CN1552699A

CN1552699A - 一种苯并噁嗪单盐酸盐化合物的合成方法

Info

Publication number: CN1552699A
Application number: CNA031289487A
Authority: CN
Inventors: 季军安; 彭敏
Original assignee: YAN'AN WANXIANG PHARMACEUTICAL CO Ltd SHANGHAI
Current assignee: YAN'AN WANXIANG PHARMACEUTICAL CO Ltd SHANGHAI
Priority date: 2003-05-30
Filing date: 2003-05-30
Publication date: 2004-12-08
Anticipated expiration: 2023-05-30
Also published as: CN1262548C

Abstract

本发明公开了一种苯并噁嗪单盐酸盐药物化合物的合成方法。化合物6－氯－4－甲基－3－氧代－3，4－二氢－2H－1，4－苯并噁嗪－8－甲酰氯或6－氯－3－氧代－3，4－二氢－2H－1，4－苯并噁嗪－8－甲酰氯在极性溶剂中一定温度下与3－氨基喹宁的氯仿溶液或4－氨基1－苯基哌啶的乙酸乙酯溶液反应，再滴入一定量小分子醇如：甲醇或乙醇，反应完毕过滤得产品，产率88－95％，本发明仅需进一步反应，操作简便、收率高，适用于工业生产。

Description

一种苯并恶嗪单盐酸盐化合物的合成方法

技术领域

本发明涉及药物化合物合成方法的改进，具体是指一种苯并恶嗪单盐酸盐化合物的合成方法改进。

背景技术

苯并恶嗪单盐酸盐化合物的结构式是

R₁，R₂为氢、短链烷基(C_1-8)；R₃为氢、短链烷基(C_1-8)、苯基烷基(C_1-4)；R₄，R₅为氢、卤原子、烷基(C_1-8)、烷氧基(C_1-8)；X为O、NH；R₆为喹宁基或取代喹宁基、哌啶基或取代哌啶基；

现有合成路线为三步制备法：

其中

化合物(II)是6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰氯(IIa)(R₁＝R₂＝H，R₃＝CH₃，R₄＝Cl，R₅＝H)或6-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰氯(IIb)(R₁＝R₂＝R₃＝H，R₄＝Cl，R₅＝H)

R6-X-H(III)是3-氨基喹宁的氯仿溶液或4-氨基-1-苯基哌啶的乙酸乙酯溶液。

碱是有机碱(叔胺如三乙胺)或无机碱如无水碳酸钠。

化合物(II)以5-氯水杨酸为原料(IV)，经以下步骤制备得化合物IIa或IIb。

上世纪80年代末和90年代初日本制药公司开发一系列苯并恶嗪化合物，国内也于90年代相继开始开发。此类化合物作为5-HT₃受体拮抗剂，具有抗恶心和呕吐及止痛抗焦虑等药理活性，用于预防和治疗肿瘤化疗、放疗和手术后引起的恶心和呕吐。

国外文献主要有USP4892872、USP5122528、EP0313393、《Synthesisand pharmacology of 3，4-dihydro-3-oxo-1，4-benzoxazine-8-carboxamide derivatives，a newclass of potent serotonine-3(5-HT₃)receptor antagonists》Chem Pharm Bull，1992，40(3)：624～630，国内文献主要有《5-HT₃受体拮抗剂阿扎西隆的合成》(中国药物化学杂志2000年第10卷第2期P138～140。

但是国内外一般收率65％-82％，比较低。并且采用三步法制备，中间产品还需采用柱层析或结晶操作，不适应中试扩大生产。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是提供一种苯并恶嗪单盐酸盐化合物的合成方法，此方法操作简便，适于工业化生产，产品收率高。

具体合成路线为：

合成方法如下：

将250g～300g化合物(II)溶于极性非质子溶剂中，在10～40℃及搅拌下，滴加125g～200g(II)，滴加完毕，10～40℃下搅拌5～10小时，滴加5g～20g助剂A，继续搅拌5～20小时。反应完毕，过滤，所得滤饼洗涤得化合物(I)。

其中化合物(II)是6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰氯(IIa)(R₁＝R₂＝H，R₃＝CH₃，R₄＝Cl，R₅＝H)或6-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰氯(IIb)(R₁＝R₂＝R₃＝H，R₄＝Cl，R₅＝H)

极性非质子溶剂是氯仿或乙酸乙酯。

A为添加助剂，是小分子醇类如甲醇、乙醇。

与国内外专利方法三步制备法相比，本方法合成化合物(I)仅需一步完成，简化了制备过程，不需精制仍可得高纯度产品，产品收率明显提高，一般达88～95％。

具体实施方式

实施例1

将270g 6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰氯(IIa)溶于氯仿中，在10℃及搅拌下滴加入含125g 3-氨基喹宁(R₆为喹宁基)的氯仿溶液(III)，滴加完毕，在10℃下搅拌6小时后滴加10g乙醇(A)，继续搅拌5小时。将反应液过滤，所得滤饼用氯仿洗涤，干燥得N-(3-喹宁基)-6-氯-4-甲基-3-氧人-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰胺盐酸盐(简称盐酸阿扎西隆)350g(I)(含量99％，收率91％)。

实施例2

将250g 6-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰氯(IIb))溶于氯仿中，在25℃及搅拌下滴加入含175g 3-氨基喹宁(R₆为喹宁基)的氯仿溶液(III)，滴加完毕，在20℃下搅拌6小时后滴加5g乙醇(A)，继续搅拌10小时。将反应液过滤，所得滤饼用氯仿洗涤，干燥得N-(3-喹宁基)-6-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰胺盐酸盐330g(I)(收率89％)。

实施例3

将300g 6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰氯(IIa)溶于乙酸乙酯中，在40℃及搅拌下滴加入含170g 4-氨基-1-苯基哌啶(R₆为哌啶基)的乙酸乙酯溶液(III)，滴加完毕，在40℃下搅拌5小时后滴加20g甲醇(A)，继续搅拌20小时。将反应液过滤，所得滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥得N-(1-苯基-4-哌啶基)-6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰胺盐酸盐385g(I)(收率88％)。

Claims

1.一种苯并恶嗪单盐酸盐化合物的合成方法，其特征在于该方法包括下列步骤：

(1)将6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰氯(IIa)或6-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰氯(IIb)溶于极性非质子溶剂中，在10～40℃及搅拌下，滴加R6-X-H(III)；

(2)在10～40℃下搅拌5～10小时，滴加助剂A，继续搅拌5～20小时，反应完毕过滤，滤饼洗涤得到苯并恶嗪单盐酸盐化合物(I)。

2.根据权利要求1所述的一种苯并恶嗪单盐酸盐化合物的合成方法，其特征在于极性非质子溶剂是氯仿或乙酸乙酯。

3.根据权利要求1所述的一种苯并恶嗪单盐酸盐化合物的合成方法，其特征在于R6-X-H(III)为3-氨基喹宁的氯仿溶液或4-氨基-1-苯基哌啶的乙酸乙酯溶液。

4.根据权利要求1所述的一种苯并恶嗪单盐酸盐化合物的合成方法，其特征在于助剂A是小分子醇类。

5.根据权利要求1所述的一种苯并恶嗪单盐酸盐化合物的合成方法，其特征在于化合物(IIa)其中R₁＝R₂＝H，R₃＝CH₃，R₄＝Cl，R₅＝H。

6.根据权利要求1所述的一种苯并恶嗪单盐酸盐化合物的合成方法，其特征在于化合物(IIb)其中R₁＝R₂＝R₃＝H，R₅＝H，R₄＝Cl。

7.根据权利要求4所述的一种苯并恶嗪单盐酸盐化合物的合成方法，其特征在于小分子醇类助剂A是甲醇或乙醇。