CN100448849C - 一种4位-酰基取代-2-甲基哌嗪化合物的制备方法 - Google Patents
一种4位-酰基取代-2-甲基哌嗪化合物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及应用N，N’碳酰二咪唑(CDI)活化羧酸制备选择性单酰化哌嗪的方法，尤其是在2-甲基哌嗪环的4位氮原子上选择性单酰化反应制备一种4位-酰基取代-2-甲基哌嗪化合物的方法。其特征在于N，N’碳酰二咪唑与羧酸反应制成羰基二咪唑衍生物，再与2-甲基哌嗪进行单酰化缩合反应生成单酰化的4位-酰基取代-2-甲基哌嗪化合物。本发明的方法与现有技术相比，采用了价廉易得且易于工业化生产的N，N’碳酰二咪唑作为二乙基氯化铝的有效替代试剂，从源头上消除了安全隐患，避开了易燃易爆的二乙基氯化铝，操作方便，反应收率高。
Description
技术领域
本发明涉及应用N，N’碳酰二咪唑(CDI)活化羧酸制备选择性单酰化哌嗪的方法，尤其是在2-甲基哌嗪环的4位氮原子上选择性单酰化反应制备一种4位-酰基取代-2-甲基哌嗪化合物的方法。
背景技术
根据本领域公知技术的常规酰化方法，没有任何区域选择性，只能同时得到1、4位氮原子上两种不同的单酰化产物，以及双酰化产物的混合物，而且两种单酰化的产物无法进行有效的分离。
选择性单酰化的2-甲基哌嗪类化合物是一类化学合成中间体，主要用于医药、农药和染料的制备。例如，正在进行临床试验具有HIV-1抑制活性的化合物BMS-378806，其结构中含有苯甲酰化甲基哌嗪.制备这个中间体时，要求区域选择性单苯甲酰化甲基哌嗪环。在BMS-378806的合成中，文献J Med Chem.2003，46：4236-4239采用价格昂贵，难于购买，而且易燃易爆的二乙基氯化铝作为(R)-2-甲基哌嗪与苯甲酸甲酯选择性单酰化。的缩合试剂，通过两步连续反应来制备4-苯甲酰基-2-甲基哌嗪。
本发明采用了价廉易得且易于工业化生产的N，N’碳酰二咪唑(CDI)作为二乙基氯化铝的有效替代试剂，在2-甲基哌嗪环上两个不同位阻的氮原子上，通过位阻效应进行选择性单酰化反应。
发明内容
本发明的目的在于提供一种单酰化的甲基哌嗪化合物的制备方法，特别是制备一种4位-酰基取代-2-甲基哌嗪化合物的方法。
按照本发明的一种4位-酰基取代-2-甲基哌嗪化合物的制备方法，其特征在于N，N’碳酰二咪唑与羧酸反应制成羰基咪唑衍生物，再与2-甲基哌嗪进行单酰化缩合反应生成单酰化的4位-酰基取代-2-甲基哌嗪化合物，
其中A表示苯基、叔丁基、4-(1-叔丁氧羰基哌啶)基、4-(2-溴吡啶)基。
4位-酰基取代-2-甲基哌嗪化合物包括如下结构的化合物1、2、3、4。
按照本发明的一种4位-酰基取代-2-甲基哌嗪化合物的制备方法，其特征在于4位-酰基取代-2-甲基哌嗪化合物为4-苯甲酰基-2-甲基哌嗪。
按照本发明的一种4位-酰基取代-2-甲基哌嗪化合物的制备方法，其特征在于投料摩尔比为N，N’-碳酰二咪唑∶苯甲酸∶2-甲基哌嗪1∶1-0.5∶1-0.5，采用四氢呋喃，二氯甲烷或三氯甲烷为有机溶剂，其用量为2-甲基哌嗪质量的10-30倍，反应的温度为20-100℃，两步反应时间分别为2-24小时。
按照本发明的一种4位-酰基取代-2-甲基哌嗪化合物的制备方法，其特征在于采用四氢呋喃为溶剂，反应的温度为20-80℃，两步反应时间分别为2-15小时，投料摩尔比为N，N’碳酰二咪唑∶苯甲酸∶2-甲基哌嗪1∶1∶1。
按照本发明的方法，经过实验研究在2-甲基哌嗪环上两个不同位阻的氮原子上，通过位阻效应进行选择性单酰化反应。2-甲基哌嗪环的1位氮原子和4位氮原子上，由于甲基的存在产生不同的空间位阻，反应的产物主要是4位N的比例大，或全部为4位N的产物。另一方面选择不同的羧酸，例如：乙酸、正戊酸、新戊酸、苯甲酸作为酰化试剂进行反应时，乙酸、正戊酸能同时得到1、4位氮原子上两种不同的单酰化产物，以及双酰化产物的混合物；新戊酸、苯甲酸具有大空间位阻，全部在2-甲基哌嗪环的4位氮原子上进行酰化反应。因此本发明的方法制备的4位-酰基取代-2-甲基哌嗪化合物，包括在酰基的α位空间位阻等于或大于苯基、叔丁基、吡啶基的类似物。
本发明的制备方法使用了(R)-2-甲基哌嗪，也可以使用其光学异构体(S)-2-甲基哌嗪或对映体2-甲基哌嗪作为原料。
本发明的方法与现有技术相比，从源头上消除了安全隐患，避开了易燃易爆的二乙基氯化铝，具有原料廉价易得，操作方便，反应收率高，适于工业化实施的特点。
具体实施方式
下面的实施例可以使本领域技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例中所用的仪器与试剂(R)-2-甲基哌嗪，南京广通医药化工有限公司；CDI，苏州美花日用香料有限公司；苯甲酸，天津市大茂化学试剂厂；新戊酸，武安市华神化工有限公司，其余试剂均为市售化学纯试剂。
化学结构测试仪器：Bruker WM-300核磁共振仪；AppliedBioSystem Mariner API-3000高分辨率质谱。
实施例1
4-苯甲酰基-2-甲基哌嗪的合成
将苯甲酸(2.5g 0.02mol)与N，N’碳酰二咪唑(3.3g 0.02mol)溶于干燥四氢呋喃50mL中加热回流3小时，加入(R)-2-甲基哌嗪(2.0g0.02mol)后，继续加热回流3小时后，反应结束，柱层析纯化反应混合物(洗脱液：乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)得产物4-苯甲酰基-2-甲基哌嗪1.6g，收率40％。低分辨质谱(LCMS)M+1，205.1。H1-NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.45(m，5H)，4.50(d，1H)，3.60(B，1H)，3.33-2.60(m，5H)，1.16-0.98(d，3H)。
实施例2
4-新戊酰基-2-甲基哌嗪的合成
将新戊酸(0.02mol)与N，N’碳酰二咪唑(0.02mol)溶于干燥四氢呋喃50mL中加热回流3小时，加入(R)-2-甲基哌嗪(0.02mol)后，继续加热回流3小时后，反应结束，柱层析纯化反应混合物(洗脱液：乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)得产物4-新戊酰基-2-甲基哌嗪，得量1.5g，收率40％。低分辨质谱(LCMS)M+1：185.1。H1-NMR(300MHz，CD3OD)：4.32-4.24(m，2H)，3.00-2.92(m，2H)，2.76-2.65(m，2H)，2.59-2.51(m，1H)，1.26(s，9H)，1.09(d，3H)。
实施例3
4-[4-(1-叔丁氧羰基哌啶)甲酰基)]-2-甲基哌嗪的合成
将N-叔丁氧羰基哌啶-4-羧酸(3.84g，0.0166mol)和N，N’碳酰二咪唑(3.769g，0.02324mol)加入干燥的四氢呋喃(50mL)中，室温搅拌至溶解。室温下，向反应液中加入(R)-2-甲基哌嗪(1.829g，0.01826mol)，室温继续搅拌24小时，将反应液减压浓缩，其浓缩物经硅胶拄层析(乙醇∶乙酸乙酯＝1∶5)得3.4g粘稠无色液体(3.4克)，收率65.4％。低分辨质谱(LCMS)M+1＝312。
实施例4
4-[4-(2-溴吡啶)甲酰基)-2-甲基哌嗪的合成
室温下将2-溴吡啶-4-羧酸(5g，0.02475mol)和N，N’碳酰二咪唑(5.6188g，0.03465mol)加入干燥的四氢呋喃(50mL)中，升温回流4小时至原料溶解。回至室温，向反应液中加入(R)-2-甲基哌嗪(2.6995g，0.02723mol)，搅拌回流反应20小时，浓缩反应液过柱(乙醇∶乙酸乙酯＝1∶5)得4.9g粘稠液体，收率70％。
Claims (4)
1.一种4位-酰基取代-2-甲基哌嗪化合物的制备方法，其特征在于N，N’碳酰二咪唑与羧酸反应制成羰基咪唑衍生物，再与2-甲基哌嗪进行单酰化缩合反应生成单酰化的4位-酰基取代-2-甲基哌嗪化合物，
其中A表示苯基、叔丁基、4-(1-叔丁氧羰基哌啶)基、4-(2-溴吡啶)基。
2、根据权利要求1所述的4位-酰基取代-2-甲基哌嗪化合物的制备方法，其特征在于4位-酰基取代-2-甲基哌嗪化合物为4-苯甲酰基-2-甲基哌嗪。
3、根据权利要求2所述的一种4位-酰基取代-2-甲基哌嗪化合物的制备方法，其特征在于投料摩尔比为N，N’-碳酰二咪唑∶苯甲酸∶2-甲基哌嗪1∶1-0.5∶1-0.5，采用四氢呋喃，二氯甲烷或三氯甲烷为有机溶剂，其用量为2-甲基哌嗪质量的10-30倍，反应的温度为20-100℃，两步反应时间分别为2-24小时。
4、根据权利要求2所述的一种4位-酰基取代-2-甲基哌嗪化合物的制备方法，其特征在于采用四氢呋喃为溶剂，反应的温度为20-80℃，两步反应时间分别为2-15小时，投料摩尔比为N，N’碳酰二咪唑∶苯甲酸∶2-甲基哌嗪1∶1∶1。
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| 去乙酰酶抑制剂N-（2－氨苯基）－4－［N－（吡啶－3－甲氧羰基）氨甲基］苯甲酰胺的合称. 李伯玉等.精细化工，第20卷第5期. 2003 |
| 去乙酰酶抑制剂N-（2－氨苯基）－4－［N－（吡啶－3－甲氧羰基）氨甲基］苯甲酰胺的合称. 李伯玉等.精细化工，第20卷第5期. 2003 * |
| 新型抗肿瘤组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺的合成. 尹子卉等.中国新药杂志，第13卷第6期. 2004 |
| 新型抗肿瘤组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺的合成. 尹子卉等.中国新药杂志，第13卷第6期. 2004 * |
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| CN1827610A (zh) | 2006-09-06 |
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