MXPA01002237A - Derivados de dihidrobenzodioxina carboxamida y cetona como antagonistas del receptor 5-ht4 - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a determinados compuestos antagonistas del receptor 5-HT4 representados por la fórmula I:en que Z estárepresentado por la fórmula (A) o (B):en que R1,R2,R3,R4, y R5 y los otros sustituyentes son como se define en la especificación;y los isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros y sales o hidratos de los mismos farmacéuticamente aceptables.La invención se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y a su uso como agentes terapéuticos.

Description

DERIVADOS DE DIHIDROBENZODIOXINA CARBOXAMIDA Y CETONA COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR 5-HT4 Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula: en los que R1 y R2 son cada uno independientemente en cada caso hidrógeno, alquilo (Ci-C6)/ alcoxi (C?-C6) , halógeno, amino o hidroxi; X es -NH ó -CH2; m e s 2 , 3 ó ; Y es -S02; Z está representado por la fórmula (A) o (B) (A) (B: REF.: 127258 en la que R , R« R; son cada uno independientemente en cada caso hidrógeno alquilo (C_-C6) ; Q es 0, S, -NR6 o -CR7R8; n es l ó 2; en el que: R6 es hidrógeno, alquilo (C_-C6)/ cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo, heteroarilo, -COR9, -S02R9, -CONR^R11, -S02NR10R11, o un arilo opcionalmente mono o disustituido con halógeno o alquilo (C_-C6) ; R7 es hidrógeno o alquilo (Ci-Cß) ; R8 es hidrógeno, alquilo (C_-C6 ) / alcoxi (Ci-C6) ariloxi, - ( CH2 ) pCONR^R11 , - ( CH2 ) pS02NR10R11 , - (CH2)pNR7COR9, o - ( CH2 ) PNR7 S02R9 ; O R7 y R8 tomados juntos con el carbono común del anillo al que están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros monociclico saturado que contiene opcionalmente independientemente 0 ó 1 heteroátomos de nitrógeno, oxígeno o azufre; en el que: p es O, 1, 2, 3 ó 4 ; R - es alquilo (C_-C6) , heteroarilo, heterociclilo o arilo opcionalmente mono- o disustituido con halógeno o alquilo (Ci-Ce) ; y R10 y R11 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo (Ci-Cß) ; o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros o sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Antecedentes de la Invención Se ha demostrado que los compuestos de fórmula I son antagonistas del receptor 5-HT4. La 5-HT ( 5-hidroxitriptamina) , también denominada serotonina, es un neurotransmisor con propiedades farmacológicas complejas y variadas, descubierto en 1948. La serotonina actúa tanto central como periféricamente sobre receptores 5-HT discretos. La familia del receptor 5-HT se ha dividido actualmente en siete subcategorias principales, 5-HT_, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4.- 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7, cada una de las cuales puede ser a su vez heterogénea. Los receptores 5-HT. están distribuidos ampliamente en todo el cuerpo, y presentan diversas funciones. Por ejemplo, los receptores 5-HT localizados en neuronas eferentes autónomas parasimpáticas de la vejiga urinaria median la facilitación de contracciones neurogénicas detrusoras de la vejiga (ver Ford, A.P.D.W. y Kava, M.S., 5-HT4 Receptors in the Brain and Periphery; Eglen, R.M., Ed. Springer-Verlag Berlin and R.G. Landes Company Georgetown, T.X., 1998, págs. 171-193; Waikar, M.V. y cois., Br. J. Pharmacol. 1994, 111/ 213-218; Corsi, M. y cois., Br. J. Pharmacol., 1991, 104, 719-725) . En el sistema nervioso central, los receptores 5-HT. se encuentran en neuronas del colículo superior e inferior y en el hipocampo, y se cree que están implicadas en áreas del sistema nervioso central que afectan a la ansiedad, depresión, cognición, dependencia, esquizofreina, apetito, termorregulación y similares. En el tracto gastrointestinal, los receptores 5-HT4 que se encuentran en neuronas, por ejemplo plexo mientérico, así como en células del músculo liso y células secretoras, parecen modular la motilidad gastrointestinal, provocar la secreción en el tracto alimentario y estimular las vías colinérgicas excitadoras implicadas en el reflejo peristáltico (ver Hegde, S.S., 5-HT. Receptors in the Brain and Periphery; Eglen, R.M., Ed.

Springer-Verlag Berlin and R.G. Landes Company Georgetown, T.X., 1998, págs. 150-169). En el sistema cardiovascular, los receptores 5-HT4 median la ionotropía y cronotropía positiva inducida por 5-HT en miocitos auriculares, por ejemplo bradiarritmia o taquiarritmia (ver Kaumann, A. y cois., Naunyn-Schmiedeberg' s Arch. Pharmacol., 1991, 344, 150-159) . De este modo, resulta claro que los antagonistas de receptores 5-HT. ofrecerán diferentes ventajas terapéuticas de forma colectiva en eficacia y rapidez de inicio de la acción, en particular en trastornos de las vías urinarias relacionadas con la mediación autónoma de reflejos de conservación y evitación. Adicionalmente, a causa de que los receptores 5-HT4 hallados en otros órganos, por ejemplo en el corazón o en el tracto gastrointestinal, no son esenciales para la función fisiológica básica, se prevé la aparición de efectos secundarios mínimos junto con una tolerabilidad mejorada (ver Ford, A.P.D.W. y Kava, M.S., supra). La Patente Estadounidense Núm. 5,852,014 y la Solicitud Publicada PCT WO 93/18036 (Gaster y cois.) se refieren a determinados derivados de indolcarboxamida condensados que se descubren como poseedores de actividad antagonista del receptor 5-HT4 útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, cardiovasculares y del SNC. La Patente Estadounidense Núm. ,763,458 (Clark y cois.) y la Solicitud de Patente Europea EP 0 700 383 Bl se refieren a determinados derivados de dihidrobenzodioxinapropan-1-ona que se descubren como ligandos 5-HT . Las Patentes Estadounidenses Nú s . ,741,801 y 5,872,134 y la Solicitud de Patente Publicada WO 94/27897 (King y cois.) se refieren a determinados derivados de dihidrobenzodioxina-propan-1-ona que se descubren como poseedores de actividad antagonista 5-HT4 útil para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales, cardiovasculares o del SNC. La Patente Estadounidense Núm. 5,708,174 y Solicitud Publicada PCT WO 94/08994 (King y cois.) se refieren a determinados derivados de carboxilatos heterocíclicos que se descubren como poseedores de actividad antagonista 5-HT4 útil para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales, cardiovasculares o del SNC.

La Patente Estadounidense Núm. 5,705,509 y la Solicitud Publicada PCT WO 94/17071 (Gaster y cois.) se refieren a determinados derivados de carboxilatos heterocíclicos que se descubren como poseedores de actividad antagonista 5-HT útil para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales, cardiovasculares o del SNC. La Patente Estadounidense Núm 5,705,498 y la Solicitud Publicada PCT WO 94/10174 (Gaster y cois.) se refieren a determinados derivados de dihidrobenzodioxina carboxamida que se descubren como útiles en la fabricación de medicamentos para antagonistas del receptor 5-HT4. Las Patentes Estadounidenses Núms . 5,654,320 y 5,798,367 (Catlow y cois.) se refieren a determinados derivados de imidazolcarboxamida que se descubren como poseedores de actividad agonista y antagonista parcial del receptor 5-HT.. Las Patentes Estadounidenses Núms. 5,620,992 y 5,786,372 y la Solicitud de Patente Publicada WO 94/05654 (King y cois.) se refieren a determinados derivados de dihidrobenzodioxina carboxilato que se descubren como poseedores de actividad antagonista del receptor 5-HT4.

La Patente Estadounidense 5,580,885 y la Solicitud de Patente Publicada WO 93/05038 (King y cois.) se refieren a determinados derivados de dihidrobenzodioxina carboxamida que se descubren como poseedores de actividad antagonista del receptor 5-HT4. Las Patentes Estadounidenses Núm. 5,374,637, 5,521,314, 5,536,733, 5,552,553, 5,554,772, 5,565,582, 5,576,448, 5,602,129, 5,610,157, 5,616,583, 5,616,738 y 5,739,134, y la Patente Europea EP 0 389 037 Bl (Van Daele y cois.) se refieren a determinados derivados de dihidrobenzodioxina carboxamida que se descubren como poseedores de actividad antagonista del receptor 5-HT4. Las Patentes Estadounidenses 5,185,335 y 5,262,418 (Van Daele y cois.) se refieren a determinados derivados de dihidrobenzodioxina carboxamida que se descubren como poseedores de propiedades estimuladoras de la motilidad gastrointestinal . La Solicitud Publicada PCT WO 98/27058 (Bromidge y cois.) se refieren a determinados derivados de benzamida que se descubre que poseen actividad receptora de 5-HTe. La Solicitud Publicada PCT WO 96/05166 (asignada a Yamanouchi) se refiere a determinados derivados de alquilheterocicloalquilamina sustituida con heterociclo que se descubren como poseedores de actividad agonista del receptor 5-HT4 útil para el tratamiento de trastornos del SNC y de la motilidad del tracto digestivo. La Solicitud Publicada PCT WO 94/29298 (Gaster y cois.) se refiere a determinados derivados de dihidrobenzodioxina carboxilato que se descubren como poseedores de actividad antagonista 5-HT4 útil para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales, cardiovasculares o del SNC. La Solicitud Publicada PCT WO 94/08995 (Gaster y cois.) se refiere a determinados derivados de carboxamida heterociclica que se descubren como poseedores de actividad antagonista 5- HT4 útil para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales, cardiovasculares o del SNC. La Solicitud Publicada PCT WO 93/16072 (King y cois.) se refiere a determinados derivados de carboxamida heterocí clica que se descubren como poseedores de actividad antagonista 5-HT4 útil para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales, cardiovasculares o del SNC. La Solicitud Publicada PCT WO 93/03725 (King y cois.) se refiere a determinados derivados de carboxamida heterocícuca que se descubren como poseedores de actividad antagonista 5HT4. La Solicitud de Patente Japonesa JP 11001472 (asignada a Dainippon Pharm) se refiere a determinados derivados de benzamida que se descubren como poseedores de actividad antagonista del receptor 5-HT. útil para la prevención y tratamiento de trastornos digestivos. La Solicitud de Patente Japonesa JP 9241241 (asignada a Morishita Roussel) se refiere a determinados derivados de N- ( l-sustituida-4-piperidil ) -benzamida que se descubren como inhibidores selectivos del receptor 5-HT4 útiles para el tratamiento de la gastritis crónica, trastornos del SNC y enfermedades urológicas. Clark, R.D., 5-HT4 Receptors in the Brain and Pheripery, Eglen, R.M., Ed., Springer Verlag Berlin y R.G. Landes Company Georgetown, TX, 1998, págs. 1-48, se refieren a la química médica de determinados ligandos de receptores 5-HT4.

Clark, R.D., y cois., Bioorganic & Medicinal Chem. Letters, 1995, 5(18), 2119-2122, se refieren a determinados derivados de benzodioxanil cetona que poseen actividad antagonista 5-HT4. Clark, R.D., y cois., Bioorganic & Medicinal Chem. Letters, 1994, 4(20), 2477-2480, se refieren a determinados derivados de benzoato que poseen actividad agonista parcial de 5-HT .

Descripción de la Invención Los objetos de la presente invención son nuevos compuestos de fórmula 1, sus isómeros, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros o sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, su uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedades causadas por receptores 5-HT4, el uso de estos compuestos para la fabricación de los correspondientes medicamentos que los contienen, y procesos para la fabricación de estos nuevos compuestos y medicamentos que los contienen. En mayor detalle, esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1, o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, o sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, mezclados con uno o más vehículos adecuados. En una realización preferida, las composiciones farmacéuticas son adecuadas para la administración a un sujeto que tiene un estado de enfermedad que queda aliviado por el tratamiento con un antagonista del receptor 5-HT4. En una realización preferida, esta invención se refiere al uso en el tratamiento de trastornos de las vías urinarias, tales como vejiga hiperactiva, obstrucción del uréter, insuficiencia del uréter o hipersensibilidad pélvica; con mayor preferencia vejiga hiperactiva. Esta invención se refiere adicionalmente al uso en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (SNC) o trastornos gastrointestinales o trastornos cardiovasculares. A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos utilizados en la especificación y en las reivindicaciones tienen los significados que se mencionan a continuación: "Alquilo" significa un radical hidrocarbonado monovalente ramificado o lineal saturado que consiste únicamente en átomos de carbono e hbdrógeno, que tiene de uno a veinte átomos de carbono inclusive, a menos que se indique lo contrario. Los ejemplos de un radical alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo, tetradecilo, eicosilo, y similares. Los valores particulares de alquilo (C_-C6) incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ,sec-butilo, tere-butilo, pentilo y n-hexilo. "Cicloalquilo" significa un radical carbocíclico saturado monovalente que consiste en uno o más anillos, que puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, alquilo, alcoxí, tioalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, carbonilamino, aminosulfonilo, sul fonilamino , y/o trifluorometilo, a menos que se indique lo contrario. Los ejemplos de radicales cicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, 3-etilciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, y similares. Los valores particulares de cicloalquilo (C3-Ce ) incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y ciclooctilo . "Alcoxi" significa un radical -OR en el que R es alquilo como se ha definido anteriormente. Ejemplos de un radical alcoxi incluyen, pero no están limitados a, metoxi, etoxi, isopropoxi, sec-butoxi, isobutoxi, y similares. Los valores particulares de alcoxi (Ci-Cß) incluyen, pero no están limitados a, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentoxi, isopentoxi y hexoxi. "Arilo" significa un radical hidrocarbonado aromático monociclico monovalente que consiste en uno o más anillos fusionados en los que al menos un anillo es de naturaleza aromática, que puede estar sustituido opcionalmente con hidroxi, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, carbonilamino, aminosulfonilo, sulfonilamino, y/o trifluorometilo, a menos que se indique lo contrario. Los ejemplos de radicales arilo incluyen, pero no están limitados a, fenilo, naftilo, bifenilo, indanilo, antraquinolilo y similares. Un arilo particularmente preferido incluye fenilo. "Ariloxi" significa un radical -OR en el que R es un radical arilo como se ha definido anteriormente. Ejemplos de un radical ariloxi incluyen, pero no están limitados a, fenoxi y similares . "Heteroarilo" significa un radical carbocíclico aromático monovalente que posee uno o más anillos que incorporan uno, dos o tres heteroátomos dentro del anillo (elegidos de entre nitrógeno, oxígeno o azufre) que pueden estar sustituidos opcionalmente con hidroxi, ciano, alquilo inferior, tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, carbonilamino, aminosul fonilo, sulfonilamino y/o trifluorometilo, a menos que se indique lo contrario. Los ejemplos de radicales heteroarilo incluyen, pero no están limitados a, imidazolilo, oxazolilo, pirazinilo, tiofenilo, quinolilo, benzofurilo, piridilo, indolilo, pirrolilo, piranilo, naftiridini lo y similares.

"Heterociclilo" significa un radical carbociclico saturado monovalente, que consiste en uno o más anillos, y que incorpora uno, dos o tres heteroátomos (elegidos de entre nitrógeno, oxígeno o azufre) que pueden estar sustituidos opcionalmente con hidroxi, ciano, alquilo inferior, tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, carbonilamino, aminosul fonilo, sulfonilamino y/o trifluorometilo, a menos que se indique lo contrario. Los ejemplos de radicales heterociclicos incluyen, pero no están limitados a, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo y similares "Halógeno" significa el radical fluoro, bromo, cloro y/o yodo. "Grupo protector" tiene el significado asociado convencionalmente con la expresión en química orgánica sintética, esto es, un grupo que bloquea selecti amente un sitio reactivo en un compuesto multifuncional de modo que una reacción química puede realizarse selectivamente en otro sitio reactivo no protegido. Determinados procesos de esta invención se basan en los grupos protectores destinados a proteger el átomo de nitrógeno contra reacciones indeseadas durante procedimientos sintéticos, e incluyen, pero no están limitados a, acetilo, bencilo, benciloxicarbonilo (carbobenciloxi , CBZ), p-metoxi-benciloxi-carbonilo, N-terc-butoxicarbonilo (BOC) , trifluorometilcarbonilo, p-nitrobenciloxi-carbonilo, y similares. Es preferible utilizar BOC o CBZ como grupo protector de amino a causa de la relativa facilidad de eliminación, por ejemplo mediante ácidos débiles en el caso de BOC, por ejemplo ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico en acetato de etilo; o mediante la hidrogenación catalítica en el caso de CBZ. "Desprotección" o "desprotector" significa un proceso mediante el cual un grupo protector se elimina tras completar la reacción selectiva. Determinados grupos protectores pueden ser preferibles respecto a otros debido a su conveniencia o facilidad relativa de eliminación. "Opcional" u "opcionalmente" significa que el suceso o circunstancia descritos a continuación pueden ocurrir pero no es necesario que ocurran, y que la descripción incluye casos en los que el suceso o circunstancia se producen y casos en los que no. Por ejemplo, "enlace opcional" significa que el enlace puede estar presente o no y que la descripción incluye tanto enlaces sencillos como dobles. "Solvente orgánico inerte" o "solvente inerte" significa un solvente inerte en las condiciones de reacción descritas en conjunción con el mismo, incluyendo por ejemplo benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, cloroformo (CHC13) , cloruro de metileno o diclorometano (CH2C12), dicloroetano, dietiléter, acetato de etilo, acetona, metiletil cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, dioxano, piridina, y similares. A menos que se especifique lo contrario, los solventes utilizados en las reacciones de la presente invención son solventes inertes . "Isomería" significa compuestos que poseen fórmulas moleculares idénticas pero que difieren en la naturaleza o en la secuencia de la unión de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros" Los estereoisómeros que no son imágenes especulares unos de otros se denominan "diastereómeros", y los estereoisómeros que no son imágenes especulares superimponibles se denominan "enantiómeros" o en algunos casos isómeros ópticos. Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos se denomina un "centro quiral" "Isómero quiral" significa un compuesto con un centro quiral. Posee dos formas enantioméricas de quiralidad opuesta, y puede existir bien como un enantiómero individual o como una mezcla de enantiómeros. Una mezcla que contiene cantidades equivalentes de formas enantioméricas individuales de quiralidad opuesta se denomina una "mezcla racémica". Un compuesto que posee más de un centro quirarl pasae 2n_1 pares enantioméricos , en el que n es el número de centros quirales. Los compuestos con más de un centro quiral pueden existir bien como un estereoisómero individual o como una mezcla de diastereómeros, denominada una "mezcla diastereomérica". Cuando está presente in centro quiral, un estereoisómero puede caracterizarse por la configuración absoluta (R o S) . de dicho centro quiral. La configuración absoluta se refiere a una disposición en el espacio de los sustituyentes unidos a dicho centro quiral. Los sustituyentes unidos al centro quiral en consideración se ordenan de acuerdo con la Regla de Secuencia de Cahn, Ingold y Prelog. (Cahn y cois., Angew. Chem. ínter. Edit. 1966, 5, 385: errata 511; Cahn y cois., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn e Ingold J. Chem. Soc. (Londres) 1951, 612; Cahn y cois. Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ., 1964, 41, 116). "Isómeros geométricos" significa los diasterómeros que deben su existencia a una rotación impedida por dobles enlaces. Estas configuraciones se diferencian en sus nombres con los prefijos cis y trans, o Z y E, que indican que los grupos se encuentran en la misma cara o en caras opuestas del doble enlace en la molécula de conformidad con las reglas de Cahn- Ingold-Prelog . "Isómeros atrópicos" significa los isómeros que deben su existencia a rotación restringida causada por la rotación dificultada de grandes grupos alrededor de un enlace central. Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" significa un vehículo que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es genéricamente compatible con los otros ingredientes de la composición, no deletérea para el receptor, y no indeseable desde el punto de vista biológico u otro punto de vista, e incluye un vehículo que es aceptable para su uso veterinario así como para uso humano farmacéutico. Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" tal como se utiliza en la especificación y en las reivindicaciones incluye uno o más de dichos vehículos . Una "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del grupo parental. Dichas sales, por ejemplo, incluyen: (1) sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o se forman con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil ) benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1 , 2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosul fónico , ácido 4-metilbiciclo [ 2.2.2 ] oct-2-en-l-carboxílico, ácido glucoheptónico , ácido 4 , 4 ' -metilenbis ( 3-hidroxi-2-en-1-carboxílico) , ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico , ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto de partida se reemplaza bien por un ion metálico, por ejemplo un ion de metal alcalino, un ion de alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato sódico, hidróxido sódico y similares; (3) formas de adición de solvente o fomas cristalinas de la misma sal de adición de ácido que pueden formarse. Dichas formas de adición de solvente o formas cristalinas, por ejemplo incluyen; polimorfos, que son estructuras de cristal en las que un compuesto puede cristalizar en diferentes ordenaciones de empaquetamiento del cristal, todas las cuales tienen la misma composición elemental. Polimorfos diferentes presentan normalmente diferentes patrones de difracción de rayos X, espectro de infrarrojos, puntos de fusión, densidad, dureza, forma del cristal, propiedades eléctricas y ópticas, estabilidad y solubilidad. El solvente de recristalización, la velocidad de cristalización, la temperatura de conservación junto con otros factores pueden causar la dominancia de una forma cristalina sobre otra forma cristalina; los solvatos que son en general una forma cristalina que contiene bien cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un solvente. A menudo, durante el proceso de cristalización, algunos compuestos tienen tendencia a atrapar una relación molar fija de moléculas de solvente en el estado sólido cristalino, formando de este modo un solvato. Por ejemplo, cuando el solvente es agua, pueden formarse hidratos; cuando el solvente es alcohol, pueden formarse alcoholatos, etc., sólidos amorfos que son materiales no cristalinos sin un orden de intervalo largo y que generalmente no producen un patrón distintivo de difracción de rayos X en polvo. (4) sales internas formadas cuando o uno o varios átomos de nitrógeno de aminas alifáticas o aromáticas se oxidan a la forma de N-óxido tal como N-óxidos, en particular aquellos N-óxidos formados tras la oxidación de aminas cíclicas terciarias para rendir N-óxidos de amina cíclica terciaria químicamente estable, por ejemplo el N-óxido de piperidina; o (5) sales cuaternarias formadas cuando un radical ácido cargado negativamente (el anión) se une a una estructura molecular que incluye un átomo de nitrógeno orgánico central unido a cuatro grupos orgánicos (el catión) . Los compuestos de fórmula I, sus sales farmacéuticamente aceptables, (incluyendo derivados cuaternarios y N-óxidos) pueden formar también solvatos farmacéuticamente aceptables, tales como hidratos, que se incluyen siempre que un compuesto de fórmula I o una sal del mismo se mencione aquí. Dichos hidratos se forman por la combinación de una o más moléculas de agua con uno de los compuestos, en los que el agua retiene su estado molecular como H20, siendo capaz dicha combinación de formar uno o más de un hidrato. "Sujeto" significa mamíferos y no mamíferos. Los ejemplos de mamíferos incluyen, pero no están limitados a, cualquier miembro de la clase Mamífero: humanos, primates no humanos tales como chimpancés y otras especies de monos; animales de granja tales como ganado bovino, caballos, cabras, cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio incluyendo roedores, tales como ratas, ratones, y conejillos de indias, y similares. Los ejemplos de no mamíferos incluyen, pero no están limitados a, pájaros y similares. El término no denota ninguna edad o sexo en particular. El "tratamiento" o el "tratar" una enfermedad incluye: (1) prevenir el trastorno, esto es, conseguir que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad en un sujeto que pueda estar expuesto o predispuesto al trastorno, pero no experimenta o muestra todavía síntomas de la enfermedad, (2) inhibir el trastorno, esto es, detener el desarrollo del trastorno o de sus síntomas clínicos, o (3) aliviar el trastorno, esto es, conseguir una regresión temporal o permanente del trastorno o de sus síntomas clínicos. "Efecto farmacológico" comprende efectos producidos en el sujeto que logran el propósito pretendido de una terapia. En una realización preferida, un efecto farmacológico significa que los síntomas dolorosos del sujeto a tratar se previenen, alivian o reducen. Por ejemplo, un efecto farmacológico seria uno que tuviera como resultado la reducción de dolor en un sujeto tratado. En otra realización preferida, un efecto farmacológico significa que los trastornos o los síntomas de las vías urinarias del sujeto son evitados, aliviados o reducidos. Por ejemplo, un efecto farmacológico sería uno que tuviera como resultado la prevención o reducción de la incontinencia o la hipersensibilidad pélvica en un sujeto tratado.

"Estado de enfermedad" significa cualquier enfermedad, estado síntoma o indicación. "Trastornos del tracto urinario" o "uropatía" utilizados de forma intercambiable con "síntomas de las vías urinarias" significa los cambios patológicos de las vías urinarias. Los ejemplos de los trastornos del tracto urinario incluyen, pero no están limitados a, incontinencia, hipertrofia benigna de próstata (BPH), prostatitis, hiperreflexia del detrusor, obstrucción del uréter, frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria, vejiga hiperactiva, hipersensibilidad pélvica, incontinencia de urgencia, uretritis, prostatodinia, cistitis, hipersensibilidad idiopática de la vejiga y similares. El trastorno particularmente preferido del tracto urinario incluye la vejiga hiperactiva con síntomas de frecuencia urinaria, urgencia o incontinencia de urgencia. "Vejiga hiperactiva" o "hiperactividad del detrusor" incluye, pero no está limitado a, los cambios manifestados sintomáticamente como urgencia, frecuencia, capacidad reducida de la vejiga, episodios de incontinencia, y similares; los cambios manifestados urodinámicamente como cambios en la capacidad de la vejiga, umbral de micción, contracciones inestables de la vejiga, espasticidad del esfínter y similares, y los síntomas normalmente manifestados como hiperreflexia del detrusor (vejiga neurogénica) en estados tales como obstrucción del uréter, insuficiencia del uréter, hipersensibilidad pélvica, o en estados idiopáticos como inestabilidad del detrusor, y similares. "Obstrucción del uréter" incluye, pero no está limitado a, hipertrofia benigna de próstata (BPH) , enfermedad de constricción del uréter, tumores y similares. Se manifiesta habitualmente sintomáticamente como obstructiva (reducción del flujo, dificultad en iniciar la micción, y similares) e irritativa (urgencia, dolor suprapúbico, y simi lares ) . "Insuficiencia del uréter" incluye, pero no está limitado a, hipermovilidad uretral, deficiencia intrínseca del esfínter o incontinencia mixta. Se manifiesta normalmente sintomáticamente como incontinencia de estrés. "Hipersensibilidad pélvica" incluye, pero no está limitado a, dolor pélvico, cistitis intersticial (celular), prostadinia, prostatitis, vulvadinia. uretritis, orquidalgia y similares. Se manifiesta sintomáticamente como dolor, inflamación o incomodidad referida a la región pélvica, e incluye habitualmente síntomas de vejiga hiperactiva. "Trastornos del sistema nervioso central (SNC)" o "trastorno del SNC" significa cambios neurológicos y/o psiquiátricos en el SNC, por ejemplo cerebro y médula espinal, que se ponen de manifiesto con diversos síntomas. Los ejemplos de trastornos del SNC, por ejemplo, incluyen cefalea por migraña, ansiedad, depresión, deficiencia cerebrovascular, psicosis incluyendo paranoia, esquizofrenia, deficiencia de atención y autismo; trastornos obsesivos / compulsivos incluyendo anorexia y bulimia; trastornos convulsivos incluyendo epilepsia y síndrome de abstinencia de drogas adictivas; enfermedades cognitivas incluyendo enfermedad de Parkinson y demencia; y trastornos de la termorregulación . "Trastornos del sistema gastrointestinal" o "trastornos Gl" incluyen cambios fisiológicos en los conductos digestivos. Son ejemplos de trastornos Gl, por ejemplo, dispepsia, estasis gástrica, úlcera péptica, reflujo esofágico, gastritis, síndrome de pseudo-obstrucción, diverticulitis, síndrome del intestino irritable, enfermedad intestinal inflamatoria/ enfermedad de Crohn, flatulencia. diarrea y trastornos peristálticos incluyendo movilidad colónica modificada . "Trastornos del sistema cardiovascular" o "trastornos CV" significan una alteración fisiológica o patológica en el sistema cardiovascular, en particular cronotropia inadecuada o arritmia cardiaca. Los ejemplos de trastornos CV, por ejemplo incluyen bradiarri tmia, taquiarri tmia, arritmia supraventricular , fibrilación auricular, aleteo auricular o taquicardia auricular. El nombre y numeración de los compuestos de esta invención se ilustra a continuación: Las cadenas laterales del sustituyente Z se numeran como se muestra a continuación (A) (B) En general, la nomenclatura empleada en esta solicitud se basa en general en AutoNom, un sistema computarizado del Instituto Beilstein para la generación de nomenclatura sistemática de la IUPAC. Sin embargo, puesto que una estricta adherencia a estas recomendaciones tendría como resultado que los nombres cambiaran sustancialmente cuando cambia un solo sustituyente, los compuestos se han nombrado de un modo que mantiene la consistencia de la nomenclatura de la molécula básica. Por ejemplo, un compuesto de fórmula I en el que X es -NH, Y es -S02, m es 3, y Z está representado por la fórmula (A) , en el que Q es -NR6, n es 1, y R1, R2, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, y R6 es metilo, se nombra como ácido 2 , 3-dihidrobenzo- [ 1 , 4 ] dioxina-5-carboxílico{l- [3- (4-metilpiperazina-l-sulfonil) propil ]piperidin-4-ilmetil} amida . Por ejemplo, un compuesto de fórmula I en el que X es -CH2/ Y es -S02 m es 3 y Z está representado por la fórmula (A) en la que Q es 0/ n es 1 y R1, R2, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno/ se nombra como 1- (2, 3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-5-il) -3- (1-3- (morfolino-4-sulfonil) propil ]piperidin-4-il }propan-l-ona . Entre los compuestos de la presente invención descritos en el Resumen de la Invención, se prefieren determinados compuestos de Fórmula I: en los que R1 y R2 son cada uno independientemente en cada caso hidrógeno, alquilo (Ci- C6) alcoxi (C_-C6) / halógeno, amino o hidroxi, más preferentemente hidrógeno o alquilo (C_-C6) / con la mayor preferencia hidrógeno; X es -NH ó -CH2, más preferentemente -NH; m es 2, 3 6 4, más preferentemente 3; Y es -S02; Z está representado por la fórmula (A) o (B) , más preferentemente la fórmula (A) : en la que R3, R4 y R5 son cada uno independientemente en cada caso hidrógeno o alquilo (Ci-Cß) / más preferentemente hidrógeno; Q es 0, S, -NR6 o -CR7R8, más preferentemente 0, -NR6, o -CR7R8, con la mayor preferencia -NR6; n es 1 ó 2, más preferentemente 1; en el que: R6 es hidrógeno, alquilo (C?~C6) / cicloalquilo (C3-Ce) , heterociclilo, heteroarilo, -COR9, -S02R9, -CONR10!*11. -S02NR10R11, o un arilo opcionalmente mono o disustituido con halógeno o alquilo (Ci-Cß) / más preferentemente alquilo ( C_-C6) cicloalquilo (C3-C8) , -S02R9, o un arilo opcionalmente mono o disustituido con halógeno o alquilo (C_-C6) más preferentemente alquilo (C_-C6) ; R7 es hidrógeno o alquilo (C_-C6) más preferentemente hidrógeno; R8 es hidrógeno, alquilo (C?-C6) / alcoxi (C_- C6) ariloxi, - (CH2 ) pCONR^R11, - ( CH2 ) pSOsNR^R11 , - (CH2)pNR7COR9, o - (CH2)pNR7S02R9, más preferentemente alquilo (C_-C6) o alcoxi (C_-C6) / con la mayor preferencia alquilo (C?-C6) ; o R7 y R8 tomados juntos con el carbono común del anillo al que están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros monocíclico saturado que contiene opcionalmente independientemente 0 ó 1 heteroátomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, más preferentemente tomados juntos con el carbono común del anillo al que están unidos forman un anillo de 5 miembros monocíclico saturado que contiene opcionalmente independientemente 0 heteroátomos; en el que: p es 0, 1, 2, 3 ó 4; más preferentemente 0 ó 1, con la mayor preferencia 0; R9 es alquilo (Ci-Cß) heteroarilo, heterociclilo o arilo opcionalmente mono- o disustituido con halógeno o alquilo ( C_-C3 ) / más preferentemente alquilo (C_-C6) o arilo opcionalmente mono- o disustituido con halógeno o alquilo ( C_-C6 ) con la mayor preferencia arilo opcionalmente mono- o disustituido con halógeno o alquilo (C_-C6) ; y R10 y R11 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo (C_-C6) más preferentemente hidrógeno . Entre los compuestos de la presente invención descritos en el Resumen de la Invención, un grupo preferido de compuestos de Fórmula I, denominado "Grupo A", lo forman aquellos compuestos en los que: R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno; X es -NH; m es 3 ; Z es la fórmula (A) , n es 1 y R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno. Un primer subgrupo preferido dentro de los compuestos del Grupo A lo forman aquellos compuestos en los que: Q es -NR6; en los que: R6 es hidrógeno, alquilo (C_-C_). cicloalquilo (C3-C8)/ más preferentemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o ciclopentilo; con la mayor preferencia metilo; o R6 es arilo opcisnalmente mono o disustituido con halógeno o alquilo (C_-C6) o -S02R9; más preferentemente R6 y R9 son cada uno independientemente fenilo, 4- f luorofeni lo o 4-clorofenilo .

Un segundo subgrupo preferido entre los compuestos del Grupo A son aquellos compuestos en los que : Q es -CRR8 en los que: R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo (C_-C6) / más preferentemente hidrógeno, metilo, etilo o propilo; o R7 y R8 tomados juntos con el carbono común del anillo al que están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros monocíclico saturado que contiene opcionalmente independientemente 0 ó 1 heteroátomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, más preferentemente R7 y R8 tomados juntos con el carbono común del anillo al que están unidos forman un anillo de 5 miembros monocíclico saturada que contiene 0 heteroátomos; Otro grupo preferido de compuestos de Fórmula I, denominado "Grupo B", son aquellos compuestos en los que R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno; Y es -S02 y m es 3; X es -CH2; Z es la fórmula (A), n es 1 y R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno; y Q es O.

Los compuestos de ejemplo particularmente preferidos incluyen: (a) ácido 2,3-dihidrobenzo-[l,4]dioxina-5-carboxí lico { 1- [3- ( -metilpiperazina-l-sulfonil) propil] piperidin-4-ilmetil } amida ácido 2,3-dihidrobenzo-[l,4]dioxina-5-carboxílico {1- [3- (4-propilpiperidina-l-sulfonil) propil] piperidin- -ilmet il } amida c) ácido 2/ 3-dihidrobenzo- [l,4]dioxina-5-carboxílico {1- [3- (4-propilpiperazina-l-sulfonil) propil ] piperidin-4-ilmetil } amida (d) ácido 2, 3-dihidrobenzo- [1, 4] dioxina-5-carboxílico ( 1- { 3- [ [ (4-fluorofenil)piperazina-l-sulfonil] propil } piperidin-4 -ilmetil ) amida (e) ácido 2,3-dihidrobenzo-[l,4]dioxina-5-carboxílico{l- [3- (4-isopropilpiperazina-l-sulfonil) propil] piperidin- -ilmetil } amida (f) ácido 2, 3-dihidrobenzo- [l,4]dioxina-5-carboxílico {1- [3- (4-ciclopentilpiperazi a-l-sulfonil) propil] piperidin-4-ilmetil } amida (g) ácido 2,3-dihidrobenzo-[l,4]dioxina-5-carboxílico{l- [3- (8-azaspiro [4.5] decano- 8-sulfonil) propil ]piperidin-4-ilmetil} amida (h; ácido 2, 3-dihidrobenzo- [1, 4] dioxina-5-carboxílico (1- { 3- [4- ( 4-fluorobencenosulfonil) pipera- zina-1-sulfonil] propil }piperidin-4-ilmetil } amida (i) ácido 2, 3-dihidrobenzo- [ 1, 4 ] dioxina-5-carboxílico {1- [3- (4-isobutilpiperazina-l-sulfonil) propil ] piperidin-4-ilmetil } amida (j) ácido 2, 3-dihidrobenzo- [ 1 , 4 ] dioxina-5-carboxílico {1- [3- ( 4-etilpiperazina-l-sul fonil) propil ]piperidin-4-ilmetil} amida (k) 1- (2, 3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-5-il) -3-{l-3- (morfolino-4-sul fonil ) propil ]piperidin-4-il }propan-1-ona . Los nuevos compuestos de fórmula I pueden prepararse mediante métodos conocidos en el campo, por ejemplo mediante los procesos descritos a continuación, que comprenden: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula L-(CH2)-_-Y-Z- hasta obtener un compuesto de fórmula 1 , en el que los sus tltuyentes son como se h.a descrito anteriormente/ o b) desproteger un compuesto de fórmula hasta obtener un compuesto de fórmula la en el que los sustituyentes son como se describe anteriormente y P es un qrupo protector adecuado, o c) alquilar un compuesto de fórmula la con un agente alquilante de fórmula R6L hasta obtener un compuesto de fórmula en el que los sustituyentes son como se describe anteriormente y R6 es diferente de hidrógeno y L es un grupo saliente, o d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula hasta obtener un compuesto de fórmula en el que los sustituyentes son como se ha descrito anteriormente, o e) reducir un compuesto de fórmula 14 hasta obtener un compuesto de fórmula IC en el que los sustituyentes son como se indica anteriormente, f) modificar uno o más sustituyentes dentro de las definiciones anteriores, y, si se desea, convertir el compuesto obtenido en un isómero individual o en una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable. De forma detallada, los compuestos de esta invención pueden fabricarse según los métodos descritos en los esquemas de reacción que se muestran a continuación. Los materiales de partida y reactivos empleados en la preparación de estos compuestos están bien disponibles a partir de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co, o bien se preparan por métodos conocidos para los expertos en el campo siguiendo los procedimientos descritos en referencias tales como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Wiley and Sons; New York, 1991, Volúmenes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbón Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, volúmenes 1-5 y Suplementos; y Organic Reactions, Wiley and Sons; New York, 1991, volúmenes 1-40. Estos esquemas son puramente ilustrativos de algunos métodos mediante los cuales los compuestos de esta invención pueden sintetizarse, y diversas modificaciones de estos esquemas pueden llevarse a cabo y serán sugeridas a un experto en el campo en referencia a este descubrimiento . Los materiales de partida y los intermediarios de la reacción pueden aislarse y purificarse si se desea empleando técnicas convencionales, incluyendo pero no limitadas a filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Dichos materiales pueden caracterizarse empleando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales. A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas aquí tienen lugar a presión atmosférica en un intervalo de temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 150°C, más preferentemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 125°C, y de forma conveniente a aproximadamente temperatura ambiente, por ejemplo aproximadamente 20°C. Los esquemas A, B, C y D describen métodos alternativos para generar los compuestos de fórmula I .

Esquema A El Esquema A, en general, describe un método para preparar compuestos de fórmula I en los que X, Y y Z son como se define en el Resumen de la Invención .

Etapa 3 En general, los compuestos de partida ácido 2, 3 -dihidrobenzo [1, 4 ] dioxina-5-carboxí lico 1_, un derivado de ácido carboxilico activado 2_, y una ( aminometil ) piperidina protegida 3_ en la que P es un grupo protector adecuado tal como bencilo, terc-butoxicarbonilo (BOC) o carbobenciloxi (CBZ), preferentemente BOC, están disponibles comercialmente o son conocidos o pueden ser sintetizados fácilmente por los expertos en el campo. Por ejemplo, el compuesto _1 puede prepararse mediante el método descrito en Fuson y cois., J. Org. Chem. 1948, 13, 494; el compuesto 3_ en el que P es BOC puede prepararse mediante el método descrito en Prugh y cois., Synthetic Commun., 1992, 22: 2357. En la etapa 1, un derivado de ácido carboxílico activado 2_ en el que L es un grupo saliente tal como cloro, se prepara tratando el compuesto 1_ con un agente de cloración adecuado, por ejemplo cloruro de tionilo o cloruro de oxatilo, en condiciones bien conocidas para los expertos en el campo. Los solventes adecuados para la reacción incluyen solventes orgánicos apróticos tales como diclorometano, cloroformo, 1 , 2-dicloroetano o tetrahidrofurano, y similares.

En la etapa 2, una (piperidin-4-ilmetil) amida 4_ protegida "^en la que P es un grupo protector adecuado, preferentemente BOC, se prepara haciendo reaccionar un compuesto 2_ con una (aminometil ) piperidina protegida 3^ en condiciones de acilación. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base tal como trietilamina en un solvente orgánico inerte adecuado, por ejemplo diclorometano, 1 , 2-dicloroetano, cloroformo, tetrahidrofurano y similares. En la etapa 3, una (piperidin-4-ilmetil ) amida 5_ desprotegida se prepara eliminando el grupo protector del compuesto 4_ mediante métodos conocidos para un experto en el campo. Por ejemplo, cuando el grupo protector es BOC, la reacción de desprotección se lleva a cabo mediante un tratamiento con un ácido orgánico fuerte tal como ácido trifluoroacético en un solvente orgánico inerte tal como hidrocarburos halogenados, incluyendo diclorometano o 1 , 2-dicloroetano . Por ejemplo, la reacción de desprotección puede llevarse a cabo también calentando un compuesto 4_ en una solución de ácido clorhídrico etanólica al 10%. En la etapa 4, un compuesto de fórmula I se prepara haciendo reaccionar un compuesto 5_ con un agente alquilante 6_ en el que L es un grupo saliente, en particular halógeno, en condiciones de alquilación. La reacción de alquilación se lleva a cabo en presencia de una base tal como trietilamina y un catalizador tal como yoduro sódico. Los solventes adecuados para la reacción incluyen solventes orgánicos apróticos tales como tetrahidrofurano, N, N-dimeti 1-formamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, l-metil-2-pirro-lidinona y similares. Se proporcionan preparaciones de ejemplo de los siguientes compuestos que utilizan las condiciones de reacción que se presentan en el Esquema A. Un compuesto de fórmula 4_ se describe en la Preparación 2, un compuesto de fórmula 5_ se describe en detalle en la Preparación 3A, un compuesto de fórmula 6_ se describe en la Preparación 4, y un compuesto de formula I se describe en el Ejemplo 1.

Esquema B El Esquema B describe un método alternativo de preparación de compuestos de fórmula 1 en particular aquellos en los que X es -NH, Y es como se describe en el Resumen de la Invención, y Z está representado por la fórmula (A) , en la que 0 es -NR6 y R6 es como se describe en el Resumen de la invención .

Alternativamente, un compuesto de Fórmula la o Ib puede prepararse utilizando 1-as condiciones de reacción descritas previamente en el Esquema A, pero sustituyendo la etapa 4 en el Esquema A por la etapa alternativa 4 en el Esquema B, y procediendo como en el Esquema B anterior. En la etapa alternativa 4, un compuesto de piperazina protegido 1_ en el que P es un grupo protector adecuado se prepara haciendo reaccionar un compuesto 5_ con un agente alquilante protegido 6>a_ en el que L es un grupo saliente, en particular halógeno, en condiciones de alquilación. La reacción de alquilación se desarrolla del mismo modo que se ha descrito en el Esquema A, etapa 4. En la etapa 5, un compuesto de Fórmula la se prepara eliminando el grupo protector del compuesto 1_ mediante métodos conocidos para una persona experta en el campo. Por ejemplo, cuando el grupo protector es BOC, la reacción de desprotección se desarrolla del mismo modo que se ha descrito en el Esquema A, etapa 3. Opcionalmente, en la etapa 6, un compuesto de fórmula Ib puede prepararse tratando un compuesto de Fórmula la con un agente alquilante R6L en el que R6 es diferente de hidrógeno y L es un grupo saliente tal como halógeno, en condiciones de alquilación, tal como se describe en el Esquema A, etapa 4.

Se proporcionan las preparaciones ejemplo de los siguientes compuestos que utilizan las condiciones de reacción descritas en el Esquema B. Las preparaciones ejemplo de un compuesto de fórmula 6a se describen en detalle en la Preparación, 5, un compuesto de Fórmula la se describe en detalle en el Ejemplo 2, y un compuesto de Fórmula Ib se describe en los Ejemplos 4 y 5. Esquema C El Esquema C describe un método alternativo para preparar compuestos de Fórmula I, en particular en los que X es -NH, Y es como se describe en el Resumen de la Invención, y Z está representado por la fórmula (A) , y en particular cuando Q es -NR6 y R6 es hidrógeno .

'' Q Etapa 3 ».. Etapa 4 la Los compuestos de partida de fórmula 1_ y una aminometil )_piridir.a 0_ se encuentran disponibles comercialmente, por ejemplo a partir de Aldrich Chemical Company, o bien son conocidos o pueden ser fácilmente sintetizados por expertos en el campo . En la etapa 1, una (piridin-4-ilmetil) amida 9_ se prepara acilando la (?iridin-4-ilmetil ) amina con un ácido carboxílico 1_ en presencia de un agente acoplante tal como N,N' -carbonildiimidazol (CDI), diciclohexil-carbodiimida (DCC) o l-(3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (EDCI) . Los solventes adecuados para la reacción incluyen solventes orgánicos apróticos tales como tetrahidrofurano/ N, N-dimetilformamida y similares. En la etapa 2 , una sal de piridinio j__0 se prepara haciendo reaccionar un compuesto 9_ con un agente alquilante protegido 6a_ en el que L es un grupo saliente, particularmente halógeno, en condiciones de alquilación descritas previamente en el Esquema A, etapa 4. En la etapa 3, el compuesto de piperidinilo 7_ se prepara por reducción del compuesto 1_0. Las condiciones adecuadas de reducción de piridinilo incluyen hidrogenación catalítica, por ejemplo niquel Raney, o catalizadores de platino o paladio, por ejemplo Pt02 o Pd/C en un solvente orgánico prótico tal como metanol o etanol . En la etapa 4, un compuesto de Fórmula la se prepara a partir de un compuesto 8_ utilizando los métodos descritos en el Esquema B. Se proporcionan preparaciones ejemplo que utilizan las condiciones de reacción descritas en el Esquema C. Las preparaciones de ejemplo de un compuesto de fórmula 6a_ se describen en detalle en la Preparación 5, un compuesto de fórmula 9 se describe en detalle en la preparación 7a, y un compuesto de fórmula la se describe en detalle en el Ejemplo 3. Esquema D El Esquema D describe un método alternativo para preparar compuestos de fórmula I, en particular cuando X es -NH, Y es como se describe en el Resumen de la Invención, y Z está representado por la fórmula (A) , y en particular cuando 0 es -NR6 y R6 es diferente de hidrógeno.

Etapa 3 Los compuestos de partida de un éster de ácido carboxílico I_a y una ( aminometil ) piridina 8_ se encuentran disponibles comercialmente, o son conocidos o pueden ser fácilmente sintetizados por aquellos con conocimientos ordinarios en el campo. Por ejemplo, el éster de ácido carboxílico la. puede prepararse por métodos conocidos en el campo tales como por esterificación del ácido carboxílico correspondiente, o por esterificación de un ácido 2,3-dihidroxibenzoico, y por la subsiguiente ciclación del éster de ácido 2 , 3-dihidroxibenzoico correspondiente en un solvente adecuado tal como 1,2-dicloroetano en condiciones de reacción de transferencia de fase. En la etapa 1, una (piridin- -ilmet il ) amida 9_ se prepara acilando una (piridin-4-ilmetil ) amina 8^ con un éster de ácido carboxílico l_a en presencia de una base fuerte tal como metóxido de sodio en un solvente orgánico prótico adecuado tal como metanol. En la etapa 2, la (piperidin-4-ilmetil ) amida 5_ se prepara reduciendo el grupo piridinilo del compuesto 9 a un grupo piperidinilo. Las condiciones de reducción de piridinilo adecuadas incluyen la hidrogenación catalítica, por ejemplo níquel Raney, o catalizador de platino o paladio (por ejemplo Pt02 o Pd/C) ..e un solvente orgánico prótico tal como metanol o etanol. Alternativamente puede prepararse una (piperidin-4-ilmetil) amida 5_ por tratamiento del éster del ácido carboxilico l_a con una (aminometil) piperidina litiada (preparada por tratamiento de la (aminometil) piperidina con un reactivo organometálico tal como n-butil-litio en un solvente aprótico tal como tetrahidrofurano en condiciones bien conocidas en el campo) . La reacción se desarrolla a una temperatura de aproximadamente 25°C a 100°C. Alternativamente puede prepararse una (piperidin-4-ilmetil ) amida 5 por tratamiento del ester del ácido carboxílico l_a_ con una ( aminometil ) piperidina en presencia de una base fuerte tal como metóxido sódico en un solvente orgánico prótico tal como metanol. En la etapa 3, un compuesto de fórmula Ib se prepara tratando un compuesto 5_ con un agente alquilante 6_a en el que L es un grupo saliente, en particular halógeno, en condiciones de alquilación. La reacción se lleva a cabo en condiciones de transferencia de fase en presencia de una base tal como carbonato potásico, carbonato sódico, hidróxido sódico o fosfato trisódico, un catalizador de transferencia de fase tal como bromuro de tetra-n-butilamonio y un estimulador de la reacción tal como bromuro de potasio. Los sistemas de solvente preferidos para la reacción incluyen tolueno/agua y similares . Se presentan las preparaciones ejemplo de los siguientes compuestos que utilizan las condiciones de reacción descritas en el Esquema D. Las preparaciones ejemplo de un compuesto de fórmula la se describen en detalle en la preparación 1, un compuesto de fórmula 5 se describe en detalle en la preparación 3B, 3C y 3D, un compuesto de fórmula ^b se describe en detalle en la preparación 6, un compuesto de fórmula 9_ se describe en detalle en la preparación 7B, y un compuesto de fórmula Ib se describe en detalle en el ejemplo 6.

Esquema E E l Esquema E describe un método alternativo para preparar compuestos de fórmula 1 , en particular cuando X es -CH2, Y y Z son como se describe en el Resumen de la Invención . 12 13 Ic El compuesto de partida de una (2,3- dihidrobenzo [ 1, 4 ] dioxin-5-il) cetona l_a puede ser sintetizado fácilmente a partir de 2,3-dihidrobenzo (1, 4 ] dioxina por métodos conocidos por una persona experta en el campo, por ejemplo por métodos descritos de modo similar en la Patente Estadounidnse núm. 5,763,458. El compuesto de partida de la piridina-4-carboxialdehído 1_0 está disponible comercialmente, por ejemplo a partir de Aldrich Chemical Company, o bien es conocido o puede ser fácilmente sintetizado por expertos en el campo. En la etapa 1, una piridinil ß-hidroxicetona 11 se prepara haciendo reaccionar el compuesto l_a con el compuesto 1D en condiciones de reacción de condensación aldólica, preferentemente en presencia de una base tal como diisopropilamida de litio. La reacción se lleva a cabo a temperatura reducida a aproximadamente de -20°C a 0°C en un solvente orgánico aprótico tal como tetrahidrofurano, dietil éter y similares . En la etapa 2, una piridinil enona L2 se prepara deshidratando el grupo alcohólico del compuesto 1_4 a un grupo alqueno en condiciones conocidas por expertos en el campo. La reacción de eliminación se desarrolla en presencia de un ácido tal como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico o un ácido de Lewis. En la etapa 3, una piridinil cetona 1_3 se prepara mediante la hidrogenación del grupo alqueno del compuesto __2 a un grupo alquilo en condiciones conocidas por expertos en el campo. Las condiciones de hidrogenación adecuadas incluyen la hidrogenación catalítica incluyendo un catalizador de platino o paladio (por ejemplo Pt02 o Pd/C) en un solvente orgánico prótico tal como metanol, etanol, acetato de etilo y similares. En la etapa 4, una sal de piridinio 1_4 se prepara haciendo reaccionar el compuesto 1_3 con un agente alquilante _6 en el que L es un grupo saliente, en particular halógeno, en condiciones de alquilación descritas previamente en el Esquema A, etapa 4.

. '», En la etapa 5, un compuesto de Fórmula le se prepara por reducción del grupo piridinilo del compuesto L4 a un grupo piperidinilo. Las condiciones de reducción de piridinilo adecuadas incluyen hidrogenación catalítica, por ejemplo niquel Raney o catalizador de platino o paladio (por ejemplo Pt02 o Pd/C) en un solvente alcohólico tal como etanol o metanol . Se presentan preparaciones ejemplo de los siguientes compuestos utilizando las condiciones de reacción descritas en el Esquema E. Un compuesto de fórmula 1_1_ se describe en la Preparación 8, un compuesto de fórmula 1_2 se describe en la Preparación 9, un compuesto de fórmula L3_ se describe en la preparación 10, y un compuesto de fórmula le se describe en el Ejemplo 7. Los compuestos de fórmula I son antagonistas del receptor 5-HT4 y son útiles para el tratamiento de trastornos que pueden mejorarse por interacción con receptores 5-HT.. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I pueden bloquear el peristalt ismo mediado por receptores 5-HT4 y son útiles en el tratamiento de enfermedades que implican estados de hipermotil idad, o bien pueden bloquear la estimulación mediada por receptor 5-HT4 de contracciones neurogénicas del músculo liso detrusor y son útiles en el tratamiento de enfermedades que implican vejiga hiperactiva (o hiperactividad del detrusor), o pueden bloquear la cronotropía positiva mediada por receptor 5-HT4 y son útiles como agentes antiarrítmicos. De este modo, los compuestos de fórmula I son útiles para el tratamiento de una variedad de trastornos que incluyen trastornos de las vías urinarias, trastornos del SNC, trastornos gastrointestinales y trastornos cardiovasculares. En particular, los trastornos de las vías urinarias incluyen enfermedades, estados o síntomas que se relacionan directa o indirectamente con la disfunción del músculo liso de la vejiga urinaria o de su inervación que provocan un almacenamiento problemático o un control de vaciado ineficaz tal como vejiga hiperactiva, obstrucción de los uréteres, insuficiencia uretral e hipersensibilidad pélvica (ver Ford, A.P.D.W. y Kava, supra) Los trastornos de vejiga hiperactiva incluyen, pero no están limitados a, cambios manifestados sintomáticamente como urgencia, frecuencia, reducción de la capacidad de la vejiga, incontinencia, híiperreflexia del detrusor (vejiga neurogénica) o inestabilidad del detrusor. Adicionalmente, los trastornos de la vejiga hiperactiva incluyen los cambios manifestados urodinámicamente como cambios en la capacidad de la vejiga, umbral de micción, contracciones inestables de la vejiga, espasticidad del esfínter y similares. Los trastornos de obstrucción del uréter incluyen, pero no están limitados a, hipertrofia benigna de próstata (BPH) , enfermedad de constricción del uréter, tumores y similares. Se manifiesta habitualmente sintomáticamente como por ejemplo con síntomas obstructivos (reducción del flujo, dificultad en iniciar la micción, y similares) e irritativos (urgencia, dolor suprapúbico, y similares) . Los trastornos de insuficiencia del uréter incluyen, pero no están limitados a, hipermovi lidad uretral, deficiencia intrínseca del esfínter o incontinencia mixta. Se manifiesta normalmente sintomáticamente como incontinencia de estrés. Los trastornos de hipersensibilidad pélvica incluyen, pero no están limitados a, cambios manifestados sintomáticamente como dolor o molestias pélvicas, cistitis de células intersticiales, prostadinia, prostatitis, vulvadinia, uretritis, orquidalgia y similares. Se manifiesta sintomáticamente como dolor, inflamación o incomodidad referida a la región pélvica, e incluye habitualmente síntomas de vejiga hiperactiva. Los trastornos particulares del SNC incluyen enfermedades, estados o síntomas que incluyen una variedad de trastornos neurológicos y psiquiátricos tales como trastornos cognitivos, psicosis y comportamiento obsesivo/compulsivo y de ansiedad/depresión Los trastornos cognitivos incluyen déficits de atención o memoria, estados de demencia, deficiencia vascular cerebral y enfermedad de Parkinson. Las psicosis que pueden ser tratables con los compuestos de esta invención incluyen paranoia, esquizofrenia y autismo. El comportamiento obsesivo/compulsivo incluye trastornos de la alimentación, por ejemplo bulimia. Los estados de ansiedad/depresión incluyen ansiedad de antid-pación (por ejemplo previa a la cirugía, operaciones dentales, etc.), depresión, manía, trastornos afectivos estacionales (SAD) y las convulsiones y ansiedad causadas por la abstinencia de sustancias adictivas tales como derivados del opio, benzodiazepinas , nicotina, alcohol, cocaína y otras drogas de abuso. Los trastornos particulares gastrointestinales incluyen enfermedades, estados o síntomas que se relacionan directa o indirectamente con la movilidad del estómago, esófago y de tanto el intestino delgado como el grueso (ver Hegde, S.S., supra) . Los trastornos específicos incluyen, pero no están limitados a, dispepsia, estasis gástrica, úlcera péptica, reflujo esofágico, flatulencia, gastritis por reflujo biliar, síndrome de pseudobstrucción, síndrome del colon irritable, enfermedad diverticular , movilidad biliar alterada, gastroparesis, síndrome del colon irritable (IBS), enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), enfermedad de Crohn, y vaciado gástrico retardado. Otros usos incluyen procinesia a corto plazo para facilitar la radiología diagnóstica y la intubación intestinal, y para el tratamiento de la diarrea crónica y aguda, en particular la diarrea inducida por el cólera y el síndrome carcinoide. Los trastornos cardiovasculares particulares incluyen enfermedades, estados o síntomas que se refieren directa o indirectamente a arritmias cardiacas (por ejemplo arritmia supraventricular, fibrilación auricular, aleteo auricular y taquicardia auricular). La actividad antagonista del receptor 5-HT4 de los compuestos ensayados puede definirse mediante un ensayo in vitro que utiliza músculo esofágico torácico aislado en rata. Este ensayo está bien establecido como un modelo para la identificación y caracterización de compuestos que interaccionan con los receptores 5-HT4 (por ejemplo ver Baxter, G.S. y cois., Naunyn-Schmiedeberg ' s Arch. Pharmacol., 1991, 343, 439-446) y que se describe con mayor detalle en el Ejemplo 15. Las propiedades de antagonista del receptor -HT4 de los compuestos de ensayo pueden ser identificadas por un ensayo in vivo que determina la actividad inhibidora de los aumentos en la frecuencia cardiaca inducidos por 5-HT4 en microceridos Yucatán anestesiados y vagotornizados (por ejemplo ver Eglen y cois., Br. J. Pharmacol., 1993, 108, 376-382) y que se describe con mayor detalle en el Ejemplo 16. La invención incluye una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la presente invención o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros o sales farmacéuticamente aceptables o hidratos de los mismos, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos . En general, los compuestos de esta invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente eficaz mediante cualquiera de los modos de administración aceptados para compuestos con aplicaciones similares. Las dosis adecuadas se encuentran en el intervalo de 1 a 500 mg diarios, preferentemente 1 a 100 mg diarios, y con la mayor preferencia entre 1 y 30 mg diarios, dependiendo de numerosos factores tales como la gravedad de la enfermedad a tratar, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, la ruta y forma de administración, la indicación hacia la que se dirige la administración y las experiencias y preferencias del médico implicado. Un persona experta en el tratamiento de dichas enfermedades será capaz, sin realizar experimentación indebida y en base al conocimiento personal y al descubrimiento de esta solicitud, determinar una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de esta invención para una enfermedad dada. En general, los compuestos de esta invención se administrarán en forma de formulaciones farmacéuticas que incluyen adecuadas para la administración oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, intraarterial , intratecal, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insulfación. El modo de administración preferido es oral empleando un régimen de dosificación diario que puede ajustarse de acuerdo con el grado de padecimiento. Los compuestos de la invención, junto con un adyuvante, vehículo o diluyente convencional pueden prepararse en forma de composiciones farmacéuticas y unidades de dosificación. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitarias pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios adicionales activos, y las formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada de ingrediente activo en proporción con el intervalo de dosificación diaria a emplear. La composición farmacéutica puede emplearse en forma de sólidos, tales como comprimidos o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación controlada o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, o cápsulas rellenas para su uso oral; o en forma de supositorios para la administración rectal o vaginal, o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Las formulaciones que contienen uno (1) miligramo de ingrediente activo o, más ampliamente, de 0.01 a cien (100) miligramos por comprimido son también tormas de dosificación unitaria representativas. Los compuestos de la presente invención pueden formularse en una amplia variedad de formas de dosificación para la administración oral. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación pueden contener los compuestos de la invención o sus sales o formas cristalinas de los mismos farmacéuticamente aceptables como componente activo. Los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser bien sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, pildoras, cápsulas, pastillas, supositorios y granulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que pueden también actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de comprimidos, o un material encapsulado. En el caso de los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que consiste en una mezcla con el componente finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que posee la capacidad de unión necesaria en proporciones adecuadas y se compacta en la misma forma y tamaño deseado. Los polvos y comprimidos contienen preferentemente de uno a aproximadamente un setenta por ciento de compuesto activo. Los vehículos adecuados son carbonato magnésico, esterarato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de coco, y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con material de encapsulación como vehículo con el resultado de una cápsula en el que el componente activo, con o sin vehículos, está rodeado de vehículo, que esta en asociación con éste. De modo similar, se incluyen pastillas y comprimidos masticables. Los comprimidos, polvos, cápsulas, pildoras, pastillas y comprimidos masticables pueden ser formas sólidas adecuadas para la administración oral . Otras formas adecuadas para la administración oral incluyen preparaciones líquidas que incluyen emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas o preparaciones en forma sólida que se pretende que se conviertan justo antes de su uso en preparaciones en forma líquida. Las emulsiones pueden prepararse como soluciones en soluciones de propilenglicol acuoso o pueden contener agentes emulsificantes tales como lecitina, monooleato de sorbitano o acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes adecuados, aromas, agentes estabilizantes y espesantes. Las suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas sintéticas o naturales, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión bien conocidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, y pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, endulzantes naturales y artificiales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares . Los compuestos de la presente invención pueden formularse para su administración parenteral, por ejemplo por inyección, por ejemplo inyección en bolus o en infusión continua y pueden presentarse en formas de dosificación unitaria como ampollas, jeringas precargadas, infusiones de pequeño volumen o en recipientes multidosis con el conservante añadido. Las composiciones pueden tomar forma de suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, por ejemplo soluciones en polietilénglicol acuoso. Los ejemplos de vehículos, diluyentes o solventes oleosos o no acuosos incluyen propilénglicol , polietilénglicol, aceites vegetales (por ejemplo aceite de oliva), y esteres orgánicos inyectables (por ejemplo oleato de etilo), y pueden contener agentes de formulación tales como agentes conservantes, humectantes, emulsificantes o de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede encontrarse en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización a partir de soluciones para reconstitución antes de su uso con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril libre de pirógenos . Los compuestos de la presente invención pueden formularse para su administración tópica sobre la epidermis en forma de pomadas, cremas o lociones, o en forma de parches transdérmicos. Las pomadas y cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y contendrán en general también uno o más agentes de emulsificación, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, o agentes colorantes. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen comprimidos masticables que comprenden los ingredientes activos en una base aromatizada, normalmente sucrosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sucrosa y acacia, y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para su administración como supositorios. Una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao se funde en primer lugar y el componente activo se dispersa de forma homogénea, por ejemplo por agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte en moldes del tamaño adecuado, se dejan enfriar y se solidifican. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración vaginal. Son adecuados y conocidos en el campo pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores que contienen además del ingrediente activo los vehículos que son conocidos en el campo como adecuados. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente en la cavidad nasal mediante métodos convencionales, por ejemplo con un gotero, pipeta o pulverizador. Las formulaciones pueden administrarse en una forma simple o multidosis. En este último caso de un gotero o pipeta esto puede lograrse mediante la administración por parte del paciente de un volumen adecuado predeterminado de una solución o suspensión. En el caso de un pulverizador, esto puede lograrse por ejemplo mediante una bomba atomizadora de pulverización de dosis medid'a. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración en aerosol, en particular en las vías respiratorias e incluyendo la administración intranasal. El compuesto presentará en general un tamaño de partícula pequeño por ejemplo en el orden de las cinco mieras o menos. Dicho tamaño de partícula puede obtenerse por medios conocidos en el campo, por ejemplo, por micronización. El ingrediente activo se suministra en un envase presurizado con un propelente adecuado tal como un clorofluorocarbono (CFC), por ejemplo diclorodifluorometano, triciorofluorometano o diclorotetrafluoroetano , dióxido de carbono u otros gases adecuados. El aerosol puede contener también de forma eficiente un surfactante tal como lecitina. La dosis de fármaco puede ser controlada por una válvula de medición. Alternativamente, los ingredientes activos pueden suministrarse en forma de polvo seco, por ejemplo una mezcla de polvo del compuesto en una base de polvo adecuada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidina (PVP) . El vehículo en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en formas de dosificación unitaria por ejemplo en cápsulas o cartuchos de por ejemplo gelatina o en envases blister a partir de los cuales el polvo puede administrarse mediante un inhalador. Cuando se desee, las formulaciones pueden prepararse con recubrimientos entéricos adaptados para la administración sostenida y controlada del ingrediente activo. Las preparaciones farmacéuticas se encuentra preferentemente en formas de dosificación unitaria. De dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades adecuadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de preparación, tal como en forma de comprimidos envasados, cápsulas y polvos en viales o ampollas. Asimismo, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, pastilla o comprimido masticable, o puede ser un número adecuado de cualquiera de ellas en forma envasada. Otros vehículos farmacéuticamente aceptables y sus formulaciones se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, edición 19, Easton, Pennsylvania . Las formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la presente invención se describen en los Ejemplos 8 a 14. EJEMPLOS Las siguientes preparaciones se presentan para permitir a expertos en el campo una mejor comprensión y puesta en práctica de la presente invención. No deben ser considerados como limitantes del alcance de la invención, sino simplemente como ilustrativos y representativos de la misma. PREPARACIÓN 1 Éster etílico de ácido 2,3-dihidrobenzo [ 1 , 4] dioxina- 5- carboxí lico Se presenta a continuación una preparación de un compuesto de fórmula _l_a en la que R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, y R es etilo. Una mezcla de ácido 2,3-dihidroxibenzoico (994 g) , etanol (3.8 1) y ácido sulfúrico (320 g) se sometió a reflujo durante 44 horas. Una porción del solvente se destiló de la solución y la solución se agitó durante toda la noche. Seguidamente la solución se enfrió en un baño de hielo 1 agua. Se añadió a la solución agua (5.6 1) . La solución se dejó reposar, se filtraron los cristales, se lavaron con agua y se secaron para rendir 2 , 3-dihidroxibenzoato de etilo (1002 g, 85%); p.f. 66.0-67.2°C. Una mezcla de 2 , 3 -dihidroxibenzoato de etilo (1000 g) , bromuro de tetra-n-butilamonio (880 g) , carbonato potásico (1552 g), 1/2-dicloroetano (3216 g) y agua (10 kg) se sometió a reflujo durante 5 horas. La solución se enfrió y se extrajo con tolueno. El extracto se lavó con una solución de ácido clorhídrico 1 N y cloruro sódico. La solución se concentró parcialmente y se filtró a través de gel de sílice (300 g) . El filtrado se concentró para rendir el compuesto del título (1074 g, 94%); p.f. 48-51°C PREPARACIÓN 2 Éster terc-butílico de ácido 4-{[(2,3-dihidrobenzo- [1, ]dioxin-5-carbonil) amino] -metil }pi-peridina- 1-carboxí lico Se presenta a continuación una preparación de un compuesto de fórmula 4_ en el que R1 y R2 son cada uno hidrógeno, X es -NH y P es BOC. Una suspensión de ácido 2,3-dihidrobenzo [ 1 , 4 ] dioxina-5-carboxí lico (preparado mediante el método descrito por Fuson y cois., J. Org. Chem., 1948, 13, 494) (16.4 g, 100 mmol) en diclorometano (100 ml) se trató con cloruro de oxalilo (10.8 ml, 125 mmol) y N, N-dimetil formamida (5 gotas) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y seguidamente se concentró al vacío. El cloruro de ácido cristalino resultante se disolvió en diclorometano (250 ml), y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió trietilamina (21 ml, 150 mmol) seguido de la adición gota a gota de una solución de éster terc-butílico de ácido 4- (aminometil) -piperidina-1-carboxí lico (preparado mediante el método descrito en Prugh y cois., Synthetic Commun., 1992, 22, 2357) (21.4 g, 100 mmol) . La mezcla agitada se dejó atemperar a temperatura ambiente durante 2 horas y seguidamente se lavó con agua, ácido clorhídrico diluido y solución salina, se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío. El producto crudo se recristalizó a partir de acetato de etilo-ciclohexano para rendir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (27.8 g, 76%); p.f. 103-105°C. El análisis de C20H28N205; cale. C, 63.81; H, 7.50; N, 7.44. Hallado: C, 64.01; H, 7.50; N, 7.56. PREPARACIÓN 3 Ácido 2, 3-dihidrobenzo [ 1 , 4 ] dioxina-5-carboxílico (piperidin-4-í lmetil ) amida Se presenta a continuación la preparación de un compuesto de fórmula _5 en el que R1 y R2 son cada uno hidrógeno y X es -NH. A una solución del éster terc-butílico de ácido 4-{ [ (2,3-dihidrobenzo-[l,4]dioxin-5-carbo-nil ) amino] -metil }piperidina-l-carboxí lico (33.6 g, 100 mmol) en diclorometano (50 ml ) se trató con ácido trifluoroacético (50 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Evolucionó una gran cantidad de gas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre diclorometano y solución salina, y la fase acuosa se basificó mediante la adición de hidróxido amónico acuoso. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos de diclorometano combinados se secaron (Na2S04) y se evaporaron al vacío para rendir el compuesto del título en forma de un polvo amorfo (27 g, 98%) . Se preparó una sal de clorhidrato a partir de etanol-éter; p.f. 216-217°C. Análisis de C?5H20N2O3-HCl-O, 1H20: Cale: C, 57.27; H, 6.79; N, 8.90. Hallado: C, 56.95; H, 6.79; N, 9.24. B. Una mezcla de ácido 2,3-dihidrobenzo (1, 4] dioxina-5-carboxílico (piridin-4-ilmetil ) amida (50 g) , óxido de platino (1;26 g) , isopropanol (300 ml), y ácido clorhídrico concentrado (30.83 ml) se agitó a una temperatura de 45, °C bajo atmósfera de hidrógeno durante 10 horas. La mezcla se filtró, y el filtrado se diluyó con isopropanol (350 ml) y se concentró. El concentrado se diluyó con isopropanol (400 ml) y se concentró. La solución restante se enfrió lentamente a -10°C, se filtró, se lavó con isopropanol frío y hexanos, y se secó para rendir el compuesto del título (46 g, 80%); p.f. 201, 9-202, 5°C.

C. A una solución enfriada de 4- (aminometil ) piperidina (1053 g) en tetrahidrofurano (7 1) se añadió lentamente una solución de n-butillitio en hexanos (1.6 M, 3.97 kg) y una solución de éster etílico de ácido 2 , 3-dihidrobenzo- [ 1 , 4 ] dioxina-5-carboxí lico (1067 g) disueltos en tetrahidrofurano (1.5 1). La mezcla de reacción se agitó en un baño frío durante una hora y seguidamente a 40°C durante aproximadamente un día, se diluyó con agua (5 1) y se concentró. Se añadió al concentrado lentamente ácido clorhídrico concentrado (2.46 kg) . La solución se lavó con didorometano y se añadió hidróxido sódico (50%, 1.53 kg) . La solución se extrajo con diclorometano y el extracto se lavó con hidróxido sódico (ÍN, 2 1), se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El concentrado se diluyó con tolueno (10 1), se concentró y se enfrió lentamente para formar cristales. Los cristales se filtraron, se lavaron con tolueno y se secaron para obtener el compuesto del título (507 g 40%) . D. Una mezcla de éster etílico de ácido 2, 3-dihidrobenzo- [1, 4]dioxina-5-carboxílico (1.7 g) , tolueno (5 ml), 4 -( aminometil ) piperidina ( 0 . 94 g ) y metóxido sódico en metanol (25%, 1.8 g) se agitaron durante 5 horas. La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y ácido clorhídrico concentrado (1.7 ml) . La mezcla se lavó con diclorometano (10 ml) y se añadió hidróxido sódico al 50%. La mezcla se extrajo con diclorometano y el extracto se secó (MgS04)/ se filtró y se concentró para rendir el compuesto del titulo (1.6 g, 70%) . PREPARACIÓN 4 1- (3-Cloropropano-l-sulfonil) -4- (4- fluorofenil ) piperazina Se presenta a continuación la preparación de un compuesto de fórmula 6_ en el que L es cloro, m es 3, Y es -S02 y Z es ( 4 -fluorofenil ) -piperazina . A una solución a 0°C de l-(4- fluorofenil ) piperazina (6.4 g, 35 mmol) en diclorometano (50 ml ) se añadió cloruro de 3-cloropropanosul foni lo (6.5 g, 37 mmol) . La mezcla se agitó durante 2 horas con calentamiento a temperatura anbíente y seguidamente se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado. La solución de diclorometano se secó (Na2S04) y se evaporó al vacio. La recristalización del residuo cristalino a partir de metanol rindió el compuesto del título en forma de un sólido blanco (9.2 g, 80%); p.f. 80-81°C.

PREPARACIÓN 5 Ester terc-butílico del ácido 4- (3-cloropropano-1- sul fonil )piperazina-l-carboxílico Se presenta a continuación la preparación de un compuesto de fórmula 6_a en el que R3 y R4 son cada uno hidrógeno, L es cloro, m es 3, Y es -S02 y P es BOC. A una solución de 0°C de ácido tercbutílico de ácido piperazina-1-carboxí lico (4.7 g, 25 mmol) y trietilamina (7 ml, 50 mmol) en diclorometano (50 ml) se añadió cloruro de 3-cloropropanosulfonilo (4.4 g, 25 mmol) . La mezcla se agitó durante 2 horas con calentamiento a temperatura ambiente y se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico acuoso diluido y bicarbonato sódico saturado acuoso. La solución de diclorometano se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío para rendir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (7.4 g, 91%); p.f. 112-114°C. PREPARACIÓN 6 1- ( 3-Cloropropano-l-sul fonil ) -4 -met ilpipe-razina Se presenta a continuación la preparación de un compuesto de fórmula £b en el que R3 y R4 son cada uno hidrógeno, L es cloro, m es 3, Y es -S02 y Z es 4-metilpiperazina . A una solución enfriada de N-metilpiperazina (8.49 g) , tolueno (43 ml) e hidróxido sódico (25%, 43 ml) se añadió una solución de cloruro de 3-cloro-propanosul fonilo (15 g) en tolueno (30 ml ) durante un período de 30 minutos. La mezcla se agitó durante 1 hora en un baño frío y seguidamente durante otra hora a temperatura ambiente. La fase orgánica superior se lavó con cloruro sódico acuoso, se secó (MgSO.), se filtró y se concentró para rendir el compuesto del título (17.9 g, 88%); p.f. 43.0-44.5°C. PREPARACIÓN 7 Ácido 2, 3-dihidrobenzo [ 1 , 4] dioxina-5-carboxílico (piridin-4-ilmet il ) amida Se presenta a continuación la preparación de un compuesto de fórmula 9_ en el que R3 y R4 son cada una independientemente hidrógeno. A. Se añadió N, N' -carbonildiimidazol (1.62 g, 10 mmol) a una solución agitada de ácido 2, 3-dihidrobenzo- [ 1 , 4]dioxina-5-carboxílico (1.64 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml ) y la solución resultante se calentó a 60°C durante 15 minutos. La solución se enfrió a temperatura -ambiente y se añadió 4- (aminometil ) piridina (1.08 g, 10 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 2 horas, se enfrió, se vertió sobre agua y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo combinado se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío hasta obtener un residuo cristalino que se trituró con agua, se filtró y se secó al vacío para rendir ácido 2,3-dihidrobenzo [1, 4] -dioxina-5-carboxílico (piridin-4-ilmetil ) amida en forma de un sólido blanco (1.95 g, 72%); p.f. 120-121 °C B. A una mezcla de éster etílico de ácido 2,3-dihidrobenzo[l,4]dioxina-5-carboxilico (1087 g) , metanol (500 ml ) y tolueno (44 g) a 35 °C se añadió metóxido sódico 25% en metanol (1193 ml) . Después de 30 minutos, se añadió 4- (aminometil ) piridina (530 ml ) y la mezcla de reacción se atemperó a una temperatura de 50 °C, se mantuvo a 50 °C durante 7 horas y se enfrió a temperatura ambiente durante toda la noche. Seguidamente la reacción se atemperó a 30 °C y se añadió agua (4.35 1) lentamente durante 40 minutos. La mezcla se enfrió de nuevo y se dejó reposar a 5 °C durante toda la noche y se filtró. Los cristales se lavaron con agua y se secaron para rendir el compuesto del título (1255 g, 89%); p.f. 123-124.5 °C . PREPARACIÓN 8 l-(2,3-Dihidrobenzo[l,4]dioxin-5-il)-3-hidroxi-3-piridin-4-ilpropan-l-ona Se presenta a continuación la preparación de un compuesto de fórmula 1_1_ en el que R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno. A una solución a -60 °C de diisopropilamina (3.22 ml, 23 mmol) en tetrahidrofurano (35 ml) se añadió n-butillitio (1.6 M en hexano, 14.4 ml ) . A la solución resultante se añadió l-(2,3-dihidrobenzo[l, 4] dioxin-5-il) etanona (preparada mediante el método descrito en la Patente Estadounidense Núm. 5,763,458) (3.56 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) . La mezcla se agitó a -60 °C durante 10 minutos tras la adición de piridina-4-carboxialdehído (2.36 g, 22 mmol) . Tras agitar durante 40 minutos adicionales, la mezcla de reacción se trató con solución acuosa de cloruro amónico, se diluyó con agua fria, se basificó y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y solución salina, se secaron y se concentraron al vacío para rendir el compuesto del título crudo en forma de un jarabe (4.4 g, 77%) que se solidificó. El producto se utilizó directamente en la siguiente etapa. PREPARACIÓN 9 l-(2,3-dihidrobenzo[l,4]dioxin-5-il)-3-piridin-4-il-propenona Se presenta a continuación la preparación de un compuesto de fórmula 1_2 en el que R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno. A una solución fría de ácido sulfúrico concentrado (10 ml ) se añadió l-(2,3-dihidrobenzo [1, 4]dioxin-5-il) -3-hidroxi-3-piridin-4-ilpropan- 1-ona (2.0 g) . La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de aproximadamente 10-20 °C durante 30 minutos y seguidamente se dejó enfriar en un baño de hielo y se agitó durante de 15 a 30 minutos adicionales. El sólido resultante se filtró, se lavó varias veces con agua y se secó. El residuo se suspendió en agua fría, se basificó con hidróxido amónico y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y solución salina, se secaron (Na2S04) y el solvente se evaporó al vacío para rendir el compuesto del título en forma de un jarabe (3.9 g) que se utilizó directamente en la siguiente etapa. PREPARACIÓN 10 1- (2, 3-Dihidrobenzo [l,4]dioxin-5-il)-3-piridin-4-ilpropan-l-ona Se presenta a continuación la preparación de un compuesto de fórmula 1_3 en el que R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno. Una solución de l-(2,3-dihidrobenzo [1, 4]dioxin-5-il) -3-piridin-4-il-propenona (3.9 g, 14.59 mmol) en acetato de etilo (70 ml) se hidrogenó sobre paladio sobre carbón al 10% (0.4 g) a presión atmosférica durante 5 horas. El catalizador se eliminó por filtración a través de Celíte ® y el filtrado se concentró al vacio para rendir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (2.75 g, rendimiento gobal del 51%) : RMN XH (CDC1 ) 8.48 (dd, 2H) , 7.29 (dd, ÍH), 7.17 (dd, 2H), 7.02 (dd, ÍH) , 6.87 (dd, ÍH), 4.30 (m, 4H), 3.30 (t, 2H) , 3.02 (t, 2H) .

EJEMPLO 1 Ácido 2, 3-dihidrobenzo- [1, 4] dioxina-5-carboxílico {1- [3- (4- [4-fluorofenil] -piperazina-1-sul fonil) propil] -piperidin- 4-ilme til } amida Se presenta a continuación la preparación de un compuesto de fórmula I en el que R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, X es -NH, m es 3, Y es -S02 y Z es ( 4- fluorofenil ) piperazina . Una mezcla de ácido 2,3-dihidrobenzo [ 1 , 4]dioxina-5-carboxílico (piperidin-4-ilmetil ) amida (426 mg, 1.54 mmol), 1- ( 3-cloropropano-1-sulfonil ) -4- ( 4-fluorofenil ) piperazina (495 mg, 1,54 mmol), yoduro sódico (230 mg, 1.54 mmol) y trietilamina (200 mg, 2 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml ) se agitó a 85 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción enfriada se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso saturado. La capa de acetato de etilo se lavó con agua (tres veces) y solución salina y la fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío. El producto crudo se purificó en cromatografía en gel de sílice (5% metanol diclorometano) para rendir el compuesto del título (350 mg, 40%) . La sal de dihidrocloruro del compuesto del título se cristalizó a partir de etanol: p.f. 220 °C. Análisis para C28H37N_05S-2HC1; Cale. C, 53.08; H, 6.20; N, 8.84. Hallado: C, 52.87; H 6.15; N, 8.86.

Procediendo como se describe en el Ejemplo 1, pero reemplazando la 1- ( 3-cloropropano-l-sulfonil ) -4- (4-fluoro-fenil ) piperazina con otros haluros de alquilo, y seguidamente correspondientemente como en el Ejemplo 1, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula I: ácido 2 , 3-dihidrobenzo- [ 1 , 4 ] dioxina-5-carboxílico{l- [3- (morfolino-4-sul fonil) propil ] piperidin-4-ilmetil } amida, sal de clorhidrato; p.f. 192-195 °C; ácido 2,3-dihidrobenzo-[l,4]dioxina-5-carboxilico{l- [3- (4-metilpiperazina-l-sulfonil) propil ] piperidin-4-ilmetil } amida, p.f. 160-163 °C; ácido 2,3-dihidrobenzo-[l,4]dioxina-5-carboxílico {1- [3- (4-metilpiperazina-l-sulfonil) propil ] piperidm-4-ilmetil } amida, sal de clorhidrato; p.f. 186-189 °C; ácido 2,3-dihidrobenzo-[l,4]dioxina-5-carboxilicofl- [3- (4-et?lpiperazina-l-sulfonil) propil ] piperidin-4-ilmet?l } amida, sal de clorhidrato; p.f. 220-224 °C; ácido 2 , 3- dihidrobenzo- [ 1 , 4 ] dioxina- 5-carboxílico{l- [3- (4-propilpiperazina-l-sulfonil) propil ] piperidin-4-?lmetil } amida, sal de clorhidrato; p . f . 2 4 3 - 24 5 °C ; ácido 2, 3-dihidrobenzo- [1, 4] dioxina-5- carboxílico{l- [3- (4-isopropilpiperazina-l-sulfonil) propil] piperidin--4-ilmetil } amida, sal de clorhidrato; p.f. 233-236 °C; ácido 2, 3-dihidrobenzo- [1, 4] dioxina-5- carboxílicofl- [3- (4-isobutilpiperazina-l-sulfonil ) propil]piperidin- 4-ilmetil } amida, sal de clorhidrato; p.f. 270-271 °C; ácido 2, 3-dihidrobenzo- [1, 4] dioxina-5- carboxílicofl- [3- (4-ciclopentilpiperazina-l-sul fonil) propil]piperidin- 4-ilmetil } amida, sal de clorhidrato; p.f. 245-246 °C; ácido 2, 3-dihidrobenzo- [1, 4] dioxina-5- carboxilico{l- [3- (4-pirimidin-2-ilpiperazina-l- sulfonil) propil piperidin-4-ilmetil } amida; p.f. 173- 177 °C; ácido 2,3-dihidrobenzo-[l,4]dioxina-5- carboxílico{l- [3- (4-acetilpiperazina-l-sulfonil) propil ] piperidin-4-ilmetil } amida, sal de clorhidrato; p.f. 204-208 °C; ácido 2,3-dihidrobenzo-[l,4]dioxina-5- carboxilicofl- [3- (4 [furan-2-carbonil]piperazina-l- sulfonil) propil ] piperidin-4 -ilmet il } amida, sal de clorhidrato; p.f. 148-150 °C; ácido 2,3-dihidrobenzo-[l,4]dioxina-5-carboxílico{l-{3- [4- (tetrahidropiran-4-carbonil) piperazina-1-sulfonil] -propil }piperidin-4-ilmetil } amida, sal de clorhidrato; p.f. 250-251 °C; ácido 2,3-dihidrobenzo-[l,4]dioxina-5-carboxílico{l-{3- [4- (piridina-3-carbonil)piperazina-1-sulfonil] propil } piperidin-4-ilmetil } amida, sal de clorhidrato; p.f. indefinido ácido 2 , 3-dihidrobenzo- [ 1 , 4 ] dioxina-5-carboxílicofl- [3- (4-metanosulfonilpiperazina-l-sulfonil) propil ] piperidin- 4-ilmetil } amida, sal de clorhidrato; p.f. 236 °C ácido 2,3-dihidrobenzo-[l,4]dioxina-5-carboxílico ( 1- { 3- [4- ( i sopropano-2 -sul fonil) piperazina- 1-sul fonil] -propil }piperidin-4-ilmetil } amida, sal de clorhidrato; p.f. 160-170 °C; ácido 2,3-dihidrobenzo-[l,4]dioxina-5-carboxílico{l-{3- [4- (4-fluorobencenosul fonil) piperazina-1-sulfonil ] propil }piperidin-4-ilmetil } amida, sal de clorhidrato; p.f. 185-186 °C; ácido 2,3-dihidrobenzo-[l,4]dioxina-5-carboxílico{l-{3- [4- (pirrolidino-1-sulfonil ) piperazina- 1 -sul fonil ] propil }piperidin-4-ilmetil } amida, sal de clorhidrato; p.f. 181-182 °C; ácido 2,3-dihidrobenzo-[l,4]dioxina-5-carboxílico.l- [3- (piperidina-1-sulfonil) propil] piperidin-4-ilmetil } amida, sal de clorhidrato; p.f. 165-168 °C; ácido 2,3-dihidrobenzo-[l,4]dioxina-5-carboxílicofl- [3- (4, 4 -dimetilpiperidina- 1-sul fonil ) propil ] piperidin-4-ilmet il } amida, sal de clorhidrato; p.f. 108 °C; ácido 2 , 3-dihidrobenzo- [ 1, 4 ] dioxina-5-carboxilico{l- [3- (8-azaspiro [4, 5] -decano- 8-sul fonil) propil ] piperidin-4-ilmetil } amida, sal de clorhidrato; p.f. 160-165 °C; ácido 2,3-dihidrobenzo-[l,4]dioxina-5-carboxílico { 1- [3- (4-propilpiperidina-l-sul fonil) propil ] piperidin-4-ilmetil } amida, sal de clorhidrato; p.f. 125 °C; ácido 2,3-dihidrobenzo-[l,4]dioxina-5-carboxílico{l- [3- (4-metoxipiperidina-l-sulfonil) propil ] piperidin-4-ilmetil } amida, sal de clorhidrato; p.f. indefinido ácido 2,3-dihidrobenzo-[l,4]dioxina-5-carboxílicofl- [3- ( 4-carboxamidopiperidina-l-sulfoni 1 ) propil ] piperidin-4-ilmetil } amida, sal de clorhidrato; p.f. 177-180 °C; ácido 2,3-dihidrobenzo-[l,4]dioxina-5-carboxílico { 1- { 3- (4- (metanosulfonil-aminometil ) piperidina-1-sul fonil] propi l}piperidin-4-ilmetil } amida, sal de clorhidrato; p.f. 121-123 °C; y ácido 2,3-dihidrobenzo-[l,4]dioxina-5-carboxílico{l-{3- [metil- ( 1-metilpiperidin- -il ) sulfamoil ] propil } -piperidin-4-ilmetil } amida, sal de clorhidrato; p.f. 218-219 °C. EJEMPLO 2 Ácido 2, 3-dihidrobenzo [1, 4]dioxina-5-carboxílico{l- [3- (piperazina-1-sulfonil) propil] piperidin-4-ilmetil} amida . Se presenta a continuación la preparación de un compuesto de Fórmula la en el que R1, R2, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, m es 3 y Y es -S02. Una mezcla de ácido 2,3-dihidrobenzo[l, 4]dioxina-5-carboxílico (piperidin-4-ilmetil ) amida (28.6 g, 104 mmol), terc-butil éster del ácido 4- ( 3-cloroprapano-l-sulfonil ) piperazina-1-carboxí lico (33.9 g, 104 mmol), yoduro sódico (7.8 g, 52 mmol) y trietilamina (29 ml, 209 mmol) en N, N-dimetil formamida (70 ml) se agitó a 90 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción enfriada se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase dé acetato de etilo se lavó con agua (tres veces) y solución salina, se secó (Na2S04) y los solventes se evaporaran al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (5% metanol diclorometano) y se cristalizó a partir de acetato de etilo - hexano para rendir el éster terc-butílico de ácido 4- [ 3- ( 4- { [2,3-dihidrobenzo[l,4]dioxina-5-carbonil ) -amino ] -metil }piperidin-l-il)propano-l-sulfonil ] piperazina-1-carboxí lico (37.5 g, 64%); p.f. 130-132 °C. Análisis de C27H43N40 S: Cale. C, 57.12; H, 7.63; N, 9.87. Hallado: C, 57.01; H, 7.40; N, 9.94. Una solución de éster terc-butílico de ácido 4- [ 3- ( 4- { [2,3-dihidrobenzo[l,4]dioxina-5-carbonil) -amino] -metil }piperidin-l-il )propano-l-sulfonil ] piperazina- 1-carboxílico (5.7 g, 10 mmol) en diclorometano (20 ml) se trató con ácido trifluoroacético (8 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Evolucionó una gran cantidad de gas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre diclorometano y solución salina, y la fase acuosa se basificó por adición de solución de hidróxido amónico acuoso. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. El extracto de diclorometano combinado se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en etanol (50 ml) y la solución se acidificó con ácido clorhídrico etanólico. Se indujo la cristalización por la adición de una pequeña cantidad de éter. La filtración rindió la sal de dihidrocloruro del compuesto del título (5.1 g, 93%); p.f. 92-94 °C . EJEMPLO 3 Ácido 2, 3-dihidrobenzo- [ 1 , 4] dioxina-5-carboxí lico { 1 -3- (piperazina-1-sul fonil ) -propil] piperidin-4 -ilmetil } amida . Se presenta a continuación una preparación alternativa de un compuesto de Fórmula la en el que R1, R2, R3 y R4 son cada uno , independientemente hidrógeno, m es 3, y Y es -S02. Una solución agitada del ácido 2,3-dihidrobenzo- [1, 4] dioxina-5-carboxílico (piperidin-4-ilmetil } amida (1.30 g, 4.8 mmol) y éster terc-butílico del ácido 4- ( 3-yodopropano-l-sulfonil ) piperazina-1 -carboxílico (preparado a partir del correspondiente compuesto de cloro mediante tratamiento con yoduro sódico en acetona) (2.12 g, 5.1 mmol) en acetonitrilo (25 ml) se calentó a reflujo durante 8 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se trituró con acetato de etilo. La filtración rindió el yoduro de piridinio crudo, el cual se disolvió en metanol (25 ml) y agua (5 ml) y se hidrogenó sobre óxido de platino (IV) (450 mg) a presión atmosférica durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de Celite ® y el filtrado se repartió entre diclorometano e hidróxido sódico acuoso. El diclorometano se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío. La purificación del residuo en cromatografía en gel de sílice rindió éster terc-butílico de ácido 4- [3- ( 4- { [2, 3-dihidrobenzo [1, 4] dioxina-5-carbonil) -amino ] -metil } -piridin-1-il) propano- 1 -sul fonil] piperazina- 1-carboxí lico (1.05 g, 39%). El éster terc-butílico de ácido 4-[3-(4-{ [2, 3-dihidrobenzo [ 1 , 4] dioxina-5-carbonil) -amino ] -metil }-piridin-l-il) propano-1-sul fonil ]piperazina-l-carboxílico se trató con ácido trifluoroacético como se describe en el Ejemplo 2 para rendir el compuesto del título, el cual fue idéntico al material preparado en el Ejemplo 2.

A-M"*.

EJEMPLO 4 Ácido 2, 3-dihidrobenzo [1, 4] dioxina-5-carboxílico ( 1- { 3- [4- (propano-1-sul foni 1 ) piperazina-1-sulfonil] -propil }piper?din-4-ilmetil) amida Se presenta a continuación una preparación de un compuesto de Fórmula Ib en el que R1, R2, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, R6 es propano-1-sulfonilo, m es 3 y Y es -S02. A una solución a 0°C del clorhidrato de ácido 2 , 3-dihidrobenzo [ 1, 4 ] dioxina-5-carboxílico { 1- [3- (piperazina- 1-sulfonil) propil ]piperidin-4-ilmetil } amida (378 g, 0.7 mmol) y trietilamina (233 mg, 2.3 mmol) en diclorometano (10 ml ) se añadió cloruro de 1-propanosul foni lo (110 mg, 0.8 mmol) . La mezcla se agitó durante 2 horas con calentamiento a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano y se lavó con solución de bicarbonato sódico acuoso y solución salina. El extracto de diclorometano se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice (7% metanol diclorometano) rindió el compuesto del título (la base libre) en forma de un sólido blanco (167 mg, 42%) . La sal de clorhidrato se cristalizó a partir de ácido clorhídrico - etanólico mediante adición de éter: p.f. 201-202°C. Análisis de C25H4oN407S2 HCl'0,3 H20: Cale. C, 48.86; H, 6.82; N, 9.12. Hallado C, 48.87; H, 6.67, N, 9.04. EJEMPLO 5 Ácido 2 , 3-dihidrobenzo- [ 1 , 4 ] dioxina-5-carboxílico{l- [3- ( 4-metilpiperaz ina- 1-sul foni 1 ) propil ]piperidin-4-ilmetil} a ida Se presenta a continuación una preparación de un compuesto de Fórmula Ib en el que R1, R2, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, R6 es metilo, m es 3 e Y es -S02. Una mezcla de clorhidrato de ácido 2, 3-dihidrobenzo- [1, 4 ] dioxina-5-carboxílico{l- [3-pi-perazina-1-sulfonil) propil ]piperidin-4-ilmetil} amida (25 g, 46 mmol) y paladio 10% sobre carbón (2.2 g) en 50% etanol - agua (200 ml ) y solución de formaldehído 37% acuosa (25 ml ) se acidificó por adición de varias gotas de ácido clorhídrico y seguidamente se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 12 horas. El catalizador se eliminó por filtración a través de Celite ® y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se repartió entre hidróxido amónico acuoso y diclorometano, y el diclorometano se seco (Na2S04), se evaporó y se cristalizó a partir de etanol para rendir el compuesto del título (en forma de base libre) en forma de un sólido cristalino blanco (20.8 g) : p.f. 163.5-164.5°C. Análisis para C23H36N405S. Cale. C, 57.48; U, 7.55; N, 11.66. Hallado: C, 57.59; H, 7.58; N, 11.66. La base libre se disolvió en etanol y se añadió ácido clorhídrico - etanólico hasta que la solución fue fuertemente acida (papel tornasol) . El precipitado resultante se filtró y se lavó con éster para rendir la sal de clorhidrato del compuesto del título (22.2 g, 87%); p.f. 186-189°C. Análisis para C23H36N405S "HCl • 0 , 25 H20: Cale. C, 49.50; H, 6.95; N, 10.04. Hallado: C, 49.41; H, 6.93; N, 10.03. Procediendo como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 5 pero reemplazando el clorhidrato de ácido 2 , 3-dihidrobenzo- [ 1 , 4 ] dioxina-5-carboxílico{l-[ 3-piperazina-l-sul fonil) propil ]pipe-ridin-4-ilmet il } amida con ácido, 7-cloro-2,3-dihidrobenzo[l,4)dioxina-5-carboxílico { 1- [ 3-piperazina-1-sul fonil) propi l]piperidin-4-ilmetil } amida y utilizando 10% paladio sobre carbón con niquel Raney como catalizador de la hidrogenación se preparó el siguiente compuesto de Fórmula I : Ácido 7-cloro-2, 3-dihidrobenzo- [ 1 , 4] dioxina-5-carboxílico{l- [3- ( 4-met ilpiperazina-l-sulfonil ) propil ] -piperidin-4-ilmetil } amida, sal de clorhidrato; p.f. 223-225°C. Análisis para C23H35ClN405S-2 HC1-0.35 H20; Cale. C, 46.48; H, 6.39; N, 9.43. Hallado: C, 46.48; H, 6.29; N, 9.39. EJEMPLO 6 Ácido 2, 3-dihidrobenzo- [1, 4] dioxina-5-carboxílico{l- [3- ( 4-metilpiperazina-l-sul fonil) propil ]piperidin-4 -ilmetil } amida Se presenta a continuación una preparación de un compuesto de Fórmula Ib en el que R1, R2, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, R6 es metilo, m es 3 e Y es -S02. Una mezcla de clorhidrato de ácido 2,3-dihidrobenzo- [1, 4] dioxina-5-carboxílico (piperidin-4-ilmetil ) amida (2.0 g), bromuro de potasio (0.95 g) , bromuro de tetra-n-butilamonio (0.165 g), dodecahidrato de fosfato trisódico (6,03 g) , agua (6 ml), 1- ( 3-cloropropano-l-sulfonil ) -4-metilpiperazina (l.,69 g) y tolueno (28 ml ) se sometió a reflujo durante 21 horas. Mientras la solución seguía caliente la fase orgánica superior se separó, se diluyó con tolueno (13.6 ml), se concentró parcialmente por destilación y se enfrió. Los cristales se filtraron, se lavaron con tolueno y se secaron para obtener el compuesto del título (2.82 g, 92%), p.f. 161-162°C. EJEMPLO 7 l-(2,3-Dihidrobenzo[l,4]dioxin-5-il)-3-{l- [ 3-morfolino- 4 -sul fonil ) propil] -piperidin-4-il}propan-l-ona Se presenta a continuación la preparación de un compuesto de Fórmula le en el que R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, m es 3, Y es -S02 y Z es morfolino. Una mezcla de 1- ( 2 , 3-dihidrobenzo [ 1 , 4 ] dioxin-5-il ) -3-piridin- 4-il -propan- 1-ona (500 mg, 1.86 mmol), 4 - ( 3-cloropropano- 1 -sul fonil ) morfolina (500 mg, 2.23 mmol) y yoduro de potasio (20 mg) en acetonitrio (12 ml ) se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. La sal de piridinio cruda residual se disolvió en N, -dimet ilformamida (10 ml ) y se hidrogenó sobre óxido de platino (IV) (100 mg) a presión atmosférica durante 3 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se repartió entre diclorometano e hidróxido amónico acuoso y la fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice y seguida del tratamiento con ácido clorhídrico etanólico y éter rindió la sal de clorhidrato del compuesto del título (560 mg, 60%); p.f. 173-175°C. Análisis para C23H35N206S-HC1 ; Cale. C, 55,92; H, 7,01; N, 5,57. Hallado: C, 55,14; H, 7,05; N, 5,72. EJEMPLO 8 Composición para la administración oral Los ingredientes se mezclan y se dispensan en cápsulas conteniendo 100 mg cada una. Una cápsula corresponde aproximadamente al total de una dosis diaria .

EJEMPLO 9 Composición para la administración oral Los ingredientes se combinan y se granulan utilizando un solvente tal como metanol. La formulación se seca a continuación y se forma como comprimidos (conteniendo aproximadamente 20 mg de compuesto activo) con una máquina de comprimir adecuada . EJEMPLO 10 Composición para la administración oral Los ingredientes se mezclan para formar una suspensión para la administración oral. EJEMPLO 11 Formulación parenteral (IV) El ingrediente activo se disuelve en una porción de agua para inyección. Se añade seguidamente una cantidad suficiente de cloruro sódico con agitación para hacer la solución isotónica. La solución se completa hasta el peso con el resto del agua para inyección, se filtra a través de una membrana de 0.2 mieras y se envasa en condiciones estériles.

EJEMPLO 12 Formulación en supositorio EJEMPLO 13 Formulación tópica Todos los ingredientes, a excepción del agua, se combinan y se calientan a aproximadamente 60°C con agitación. Se añade seguidamente una cantidad suficiente de agua a aproximadamente 60°C con agitación vigorosa para emulsificar los ingredientes, y el agua se añade en c.s. hasta aproximadamente 100 g. EJEMPLO 14 Formulaciones en pulverizador nasal Se preparan diversas suspensiones acuosas conteniendo del 0.025 al 0.5 por ciento de compuesto activo en forma de formulaciones en pulverizador nasal. Las formulaciones contienen opcionalmente ingredientes inactivos tales como celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa y similares. Puede añadirse ácido clorhídrico para ajustar el pH. Las formulaciones en pulverizador nasal pueden administrarse a través de una bomba medidora de pulverizador nasal que administra típicamente de 50 a 100 microlitros de formulación por aplicación. Una posología típica es de 2 a 4 pulverizaciones cada 4-12 horas. EJEMPLO 15 Ensayo de receptor 5-HT4 de esófago torácico Se describe a continuación un ensayo in vitro que utiliza mucosa muscular de esófago de rata aislada para identificar compuestos de ensayo que son -»•, Ja-antagonistas del receptor 5-HT4. Se aisla esófago torácico de ratas Sprague-Dawley macho y se coloca en solución de Tyrode. El músculo externo estriado se elimina para revelar la mucosa muscular ("mm"). Cada mm se suspende verticalmente en un baño de tejido de 10 ml conteniendo metilsergida (1 µM) , cocaína (30 µM) y cort icos terona (30 µM) en solución de Tyrode mantenida a 37°C, y aireada constantemente con mezcla de oxígeno y dióxido de carbono 95% - 5%. Se aplica una tensión de reposo de 1 g a cada tejido y seguidamente se aplica de nuevo una tensión de 0.5 g a intervalos de 15 minutos. Se produce una contracción de estado estacionario con carbacol (3 µM) y seguidamente el tejido se expone a 5-HT en fo?ma de concentración acumulativa, aumentando la concentración hasta que se logra una relajación máxima o cercana a la máxima. El 5-HT produce una relajación de la mm mediada por 5-HT de modo dependiente de concentración. El tejido se expone a solución de Tyrode libre de agonista durante 30 minutos, y seguidamente se contrae de nuevo con carbacol. El tejido se expone seguidamente al compuesto de ensayo. Si el compuesto de ensayo no produce por si mismo la relajación de la mm, el tejido se expone a 5-HT en presencia del compuesto de ensayo. Los compuestos que inhiben las respuestas de relajación a 5-HT se caracterizan como antagonistas del receptor 5-HT4. Procediendo como en el Ejemplo 15, los compuestos de la presente invención se demostró que eran antagonistas del receptor 5-HT4. Datos del ensayo de receptor 5-HT4 de esófago torácico EJEMPLO 16 Ensayo de taquicardia en cerdos Se describe a continuación un ensayo para determinar los efectos inhibidores de compuestos de esta invención sobre los aumentos de la frecuencia cardiaca inducidos por" 5-HT en microcerdos Yucatán vagotomizados y anestesiados. Los animales se prepararon quirúrgicamente antes de la realización de los experimentos. De forma resumida, los microcerdos Yucatán se contuvieron químicamente, se anestesiaron, se intubaron con un tubo endotraqueal y se ventilaron con aire hasta presión positiva. Se colocaron electrodos en aguja subcutáneamente para registrar un electrocardiograma con electrodos en las extremidades II y se aislaron la arteria y la vena femorales derechas por disección roma. En el estudio intravenoso, se insertaron dos cánulas de polietileno en la vena femoral, la primera para la infusión de pentobarbital sódito para mantener un plano estable de anestecia, y la segunda para la administración de 5-HT y compuesto de ensayo. En el estudio intraduodenal, se realizó una laparotomía de línea media parcial y se insertó una cánula de polietileno en el duodeno para la administración del compuesto de ensayo. Se midieron la presión aórtica sanguínea y la frecuencia cardiaca, y se realizaron tomas periódicas de sangre para análisis de gases sanguíneos y para la determinación de la composición - Si-fc.*. »...fer. ~y& * -. -»--plasmática. Tras una incisión cervical de línea media, se expusieron ambos nervios vagos y se escindieron para impedir efectos parasimpáticos mediados vagalmente en la frecuencia cardiaca. La temperatura corporal se monitorizó y se mantuvo el calor corporal. Se utilizó solución salina heparinizada (50 unidades de heparina sódica por ml ) para mantener la permeabilidad de cada cánula vascular durante todo el experimento. Tras la preparación quirúrgica, cada animal se dejó equilibrar y estabilizar durante al menos 20 minutos antes de comenzar un experimento. Se administraron dosis crecientes de 5-HT a intervalos logarítmicos (0.3 - 300 µg/kg, ev) a intervalos de 5 ó 15 minutos a cada animal (seguido de un lavado de 2 ml de solución salina) para construir una curva de dosis respuesta a 5-HT en la cual las respuestas se expresan como un cambio en la frecuencia cardiaca a partir de la línea base. Se seleccionó gráficamente una dosis que inducía un 50% del máximo de aumento en la frecuencia cardiaca (DE50) y se repitió por triplicado a intervalos de 5 a 10 minutos para determinar la respuesta control (predosis) .

En un estudio de dosis-respuesta endovenoso después del período de control final, se administraron acumulativamente múltiples dosis endovenosas del compuesto de ensayo a intervalos de medio logaritmo con intervalos de aproxinadamente 30 minutos entre cada dosis. Se aplicó después de cada dosis un lavado con 2 ml de solución salina. Seguidamente cada animal se desafió por vía endovenosa con su correspondiente dosis DE50 de 5-HT a 5 y 15 minutos después de cada dosis del compuesto de ensayo. En un estudio de dosis-respuesta intraduodenal después del período de control final, se administraron acumulativamente dosis intraduodenales del compuesto de ensayo a intervalos de medio logaritmo con intervalos de aproximadamente 60 minutos entre cada dosis. Se aplicó después de cada dosis un lavado con 3 ml de solución salina. Seguidamente cada animal se desafió por via endovenosa con su correspondiente dosis DE50 de 5-HT a 15, 30 y 45 minutos después de cada dosis del compuesto de ensayo. En un estudio de duración intraduodenal después del período de control final, se administró una dosis única del compuesto de ensayo que produce generalmente aproximadamente una inhibición del 70% del aumento en la frecuencia cardiaca inducido por 5-HT en el estudio de dosis-respuesta intraduodenal, o vehículo (agua desionizada, 0.5 ml/kg). Se aplicó después de cada dosis un lavado con 3 ml de solución salina. Seguidamente cada animal se desafió por vía endovenosa con su correspondiente dosis DE50 de 5-HT a 15, 30, 45 y 60 minutos después de cada dosis del compuesto de ensayo y a intervalos de 30 minutos seguidamente durante la extensión de las 6 horas de experimento . Procediendo como se ha descrito en el Ejemplo 16, se halló que los compuestos de la presente invención eran inhibidores de la taquicardia inducida por 5-HT .

Efectos inhibidores de ácido 2 , 3-dihidrobenzo- [ 1 , 4 ] dioxina-5-carboxílico{l- [3- ( 4-met ilpiperazina-l- sulfonil ) propil ] -piperidin-4-ilmetil } amida en los aumentos de la frecuencia cardiaca inducida por 5-HT en microcerdos Yucatán anestesiados y vagotomizados . a Dosis en intervalos de medio logaritmo para experimentos de dosis-respuesta, administración de dosis única en experimentos de duración. b Medias estimadas en µg/kg con intervalos de confianza al 95% entre paréntesis; DI50 derivadas de análisis de Regresión No Lineal No Relacionada Aparentemente (SUNR) .

.»». Si bien la presente invención ha sido descrita en referencia a las realizaciones específicas de la misma, deberá comprenderse por las personas expertas en el campo que pueden realizarse diversas modificaciones y pueden utilizarse equivalentes como sustitutos sin apartarse del verdadero espíritu y alcance de la invención. Adicianalmente, pueden realizarse numerosas modificaciones para adaptar una situación, material, composición de materia, proceso, etapa o etapas de un proceso particulares al espíritu y alcance objetivos de la presente invención. Todas estas modificaciones se hallan dentro del ámbito de las reivindicaciones que se adjuntan. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención . Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes :

Claims (23)

R E I V I N D I C A C I O N E S

1. Un compuesto de fórmula: caracterizado porque R1 y R2 son cada uno independientemente en cada caso hidrógeno, alquilo (Ci-Cß) , alcoxi (Ci-Cß) / halógeno, amino o hidroxi; X es -NH ó -CH2; m es 2, 3 ó 4; Y es -S02; Z está representado por la fórmula (A) o (B) (A) IB) en la que R3, son cada uno - ---*£ : -? A «- «- afe i" .-independientemente en cada caso hidrógeno o alquilo (C?~C6) ; Q es 0, S, -NR6 o -CR7R8; n es 1 ó 2 ; en el que: R6 es hidrógeno, alquilo (Ci-Cß) , cicloalquilo (C3-C8) , un grupo heterociclilo, seleccionado de morfolinilO/ piperazinilo/ piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, o tiomorfolinilo, opcionalmente substituido por hidroxi, ciano, alquilo (Ci-Ce), alcoxi (Ci-Cß) , tioalquilo (C?-C6) , halo, haloalquilo (Ci-Ce) hidroxialquilo (C?-C6), nitro, alcoxicarbonilo (Ci-Cß) , amino, alquilamino (C?-C6), dialquilamino ( C±-Cß ) , aminocarbonil, carbonilamino, aminosulfonilo, sulfonilamino o trifluorometilo, o un grupo heteroarilo, seleccionado de imidazolilo, oxazolilo, pirazinilo, tiofenilo, quinolilo, benzofurilo, piridiilo, indolilo, pirrolilo, piranilo o naftiridinilo, opcionalmente substituidos por hidroxi, ciano alquilo (C?-C6), alcoxi (C?-C6), tioalquilo (C?-C6) , halo, haloalquilo (C?~C6) / hidroxialquilo (C?-C6) / nitro, alcoxicarbonil (C?-C6) , amino, alquilamino (C?-C6) , dialquilamino (C?-C6) / aminocarbonilo/ carbonilamino, aminosulfinilo, sulfonilamino o trifluorometilo, o es COR9, -S02R9, -CONR^R11, -SO?NR^R11, o un grupo arilo, seleccionado de fenilo, naftilo, bifenilo, indanilo o antraquinolilo, opcionalmente mono o disustituido con halógeno o alquilo (Ci-Cß) ; R7 es hidrógeno o alquilo (Ci-Cß) ; R8 es hidrógeno, alquilo (C?-C6) , alcoxi (Ci-Cß) / un grupo ariloxi, seleccionado de feniloxi, naftiloxi, bifeniloxi, indaniloxi o antraquinoliloxi, opcionalmente mono o disustituido con halógeno o alquilo (C_-C6), - (CH2 ) - ( CH2 ) pSO2NR10R11, - (CH2)pNR7COR9, o - (CH2) pNR7S02R9; o R7 y R8 tomados juntos con el carbono común del anillo al que están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros monocíclico saturado que contiene opcionalmente independientemente 0 ó 1 heteroátomos de nitrógeno, oxígeno o azufre; en el que: p es O, 1, 2, 3 6 4 ; R9 es alquilo (C?-C6) / n grupo heterociclilo, seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo o tiomorfolinilo, opcionalmente sustituido por hidroxi, ciano/ alquilo (C?-C6) , alcoxi (Ci-Ce) , tioalquilo (C_-C6) , halo, haloalquilo (C?-C6) / hidroxialquilo (C?-C6) / nitro, alcoxicarbonilo (Ci-Cß) , amino, alquilamino (C?~ C6) , dialquilamino (C?~C6) / aminocarbonilo, carbonilamino, aminosulfinil sulfonilamino o trifluorometil, o un grupo heteroarilo seleccionado de imidazolilo, oxazolilo, pirazinilo, tiofenilo, quinolilo, benzofurilo, piridiilo, indolilo, pirrolilo, piranilo o naftiridinilo, opcionalmente sustituido por hidroxi, ciano, alquilo (Ci-Cß) , alcoxi (Ci-Ce) / tioalquilo (C?-C6), halo, haloalquilo (C?-C6) hidroxialquilo (C?-C6) , nitro, alcoxicarbonilo (C?-C6) / amino, alquilamino (C?-C6), dialquilamino (Ci-Cß), aminocarbonilo, carbonilamino, aminosul fonilo , sulfonilamino o trifluorometilo, o un grupo arilo seleccionado de fenilo, naftilo, bifenilo, indanilo o antraquinolilo, opcionalmente mono- o disustituido con halógeno o alquilo (Ci-Ce) ; y R10 y R11 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo (C?-C6); o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros o sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno.

3. El compuesto de la reivindicación 2, caracterizado porque Y es -S02 y m es 3.

4. El compuesto de la reivindicación 3, caracterizado porque X es -NH.

5. El compuesto de la reivindicación 4, caracterizado porque Z es la fórmula (A), n es 1 y R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno.

6. El compuesto de la reivindicación 5, caracterizado porque Q es -NR6.

7. El compuesto de la reivindicación 6, caracterizado porque R6 es alquilo (C?-C6) o cicloalquilo (C3-C8).

8. El compuesto de la reivindicación 7, caracterizado porque R6 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o ciclopentilo.

9. El compuesto de la reivindicación 8, caracterizado porque R6 es metilo.

10. El compuesto de la reivindicación 6, caracterizado porque R6 es un grupo arilo, seleccionado de fenilo, naftilo, bifenilo, indanilo o antraquinolilo, opcionalmente mono o disustituido con halógeno o alquilo (Ci-Ce) o -S02R9.

11. El compuesto de la reivindicación 10, caracterizado porque R6 y R9 son cada uno independientemente fenilo, 4-fluorofenilo o 4-clorofenilo.

12. El compuesto de la reivindicación 5, caracterizado porque Q es -CR7R8.

13. El compuesto de la reivindicación 12, caracterizado porque y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo (Ci-Cß) •

14. El compuesto de la reivindicación 13, caracterizado porque R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo o propilo .

15. El compuesto de la reivindicación 12, caracterizado porque R7 y R8 tomados juntos con el carbono común del anillo al que están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros monocíclico saturado que contiene opcionalmente independientemente 0 o 1 heteroátomos de nitrógeno, oxigeno o azufre.

16. El compuesto de la reivindicación 15, caracterizado porque R7 y R8 tomados juntos con el carbono común del anillo al que están unidos forman un anillo de 5 miembros monocíclico saturado que contiene 0 heteroátomos.

17. El compuesto de la reivindicación 3, caracterizado porque X es -CH2.

18. El compuesto de la reivindicación 17, caracterizado porque Z tiene la fórmula (A), n es 1, y R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno.

19. El compuesto de la reivindicación 18, caracterizado porque Q es 0.

20. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque es: ácido 2,3-dihidrobenzo-[l,4]dioxina-5-carboxílico{l- [ 3- (4-metilpiperazina-1-sul fonil) propil ]piperidin-4-ilmetil } amida; ácido 2, 3-dih?drobenzo- [1, 4]dioxina-5-carboxílico{l- [3- ( 4-prop?lpiperidma-l-sulf onil ) propil ] piperidin-4-ilmetil } amida; ácido 2,3-dihidrobenzo-[l,4]dioxina-5-carboxílico{l- [ 3- (4-propilpiperazma-l-sulfonil) propil ] piperidin-4-ilmet il } amida; ácido 2, 3-dihidrobenzo- [ 1 , 4 ] dioxina-5-carboxí lico ( 1- {3- [4 [ ( 4- fluorofenil )piperazina-l-sulfonil] propil }pi-pepdin-4-ilmetil ) amida; ácido 2,3-dihidrobenzo-[l,4]dioxina-5-carboxílico{l- [3-(4-isopropilpiperazina-l-sulfonil)propil]piperi- t-^^^-gla^ S..-din-4-i lmetil } amida; ácido 2, 3-dihidrobenzo- [1/4] dioxina-5-carboxílico { 1- [3- (4-ciclopentilpiperazina-l-sulfonil) propil ] piperi-din-4-ilmetil} amida; ácido 2, 3-dihidrobenzo- [ I, 4 ] dioxina-5-carboxílico { 1- [3-(8-azaspiro[4.5]decano-8-sulfonil)propil]piperi-din-4-ilmetil} amida; ácido 2, 3-dihidrobenzo- [1, 4]dioxina-5-carboxílico ( 1-{3- [4- (4-fluorobencenosulfonil)piperazina-l-sulfo-nil]propil } piperidin- 4-ilmetil } amida; ácido 2, 3-dihidrobenzo-[l, 4]dioxina-5-carboxílico{l-[3- (4-isobutilpiperazina-l-sulfonil) propil Jpiperidin-4-ilmetil } amida ; ácido 2, 3-dihidrobenzo- [1, 4] dioxina-5-carboxílico{ 1-[3- ( 4-etilpiperazina-l-sulfonil) propil ]piperidin-4-ilmetil } amida; 1- (2, 3-dihidrobenzo [l,4]dioxin-5-il)-3-{l-3-(morfolino-4-sulfonil) propil ]piperidin-4-il }propan-l-ona .

21. La composición farmacéutica, caracterizada porque contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la reivindicación 1 combinado con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de enfermedades .

22. La composición farmacéutica de la reivindicación 21, caracterizada porque el compuesto o compuestos son adecuados para su administración a sujetos que tienen un trastorno que resulta aliviado por el tratamiento con un antagonista de receptor 5-HT4.

23. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, caracterizado porque comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula on un compuesto de fórmula - <CH2)m-Y-Z #-*& en el que los sustituyentes son como se ha descrito anteriormente, o b) desproteger un compuesto de fórmula hasta obtener un compuesto de fórmula en el que los sustituyentes son como se describe anteriormente y P es un grupo protector adecuado, o c) alquilar un compuesto de fórmula ^-^A«a -^aJag-^ con un agente alquilante de fórmula R6L hasta obtener un compuesto de fórmula en el que los sustituyentes son como se describe anteriormente y R6 es diferente de hidrógeno y L es un grupo saliente, o d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula '* £? j . . con un compuesto de fórmula 6b hasta obtener un compuesto de fórmula en el que los susti tuyentes son como se ha descrito 20 anteriormente, o e) reducir un compuesto de fórmula ':^*a¿™J>*-a->» "^& * A.*1- ^& "í$ «fa-B-ar* » A ^ --»- ,-t l£« 14 hasta obtener un compuesto de fórmula le en el que los sus ti tuyentes son como se indica anteriormente, f)modificar uno o más sustituyentes dentro de las definiciones anteriores, y, si se desea, convertir el compuesto obtenido en un isómero individual o en una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable .

25. El uso de un ' compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20 para el tratamiento o profilaxis de enfermedades causadas por actividad antagonista del receptor 5HT4 o para la fabricación de un medicamento que contiene dicho compuesto. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere determinados compuestos antagonistas del receptor 5-HT4 representados por la fórmula I: en que Z está representado por la fórmula (A) o (B (A) (B) en que R1, R2, R3, R4 y R5 y los otros sustituyentes son como se define en la especificación; y los isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros y sales o hidratos de los mismos farmacéuticamente aceptables. La invención se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y a su uso como agentes terapéuticos.