и другие варианты осуществления включают 5 или 6-членные кольца. Гетероатомы азота и серы могут быть факультативно окислены, и азот может быть факультативно замещен в неароматических кольцах. Гетероциклы предназначены включать гетероарильные и гетероциклоалкильные группы. Гетероциклические группы могут быть замещенными или незамещенными.

Применяемое здесь выражение гетероарил указывает на ароматическую группу или кольцевую систему, содержащую от 5 до 10 кольцевых углеродных атомов, в которой один или больше кольцевых углеродных атомов замещены по меньшей мере одним гетероатомом, таким как О, N или 8. Определенный вариант осуществления включает 5 или 6-членные кольца. Примеры гетероарильных групп включают пирролил, фуранил, тиенил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, изооксазолил, оксазолил, оксадиазолил, триазолил, оксатриазолил, фуразанил, тетразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, пиколинил, имидазопиридинил, индолил, изоиндолил, имидазолил, бензофуранил, изобензофуранил, пуринил, хиназолинил, хинолил, изохинолил, бензоимидазолил, бензотиазолил, бензотиофенил, тианафтенил, бензоксазолил, бензооксадиазолил, бензизооксазолил, циннолинил, фталазинил, нафтиридинил и хиноксалинил. Гетероарильные группы могут быть замещенными или незамещенными.

Применяемое здесь выражение гетероциклоалкил указывает на циклоалкильную группу, в которой один или больше кольцевых углеродных атомов заменены по меньшей мере одним гетероатомом, таким как О, Ν, 8, 8Ο и 8Ο₂. Определенные варианты осуществления включают 3-6-членные кольца, и другие варианты осуществления включают 5 или 6-членные кольца. Примеры гетероциклоалкильных групп включают азетидинил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, оксазолидинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразалинил, пиперидинил, пиперазинил, гексагидропиримидинил, морфолинил, тиоморфолинил, дигидробензофуранил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, дигидрооксазолил, дитиолил, оксатиолил, диоксазолил, оксатиазолил, пиранил, оксазинил, оксатиазинил и оксадиазинил. Включенными в определение гетероциклоалкил являются слитые кольцевые системы, включающие, например, кольцевые системы, в которых ароматическое кольцо представляет собой слитое с гетероциклоалкильным кольцом. Примеры таких слитых кольцевых систем включают, например, фталамид, фталевый ангидрид, индолин, изоиндолин, тетрагидроизохинолин, хроман, изохроман, хромен и изохромен. Гетероциклоалкильные группы могут быть замещенными или незамещенными.

Применяемое здесь выражение пиридазин-3-он часть указывает на 6-10-членную гетероциклоалкильную кольцевую систему, содержащую группу пиридазин-3-она и факультативно второе слитое кольцо. Второе слитое кольцо, если присутствует, представляет собой факультативно замещенное или незамещенное фенильное кольцо, замещенное или незамещенное С₃-С₆-циклоалкильное кольцо, замещенную или незамещенную 5-6-членную слитую гетероарильную кольцевую систему, содержащую один, два или три гетероатома, которые выбраны из Ν, О и 8, или замещенную или незамещенную 5-6членную слитую гетероциклоалкильную кольцевую систему, содержащую один, два или три гетероатома, которые выбраны из Ν, О и 8. Примеры второго слитого кольца включают, но не ограничиваются, фенил, тиенил, пирролил, оксазолил, пиридинил, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Применяемое здесь выражение арилалкил указывает на алкильную группу, которая замещена арильной группой. Примеры арилалкильных групп включают, но не ограничиваются, бензил, бромбензил, фенилэтил, бензгидрил, дифенилметил, трифенилметил, дифенилэтил, нафтилметил и т.д. Арилалкильные группы могут быть замещенными или незамещенными.

Применяемое здесь выражение аминокислота указывает на группу, включающую и аминогруппу, и карбоксильную группу. Варианты осуществления аминокислот включают α-амино, β-амино, γаминокислоты. α-Аминокислоты имеют общую формулу НООС-СН(боковая ^πβ)-ΝΗ₂. Аминокислоты

- 14 018537 могут быть в их Ό-, Ь- или рацемической конфигурациях. Аминокислоты включают встречающиеся в природе и не встречающиеся в природе части. Встречающиеся в природе аминокислоты включают стандартные 20 α-аминокислот, встречающиеся в белках, такие как глицин, серин, тирозин, пролин, гистидин, глутамин и т.д. Встречающиеся в природе аминокислоты могут также включать не-а-аминокислоты (такие как β-аланин, γ-аминобутановая кислота, гомоцистеин и т.д.), редкие аминокислоты (такие как 4гидроксипролин, 5-гидроксилизин, 3-метилгистидин и т.д.) и небелковые аминокислоты (такие как цитруллин, орнитин, канаванин и т.д.). Не встречающиеся в природе аминокислоты хорошо известны в данной области техники и включают аналоги природных аминокислот; см. Ьейпшдег, А.Ь. ВюсНспиЧгу. 2^й ей.; \Уог111 РиЫщйега: Ыете Уогк, 1975; 71-77, открытие которых включено здесь посредством ссылки. Не встречающиеся в природе аминокислоты также включают а-аминокислоты, где боковые цепи заменены синтетическими производными. В определенных вариантах осуществления группы заместителей для соединения данного изобретения включают остаток аминокислоты после удаления гидроксильной части ее карбоксильной группы; то есть группы формулы -С(=О)СН(боковая цепь)-ЫН₂. Представленные боко вые цепи встречающихся в природе и не встречающихся в природе а-аминокислот включают представленные в табл. А.

н сн₃но-сн₂с₆н₅-сн₂НО-СДЦ-СНг

но

Таблица А

Н8-СН₂НО₂С-СН(ЫН₂)-СН₂-8-8-СН₂СНз-СН₂СН₉-8-СН₂-СН₂СН₃-СН₂-8-СН₂-СН₂НО-СН₂-СН₂с₅н,СеНцСеНц-СНаСНз-СН(ОН)НО₂С-СН₂-ЫНС(=О)-СН₂НО₂С-СН₂НО₂С-СН₂-СН₂МН₂С(-О)-СН₂МТ-Г,С(=О)-СН₂-СН₂(СН₃)₂-СН(СНз)₂-СН-СН₂СНз-СН₂-СН₂Н₂Н-СН₂-СН₂-СН₂Н,М-С(=МН)-Ш-СН₂-СН₂-СН₂Н₂М-С(=ОгКН-СН₂-СН₂-СН,СНз-СН₂-СН(СНз)СНз-СН₂-СН₂-СН₂Н₂М-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂Применяемое здесь выражение субъект указывает на теплокровное животное, такое как млекопитающее, предпочтительно человек, или ребенок человека, который поражен или имеет возможность быть пораженным одним или более болезнями и состояниями, описанными здесь.

Применяемое здесь терапевтически эффективное количество указывает на количество соединения данного изобретения, которое эффективно для проведения профилактики или лечения симптомов отдельного расстройства. Такие расстройства включают, но не ограничиваются, те патологические и неврологические расстройства, связанные с аберрантной активностью рецепторов, описанных здесь, где лечение или профилактика содержит ингибирование, стимулирование или увеличение их активности посредством контакта рецептора с соединением данного изобретения.

Применяемое здесь выражение фармацевтически приемлемый указывает на те соединения, материалы, композиции и/или лекарственные формы, которые в пределах здравого медицинского суждения, подходят для контакта с тканями людей и животных без избыточной токсичности, болезненной чувствительности, аллергической реакции или других осложнений, соизмеримых с приемлемым соотношением польза/риск. Фармацевтически приемлемые соединения, материалы, композиции и/или лекарственные формы должны быть в списке признанных полностью безвредными Сепега11у Весодшхей аз 8аТе (СКА8).

Применяемое здесь выражение стандартная доза указывает на единичную дозу, которую можно ввести пациенту и которая может быть легко обработана и упакована, оставаясь физически и химически стабильной стандартной дозой, включающей в себя или активное соединение, или фармацевтически при

- 15 018537 емлемую композицию, как описано здесь.

Все другие выражения, применяемые в описании данного изобретения, имеют свои значения, которые являются хорошо известными в данной области техники.

В другом аспекте данное изобретение относится к фармацевтически приемлемым солям соединений, описанных выше. Применяемое здесь фармацевтически приемлемые соли включает соли соединений данного изобретения, полученные из комбинации таких соединений с нетоксичной кислотой или солей присоединения основания.

Соли присоединения кислоты включают неорганические кислоты, такие как хлороводородная, бромоводородная, йодоводородная, серная, азотная и фосфорная кислоты, а также органические кислоты, такие как уксусная, лимонная, пропионовая, винная, глутаминовая, салициловая, щавелевая, метансульфоновая, пара-толуенсульфоновая, сукциновая и бензойная кислоты, и связанные неорганические и органические кислоты.

Соли присоединения основания включают те полученные из неорганических оснований, таких как аммония и щелочных и щелочно-земельных металлов гидроксиды, карбонаты, бикарбонаты и подобное, а также соли, полученные из основных органических аминов, таких как алифатические и ароматические амины, алифатические диамины, гидроксиаминоспирты и подобное. Такие основания, полезные в получении солей данного изобретения, таким образом, включают гидроксид аммония, карбонат калия, бикарбонат натрия, гидроксид кальция, метиламин, диэтиламин, этилендиамин, циклогексиламин, этаноламин и подобное.

В дополнение к фармацевтически приемлемым солям другие соли включены в изобретение. Эти соли могут служить в качестве промежуточных соединений в очистке соединения, в получении других солей или в идентификации и составлении характеристики соединения или промежуточных соединений.

Фармацевтически приемлемые соли соединений данного изобретения могут также существовать в виде различных сольватов, таких как водные, метанольные, этанольные, диметилформамидные, этилацетатные и подобное. Смеси таких сольватов могут также быть получены. Источник такого сольвата может быть от растворителя кристаллизации, свойственного растворителя получения или кристаллизации или случайного такого растворителя. Такие сольваты находятся в области данного изобретения.

Данное изобретение также охватывает фармацевтически приемлемые пролекарства, раскрытые здесь. Применяемое здесь пролекарство обозначает, что включают какие-либо соединения, которые преобразовываются метаболическими способами в организме субъекта в активное средство, которое имеет формулу в рамках данного изобретения. Так как пролекарство, как известно, повышает многочисленные желаемые фармацевтические свойства (например, растворимость, биодоступность, производство и т.д.), соединения данного изобретения могут доставляться в форме пролекарства. Общепринятые способы выбора и получения подходящих производных пролекарства описаны, например, в Ргобгидк, 81оаие, К.В., Е6.; Магсе1 Эеккег: Ыете Уогк, 1992, включено сюда по ссылке в полном объеме.

Известно, что соединения данного изобретения могут существовать в различных стереоизомерных формах. Как таковые, соединения данного изобретения включают и диастереомеры и энантиомеры. Соединения обычно получают как рацематы и могут легко применяться как таковые, но индивидуальные энантиомеры могут быть выделены или синтезированы общепринятыми способами, если это желательно. Такие рацематы и индивидуальные энантиомеры и их смеси формируют часть данного изобретения.

Хорошо известно в данной области техники как получать и выделять такие оптически-активные формы. Индивидуальные стереоизомеры могут быть получены с помощью стереоспецефического синтеза, применяя энантиомерно чистые или энантиомерно обогащенные исходные вещества. Специфические стереоизомеры либо исходные вещества, либо продукты могут быть разделены и восстановлены способами, известными в данной области техники, такими как разделение рацемических форм, нормально-, обратнофазной и хиральной хроматографией, перекристаллизацией, ферментативным разделением или фракционной перекристаллизацией дополнительных солей, образованных с помощью реагентов, применяемых для этой цели. Полезные способы разделения и восстановления индивидуальных стереоизомеров описаны в Е11е1, Е.Ь.; Айей, 8.Н 81егеосйеш181гу οί Огдашс Сошроиибк; АПеу: Ыете Уогк, 1994, и 1асс.|ие5. ί., е1 а1. Еиаийошега, Касеша1е8, апб КекоЫоик; АПеу: №\ν Уогк, 1981, каждая включена сюда по ссылке в полном объеме.

Кроме того, известно, что функциональные группы, присутствующие в соединениях формулы (I), могут включать защитные группы. Например, заместители боковой цепи аминокислоты соединений формулы I могут быть замещены защитными группами, такими как бензилоксикарбонильная или третбутоксикарбонильная группы. Защитные группы известны, как таковые, как химические функциональные группы, которые могут быть селективно присоединены к и удалены от функциональностей, таких как гидроксильные группы и карбоксильные группы. Данные группы присутствуют в химическом соединении, чтобы приводить такую функциональность в инертное состояние в условиях химической реакции, которой соединение подвергают. Любая из множества защитных групп может применяться в настоящем изобретении. Предпочтительные группы для защиты лактамов включают силильные группы, такие как трет-бутилдиметилсилил (ΤΒΌΜ8), диметоксибензилгидрильную (ΌΜΒ), ацильную, бензильную (Ви) и метоксибензильную группы. Предпочтительные группы для защиты гидроксильных

- 16 018537 групп включают ТВ8, ацил, бензил, бензилоксикарбонил (ΟΒΖ), трет-бутилоксикарбонил (Вос) и метоксиметил. Многие другие стандартные защитные группы, которые применяются специалистом в данной области техники, могут быть найдены в Сгееие, Т.А. апб АиА Р.С.М., Рто!ес6уе Стоирз ίη Огдап1с 8упШе818 26. Е6., А11еу & 8опз, 1991.

Синтез.

Соединения данного изобретения могут быть получены рядом способов, хорошо известных специалисту в данной области техники, которые включают, но не ограничиваются, описанные ниже, или через модификацию данных способов, применяя стандартные способы, известные специалисту в данной области техники органического синтеза. Все способы, раскрытые в связи с настоящим изобретением, рассмотрены, чтобы применяться на практике в любом масштабе, включая милиграммовый, граммовый, многограммовый, килограммовый, многокилограммовый или коммерческий промышленный масштаб.

Схема 1

Конденсация 4-оксибутановой кислоты или эфирного промежуточного соединения общей структуры А, или ее производного, с гидразином или В⁸ Ν-замещенным производным гидразина в растворителе, таком как этанол или 2-пропанол, обеспечивает путь к 4,5-дигидропиридазинону общей структуры В. Кетокислотные промежуточные соединения с замещением в 4- и 5-положении известны и могут быть легко получены. Пиридазиноны с В^3/4а и В^5/5а, слитые с гетероарильной или циклоалкильной группами, синтезируют из соответствующих ангидридов или кислот-эфиров. В случаях, когда В¹ представляет собой защитную группу, снятие защиты дает соединения с В¹⁼Н, общей структуры С. Стандартные преобразования группы ΝΗ в соединениях общей структуры С при помощи алкилирования или реакций восстановительного аминирования дают примеры общей структуры Ό. 4,5-Дигидропиридазиноны структуры Ό могут быть окислены в ароматический пиридазинон общей структуры Е, применяя МпО2, СиС12, ДДХ (2,3-дихлоро-5,6-дициано-1,4-бензохинон), оксид селена, ДМСО (диметилсульфоксид)/основание или натрий 3-нитробензосульфонат в присутствии натрий гидроксида. ΝΗ (В⁸=Н) пиридазиноны могут быть алкилированы алкильными или замещенными алкильными группами, применяя В⁸-галид, основание, например К2СО₃, Ск₂СО₃ или ΝαΗ, в инертном растворителе, таком как ДМФ (диметилформамид), ТГФ (тетрагидрофуран) или ΟΉ₃ΟΝ. Примеры, где В⁸ представляет собой Н, могут быть преобразованы по аналогиям, где В⁸ представляет собой арил или гетероарил с помощью стандартной палладиевой или медной реакций, применяя соответствующие галоидарил или гетероарил галид.

Схема 2

Примеры арилпиридазинона данного изобретения могут также быть синтезированы, применяя стандартную химию кросс-сочетания 8ι.ιζι.ι1<ί. Спиро бороэфирные производные общей структуры Г, подвергаемые реакции кросс-сочетания, катализируемой палладием (реакция 8ι.ιζι.ι1<ί) с пиридазинпроизводным общей структуры С или пиридазиноном структуры Н, где В^4а, В^5а или В⁷ группа может быть галогеном, предпочтительно Вг или I, дают примеры общей структуры ί и К.

Примеры спиро-пирролидина, -азепина и -3-пиперидина данного изобретения могут быть синтезированы, применяя способы, описанные в примерах спиро-4-пиперидина, исходя из №Вос-3

- 17 018537 пирролидинона, М-Вос-гексагидро-1Н-азепин-4-она или Ν-Вос-З-пиперидона соответственно, вместо ΝВос-4-пиперидона.

Примеры

Другие особенности данного изобретения станут очевидными в течение последующих описаний типичных вариантов осуществления, как показано ниже. Данные примеры представлены для иллюстрации данного изобретения и не предназначены ограничивать его.

Пример 1. 6-(1 -Циклобутил-спиро [бензофуран-2(3Н)-4'-пиперидин] -5 -ил)-4,5-дигидро-2Нпиридазин-3 -он н

I

Этап 1. Синтез 1'-трифторацетил-спиро[бензофуран-2(3Н)-4'-пиперидин]а

Раствор спиро[бензофуран-2(3Н)-4'-пиперидин]а (8 г, 40 ммоль) в метиленхлориде (70 мл) обрабатывают пиридином (8 мл, 100 ммоль) и трифторуксусным ангидридом (7 мл, 50 ммоль) при 10°С. Смесь перемешивают при 10°С в течение 2 ч, затем нейтрализуют 1 N НС1 и экстрагируют дважды метиленхлоридом. Объединенный органический слой высушивают (№ь8О₄), фильтруют и концентрируют, чтобы получить 1'-трифторацетил-спиро[бензофуран-2(3Н)-4'-пиперидин] (10,86 г, 91%), масс-спектр ш/х=286 (М+Н).

Этап 2. Синтез 1'-трифторацетил-5-(3-этоксикарбонилпропаноил)спиро[бензофуран-2(3Н)-4'пиперидин]а

Смесь продукта этапа 1 (0,51 г, 1,8 ммоль) и этилсукцинилхлорида (0,25 мл, 1,8 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) охлаждают до 0°С. Олово тетрахлорид (1 М раствор в метиленхлориде) (2,32 мл, 2,32 ммоль) добавляют при 10°С, перемешивают в течение 30 мин, затем нейтрализуют водным 2 Ν НС1 при 0°С. Водный слой экстрагируют дважды метиленхлоридом и объединенный органический слой промывают соляным раствором, высушивают (Νη₂8Ο₄), фильтруют и концентрируют. Продукт очищают при помощи 18СО хроматографии с силикагелем (40 г колонка), применяя 20% ЕЮАс в гексане, чтобы получить 1'-трифторацетил-5-(3-этоксикарбонилпропаноил)спиро[бензофуран-2(3Н)-4'-пиперидин] (0,61 г, 83%), масс-спектр т/х=414 (М+Н).

Этап 3. Синтез 6-(спиро[бензофуран-2(3Н)-4'-пиперидин]-5-ил)-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-она

Смесь продукта этапа 2 (0,61 г, 1,5 ммоль) и гидразин моногидрата (0,57 мл, 11 ммоль) в изопропаноле (7 мл) нагревают при 110°С в течение 15 ч. Изопропанол испаряют при пониженном давлении и разделяют между насыщенным водным раствором бикарбонат натрия и метиленхлоридом. Водный слой экстрагируют дважды метиленхлоридом и объединенные органические вещества промывают соляным раствором, высушивают (№ь8О₄), фильтруют и концентрируют, чтобы получить 6-(спиро[бензофуран2(3Н)-4'-пиперидин]-5-ил)-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он (0,4 г, 95%), масс-спектр т/х=286 (М+Н). Неочищенное вещество применяют для следующей реакции без дополнительной очистки.

Этап 4. Синтез 6-(1-циклобутил-спиро[бензофуран-2(3Н)-4'-пиперидин]-5-ил)-4,5-дигидро-2Нпиридазин-3-она

Раствор продукта этапа 3 (0,4 г, 1,4 ммоль) в смеси ДМФ (2 мл) и МеОН (10 мл) перемешивают в атмосфере аргона. Циклобутанон (0,42 мл, 6,4 ммоль), цианоборогидрид натрия (0,35 г, 5,6 ммоль) и уксусную кислоту (0,2 мл, 3,17 ммоль) последовательно добавляют и перемешивают при 60°С в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и разделяют между водным 1 М рас

- 18 018537 твором карбоната натрия и метиленхлоридом. Водный слой экстрагируют дважды метиленхлоридом и объединенные органические вещества промывают соляным раствором, высушивают (Па₂8О₄), фильтруют и концентрируют, чтобы получить неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищают при помощи 18СО (40 г колонка) хроматографии, применяя 5-10% метанол в метиленхлориде до 10% метанол, включающий 4 мл гидроксида аммония в метиленхлориде. Восстановленный чистый продукт растворяют в метиленхлориде и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, солевым раствором, высушивают (Ыа₂8О₄), фильтруют и концентрируют. Продукт кристаллизуют из смеси метиленхлорида, этанола, эфира и гексана, чтобы получить пример 1 (6-(1-циклобутил-спиро[бензофуран-2(3Н)4'-пиперидин]-5-ил)-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он) (94 мг, 20%, 96% чистота), Т_пл. (температура плавления) 207-209°С (метиленхлорид, этанол, эфир и гексан), масс-спектр ш/х=340 (М+Н);

'|| ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 1,57-2,15 (м, 12Н), 2,37-2,56 (м, 2Н), 2,60 (т, 1=16,16 Гц, 2Н), 2,76-2,87 (м, 1Н), 2,96 (т, 1=16,32 Гц, 2Н), 3,01 (с, 2Н), 6,78 (д, 1=8,33 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8,36 Гц, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н).

Пример 2 н

I

Данное соединение получают, применяя способ, описанный для примера 1, применяя циклопропандикарбоновой кислоты ангидрид, что дает 1'-циклобутил-5-(3,4-диаза-бицикло[4,1,0]гептен-2-он-5ил)спиро[бензофуран-2(3Н)-4'-пиперидин]; Т_пл. 189-191°С, масс-спектр ш/х=352 (М+Н);

'|| ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 0,97 (дт, 11=10,14 Гц, 12=5,31 Гц, 1Н), 1,54-2,13 (м, 12Н), 2,17-2,24 (м, 1Н), 2,40-2,58 (м, 4Н), 2,77-2,89 (м, 1Н), 3,03 (с, 2Н), 6,81 (д, 1=8,42 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=8,50 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н).

Пример 3. 6-(1-Циклобутил-спиро[бензофуран-2(3Н)-4'-пиперидин]-5-ил)-5-метил-4,5-дигидро-2Нпиридазин-3 -он н I

Этап 1. Синтез 1'-трифторацетил-5-(пропаноил)спиро[бензофуран-2(3Н)-4'-пиперидин]а

Смесь 1'-трифторацетил-спиро[бензофуран-2(3Н)-4'-пиперидин]а (3,1 г, 11 ммоль) и пропаноилхлорида (1 мл, 10 ммоль) в метиленхлориде (25 мл) охлаждают до 10°С. Олово тетрахлорид (1 М раствор в метиленхлориде) (14,14 мл, 14,11 ммоль) добавляют при 10°С и перемешивают при 10°С в течение 30 мин, затем нейтрализуют водным 2 N НС1 при 0°С. Водный слой экстрагируют дважды метиленхлоридом и объединенные органические вещества промывают соляным раствором, высушивают (Па₂8О₄), фильтруют и концентрируют, чтобы получить неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищают при помощи 18СО (120 г) хроматографии, применяя 22% ЕЮАс в гексане, чтобы получить 1'трифторацетил-5-(пропаноил)спиро[бензофуран-2(3Н)-4'-пиперидин] (2,2 г, 59%), масс-спектр ш/х=342 (М+Н).

Этап 2. Синтез 1'-трифторацетил-5-(3-метил-4-оксоэтилбутират)спиро[бензофуран-2(3Н)-4'пиперидин]а о

Р

Раствор 1'-трифторацетил-5-(пропаноил)спиро[бензофуран-2(3Н)-4'-пиперидин]а (2,2 г, 6,45 ммоль) в тетрагидрофуране (22 мл) охлаждают до 0°С. Литий диизопропиламид (2 М раствор в ТГФ (тетрагидрофуран)) (3,56 мл, 7,09 ммоль) добавляют по каплям и нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, этил бромацетат (0,79 мл, 7,1 ммоль) добавляют по каплям и нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин, затем нейтрализуют водной 1 М НС1 кислотой при 0°С. Водный слой экстрагируют дважды метиленхлоридом и объединенные органические вещества промывают соляным раствором, высушивают Ща₂8О₄), фильтруют и концентрируют, чтобы получить неочищенный 1'-трифторацетил-5-(3-метил-4-оксоэтилбутират)спиро[бензофуран-2(3Н)-4'пиперидин] (3,34 г), масс-спектр ш/х=428 (М-55).

- 19 018537

Этап 3. Синтез пиридазин-3-она

6-(спиро[бензофуран-2(3Н)-4'-пиперидин]-5-ил)-5-метил-4,5-дигидро-2Н-

Смесь 1'-трифторацетил-5-(3-метил-4-оксоэтилбутират)спиро[бензофуран-2(3Н)-4'-пиперидин]а (3,34 г, 7,8 ммоль) и гидразин моногидрата (3 мл, 60 ммоль) в изопропаноле (25 мл) нагревают при 110°С в течение 15 ч. Изопропанол испаряют при пониженном давлении и разделяют между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и метиленхлоридом. Водный слой экстрагируют дважды метиленхлоридом и объединенные органические вещества промывают соляным раствором, высушивают (Иа₂8О₄), фильтруют и концентрируют, чтобы получить неочищенный 6-(спиро[бензофуран-2(3Н)-4'пиперидин]-5-ил)-5-метил-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он (1,4 г, 60%), масс-спектр ιη/ζ=300 (М+Н). Неочищенное вещество применяют для следующей реакции без дополнительной очистки.

Этап 4. Синтез 6-(1-циклобутил-спиро[бензофуран-2(3Н)-4'-пиперидин]-5-ил)-5-метил-4,5-дигидро2Н-пиридазин-3 -она

Н

I

Раствор продукта этапа 3 (6-(спиро[бензофуран-2(3Н)-4'-пиперидин]-5-ил)-5-метил-4,5-дигидро-2Нпиридазин-3-она) (1,4 г, 4,7 ммоль) в смеси ДМФ (2 мл) и МеОН (10 мл) перемешивают в атмосфере аргона. Циклобутанон (1,4 мл, 19 ммоль), цианоборогидрид натрия (1,2 г, 19 ммоль) и уксусную кислоту (0,65 мл, 11,36 ммоль) последовательно добавляют и перемешивают при 60°С в течение 13 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и разделяют между водным 1 М раствором карбоната натрия и метиленхлоридом. Водный слой экстрагируют дважды метиленхлоридом и объединенные органические вещества промывают соляным раствором, высушивают (Иа₂8О₄), фильтруют и концентрируют, чтобы получить неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищают при помощи ЛСО (120 г колонка) хроматографии, применяя от 5 до 10% метанола в метиленхлориде, чтобы получить чистый продукт. Чистый продукт кристаллизуют из смеси метиленхлорида, этанола, эфира и гексана, чтобы получить 6-(1 -циклобутил-спиро [бензофуран-2(3Н)-4'-пиперидин] -5-ил)-5 -метил-4,5-дигидро-2Нпиридазин-3-он (512 мг, 31%, 98% чистота), Т_пл. 213-215°С (метиленхлорид, этанол, эфир и гексан), массспектр ιη/ζ=354 (М+Н);

Ή ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 1,25 (д, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,63-2,14 (м, 10Н), 2,36-2,57 (м, 4Н), 2,70 (дд, Л=16,90 Гц, 12=6,78 Гц, 1Н), 2,76-2,86 (м, 1Н), 3,01 (с, 2Н), 3,27-3,37 (м, 1Н), 6,785 (д, 1=8,43 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=8,47 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н).

Пример 4. 6-(Циклобутил-спиро[бензофуран-2(3Н)-4'-пиперидин]-5-ил)-5-метил-2Н-пиридазин-3он

Н

I

Смесь 6-(1-циклобутил-спиро[бензофуран-2(3Н)-4'-пиперидин]-5-ил)-5-метил-4,5-дигидро-2Нпиридазин-3-она (202 мг, 0,57 ммоль) и карбоната цезия (372 мг, 1,14 ммоль) в диметилсульфоксиде (8,5 мл) нагревают при 130°С 4 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и разделяют между водой и метиленхлоридом. Натрий хлорид добавляют к смеси и водный слой экстрагируют дважды метиленхлоридом. Объединенные органические вещества промывают соляным раствором, высушивают (Иа₂8О₄), фильтруют и концентрируют, чтобы получить неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищают при помощи ЛСО (80 г) хроматографии, применяя 5-10% метанол в метиленхлориде до 10% метанол, включающий 1% гидроксид аммония в метиленхлориде. Восстановленный продукт растворяют в метиленхлориде и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, солевым раствором, высушивают (Иа₂8О₄), фильтруют и концентрируют, чтобы получить чистый продукт. Чистый продукт кристаллизуют из смеси метиленхлорида, метанола, эфира и гексана, чтобы получить пример 4 (6(циклобутил-спиро[бензофуран-2(3Н)-4'-пиперидин]-5-ил)-5-метил-2Н-пиридазин-3-он) (42 мг, 21%, 96% чистота), Т_пл. 243-245°С, масс-спектр ιη/ζ=352 (М+Н);

Ή ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 1,55-2,97 (м, 18Н), 3,05 (с, 2Н), 6,80-6,86 (м, 2Н), 7,14-7,19 (м, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 10,55 (с, 1Н).

- 20 018537

Пример 5. 1 '-Циклобутил-6-(4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3 -он-6-ил)спиро [3,4-дигидробензопиран2,4'-пиперидин]

Этап 1. Синтез 1'-трифторацетил-спиро[3,4-дигидробензопиран-2,4'-пиперидин]а

Раствор 3,4-дигидро-спиро[бензопиран-2,4'-пиперидин]а-НС1 (7 г, 30 ммоль) в метиленхлориде (60 мл) обрабатывают пиридином (10 мл, 100 ммоль) и трифторуксусным ангидридом (4,5 мл, 32 ммоль) при 10°С. Смесь перемешивают при 10°С в течение 3 ч, затем нейтрализуют 1 N НС1 и экстрагируют дважды метиленхлоридом. Объединенные органические вещества высушивают (№1₂8О₄). фильтруют и концентрируют, чтобы получить неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищают при помощи 18СО (330 г колонка) хроматографии, применяя 12-18% этилацетат в гексане, чтобы получить чистый 1'трифторацетил-3,4-дигидро-спиро[бензопиран-2,4'-пиперидин] (7,48 г, 72%), масс-спектр т/х=300 (М+Н).

Этап 2. Синтез 1'-трифторацетил-6-(4-оксобутановая кислота)спиро[3,4-дигидробензопиран-2,4'пиперидин]а

Смесь 1'-трифторацетил-спиро[3,4-дигидробензопиран-2,4'-пиперидин]а (0,66 г, 2,20 ммоль) и янтарного ангидрида (0,24 г, 2,43 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (8 мл) охлаждают до 0°С. Хлорид алюминия (0,90 г, 7 ммоль) добавляют при 0°С и смесь нагревают при 80°С в течение 16 ч, затем нейтрализуют водным 1 N НС1 при 0°С. Водный слой экстрагируют дважды метиленхлоридом и объединенные органические вещества промывают соляным раствором, высушивают (№₂8О₄), фильтруют и концентрируют, чтобы получить неочищенный 1'-трифторацетил-6-(4-оксобутановая кислота)спиро[3,4дигидробензопиран-2,4'-пиперидин] (0,97 г), масс-спектр т/х=400 (М+Н) и 399 (М-Н).

Этап 3. Синтез 6-(4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он-6-ил)спиро[3,4-дигидробензопиран-2,4'пиперидин]а н

I

Смесь 1'-трифторацетил-6-(4-оксобутановая кислота)спиро[3,4-дигидробензопиран-2,4'пиперидин]а (0,97 г, 2,4 ммоль) и гидразин моногидрата (2,5 мл, 80 ммоль) в изопропаноле (12 мл) нагревают при 110°С в течение 19 ч. Изопропанол испаряют при пониженном давлении и азеотропно перегоняют три раза с бензолом, чтобы получить неочищенный 6-(4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он-6ил)спиро[3,4-дигидробензопиран-2,4'-пиперидин] (0,92 г), масс-спектр т/х=300 (М+Н). Неочищенный продукт применяют для следующей реакции без дополнительной очистки.

Этап 4. 1'-Циклобутил-6-(4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он-6-ил)спиро[3,4-дигидробензопиран-2,4'пиперидин]

Н I

Раствор продукта этапа 3 (0,92 г, 3,10 ммоль) в смеси ДМФ (2 мл) и МеОН (6 мл) перемешивают в атмосфере аргона.

- 21 018537

Циклобутанон (0,9 мл, 10 ммоль), цианоборогидрид натрия (0,8 г, 10 ммоль) и уксусную кислоту (0,42 мл, 7,4 ммоль) последовательно добавляют и перемешивают при 60°С в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и разделяют между водным 1 М раствором карбоната натрия и метиленхлоридом. Водный слой экстрагируют дважды метиленхлоридом и объединенные органические вещества промывают соляным раствором, высушивают (Ыа₂8О₄), фильтруют и концентрируют, чтобы получить неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищают при помощи 18СО (40 г колонка) хроматографии, применяя 4,5-10% метанол в метиленхлориде до 10% метанол, включающий 4 мл гидроксид аммония в метиленхлориде, чтобы получить чистый продукт. Восстановленный продукт растворяют в метиленхлориде и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, солевым раствором, высушивают (Ыа₂8О₄), фильтруют и концентрируют. Чистый продукт кристаллизуют из смеси метиленхлорида, этанола, эфира и гексана, чтобы получить 1'-циклобутил-6-(4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3он-6-ил)спиро[3,4-дигидробензопиран-2,4'-пиперидин] (39 мг, 95% чистота), Т_пл. 242-243,5°С (метиленхлорид, этанол, эфир и гексан), масс-спектр т/х=354 (М+Н);

Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 1,52-2,02 (м, 12Н), 2,03-2,14 (м, 2Н), 2,19-2,36 (м, 2Н), 2,59 (т, 1=8,49 Гц, 2Н), 2,64-2,75 (м, 1Н), 2,79-2,91 (м, 2Н), 2,96 (т, 1=7,82 Гц, 2Н), 6,85-6,90 (м, 1Н), 7,45-7,50 (м, 2Н), 8,43 (с, 1Н).

Последующие примеры получают, применяя способы, раскрытые здесь.

Пример 6. 6-(3,4-Диаза-бицикло[4,1,0]гепт-4-ен-2-он-5-ил)спиро[3,4-дигидробензопиран-2,4'пиперидин]

Т_пл. 284-287°С, масс-спектр ш/х=312 (М+Н);

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 0,71 (дт, 11=9,28 Гц, 12=4,71 Гц, 1Н), 1,63-1,90 (м, 6Н), 1,90-2,09 (м, 1Н), 2,56-2,64 (м, 1Н), 2,75-2,84 (м, 2Н), 2,92-3,02 (м, 4Н), 6,82-6,90 (м, 2Н), 7,52-7,59 (м, 2Н), 10,69 (с, 1Н).

Пример 7. 1'-Циклобутил-6-(3,4-диаза-бицикло[4,1,0]гепт-4-ен-2-он-5-ил)спиро[3,4-дигидробензопиран-2,4' -пиперидин]

Т_пл. 228-230°С, масс-спектр т/х=366 (М+Н);

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 0,96 (дт, Л= 9,75 Гц, 12=4,76 Гц, 1Н), 1,57-2,15 (м, 14Н), 2,17-2,35 (м, 3Н), 2,50-2,58 (м, 1Н), 2,79-2,91 (м, 2Н), 6,87-6,92 (м, 2Н), 7,51-7,58 (м, 2Н), 8,29 (с, 1Н).

Пример 8. 1'-Циклопентил-6-(3,4-диаза-бицикло[4,1,0]гепт-4-ен-2-он-5-ил)спиро[3,4-дигидробензопиран-2,4' -пиперидин]

Т_пл. 229-231°С, масс-спектр т&=380 (М+Н);

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 0,96 (дт, 11=9,74 Гц, 12=4,83 Гц, 1Н), 1,41-1,99 (м, 16Н), 2,18-2,25 (м, 1Н), 2,41-2,70 (м, 4Н), 2,77-2,91 (м, 3Н), 6,88-6,93 (м, 1Н), 7,51-7,58 (м, 2Н), 8,32 (с, 1Н).

Пример 9. 1'-Изопропил-6-(3,4-диаза-бицикло[4,1,0]гепт-4-ен-2-он-5-ил)спиро[3,4-

Т_пл. 160,6-164°С (метиленхлорид, этанол, эфир и гексан), масс-спектр т/х=354 (М+Н);

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 0,96 (дт, 11=10,14 Гц, 12=5,21 Гц, 1Н), 1,10-1,22 (м, 6Н), 1,74-1,95 (м, 7Н), 2,17-2,26 (м, 1Н), 2,50-2,92 (м, 8Н), 6,88-6,93 (м, 1Н), 7,51-7,59 (м, 2Н), 8,31 (с, 1Н).

- 22 018537

Пример 10. 1'-Циклобутил-6-(3,4-диаза-бицикло[4,2,0]окт-4-ен-2-он-5-ил)спиро[3,4-дигидробензопиран-2,4' -пиперидин] н

Т_пл. 202-204°С (метиленхлорид, этанол, эфир и гексан), масс-спектр т/х=380 (М+Н);

¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 1,54-2,93 (м, 23Н), 3,32-3,42 (М, 1Н), 3,83-3,93 (м, 1Н), 6,81-6,87 (м, 1Н), 7,32-7,40 (м, 2Н), 8,34 (с, 2Н).

Пример 11. 1'-Циклобутил-6-(4,4-диметил-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он-6-ил)спиро[3,4дигидробензопиран-2,4'-пиперидин] н

Т_пл. 246-248°С (метиленхлорид, этанол, эфир и гексан), масс-спектр т/х=382 (М+Н);

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 1,25 (с, 6Н), 1,62-1,93 (м, 8Н), 1,95-2,16 (м, 4Н), 2,24-2,39 (м, 1Н), 2,652,95 (м, 7Н), 6,83-6,90 (м, 2Н), 7,43-7,52 (м, 2Н), 8,44 (с, 1Н).

Пример 12. 1'-Циклобутил-6-(5-метил-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он-6-ил)спиро[3,4-

Этап 1. Синтез 1'-трифторацетил-6-(пропаноил)спиро[3,4-дигидробензопиран-2,4'-пиперидин]а

О

Р

Смесь 1'-трифторацетил-спиро[3,4-дигидробензопиран-2,4'-пиперидин]а (1,49 г, 4,98 ммоль) и пропаноилхлорида (0,4 мл, 5 ммоль) в метиленхлориде (13 мл) охлаждают до 10°С. Тетрахлорид олова (1 М раствор в метиленхлориде) (0,76 мл, 6,5 ммоль) добавляют при 10°С и перемешивают при 10°С в течение 20 мин, затем нейтрализуют водным 2 N НС1 при 0°С. Водный слой экстрагируют дважды метиленхлоридом и объединенные органические вещества промывают соляным раствором, высушивают (Νη₂8Ο₄), фильтруют и концентрируют, чтобы получить неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищают при помощи 18СО (80 г колонка) хроматографии, применяя 17-35% ЕЮАс в гексане, чтобы получить 1'трифторацетил-6-(пропаноил)спиро[3,4-дигидробензопиран-2,4'-пиперидин] (1,42 г, 81%), масс-спектр т/х=356 (М+Н).

Этап 2. Синтез 1'-трифторацетил-6-(3-метил-4-оксоэтилбутират)спиро[3,4-дигидробензопиран-2,4'пиперидин]а

Р

Раствор продукта этапа 1 (1'-трифторацетил-6-(пропаноил)спиро[3,4-дигидробензопиран-2,4'пиперидин]) (1,4 г, 3,9 ммоль) в тетрагидрофуране (13 мл) охлаждают до 0°С. Литий диизопропиламид, (2 М раствор в ТГФ) (2,16 мл, 4,33 ммоль) добавляют по каплям и нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают снова до 0°С, этилбромацетат (0,48 мл, 4,30 ммоль) добавляют по каплям и нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин, затем нейтрализуют водным 1 М НС1 кислоты при 0°С. Водный слой экстрагируют дважды метиленхлоридом и объединенные органические вещества промывают соляным раствором, высушивают (№₂8О₄), фильтруют и концентрируют, чтобы получить неочищенный 1'-трифторацетил-6-(3-метил-4-оксоэтилбутират)спиро[3,4

- 23 018537 дигидробензопиран-2,4'-пиперидин] (2,21 г), масс-спектр т/х=442 (М+Н).

Этап 3. Синтез 6-(5-метил-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он-6-ил)спиро[3,4-дигидробензопиран-2,4'пиперидин]а н

I

Смесь продукта этапа 2 (2,21 г, 5,01 ммоль) и гидразин моногидрата (1,5 мл, 30 ммоль) в изопропаноле (15 мл) нагревают при 110°С в течение 36 ч. Изопропанол испаряют при пониженном давлении и азеотропно перегоняют дважды с бензолом, чтобы получить неочищенный продукт (2,45 г), масс-спектр ш/х=314 (М+Н). Вещество применяют для следующей реакции без дополнительной очистки.

Этап 4. Синтез 1-циклобутил-6-(5-метил-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он-6-ил)спиро[3,4дигидробензопиран-2,4 '-пиперидин] а

Раствор продукта этапа 3 (2,45 г, 7,82 ммоль) в смеси ДМФ (5 мл) и МеОН (15 мл) перемешивают в атмосфере аргона. Циклобутанон (1,8 мл, 24 ммоль), цианоборогидрид натрия (1,2 г, 19 ммоль) и уксусную кислоту (0,90 мл, 20 ммоль) последовательно добавляют и перемешивают при 60°С в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и разделяют между водным 1 М раствором карбоната натрия и метиленхлоридом. Водный слой экстрагируют дважды метиленхлоридом и объединенные органические вещества промывают соляным раствором, высушивают (Ыа₂8О₄), фильтруют и концентрируют, чтобы получить неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищают при помощи 18СО (40 г) хроматографии, применяя 2-10% метанол в метиленхлориде до 10% метанол, включающего 4 мл гидроксид аммония в метиленхлориде, чтобы получить чистый продукт. Восстановленный чистый продукт растворяют в метиленхлориде и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, солевым раствором, высушивают (Ыа₂8О₄), фильтруют и концентрируют. Чистый продукт кристаллизуют из смеси метиленхлорида, этанола, эфира и гексана, чтобы получить 1-циклобутил-6-(5-метил-4,5-дигидро2Н-пиридазин-3-он-6-ил)спиро[3,4-дигидробензопиран-2,4'-пиперидин]: (550 мг, 19%, 95% чистота), Т_пл. 207-209°С (метиленхлорид, этанол, эфир и гексан), масс-спектр ш/х=368 (М+Н);

'11 ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 1,26 (д, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,61-2,01 (м, 12Н), 2,02-2,14 (м, 2Н), 2,19-2,32 (м, 2Н), 2,42-2,50 (м, 1Н), 2,60-2,74 (м, 2Н), 2,77-2,90 (м, 2Н), 3,28-3,39 (м, 1Н), 6,84-6,92 (м, 1Н), 7,477,54 (м, 2Н), 8,50 (с, 1Н).

Пример 13. 1 '-Циклобутил-6-(5-метил-2Н-пиридазин-3 -он-6-ил)спиро [3,4-дигидробензопиран-2,4'пиперидин] н

Смесь примера 12 (103 мг, 0,28 ммоль) и карбоната цезия (536 мг, 1,60 ммоль) в диметилсульфоксиде (6 мл) нагревают при 100-110°С в течение 27 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и разделяют между водой и метиленхлоридом. Натрий хлорид добавляют к смеси, и водный слой экстрагируют три раза метиленхлоридом. Объединенные органические вещества промывают соляным раствором, высушивают (№ь8О₄). фильтруют и концентрируют, чтобы получить неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищают при помощи 18СО (40 г колонка) хроматографии, применяя 5-10% метанол в метиленхлориде до 10% метанол, включающий 4% гидроксид аммония в метиленхлориде. Восстановленный продукт растворяют в метиленхлориде и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, солевым раствором, высушивают (На₂8О₄), фильтруют и концентрируют, чтобы получить чистый продукт. Чистый продукт кристаллизуют из смеси метиленхлорида, этанола, эфира и гексана, чтобы получить 1'-циклобутил-6-(5-метил-2Н-пиридазин-3-он-6-ил)спиро[3,4-дигидробензопиран-2,4'пиперидин] (32 мг, 21%, 93% чистота), Т_пл. 270-272°С (метиленхлорид, этанол, эфир и гексан), массспектр ш/х=366 (М+Н);

'11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 1,56-1,85 (м, 11Н), 1,92-2,03 (м, 2Н), 2,12 (с, 3Н), 2,14-2,26 (м, 1Н), 2,45-2,55 (м, 2Н), 2,72-2,80 (м, 3Н), 6,76-6,82 (м, 2Н), 7,15-7,19 (м, 2Н), 12,92 (с, 1Н).

- 24 018537

Пример 14

'-Изопропил-[6-(4,4-диметил-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3 -он-6-ил)спиро [3,4-дигидро [бензопиран2,4'-пиперидин]; Т_пл. 210-213°С (метиленхлорид, этанол, эфир и гексан), масс-спектр т/х=370 (М+Н);

^!Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 1,15 (д, 6Н, 1=6,5 Гц), 1,25 (с, 6Н), 1,8-1,91 (м, 6Н), 2,66-2,84 (м, 9Н), 6,88 (д, 2Н, 1=8,1 Гц), 7,47-7,49 (м, 2Н), 8,45 (с, 1Н).

Пример 15. 1 '-Циклобутил-5-(6-хлорпиридазин-3 -ил)спиро [бензофуран-2(3Н)-4'-пиперидин]

В сухую, круглодонную колбу добавляют трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (22 мг, 0,024 ммоль) и трициклогексилфосфин (28,0 мг, 0,1 ммоль) в Ν₂ атмосфере. Диоксан (6 мл) добавляют и темный раствор перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. К данному темному коричневатому раствору добавляют 4,4,5,5,4',4',5',5'-октаметил-[2,2']би[[1,3,2]диоксабороланил] (0,20 г, 0,79 ммоль), ацетат калия (0,10 г, 1,02 ммоль) и раствор 1'-циклобутил-5-бром-спиро[бензофуран-2(3Н)-4'пиперидин]а (245,00 мг, 0,76 ммоль) в диоксане (5 мл) в таком порядке. Смесь продувают Ν₂ в течение 10 мин и нагревают до 80°С. Кипятят в течение 14 ч, после чего ЖХ масс-спектр показывает отсутствие бромида с ожидаемой т/ζ 370 массой для боролана. Неочищенный боролановое промежуточное соединение подвергают реакции сочетания §^ик1, когда добавляют 3,6-дихлорпиридазина (0,55 г, 3,69 ммоль), (РН₃Р)₄Р6 (85 мг, 0,073 ммоль), ТГФ (15 мл), ЕЮН (5 мл) и насыщенную водным №1НСЮ₃ (8 мл). После 10 ч ВЖХ показывает ожидаемый продукт как основной пик. Реакцию концентрируют и очищают при помощи 18СО хроматографии (^МС/МеΟН/NН₄ΟН), чтобы получить продукт, бежевое твердое вещество (80 мг, 28%). Т_пл. 193-194°С, масс-спектр: т/ζ 356 (М+1).

^!Н ЯМР (СБС1₃): δ 7,97 (с, 1Н), 7,73-7,77 (м, 2Н), 7,52 (дд, 1=8,8, 1,5 Гц, 1Н), 6,9 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,1 (с, 2Н), (2,8, м, 1Н), 2,4-2,6 (уш.с, 4Н) & 1,65-2,15 (м, 10Н).

Пример 16. 1 '-Циклобутил-5-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3 -ил)спиро [бензофуран-2(3Н)-4'пиперидин] н

I

К примеру 15 (1'-циклобутил-5-(6-хлорпиридазин-3-ил)спиро[бензофуран-2(3Н)-4'-пиперидин]) (75,00 мг, 0,2108 ммоль) в уксусной кислоте (5,0 мл, 88 ммоль) добавляют ацетат натрия (10000 мг, 1,219 ммоль) и кипятят в течение 3 ч. Смесь испаряют, остаток выпаривают совместно с толуолом (2x10 мл) и затем хроматографируют при помощи 18СО хроматографии (ОМС (дихлорметан)/МеΟН/NН₄ΟН), чтобы получить соединение, указанное в заглавии, 50 мг (68%). Т_пл. 227-228°С, масс-спектр: т/ζ 338 (М+1).

^!Н ЯМР (СОС1₃): δ 12 (с, 1Н), 7,7 (д, 1=9,85 Гц, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 7,55 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=9,85 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=8,4Гц, 1Н), 3,05 (с, 2Н), (2,85, м, 1Н), 2,4-2,6 (уш.с, 4Н) & 1,65-2,15 (м, 10Н).

Пример 17. 6-Спиро[3,4-дигидробензопиран-2,4'-пиперидин]-6-илокси-4-хлорпиридазин

- 25 018537

Этап 1

'-трет-Бутилоксикарбонил-4-оксо-6-гидрокси-спиро [3Н-бензопиран-2,4'-пиперидин].

Раствор 2,5-дигидроксиацетофенон (15 г, 98 ммоль), 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир (20 г, 100 ммоль) и пирролидин (21 мл, 260 ммоль) в метаноле (146 мл) перемешивают при кипении в течение 23 ч и концентрируют под вакуумом, чтобы получить красное маслообразное неочищенное вещество. Маслообразное неочищенное вещество очищают при помощи 18СО (330 г колонка) хроматографии, применяя 27-80% этилацетата в гексане, чтобы получить продукт этапа 1 (27 г, 82%), Т_пл. 72-74°С (этилацетат, эфир и гексан), масс-спектр т/х=332 (М-Н).

Этап 2

'-трет-Бутилоксикарбонил-4,6-дигидрокси-спиро [3Н-бензопиран-2,4'-пиперидин].

Раствор продукта этапа 1 (4,51 г, 13,5 ммоль) в метаноле (50 мл) охлаждают до 15°С и медленно добавляют натрий борогидрид, смесь дополнительно перемешивают в течение 30 мин и затем концентрируют. Неочищенный остаток разделяют между метиленхлоридом и водой и водный слой экстрагируют дважды метиленхлоридом. Объединенные органические вещества промывают соляным раствором, высушивают (№₂8О₄), фильтруют и концентрируют, чтобы получить продукт этапа 2 (4,1 г, 90%), Т_пл. 171173°С (этилацетат, эфир и гексан), масс-спектр т/х=334 (М-Н).

Этап 3

6-Гидрокси-спиро[3Н-бензопиран-2,4'-пиперидин].

Раствор продукта этапа 2 (23,5 г, 70,1 ммоль) и триэтилсилана (49 мл, 310 ммоль) в метиленхлориде (150 мл) охлаждают до 10°С. Трифторуксусную кислоту (78 мл, 1000 ммоль) добавляют по каплям и дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь концентрируют под вакуумом и затем азеотропно перегоняют дважды с толуолом, чтобы получить янтарного цвета маслообразное вещество, которое оставляют под вакуумом и получают твердый продукт. Неочищенный продукт растирают со смесью гексан:эфир (1:1 соотношение, 175 мл), чтобы получить чистый продукт, который высушивают при 80°С, чтобы получить желто-коричневое твердое вещество в виде ТФА (трифторацетат) соли (21 г, 90%), Т_пл. 208-210°С (эфир и гексан), масс-спектр т/х=220 (М+Н).

Этап 4

'-Циклобутил-4-гидрокси-спиро [3,4-дигидробензопиран-2,4'-пиперидин].

Раствор продукта этапа 3 (0,76 г, 3,5 ммоль) в смеси ДМФ (2 мл) и МеОН (10 мл) перемешивают в атмосфере аргона. Циклобутанон (1,00 мл, 10 ммоль), уксусную кислоту (0,4 мл, 7 ммоль) цианоборогидрид натрия (0,9 г, 10 ммоль) последовательно добавляют и перемешивают при 60°С в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и разделяют между водным 1 М раствором карбоната натрия и метиленхлоридом. Водный слой экстрагируют дважды метиленхлоридом и объединенные органические вещества промывают соляным раствором, высушивают (№₂8О₄), фильтруют и концентрируют, чтобы получить неочищенный продукт. Восстановленный чистый продукт растворяют в метиленхлориде и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, солевым раствором, высушивают (№₂8О₄), фильтруют и концентрируют. Продукт кристаллизуют из смеси метиленхлорида, этанола, эфира и гексана, чтобы получить продукт этапа 4 (0,5 г, 53%), Т_пл. 211-213°С (метиленхлорид, этанол, эфир и гексан), масс-спектр т/х=274 (М+Н).

Этап 5.

Пример 17.

В раствор продукта этапа 4 (200 мг, 0,73 ммоль) в диметилсульфоксиде (10 мл) добавляют гидрид натрия (35 мг, 1,4 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивают в течение 30 мин и затем при комнатной температуре 3,6-дихлорпиридазин (218 мг, 1,46 ммоль) добавляют и реакционную смесь

- 26 018537 нагревают до 60°С в течение 1 ч и выливают раствор в солевой раствор при комнатной температуре. Водный слой экстрагируют четыре раза метиленхлоридом и объединенные органические вещества промывают соляным раствором, высушивают (№-ь8О.·^ фильтруют и концентрируют, чтобы получить неочищенное вещество. Неочищенное вещество очищают при помощи 18СО (40 г) хроматографии, применяя смесь метанола в метиленхлориде, чтобы получить пример 17 (250 мг, 87%), Т_пл. 128-130°С (метиленхлорид, метанол, эфир и гексан), масс-спектр ш/х=386 (М+Н).

Пример 18. 6-Спиро [3,4-дигидробензопиран-2,4'-пиперидин] -6-илокси-2Н-пиридазин-3 -он

Смесь примера 17 (209 мг, 0,54 ммоль) и натрий ацетата (32 мг, 0,39 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) нагревают до 110-115°С в течение 7 ч. Реакционную смесь концентрируют и дважды азеотропно перегоняют с толуолом, затем разделяют между метиленхлоридом и водным раствором, насыщенным бикарбонатом натрия. Водный слой экстрагируют дважды метиленхлоридом и объединенные органические вещества промывают соляным раствором, высушивают (№₂8О₄), фильтруют и концентрируют, чтобы получить относительно чистый продукт. Чистый продукт кристаллизуют из смеси метиленхлорида, метанола, эфира и гексана, чтобы получить 6-(3,4-дигидро-спиро[2Н-1-бензопиран-2,4'-пиперидин]-6илокси)-2Н-пиридазин-3-он в виде грязно-белого твердого вещества (170 мг, 76%), Т_пл. 233-235°С (метиленхлорид, метанол, эфир и гексан), масс-спектр ιη/ζ=368 (М+Н);

Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 1,54-2,01 (м, 10Н), 2,03-2,13 (м, 2Н), 2,18-2,32 (м, 2Н), 2,60-2,71 (м, 2Н), 2,74-2,89 (м, 3Н), 6,82-6,91 (м, 3Н), 7,00 (д, 1=9,92 Гц, 1Н) 7,185 (д, 1=9,91 Гц, 1Н), 9,84 (уш.с, 1Н).

Пример 19. 1 '-Циклобутил-6-(2Н-пиридазин-3 -он-5 -ил)спиро [3,4-дигидробензопиран-2,4'пиперидин]

В колбу на 100 мл добавляют 2-гидроксиметил-5-йод-2Н-пиридазин-3-он (0,19 г, 0,76 ммоль), 1'циклобутил-6-(4,4,5,5,-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан)спиро[3,4-дигидробензопиран-2,4'-пиперидин] (0,34 г, 0,89 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,088 г, 0,076 ммоль), К₂СО₃ (0,53 г, 3,8 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (8 мл) и воду (8 мл). Реакционную смесь продувают Ν2 в течение 25 мин и затем кипятят в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют небольшое количество УОВН₃ и перемешивают в течение 5 мин. Реакционную смесь разбавляют СН₂С1₂/МеОН (100 мл, 3:1), затем промывают насыщенным раствором МаНСО,, солевым раствором и высушивают (№₂8О₄). Продукт очищают при помощи преп. ТСХ (тонкослойная хроматография) (6% МеОН/СН₂С1₂) и продукт собирают и растирают с СН₃СМ, чтобы получить 115 мг; Т_пл. 216-219°С;

Ή ЯМР (ДМСО): 12,95 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,8 (д, 1Н), 2,8 (м, 3Н), 2,2-2,3 (уш., 2Н), 1,95-2,0 (уш., 2Н), 1,6-1,9 (м, 11Н), масс-спектр т/ζ 352 (М+1)

Последующие примеры синтезируют, применяя способы примера 19 с 6-хлор-2-метил-2Нпиридазин-3-оном (пример 20) и 3-хлор-6-метоксипиридазином (пример 21).

- 27 018537

Пример	Структура	Тоя (С)	Массспектр т/ζ
20	1 ’-Циклобутил- [6-(2метил-пиридазин-З-он-6ил)-спиро [3,4-дигидробензопиран-2,4’пиперидин]	147-149	366 (М + Н)
	Н
21	1 ’-Циклобутил-[6-(2Нпиридазин-3-он-6-ил)спиро[3,4-дигидробензопиран-2,4’пиперидин]	273-275	352 (М + Н)

Рацемический пример 10 разделяют на два изомера, применяя хиральную хроматографию; С.'1пга1С.'е1 Θ1-Η и 0,1% диэтиламин в 35% метанол/СО₂. Индивидуальные изомеры определены как пример 22 (пик А элюируется первым из хиральной колонки) и пример 23 (пик В элюируется вторым из хиральной колонки).

Пример	Структура	т^с)	Масс-спектр т/ζ
22	°γΝγ	>300 НС1	380 (М + Н)
23	н °γ%	>300 НС1	380 (М + Н)

1'-Циклобутил-6-[3-(2-пиридазин-3-он)пропилокси]спиро[3,4-дигидробензопиран-2,4'Пример 24. пиперидин]

1'-Циклобутил-4-гидрокси-спиро[3,4дигидробензопиран-2,4'-пиперидин] (0,3 г, 1,1 ммоль) в ДМФ (7 мл) добавляют ΝαΗ (88 мг, 3,7 ммоль). После 0,5 ч 2-(3-хлорпропил)-2Н-пиридазин-3-он (0,2 г, 1,15 ммоль) добавляют и реакционную смесь нагревают до 60°С в течение 1 ч, концентрируют, разделяют между ИМС и водными №НСО₃, Ναί,Ί растворами и высушивают №1₂8О₄. Продукт очищают с помощью хроматографии с силикагелем (5-12% МеОН/ИМС), чтобы получить 360 мг (80%). Т_пл. 207-209°С (НС1 соль), масс-спектр т/х=410 (М+Н).

Пример 25. 1 '-Циклобутил-6-[3 -(2-пиридазин-3 -он)-2-гидроксипропилокси] -спиро [3,4дигидробензопиран-2,4'-пиперидин]

- 28 018537

Данное соединение синтезируют, применяя способ примера 24 и 2-оксиранилметил-2Н-пиридазин3-он. Т_пл. 201-203°С (НС1 соль), масс-спектр ιη/ζ=426 (М+Н).

Последующие примеры синтезируют из 6-бром-1'-циклобутил-спиро[1,3-бензодиоксин-2,4'пиперидин]а, применяя способы примеров 19-21.

Пример	Структура	ТплСС)	Массспектр т/ζ
26		258 - 262 (НС1)	354 (М + 1)
	1 ’“Циклобутил-6-(2Н-пиридазин- 2-он-5-ил)-спиро[1,3бензодиоксин-2,4’-пиперидин]
	О |(|
27		185-187	368 (М + Н)
	1 ’-Циклобутил-6-(2-металпиридазин-2-он-6-ил)-спиро[1,3 бензодиоксин-2,4’ -пиперидин]
	Н
28		273 - 275	354 (М + Н)
	Г-Циклобутил-б-(2Н -пиридазин2-он-б-и л)-спиро [ 1,3 бензодиоксин-2,4’-пш1еридин]
	Н
29		230 - 232	368 (М + Н)
	1 ’-Циклобутил-7-метил-б-(2Н пиридазия-2-он-б-ил)-спиро[1,3бензодиоксин-2,4’-пиперидин]

- 29 018537

30	Ме ~-<А, 1 ’-Циклобутил-7-метил-б-(2метил -пиридазин-2-он-б-ил)спиро[1,3-бензодиоксин-2,4’пиперндин]	269 - 270 (НС1)	382 (М + Н)
31	°д γ N ме	255 - 257 (НС1)	368 (М + Н)
	1 ’-Циклобутил-5-метил-б-(2Н пиридазин-2-он-6-ил)-спиро [1,3бензодиоксин-2,4’-пиперидин]
	Н О ν
32	и	258 - 259	404 (М + Н)
	1 ’-Циклобутил-6-(2Н-фталазин-1 он-4-ил)-спиро[ 1,3 -бензодиоксин2,4’-пиперидин]
	н О. ν
33		260-262	430 (Μ + Н)
	1 ’-Циклобутил-6-(2Н-5-фенилпиридазин-2-он-6-ил)-спиро[1,3бензодиоксин-2,4,-пиперидин]

Синтез 6-бром-1 '-циклобутил-спиро [ 1,3-бензодиоксин-2,4'-пиперидин]а

К раствору 6-бром-1'Н-спиро[1,3-бензодиоксин-2,4'-пиперидин]а (238 г, 0,84 моль) и циклобутанона (117 г, 1,676 моль) в ТГФ (2 л) на ледяной бане добавляют №1ВН(ОАс)₃ (266 г, 1,255 моль) разумными порциями в течение 25 мин в атмосфере азота. Полученной смеси позволяют нагреться до комнатной температуры и перемешивают всю ночь. Реакционную смесь выливают в смесь льда (1,7 л), насыщенного №1НСО₃ (1,7 л) и этилацетата (1,7 л), при этом энергично перемешивают. Отделяют водную фазу, доводят до рН 11, когда добавляют 2 М №1ОН, и экстрагируют этилацетатом (2 лх2). Экстракты совмещают, промывают насыщенным ПаНСО₃ (1,5 л), солевым раствором (1,5 л), высушивают над Па₂ЗО₄ и концентрируют. Полученное твердое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии (гексаны/этилацетат от 3/1 до 1/1), чтобы получить 208 г (73%). Масс-спектр ш/х=339 (М+1).

- 30 018537

Пример 34. 1 '-Циклобутил-6-[5Н-4,4-диметилпиридазин-3 -он)спиро [ 1,3-бензодиоксин-2,4'пиперидин]

Способ А.

В 3-горлой круглодонной колбе 6-бром-1'-циклобутил-спиро[1,3-бензодиоксин-2,4'-пиперидин] (5,0 г, 15 ммоль) в 80 мл ТГФ/эфир (4:1) охлаждают до -76°С в атмосфере азота, втор-бутил литий (1,4 М в циклогексан, 13 мл, 18 ммоль) добавляют по каплям и смесь перемешивают при такой температуре в течение 4 ч. Затем 3,3-диметилдигидрофуран-2,5-дион (2,8 г, 22 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют по каплям, охлаждающую баню убирают и реакционной смеси позволяют нагреться до 0°С в течение 1 ч. С помощью ЖХ масс-спектр определено, что продукт кислотный (масс-спектр т/х=386 (М-1)). Воду (5 мл) добавляют и смесь концентрируют, полученное масло растворяют в 1РгОН (40 мл). Гидразин гидрат (2 мл, 50 ммоль) добавляют и реакционную смесь нагревают при 110°С в течение 24 ч, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют, чтобы удалить 1РгОН. Водный слой декантируют от белого, почти твердого вещества, которое растворяют в ОМС и высушивают (Мд§О₄). Продукт очищают 8СО (силикагель, 95/5 увеличивая до 9/1 ЭМС/МеОН), чтобы получить 1,9 г (33%). Т_пл. 266-269°С (НС1 соль; МеОН-эфир);

Ή ЯМР (ДМСО): δ 11,4 (с, 1Н), 10,8 (с, 1Н), 7,6-7,65 (м, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 6,9-6,95 (м, 1Н), 4,92-4,94 (д, 2Н, 1=10 Гц), 3,68-3,76 (р, 1Н, 1=7,6 Гц), 3,2-3,3 (уш., 3Н), 2,88 (м, 2Н), 2,78 (м, 2Н), 2,37-2,4 (м, 1Н), 2,16-2,25 (м, 6Н), 1,67-1,77 (м, 2Н), 1,06 (с, 6Н). ЖХ масс-спектр т//=384 (М+1).

Способ В

Этап 1.

К 1'-трет-бутилкарбоксилат-6-бром-спиро[1,3-бензодиоксин-2,4'-пиперидин] (14,58 г, 37,94 ммоль) в эфире (300 мл) в атмосфере аргона при -78°С добавляют втор-бутиллитий (1,4 М; 32,5 мл, 45,5 ммоль) по каплям и реакцию перемешивают при -78°С в течение 30 мин. 3,3-Диметилдигидрофуран-2,5-дион в эфире (10 мл) добавляют, реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при -78°С и нейтрализуют водой (~40 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и концентрируют, чтобы удалить органические растворители. Водный слой подкисляют 5 N НС1 до рН 3-4, экстрагируют дихлорметаном (150 мл) и органический слой промывают водой и солевым раствором, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют. Продукт очищают, применяя колоночную хроматографию с силикагелем (2-3% метанол/дихлорметан). Фракции концентрируют, растирают с дихлорметаном (~5 мл)/эфир (~10 мл)/гексаны (~15-20 мл) и фильтруют, чтобы получить грязно-белое твердое вещество 5,52 г (34%), массспектр т/ζ: 434 (М+Н).

Этап 2.

К продукту этапа 1 (5,52 г, 12,7 ммоль) (1'-трет-бутилкарбоксилат-6-(2,2-диметил-4-оксобутановая

- 31 018537 кислота)спиро[1,3-бензодиоксин-2,4'-пиперидин]) в изопропиловом спирте (70 мл) добавляют гидразин моногидрат (0,956 мл, 19,1 ммоль), реакционную смесь нагревают при 80°С всю ночь и концентрируют. Остаток разделяют между вода/дихлорметан, промывают соляным раствором, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют, чтобы получить 5,4 г (>95%) неочищенного продукта, масс-спектр т/ζ: 430 (М+Н).

Этап 3. Пример 35.

К продукту этапа 2 (1'-трет-бутилкарбоксилат-6-(4,4-диметил-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-2он)спиро[1,3-бензодиоксин-2,4'-пиперидин] (5,46 г, 12,7 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (10 мл, 129,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре и концентрируют. Продукт азеотропно перегоняют с бензолом и высушивают под вакуумом, чтобы получить 5,6 г неочищенного продукта в виде масла, масс-спектр т/ζ: 330 (М+Н).

Этап 4. Пример 34.

К продукту этапа 3 (1'-Н-6-(4,4-диметилпиридазинон)спиро[1,3-бензодиоксин-2,4'-пиперидин]соль трифторуксусной кислоты) (5,6 г, 12,6 ммоль) и циклобутанону (2,83 мл, 37,9 ммоль) в ДМФ (10 мл)/метанол (50 мл)/уксусная кислота (3 мл) в атмосфере аргона, которые охлаждают до 0°С, медленно порциями добавляют цианоборогидрид натрия (3,97 г, 63,2 ммоль). Реакцию нагревают при 60°С всю ночь и концентрируют. Реакцию разделяют между дихлорметан/1 N натрий карбонат, промывают водой и солевым раствором, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют. Продукт очищают, применяя один этап колонки с силикагелем (5% метанол/дихлорметан) и концентрируют. Свободное основание растворяют в хлороформе (~50 мл) и добавляют 1 N НС1/эфир (~17 мл). Продукт собирают после того, как добавили эфир, чтобы получить 3,64 г (67%) белого твердого вещества; Т_пл. 269-270°С, масс-спектр т/ζ: 384 (М+Н).

Последующие примеры синтезируют, применяя модификации методики примера 34 или способы, описанные здесь.

Пример	Структура	Т„СС)	Массспектр т/ζ
	О	¥ 11
36			192-194	356 (М + Н)
	1 ’-Циклобутнл-6-(4,5дигидропиридазин-3-он)-спиро[1,3 бензо диоксин-2,4’-пиперидин]
	%	н Λ
		Исак
37			>300 (НС1)	368 (М + Н)
	ί ’-Циклобутил-6-(4,5-дигидро-4,5циклопропилпирвдазин-3 -он)спиро[1,3-бензо диоксин-2,4’пиперидин]
	О	Η ||
38			271 -274 (НС1)	382 (М + Н)
	Циклобутил-6-(4,5-дигидро-4,5циклобу ти лпири дазин-3 -он)спиро[1,3-бензодиоксин-2,4’пиперидин]
	Сц	Η Λν II
39			209-214 (НС1)	370 (М + Н)
	1 ’-Циклобутил-6-(4,5-дигидро-5метилпирвдазин-3-он)-спиро[1,3-

- 32 018537

	бензодиоксин-2,4’-пиперидин]
40	Н ме	265 - 267 (НС1)	368 (М + Н)
	1 ’-Циклобутил-6-(5мегилпиридазин-3-он)-спиро[1,3бензодаоксин-2,4’-пиперидин]
41	н °г>	>300 (НС1)	382 (Μ + Н)
	1 ’-Циклобутил-6-(4,5диметилпиридазин-3 -он)-спиро [1,3бензодиоксин-2,4’-пиперидин]

Применимость.

Соединения данного изобретения являются полезными, т!ет айа, в качестве терапевтических средств. Особенно соединения являются полезными для взаимодействия с Н3 рецептором. В одном варианте осуществления данное изобретение обеспечивает способ лечения или профилактики болезней и расстройств, таких как те, что раскрыты здесь, которые включают введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества соединения данного изобретения.

В дополнительном варианте осуществления данное изобретение обеспечивает способ ингибирования Н₃ активности, включающий доставку соединения данного изобретения в количестве, достаточном для эффективного ингибирования. Особенно соединения данного изобретения могут вводиться для лечения таких болезней и расстройств, как нарколепсия или другие расстройства сон/бодрствование, такие как синдром обструктивного апноэ во сне/синдром гипоапноэ и расстройство сна, связанное с посменной работой; расстройство пищевого поведения, расстройства питания, ожирение, когнитивные расстройства, расстройства пробуждения, расстройства памяти, расстройства поведения, изменение внимания настроения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), болезнь Альцгеймера/деменция, шизофрения, боль, стресс, мигрень, морская болезнь, депрессия, психические расстройства, эпилепсия, желудочно-кишечные расстройства, респираторные расстройства (такие как астма), воспаление и инфаркт миокарда. В определенных вариантах осуществления соединения могут вводиться для лечения нарколепсии или других расстройств сон/бодрствование, таких как синдром обструктивного апноэ во сне/синдром гипоапноэ и расстройство сна, связанное с посменной работой; ожирение, когнитивные расстройства, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) и деменция. В других вариантах осуществления соединения могут вводиться для лечения нарколепсии или других расстройств сон/бодрствование, таких как синдром обструктивного апноэ во сне/синдром гипоапноэ и расстройство сна, связанное с посменной работой; или они могут применяться для лечения ожирения, или они могут применяться для лечения когнитивных расстройств, или они могут применяться для лечения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), или они могут применяться для лечения деменции.

Соединения данного изобретения или продемонстрировали, или предполагают, что продемонстрируют ингибирование Н3 и тем самым применимость при лечении симптомов, описанных здесь. Такие применимости можно определить, применяя, например, последующие испытания, как те, что расположены ниже. Эти испытания не предназначены и не должны трактоваться как ограничивающие область данного изобретения.

Оценка Н₃ крысы.

Развитие клеточной линии и получение мембраны. кДНК Н₃ рецептора крысы ПЦР (полимеразная цепная реакция) амплифицируют из обратно транскрибированной РНК, объединенной из крысиного таламуса, гипоталамуса, полосатого тела и предлобной коры головного мозга с последовательностью в соответствии с Ьр # 338-1672 из файла СепЬапк # ΝΜ_053506, кодирующей все 445-аминокислот гистаминового Н₃ рецептора крысы. Встраивают в рГКЕ8-пео3 экспрессирующий вектор млекопитающего, который устойчиво трансфектируют в СНО-А3 клеточную линию (Еитокстееп, ВеЦннп), с последующей селекцией клона посредством серийных разведений. Клетки собирают и клеточные агломераты замораживают (-80°С). Клеточные агломераты повторно суспендируют в 5 мМ Трис-НС1, рН 7,5 с 5 нМ ЭДТА (этилендиаминтетраацетат) и сыворотке ингибиторов протеазы (Сотр1е1е Рто1еа§е ИйнЬНюг ТаЫеК Коске О|адпо511С5). Клетки разрушают, применяя клеточный гомогенизатор ро1у!топ, и суспензию центрифугируют при 1000/д в течение 10 мин при 4°С. Агломерат отбрасывают и супернатант центрифугируют при 40,000/д в течение 30 мин при 4°С. Данный мембранный агломерат промывают в мембранном буферном растворе, включающем 50 мМ Трис-НС1, рН 7,5 с 0,6 мМ ЭДТА, 5 мМ МдС1₂, и ингибиторы протеазы повторно центрифугируют, как выше описано, и конечный агломерат повторно суспендируют в

- 33 018537 мембранном буферном растворе плюс 250 мМ сахарозы и замораживают до -80°С.

Связывание радиолиганда.

Мембраны повторно суспендируют в 50 мМ Трис-НС1 (рН 7,4), 5 мМ МдС1₂, 0,1% В8А. Мембранные суспензии (10 мкг белка на одну лунку) инкубируют в 96-луночной плашке микротитратора с [³Н]Ν-альфа-метилгистамином (приблизительно 1 нМ конечная концентрация), тестовые соединения при различных концентрациях (0,01-30 мкМ) и шарики для определения сцинтилляционной близости (Регкт Е1тег, Р1а§ЬВ1иеСРСК 8ст!Ша!тд Веабк) в конечный объем 80 мкл в течение 4 ч при комнатной температуре, защищенные от света. Неспецифическое связывание определяют в присутствии 10 мкМ клобенпропита. Радиолиганд связывается с рецептором, и, следовательно, вблизи сцинтилляционных шариков измеряют, применяя МютоВе!а сцинтилляционный счетчик.

СТРу8 связывание.

Мембраны повторно суспендируют в 20 мМ НЕРЕ8 рН 7,4, включающем 1 мМ ЭДТА, 0,17 мг/мл дитиотреитола, 100 мМ №С1, 30 мкм/мл сапонина и 5 мМ МдС1₂. Для измерений активности обратного агониста тестовые соединения с увеличивающейся концентрацией инкубируют в 96-луночной плашке микротитратора с 10 мкг/лунка мембранного белка, 5 мкМ ГДФ (гуанозиндифосфат) шариками для определения сцинтилляционной близости (Регкт Е1тег, Р1а§ЬВ1иеСРСК 8ст!Шабпд Веабк) и [³⁵8]-СТРу8 (0,1 нМ конечная концентрация). Далее инкубируют в течение 45 мин в темноте при комнатной температуре, плашку микротитратора центрифугируют при 1000/д в течение 5 мин и радиоактивную связь с мембраной подсчитывают, применяя МютоВе1а сцинтилляционный счетчик. Неспецифическое связывание измеряют в присутствии 10 мкМ ГТФ (гуанозинтрифосфат). Уменьшение в связи [³⁵8]-СТРу8 свидетельствует об активности обратного агониста Н3 рецептора в данном анализе. Антагонистическую активность тестовых соединений определяют в аналогичном эксперименте в следующих условиях. Мембраны повторно суспендируют в 20 мМ НЕРЕ8 рН 7,4, включающем 1 мМ ЭДТА, 0,17 мг/мл дитиотреитола, 200 мкМ №С1, 30 мкм/мл сапонина и 20 мМ МдС12. Мембраны инкубируют при 10 мкг/лунка мембранного белка в плашке микротитратора с тестовыми соединениями с увеличивающимися концентрациями, 20 мкМ ГДФ, шариками для определения сцинтилляционной близости и [³⁵8]-СТРу8 (0,1 нМ конечная концентрация) плюс 30 нМ К-альфа-метилгистамин. Плашки микротитратора инкубируют и обрабатывают, как описано выше. Уменьшение в К-альфа-метилгистамина, стимулированное [³⁵8]-СТРу8 связыванием, свидетельствует об активности антагониста Н3 рецептора в данном анализе.

Оценка Н₃ человека.

Способы.

СНО клетки, которые устойчиво экспрессируют Н₃ рецептор человека (СепВапк: NМ_007232), собирают и клеточные агломераты замораживают (-80°С). Клеточные агломераты повторно суспендируют в 5 мМ Трис-НС1, рН 7,5 с 5 нМ ЭДТА и сывороткой ингибиторов протеазы (Сотр1е!е Рто!еа§е 1пЬ1Ьйюг ТаЫеК КосНе БхадпоШск). Клетки разрушают, применяя клеточный гомогинезатор ро1у1гоп, и суспензию центрифугируют при 1000/д в течение 10 мин при 4°С. Агломерат отбрасывают и супернатант центрифугируют при 40000/д в течение 30 мин при 4°С. Данный мембранный агломерат промывают в мембранном буферном растворе, включающем 50 мМ Трис-НС1, рН 7,5 с 0,6 мМ ЭДТА, 5 мМ МдС1₂ и ингибиторы протеазы, повторно центрифугируют, как описано выше, и конечный агломерат повторно суспендируют в мембранном буферном растворе плюс 250 мМ сахарозы и замораживают до -80°С.

Радиолиганд связывание.

Мембраны повторно суспендируют в 50 мМ Трис НС1 (рН 7,4), 5 мМ МдС1₂, 0,1% В8А. Мембранные суспензии (10 мкм белок на лунку) инкубируют в 96-луночной плашке микротитратора с [³4]-Νальфа-метилгистамином (приблизительно 1 нМ конечная концентрация), тестовые соединения при различных концентрациях (0,01-30 мкМ) и шарики для определения сцинтилляционной близости (Регкт Е1тег, Р1а8ЙВ1иеСРСК 8ст!Ша!тд Веабк) в конечный объем 80 мкл в течение 4 ч при комнатной температуре, защищенные от света. Неспецифическое связывание определяют в присутствии 10 мкМ клобенпропита. Радиолиганд связывается с рецептором, и, следовательно, вблизи сцинтилляционных шариков, измеряют, применяя МютоВе!а сцинтилляционный счетчик.

СТРу8 связывание.

Мембраны повторно суспендируют в 20 мМ НЕРЕ8 рН 7,4, включающем 1 мМ ЭДТА, 0,17 мг/мл дитиотреитола, 100 мМ №С1, 30 мкм/мл сапонина и 5 мМ МдС1₂. Для измерений активности обратного агониста тестовые соединения с увеличивающейся концентрацией инкубируют в 96-луночной плашке микротитратора с 10 мкг/лунка мембранного белка, 5 мкМ ГДФ (гуанозиндифосфат), шариками для определения сцинтилляционной близости (Регкт Е1тег, Р1а8ЙВ1иеСРСК 8ст!Шабпд Веабк) и [³⁵8]-СТРу8 (0,1 нМ конечная концентрация). Далее инкубируют в течение 45 мин в темноте при комнатной температуре, плашку микротитратора центрифугируют при 1000/д в течение 5 мин и радиоактивную связь с мембраной подсчитывают, применяя МютоВе1а сцинтилляционный счетчик. Неспецифическое связывание измеряют в присутствии 10 мкМ ГТФ (гуанозинтрифосфат). Уменьшение в связи [³⁵8]-СТРу8 свидетельствует об активности обратного агониста Н₃ рецептора в данном анализе. Антагонистическую активность тестовых соединений определяют в аналогичном эксперименте в следующих условиях. Мем

- 34 018537 браны повторно суспендируют в 20 мМ НЕРЕ8 рН 7,4, включающем 1 мМ ЭДТА, 0,17 мг/мл дитиотреитола, 200 мкМ №С1, 30 мкм/мл сапонина и 20 мМ МдС1₂. Мембраны инкубируют при 10 мкг/лунка мембранного белка в плашке микротитратора с тестовыми соединениями с увеличивающимися концентрациями, 20 мкМ ГДФ, шариками для определения сцинтилляционной близости и [³⁵8]-ΟΤΡγ8 (0,1 нМ конечная концентрация) плюс 30 нМ К-альфа-метилгистамин. Плашки микротитратора инкубируют и обрабатывают, как описано выше. Уменьшение К-альфа-метилгистамина, стимулированное [³⁵8]-ΟΤΡγ8 связыванием, свидетельствует об активности антагониста Н₃ рецептора в данном анализе.

Другая оценка, которая может применяться в связи с настоящим изобретением, изложена ниже. Примеры данного изобретения могут быть испытаны следующими ίη νίνο моделями.

Оценка активности стимуляции бодрствования у крыс.

Методология, которую применяют для оценки активности стимуляции бодрствования тестовых соединений, основывается на той, что описана Ебдаг апб 8е1бе1, 1оигпа1 о£ Рйагтасо1о§у апб Ехрептеп1а1 Тйегареийск, 283:757-769, 1997, и включена сюда по ссылке в полном объеме.

Соединения данного изобретения или продемонстрировали, или предполагают, что продемонстрируют полезность для активности стимуляции бодрствования.

Дипсогенная модель. Ингибирование агониста гистамина, который стимулирует питье воды у крысы.

Гистамин и Н₃-селективный агонист (К)-а-метилгистамин (КАМН) стимулируют поведение питья воды у крысы, когда их вводят или периферийно, или центрально (Кга1у, Е.8., .Типе, К.К. 1982 Рйукю1. Вейау. 28: 841; Ве|Ьо^11х. 8.Е. 1973 Вгат Кек. 63:440; Ьщпеаи X., Ьщ 1-8., Уапт-Мегаег С., 1оиуе1 М., Мшг 1.Ь., СапеШп С.К., 81агк Н., Ε1ζ 8., 8сйипаск ЭД., 8с11\\агб, 1.-С. 1998 1. Рйагтсо1. Ехр. Тйег., 287:65866; С1арйат, 1. и Кйрайгск С.1. 1993 Еиг. 1. Рйагтасо1., 232:99-103) эффект, который блокируется антагонистами Н₃ рецептора тиоперамида и ципроксифана. Соединения данного изобретения или продемонстрировали, или предполагают, что продемонстрируют блокирование КАМН, стимулирующее поведение питья воды.

Различение новых объектов.

Различение новых объектов (РНО; также называемое как узнавание новых объектов) является тестом для краткосрочной зрительной памяти узнавания, что впервые описано Еппасеиг апб Ие1асоиг (Еппасеиг, А. апб Ие1асоиг, 1. (1988) Вейау Вгат Кек., 31: 47-59).

Социальное узнавание.

Социальное узнавание (СУ) представляет собой тест для краткосрочной социальной (обонятельной) памяти, что впервые описано Тйог апб Нойо^ау (1982). Тйог, И. апб Нойо^ау, ЭД. (1982) 1 Сотр Рйукб о1од, Ркусйсо1. 96: 1000-1006.

Соединения данного изобретения или продемонстрировали, или предполагают, что продемонстрируют ингибирование Н₃ и, тем самым, применимость при лечении симптомов, описанных здесь.

Таблица В приводит данные по Н₃ связыванию для человека и крысы для примеров 1-18 данного изобретения. Константы связывания (К₁) для примеров 1-41 в Н₃ человека и Н₃ крысы для способов, описанных здесь, выражаются символьным обозначением, чтобы показать следующие диапазоны: +++ представляет собой менее чем 200 нМ; ++ представляет собой 200-1000 нМ; + представляет собой >1000 нМ.

Таблица В

Пример	Структура	н3 человека КьнМ	Из крысы К|, нМ
1		444-	+++
2		+44-	1 14'
3		+++	44·

- 35 018537

4		4-4-+	+++
5	' 0^О	4-4-+	+++
6		+	+
7	Ο^,Νχ ' °^Ό	4-Η-	4-Η-
8	ςκ^,Ν^ <0^	+++	4-Η-
9	°<Υ'ν^ν °^Υ	4-Η-	4-Η-
10	χ °^\з	+++	4-Η-
11	ν 1	-Η-+	4-Η-
12	ΐ]γίΊθ^^	+++	+++

- 36 018537

13		+4-+	+++
14	1 °Ъу	4-4-+	+++
15	СК	+++	+++
16		+++	4-Η-
18	•Аку	+4-1-	+++
19	нА Χ 1	+44	44+
20	<Α 1 <α	+++	+++
21	Η οΐΑ<Ν 1 Α	+++	+++
22	Ъ	-Η-+	+++
23	Ο^Ν. χ °4	+++	4-++

- 37 018537

24		+++	+++
25		+++	-Η+
26	нА '' °4	+++	+-Η-
27	Ο Γ	+++	+++
28	0 ζ, ССЪ	Ή-+	+++
29	о<з +¾	-Η-	++
30	τ· 0. ,,Ν. Ή	+++	+++
31	Η Ч5Ъ Ό	+++	+++

- 38 018537

32		+++	-НЧ-
33	и	+++	+-Н-
34	и *й—к ЗА	+++	+++
36	н Ххь	Ή4-	+++
37	' °^\з	+-Н-	+++
38		+++	·Ι··Ι 1'
39		+-Н-	+++
40	„с хххХэ	+++	+++
41	н м· о<Лз	+++	+++

Дозировка и состав.

Для терапевтических целей соединения данного изобретения могут вводиться любыми способами, которые приводят к контакту активного средства с местом действия средства в организме субъекта. Соединения могут вводиться любыми общепринятыми способами, доступными для применения в соединении с фармацевтическими продуктами, или как индивидуальные терапевтические средства, или в комбинации с другими терапевтическими средствами, такими как, например, анальгетики. Соединения данного изобретения предпочтительно вводятся в терапевтически эффективных количествах для лечения болезней и расстройств, описанных здесь, субъекту, нуждающемуся в них.

Терапевтически эффективное количество может легко определяться лечащим диагностом, таким как специалист в данной области техники, посредством применения общепринятых методик. Эффективная доза будет варьироваться в зависимости от количества факторов, включающих тип и степень развития болезни или расстройства, общее состояние здоровья отдельного пациента, относительную биологическую эффективность выбранного соединения, состав активного средства с соответствующими наполнителями и путь введения. Типично, соединения вводятся в меньших уровнях дозировки с постепенным увеличением до тех пор, пока желаемый эффект будет достигнут.

Типичные диапазоны дозы составляют от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг/кг массы тела в день, с предпочтительной дозой от приблизительно 0,01 до 10 мг/кг массы тела в день. Предпочтительная дневная доза для взрослого человека включает приблизительно 25, 50, 100 и 200 мг и эквивалентную дозу для ребенка человека. Соединения могут вводиться в одной или более формах стандартной дозы. Диапазоны стандартной дозы от приблизительно 1 до приблизительно 500 мг вводятся от одного до четырех раз в день, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 300 мг два раза в день. В альтернативном способе описания эффективная доза, оральная стандартная является одной, которая является необходимой, чтобы достигать уровня сыворотки крови приблизительно от 0,05 до 20 мкг/мл в субъекте и предпочтительно приблизительно от 1 до 20 мкг/мл.

- 39 018537

Соединения данного изобретения можно составить в фармацевтические композиции при смешивании с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями. Наполнители выбирают на основе выбранного пути введения и стандартной фармацевтической практики, как описано, например, в КеттдЮп: ТНе 8с1еисе апб Ргасбсе о£ РНагтасу, 20‘^ь еб.; Сеппаго, А.К., Е6.; Ырртсой ХУППапъ & ХУПкиъ: РН11а6е1рЫа, РА, 2000. Композиции могут составляться так, чтобы управлять и/или замедлять высвобождение активных средств(а) как быстрорастворимые, умеренного высвобождения или замедленного высвобождения составы. Такое управляемое высвобождение или пролонгированное высвобождение композиций может применять, например, биосовместимые, биодеградируемые лактидные полимеры, лактид/гликолид сополимеры, полиоксиэтилен-полиоксипропилен сополимеры или другие твердые или полутвердые полимерные матрицы, известные в данной области техники.

Композиции можно получить для введения оральным способом, парентеральным способом, включая внутривенный, внутримышечный и подкожный пути; местный или трансдермальный способы; трансмукозальные способы, включая ректальный, вагинальный, подъязычный и щечный пути; офтальмологические способы или ингаляционные способы. Предпочтительно композиции получают для орального введения, особенно в форме таблеток, капсул или сиропов; для парентерального введения, особенно в форме жидких растворов, суспензий или эмульсий; для интраназального введения, особенно в форме порошков, назальных капель или аэрозолей; или для местного введения, такие как кремы, мази, растворы, суспензии, аэрозоли, порошки и подобное.

Для орального введения таблетки, пилюли, порошки, капсулы, пастилки и подобное могут включать один или более из следующего: разбавители или наполнители, такие как крахмал или целлюлоза; связующие вещества, такие как микрокристаллическая целлюлоза, желатины или поливинилпирролидоны; дезинтегрирующие средства, такие как производные крахмала или целлюлозы; смазывающие вещества, такие как тальк или магний стеарат; регуляторы сыпучести, такие как коллоидный диоксид кремния; подслащивающие средства, такие как сахароза или сахарин; или ароматизирующие средства, такие как перечная мята или вишневый ароматизатор. Капсулы могут включать любой из ранее приведенных наполнителей и могут дополнительно включать полутвердый или жидкий носитель, такой как полиэтиленгликоль. Твердые оральные формы доз могут иметь покрытие из сахара, шеллака или энтеральных средств. Жидкие препараты могут быть в форме водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов, эликсиров и т.д. или могут быть представлены как сухой продукт для восстановления с водой или другим подходящим наполнителем, применявшимся ранее. Такие жидкие препараты могут включать общепринятые добавки, такие как ПАВы, суспендирующие средства, эмульгирующие средства, разбавители, подслащающие и ароматизирующие средства, красители и консерванты.

Композиции могут также вводиться парентерально. Фармацевтические формы, приемлемые для инъекционного применения, включают, например, стерильные водные растворы или суспензии. Водные носители включают смеси спиртов и воды, буферную среду и подобное. Неводные растворители включают спирты и гликоли, таки как этанол и полиэтиленгликоли; масла, такие как растительные масла; жирные кислоты и эфиры жирных кислот и подобное. Другие компоненты могут добавляться, включая ПАВы (поверхностно-активные вещества); такие как гидроксипропилцеллюлоза; изотонические средства, такие как хлорид натрия; жидкий и питательный пополнители; пополнители электролита; средства, которые управляют высвобождением активных соединений, такие как моностеарат алюминия и различные сополимеры; антибактериальные средства, такие как хлорбутанол или фенол; буферные растворы и подобное. Парентеральные препараты могут быть заключены в ампулы, одноразовые шприцы или многоразовые дозовые флаконы. Другие потенциально полезные системы парентеральной доставки активных соединений включают этилен-винилацетатные сополимерные частички, осмотические насосы, имплантируемые инфузионные системы и липосомы.

Другие возможные виды введения включают составы для ингаляции, которые включают такие средства, как сухой порошок, аэрозоль или капли. Они могут быть водными растворами, включающими, например, полиоксиэтилен-9-лауриловый эфир, гликохолат и дезоксихолат или масляные растворы для введения в форме назальных капель или как гель, который применяют интраназально. Составы для местного применения находятся в форме мази, крема или геля. Типично данные формы включают носитель, такой как вазелин, ланолин, стеариловый спирт, полиэтиленгликоли или их комбинации, и или эмульгирующее средство, такое как натрий лаурилсульфат, или гелеобразующее средство, такое как трагакант. Составы, подходящие для трансдермального введения, можно представить как отдельные участки, как в резервуарной или микрорезервуаной системе, адгезив управляемая диффузионная система или матричная дисперсионного типа система. Составы для щечного введения включают, например, ромбовидные таблетки или пастилки и могут также включать ароматную основу, такую как сахароза или акация, и другие наполнители, такие как гликохолат. Составы, подходящие для ректального введения, предпочтительно представлены как суппозитории стандартной дозы, с носителем на твердой основе, таким как масло какао, и могут включать салицилаты.

Специалисты в данной области техники оценивают, что многочисленные модификации и вариации данного изобретения являются возможными в свете вышеизложенной идеи. Понятно, что в области прилагаемой формулы изобретения изобретение может применяться на практике иначе, чем описано здесь, и

- 40 018537 область данного изобретения предназначена, чтобы охватить такие вариации.

Ссылки.

А1диас11 Ь.Е.; Ре^еζ-Са^с^а С. Н1к!атте Н₃ ИесерЮг: А ро!епЬа1 Ьгид 1агде( Гог Не 1геа1теп1 о£ сеп!га1 пегуоик кук!етк ФкогЬегк. Сиггеп! Эгид Тагде!к-СМ8 & №иго1одюа1 ОкогЬегк, 2003, 2, 303-131.

Аггапд, ЕМ.; СагЬагд, М.; §сктаП2, ЕС., АиЮ-тНЫНоп о£ Ьгаш Ык!атте ге1еаке теЬ1а!еЬ Ьу а поуе1 с1акк (Н₃) о£ Ык!атте гесер!ог. Ма!иге 1983, 302, (5911), 832-7.

Се1атге, 8.; Уц!тапк, М.; Та1ада, Р.; Ьеигк, И.; Ье ЕксЬ, Ы., Кеупо!е геу1ете: Ык!атте Н₃ гесерЮг ап!адошк!к геасЬ ои! Гог !Ье с11шс. Эгид Э^соу ТоЬау 2005, 10, (23-24), 1613-27.

С1и-ио1 Р.Ь.;, Напп V. Н₃ Ык!атте гесерЮг коГогтк: №\ν ИегареиЬс 1агде!к т !Ье СМ8? Сиггеп! Ортюпк т 1пуек!1да1юпа1 Ьгидк, 2001, 2, 1428-1431.

СЬеп Ζ. ЕГГес! оГ Ык!ат1пе Н₃-гесер!ог ап!адошк! с1оЬепргоЬй оп краЬа1 тетогу оГ гаФа1 таζе регГогтапсе т га!к. Ас!а РЬагтасо1 8т., 2000, 21, 905-910.

ЕкЬепкЬаЬе, Т.А.; ох, С.В.; Со\\аг1 М.Ь. Н1к!атте Н₃ гесерЮг ап!адошк!к: Ргес1шка1 рюшке Гог 1геа1тд оЬекйу апЬ содпШуе ФкогЬегк. Мо1еси1аг т!егуеп!юпк, 2006, 6, 77-88.

Еох С.В.; Рап 1.В.; ЕкЬепкЬаЬе Т.А.; Веппап У.Ь.; В1аск Ь.А.; ЕадЬ1Ь И.; Напсоск А.А.; Ьескег МЛУ. ЕГГес!к оГ Ык!атте Н₃ гесерЮг ЕдапЬк СТ-2331 апЬ аргохИап т а гереа!еЬ асцшкйюп гекропке т !Ье кроп!апеоик1у Ьурейепыуе га! рир. ВеЬау. Вгат Иек., 2002, 131, 151-161.

Еох С.В.; Рап ЕВ.; ИаЬек КЕ; Ьетак А.М.; ВЬпег И.8.; ЕкЬепкЬаЬе Т.А.; ЕадЫЬ К; Веппат У.Ь.; У11Патк У.; Уао В.В. Ьескег М.У.; Напсоск А.А. Т\го поуе1 апЬ ке1ес!1уе поптиЬ;-ио1е Н₃ гесерЮг Атадоп1к1к А-304121 апЬ А-317920: II. 1п у1уо ЬеЬауюга1 апЬ пеигорЬукю1одюа1 сЬа^ас!е^^ζаί^оп. I. РЬагтасо1. Ехрег. ТЬег., 2003, 305, 897-908.

Напсоск, А.А.; ЕкЬепкЬаЬе, Т.А.; Кгиедег, К.М.; Уао, В.В., СепеЬс апЬ рЬагтасо1одюа1 акрес!к оГ Ык!атте Н₃ гесер!ог Ье!егодепеИу. Ь1Ее 8с1, 2003, 73, (24), 3043-72.

Напсоск, А.А.; Еох, С.В. РегкересЬуек оп содшИуе Ьотатк, Н₃ гесерЮг ЬдапЬк апЬ пеиго1одюа1 Фкеаке. Ехрей Орт 1пуекЬд. Ьгидк, 2004, 13, 1237-1248.

Кота!ег УА.; Вгслхтап К.Е.; Ситеоп Р.; Напсоск А.А., Ьескег М.У.; Еох В. Н₃ гесер!ог Ь1оскаЬе Ьу НюрегатМе епЬапсек содпйюп т га!к хуНЬогй тЬистд 1осото!ог кептШаЬоп. РкусЬорЬагтасо1оду, 2003, 167, 363-372.

Ьеигк К; В1апЬ1па Р.; ТеЬГогЬ С.; Тнитегтап Н. ТЬегареиЬс ро!епЬа1 оГ Ык!атте Н₃ гесерЮг адошк!к апЬ ап!адошк!к. ТгепЬк т РЬагтасо1оду, 1998, 19, 177-183.

Ьеигк, К; Ваккег, И.А.; Иттегтап, Н.; Ье ЕксЬ, ЕЕ, ТЬе Ык1атте Н₃ гесерЮг: Ггот депе с1оптд !о Н₃ гесер!ог Ьгидк. Ν! Иеу Эгид Эйсом 2005, 4 (2), 107-20.

Ьт, Е8.; 8ака1, К.; Vаππ^-Ме^с^е^, С.; Аггапд, ЕМ.; СагЬагд, М.; 8сЬтаг12, ЕС.; 1оиуе1, М., 1пуо1уетеп! оГ Ык!аттегдю пеигопк т агоика1 тесЬатктк Ьетопк!га!еЬ νίΐΗ Н₃-гесер!ог ПдапЬк т !Ье са!. Вгат Иек, 1990, 523 (2), 325-30.

ЫоуЬ С.К.; У1Шатк М. №игопа1 шсоЬшс асе1у1сЬоЬпе гесерЮгк ак поуе1 Ьгид !агде!к. I. РЬагтасо1 Ехр. ТЬег., 2000, 292, 461-467.

Моп!1, ЕМ.; 1ап!ок, Н.; Роюопг А.; Моп!1, Ό., 81еер апЬ \\'актд Ьиппд аси!е Ык!атте Н₃ адотк! ВР 2.94 ог Н₃ ап!адотк! сагЬорегатйе (МИ 16155) аЬтЬпк1га1юп т га!к. №игоркусЬорЬагтасо1оду, 1996, 15, 31-5.

Огке!!1 М.; ЕеггеШ С.; Сата1его 8.И.; СЬ1 Р. Н1к!атте Н₃-гесер!ог Ь1оскаЬе т !Ье га! пис1еик ЬакаПк тадпосе11и1апк тргоуек р1асе гесодпИюп тетогу. РкусЬорЬагтасо1оду, 2002, 159, 133-137.

РагтепЬег И.; ОЬ!ки Н.; Ь|еЬЬага-Наппак Ζ.; Vа1аίx Е-Ь.; \Уа1апаЬе Т.; Ьт Е-8. Апа!от1са1, рЬукю1одюа1, апЬ рЬагтасо1одюа1 сЬагас!епк!юк оГ ЫкЬЬте ЬесагЬоху1аке кпоск-ои! тке: еукепсе Гог !Ье го1е оГ Ьгат Ык1атте т ЬеЬауюга1 апЬ к1еер-\хаке соп!го1. I. №игокск, 2002, 22, 7695-7711.

Раккат, М.В.; Ьт, Ι.8.; Напсоск, А.; СгосЬе!, 8.; В1апЬта, Р., ТЬе Ык!атте Н₃ гесер!ог ак а поуе1 !ЬегареиЬс 1агде! Гог содпфуе апЬ к1еер ФкогЬегк. ТгепЬк РЬагтасо1 8с1, 2004, 25, 618-25.

Иерка-Иат^^еζ М.8. №\ν сопсер!к оГ Ык!атте гесер!огк апЬ асЬопк. Сиггеп! А11егду апЬ Ак!Ьта Иеройк, 2003, 3, 227-231.

ΡίΙζ А.; Сиг1еу I.; ИоЬейкоп I.; ИаЬег I. Апх1е1у апЬ содпИюп т ЬМатте Н₃ гесер!ог -/- тисе. Еиг I Меигокс1, 2004, 19, 1992-1996.

Иои1еаи, А.; Негоп, А.; СосЬок, V.; Р111о!, С.; ЕС.; Аггапд, ЕМ., С1ошпд апЬ ехргеккюп о£ !Ье тоике Ык!атте Н₃ гесер!ог: еу1Ьепсе Гог ти1!1р1е 1ко£огтк, I. №игосЬет, 2004, 90, 1331-8.

Vапп^-Ме^с^ С.; С1дои! 8.; ЬеЬШу С.; Ьт 1.8. Уактд ке1ес!1уе пеигопк т !Ье рок!епог Ьуро!Ьа1атик апЬ 1Ье1г геропке !о ЬМатте Н₃-гесер!ог ЬдапЬк: ап е1ес!горЬукю1одюа1 к!иЬу т 1гее1у тоутд са!к, ВеЬау Вгат Иек, 2003, 144, 227-241.

УИк1п, ЕМ.; №1коп, ΌΚ., 8е1ес!1уе ЬМатте Н₃ гесер!ог ап1адоп1к!к Гог !геа!теп! о£ содтйуе ЬеПшепс1ек апЬ о!Ьег ФкогЬегк о£ !Ье сеп!га1 пегуоик кук!ет, РЬагтасо1 ТЬег, 2004, 103, 1-20.

Уао, В.В.; 8Ьагта, И.; Саккаг, 8.; ЕкЬепкЬаЬе, Т.А.; Напсоск, А.А., С1оптд апЬ рЬагтасо1одка1 сЬагас1еюаНоп о£ !Ье топкеу Ык!атте Н₃ гесер!ог, Еиг I. РЬагтасо1, 2003, 482, (1-3), 49-60.

Claims (22)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (I) (I) или его стереоизомерная форма, смесь стереоизомерных форм или его фармацевтически приемле мая соль, где

   К¹ представляет собой С₃-С₈-циклоалкил; представляет собой -СН₂-, -СН₂СН₂- или -СН₂-О-;

   к равно 1; т равно 1;

   Υ² представляет собой СНХ;

   Υ³ представляет собой СН;

   X представляет собой К², где

   К² представляет собой к⁸

   I где К³ представляет собой Н или С1-С₄-алкил;

   К⁴ представляет собой Н или С1-С₄-алкил;

   К⁵ представляет собой Н или С1-С₄-алкил;

   К⁶ представляет собой Н или С1 -С₄-алкил или

   К⁴ и К⁵, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют конденсированное С3-С6-циклоалкильное кольцо;

   К⁸ представляет собой Н; или

   К² представляет собой !

   где К^4А представляет собой Н или С1-С₄-алкил;

   К^5А представляет собой Н, С1-С₄-алкил или фенил или

   К^4А и К^5А, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют конденсированное фенильное кольцо;

   К⁸ представляет собой Н или С₁-С₆-алкил; или

   К² представляет собой где К⁴, К⁷ и К⁸ представляют собой Н; или К² представляет собой где А представляет собой Е, С1 или Вг; К^4А и К^5А представляют собой Н; или X представляет собой -ОК², где К² представляет собой

   - 42 018537 где К^4А представляет собой Н;

   К^5А представляет собой Н;

   К⁸ представляет собой Н;

   А представляет собой Е, С1 или Вг; или

   X представляет собой -О-(С1-С₃-алкил)-К², где указанный С1-С₃-алкил необязательно замещен -ОН; где

   К² представляет собой где К^4А, К^5А и К⁷ представляют собой Н; К⁹ представляет собой С1-С₄-алкил; η равно 0 или 1;

   ζ равно 0.
2. 2. Соединение по
3. 3. Соединение по

   п.1, где представляет собой -СН₂- или -СН₂-СН₂-. п.1, где К² представляет собой

   п.1, где К⁴ и К⁵, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, обра-
4. 4. Соединение по зуют конденсированное циклопропильное или циклобутильное кольцо.
5. 5. Соединение по п.1, где К² представляет собой

   п.1, где X представляет собой К² или -ОК².

   п.1, где К⁸ представляет собой Н.

   п.1, где К⁹ представляет собой метил.

   п.1, где η равно 0.

   где К^4А и К^5А, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют конденсированное фенильное кольцо.
6. 6. Соединение по
7. 7. Соединение по
8. 8. Соединение по
9. 9. Соединение по
10. 10. Соединение по п.1, где К¹ представляет собой циклобутил или циклопентил.
11. 11. Соединение по п.1, где К² представляет собой
12. 12. Соединение по п.11, где К⁴ и К⁵, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют конденсированное циклопропильное или циклобутильное кольцо.
13. 13. Соединение по п.11, где К^4А и К^5А, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют конденсированное фенильное кольцо.
14. 14. Соединение по п.11, где К⁸ представляет собой Н.
15. 15. Соединение по п.1, где

    К² представляет собой

    - 43 018537 где К³ представляет собой Н, метил или этил;

    К⁴ представляет собой Н, метил или этил;

    К^4А представляет собой Н, метил или этил;

    К⁵ представляет собой Н, метил или этил;

    К^5А представляет собой Н, метил или этил; или

    К⁴ и К⁵, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют конденсированное С3-С6-циклоалкильное кольцо; или

    К^4А и К^5А, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют конденсированное фенильное кольцо;

    К⁶ представляет собой Н, метил или этил;

    К⁹ представляет собой метил или этил.
16. 16. Соединение по п.1, где

    К¹ представляет собой циклобутил или циклопентил;

    представляет собой -СН₂- или -СН₂-СН₂-;

    К² представляет собой

    К³ представляет собой Н, метил или этил;

    К⁴ представляет собой Н, метил или этил;

    К^4А представляет собой Н, метил или этил;

    К⁵ представляет собой Н, метил или этил;

    К^5А представляет собой Н, метил или этил; или

    К⁴ и К⁵, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют конденсированное циклопропильное, циклобутильное или циклопентильное кольцо; или

    К^4А и К^5А, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют конденсированное фенильное кольцо;

    К⁶ представляет собой Н, метил или этил;

    К⁹ представляет собой метил или этил.
17. 17. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

    - 44 018537

    - 46 018537

    - 47 018537

    - 48 018537

    - 49 018537

    - 50 018537

    - 51 018537

    - 52 018537 или его стереоизомерная форма, смесь стереоизомерных форм или фармацевтически приемлемая соль.
18. 18. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или его стереоизомерную форму, смесь стереоизомерных форм или фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.
19. 19. Способ лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из нарколепсии или расстройства сна/пробуждения, расстройства пищевого поведения, нарушения питания, ожирения, нарушений познавательной способности, расстройств пробуждения, расстройств памяти, расстройства настроения, изменения внимания/настроения, гиперактивности, ассоциированной с дефицитом внимания (ЛЭНО). болезни Альцгеймера/деменции, шизофрении, боли, стресса, мигрени, морской болезни, депрессии, психических расстройств, эпилепсии, расстройств желудочно-кишечного тракта, респираторных расстройств, воспалительных заболеваний и инфаркта миокарда, где указанный способ включает введение индивидууму, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его стереоизомерной формы, смеси стереоизомерных форм или фармацевтически приемлемой соли.
20. 20. Способ по п.19, где указанным заболеванием является нарколепсия или расстройство сна/пробуждения.
21. 21. Способ по п.19, где указанным заболеванием является гиперактивность, ассоциированная с дефицитом внимания.
22. 22. Способ по п.21, где указанным заболеванием является нарушение познавательной способности.

    Евразийская патентная организация, ЕАПВ

    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2