CN1262548C - 一种苯并噁嗪单盐酸盐化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种苯并嗪单盐酸盐药物化合物的合成方法。化合物6-氯-4-甲基3-氧代-3，4二氢-2H-1，4苯并嗪-8-甲酰氯或6-氯-3-氧代，3，4-二氢-2H-1，4苯并嗪-8-甲酰氯在极性溶剂中一定温度下与3-氨基喹宁的氯仿溶液或4-氨基-1-苯基哌啶的乙酸乙酯溶液反应，再滴入一定量小分子醇如：甲醇或乙醇，反应完毕过滤得产品，产率88-95%，本发明仅需进一步反应，操作简便、收率高适用于工业生产。

Description

一种苯并噁嗪单盐酸盐化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及药物化合物合成方法的改进，具体指一种苯并噁嗪单盐酸盐化合物的合成方法。
背景技术
苯并噁嗪单盐酸盐化合物的结构式是
Figure C0312894800031
R1，R2为氢、短链烷基(C1-8)；R3为氢、短链烷基(C1-8)、苯基烷基(C1-4)；R4，R5为氢、卤原子、烷基(C1-8)、烷氧基(C1-8)；X为O、NH；R6为喹宁基或取代喹宁基、哌啶基或取代哌啶基；
现有合成路线为三步制备法：
其中：化合物(II)是6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰氯(IIa)(R1＝R2＝H，R3＝CH3，R4＝Cl，R5＝H)或6-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰氯(IIb)(R1＝R2＝R3＝H，R4＝Cl，R5＝H)，R6-X-H(III)是3-氨基喹宁的氯仿溶液或4-氨基-1-苯基哌啶的乙酸乙酯溶液，碱是有机碱(叔胺如三乙胺)或无机碱如无水碳酸钠。
化合物(II)以5-氯水杨酸为原料(IV)，经以下步骤制备得化合物IIa或IIb。
Figure C0312894800041
上世纪80年代末和90年代初日本制药公司开发一系列苯并噁嗪化合物，国内也于90年代相继开始开发此类化合物作为5-HT3受体拮抗剂，具有抗恶心和呕吐及止痛抗焦虑等药理活性，用于预防和治疗肿瘤化疗、放疗和手术后引起的恶心和呕吐。
国外文献主要有USP4892872、USP5122528、EP0313393、《Synthesisand pharmacology of 3，4-dihydro-3-oxo-1，4-benzoxazine-8-carboxamide derivatives，a new classofpotent serotonine-3(5-HT3)receptor antagonists》Chem Pharm Bull，1992，40(3)：624～630，国内文献主要有《5-HT3受体拮抗剂阿扎西隆的合成》(中国药物化学杂志2000年 第10卷第2期P138～140。
但是国内外一般收率65％-82％，比较低。并且采用三步法制备，中间产品还需采用柱层析或结晶操作，不适应中试扩大生产。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种苯并噁嗪单盐酸盐化合物的合成方法，此方法操作简便，适于工业化生产，产品收率高。
具体合成路线为：
合成方法如下：
将250g～300g化合物(II)溶于非极性溶剂中，在10～40℃及搅拌下，滴加125g～200g(III)，滴加完毕，10～40℃下搅拌5～10小时，滴加5g～20g助剂A，继续搅拌5～20小时。反应完毕，过滤，所得滤饼洗涤得化合物(I)。
其中化合物(II)是6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰氯(IIa)(R1＝R2＝H，R3＝CH3，R4＝Cl，R5＝H)或6-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰氯(IIb)(R1＝R2＝R3＝H，R4＝Cl，R5＝H)
非极性溶剂是氯仿或乙酸乙酯。
R6-X-H(III)是3-氨基喹宁的氯仿溶液或4-氨基-1-苯基哌啶的乙酸乙酯溶液。
A为添加助剂，是小分子醇类如甲醇、乙醇。
与国内外专利方法三步制备法相比，本方法合成化合物(I)仅需一步完成，简化了制备过程，不需精制仍可得高纯度产品，产品收率明显提高，一般达88～95％。
具体实施方式
                                实施例1
将270g 6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰氯(IIa)溶于氯仿中，在10℃及搅拌下滴加入含125g 3-氨基喹宁(R6为喹宁基)的氯仿溶液(III)，滴加完毕，在10℃下搅拌6小时后滴加10g乙醇(A)，继续搅拌5小时。将反应液过滤，所得滤饼用氯仿洗涤，干燥得N-(3-喹宁基)-6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰胺盐酸盐(简称盐酸阿扎西隆)350g(I)(含量99％，收率91％)。
                                  实施例2
将250g 6-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰氯(IIb))溶于氯仿中，在25℃及搅拌下滴加入含175g 3-氨基喹宁(R6为喹宁基)的氯仿溶液(III)，滴加完毕，在20℃下搅拌6小时后滴加5g乙醇(A)，继续搅拌10小时。将反应液过滤，所得滤饼用氯仿洗涤，干燥得N-(3-喹宁基)-6-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰胺盐酸盐330g(I)(收率89％)。
                                  实施例3
将300g 6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰氯(IIa)溶于乙酸乙酯中，在40℃及搅拌下滴加入含170g 4-氨基-1-苯基哌啶(R6为哌啶基)的乙酸乙酯溶液(III)，滴加完毕，在40℃下搅拌5小时后滴加20g甲醇(A)，继续搅拌20小时。将反应液过滤，所得滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥得N-(1-苯基-4-哌啶基)-6-氯4甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰胺盐酸盐385g(I)(收率88％)。

Claims (1)

1.一种苯并噁嗪单盐酸盐化合物的合成方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
(1)将6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰氯(IIa)或6-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰氯(IIb)溶于氯仿或乙酸乙酯中，在10～40℃及搅拌下，滴加3-氨基喹宁的氯仿溶液或4-氨基-1-苯基哌啶的乙酸乙酯溶液：
(2)在10～40℃下搅拌5～10小时，滴加助剂A，所述助剂A为甲醇或乙醇，继续搅拌5～20小时，反应完毕过滤，滤饼洗涤得到所述化合物(IIa)或(IIb)的单盐酸盐。
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