KR960016539B1 - 피페라진 유도체 - Google Patents

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KR960016539B1
KR960016539B1 KR1019880003493A KR880003493A KR960016539B1 KR 960016539 B1 KR960016539 B1 KR 960016539B1 KR 1019880003493 A KR1019880003493 A KR 1019880003493A KR 880003493 A KR880003493 A KR 880003493A KR 960016539 B1 KR960016539 B1 KR 960016539B1
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헨리 폴 반 델레 게오로그스
프란초이스 브래밍크 프레디이
가스타아프 세리네 베르돈크 마아크
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쟈안센 파아마슈우티카 엔.부이.
폴 아드리안 쟌 쟈안센
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Abstract

요약없음

Description

피페라진 유도체
본 발명은 피페라진 유도체에 관한 것이다.
수면장애를 치료하는 신규방법은 일반적으로 중요한 연구대상이다. 지금까지, 활성성분으로서 벤조디아제핀, 바비투레이트 등과 같은 최면제를 함유하는 상당수의 제제가 수면을 유도하는 것으로 알려졌다.
본 발명은 특정한 N-아릴-피페라진알칸아미드 유도체를 적용함으로써 수면을 개선하고 수명 장애를 치료하는 신규방법을 제공한다.
본 발명에 따르는 N-아릴-피페라진알칸아미드 유도체중의 일부의 화합물은 유럽 특허 제0,068,644호에 공지되어 있으며, 허혈, 산소결핍증 또는 저산소증으로 인한 심근손상으로부터 심장을 보호하는데 유효한 것으로 기술되어 있다.
또한, 피페라진 부위에 알킬 치환제를 갖는 일부의 N-아릴-피페라진알칸아미드 유도체는 미합중국 특허 제3,267,104호에 관상 혈관확장제, 국소마취제, 중추신경 자극제 및 항카라게닌제로서 기술되어 있다.
그러나, 대부분의 N-아릴-피페라진알킬아미드 유도체는 신규하며 특히 본 발명의 방법에서 활성 물질로서 사용하도록 특별히 개발된 화합물이다.
본 발명은 수면을 개선시키는데 유효한 양의 하기 일반식(Ⅰ)의 피페라진 유도체, 그의 입체화학적 이성체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 투여하여 수면 장애가 있는 온혈 동물의 수면을 개선시키는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 R1은 수소 또는 C1-6알킬이고, X는 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알킬, C1-6알킬옥시 C1-6알킬, 아미노카르보닐, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노카르보닐, 카르복실, C1-6알킬옥시카르보닐, (아미노카르보닐)C1-6알킬, [모노- 및 디(C1-6알킬)아미노카르보닐]C1-6알킬, 카르복실 C1-6알킬, (C1-6알킬옥시카르보닐)C1-6알킬 또는 (히드록시 C1-6알킬)아미노카르보닐이며, m은 1 또는 2의 정수이고, R2는 수소 또는 C1-6알킬이며, Ar은 히드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로, 트리플루오로메틸, C1-6알킬카르보닐, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노카르보닐, 아미노카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, 니트로, 시아노, 아미노, 아미노-메틸, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노, (C1-6알킬 카르보닐)아미노, (아미노카르보닐)아미노 및 페닐메톡시로 이루어진 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐 ; 할로 및 C1-6알킬중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 피리디닐 ; 할로 및 C1-6알킬중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 파라졸릴 ; 또는 다음 일반식(a)의 래디칼이고,
Figure kpo00002
여기에서 R3및 R4는 각각 독립적으로 할로, C1-6알킬, 히드록시 및 C1-6알킬옥시로 이루어진 그룹중에서 선택되며, s는 3,4 또는 5의 정수이고, Alk는 C1-6알칸디일 래디칼 또는 C3-6알켄디일이며, 여기에서 C1-6알칸디일 래디칼은 히드록시 또는 C1-6알킬 래디칼에 의해 임의로 치환되고, Q는 아릴, 아릴옥시, 디아릴메톡시, 2,2-디아릴에테닐, 디아릴메틸 카르보닐, 아릴카르보닐, 모노- 및 디아릴아미노카르보닐, 디아릴메틸 또는 아릴아미노이고, 여기에서 아릴아미노중의 아미노 부위는 아릴, 아릴카르보닐, C1-6알킬카르보닐, 아릴설포닐 또는 C1-6알킬설포닐 래디칼에 의해 임의로 치환되고 ; 상기에서 아릴은 페닐, 치환된 페닐, 나프탈 레닐, 티에닐 또는 피리디닐이며, 여기서 치환된 페닐은 할로 및 C1-6알킬옥시로 이루어진 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체를 갖는다.
상기 정의에서 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도이고, 이중에서 플루오로가 바람직하며 ; "C1-6알킬"은 예를 들어 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 1,1'-디메틸에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 등과 같은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 측소 포화 탄화수소 래디칼을 의미한다. "C1-6알칸디올"에는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 또는 측쇄 2가 탄화수소 래디칼이 포함되고 ; "C3-6알켄디올"에는 탄소수가 3 내지 6이고 하나의 이중결합을 함유하는, 직쇄 및 측쇄 2가 탄화수소 래디칼이 포함되며, 여기에서 C3-6알켄디일이 헤테로원자상에서 치환되는 경우에 헤테로원자에 결합된 C3-6알켄디일의 탄소원자는 바람직하게는 포화된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 수화물 또는 용매부가 형태로 존재할 수 있으며, 이들은 모두 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명의 방법에 사용되는 일반식(Ⅰ)의 바람직한 화합물은 R1및 R2가 모두 수소이고, m은 1이며, X는 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알킬, 아미노카르보닐 또는 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노 카르보닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
본 발명의 방법에 사용되는 특히 바람직한 화합물은 Q가 디아릴메톡시, 2,2-디아릴에테닐, 디아릴아미노 카르보닐, 디아릴메틸 또는 아릴아미노이고, 여기에서 아릴아미노의 아미노부위는 아릴 또는 아릴카르보닐 래디칼에 의해 치환되며, 아릴은 페닐 치환된 페닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
본 발명의 방법에 사용되는 더욱 특히 바람직한 화합물은 Q-Alk-가 5,5-디(할로페닐)펜테닐 또는 5,5-디(할로페닐)펜틸인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
본 발명에 사용된 일반식(Ⅰ)화합물의 유용한 서브그룹(sub group)은 Alk가 C3-5알칸디일인 상기 바람직하거나 특히 바람직한 화합물로 이루어지는데, 이중에서는 피페라진 부위와 Q에서의 아릴 또는 디아릴 부위 사이에 5개의 원자를 갖는 화합물이 특히 유용한 서브 그룹이다.
본 발명의 방법에 사용된 가장 바람직한 화합물은 2-(아미노 카르보닐)-N-(4-아미노-2,6-디클로로페닐)-4-[5,5-비스(4-플루오로페닐)펜틸]-1-피페라진아세트아미드, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 그의 가능한 입체화학적 이성체로 구성된 그룹중에서 선택된다.
본 발명의 방법에 사용된 일반식(Ⅰ)의 화합물중의 일부는 미합중국 특허 제3,267,104호, 및 미합중국 특허원 제362,814호에 상응하는 유럽 특허 제0,068,544호에 공지되어 있으며, 그 이외의 것은 신규하다. 신규하거나 공지되어 있는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법을 이후 상세히 설명한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반적으로 일반식(Ⅱ)의 적합하게 치환된 피페라진을 일반식(Ⅲ)의 시약으로 N-알킬화하거나, 일반식(Ⅳ)의 적합하게 치환된 피페라진을 일반식(Ⅴ)의 시약으로 N-알킬화함으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
상기 반응식에서 Q, Alk, R1, R2, X, Ar 및 m은 상기 정의한 바와 같고, W는 할로(예 : 클로로, 브로모 또는 요오도) 또는 설포닐옥시 그룹(예 : 메틸설포닐옥시 또는 4-메틸페닐설포닐옥시)와 같은 적합한 이탈기를 나타낸다.
화합물(Ⅱ)와 (Ⅲ) 및 화합물(Ⅳ)와 (Ⅴ)의 N-알킬화반응은 불활성 유기용매, 예를 들어 방향족 탄화수소(예 : 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등) ; 저급 알칸올(예 : 메탄올, 에탄올, 1-부탄올 등) ; 케톤(예 : 2-프로파논, 4-메틸-2-펜타논 등) ; 에테르(예 : 1,4-디옥산, 1,1'-옥시비스에탄, 테트라하이드로푸란, 메톡시 에탄올 등) ; 극성 비양자성 용매(예 : N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), 니트로벤젠, 디메틸설폭사이드(DMSO), 1-메틸-2-피롤리디논등)중에서 편리하게 수행한다. 적합한 염기, 예를 들어 알칼리금속 탄산염 또는 중탄산염, 수소화나트륨 또는 예를 들어 N,N-디에틸에탄아민 또는 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민과 같은 유기 염기를 가하는 것이 반응과정 동안에 생성되는 산을 제거하는데 적합할 수 있다. 경우에 따라 요오다이드염, 바람직하기로는 알칼리금속 요오다이드를 가하는 것이 적합하다. 약간의 상승된 온도는 반응속도를 상승시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 일반식(Ⅱ)의 피페라진을 당업계에 공지된 환원적 아미노화 방법에 따라 일반식(Ⅲ)의 시약의 상응하는 카보닐-산화된 상태와 반응시킴으로써, 즉 반응물은 예를 들어 촉매적 수소화 방법에 따라 적합한 환원 매질중에서 교반하고, 필요에 따라 가열함으로써 제조할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 R5가 히드록시, C1-6알킬옥시, 아릴옥시, 아미노, 클로로, C1-6알킬옥시카르보닐옥시, 또는 설포닐 옥시 그룹인 일반식(Ⅵ)의 카르복실산 유도체와 일반식(Ⅷ)의 아민 유도체를 예를들어 알칸올(예 : 메탄올 또는 에탄올) ; 에테르)예 : 1,4-디옥산 또는 테트라하이드로푸란) : N,N-디메틸 포름아미드 또는 4-메틸-2-펜타논과 같은 적합한 용매중에서 함께 교반하고 필요에 따라 가열하여 반응시킴으로써 제조할 수도 있다.
Figure kpo00004
일부의 경우에 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 본원의 참고문헌인 유럽특허 제0,068,544호에 기재된 변형된 방법에 따라 제조할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 통상의 작용기 전환방법에 따라 상호 전환시킬 수 있다. 이러한 방법은 예를 들면 다음과 같다.
a) X가 카르복실 작용기인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 따라, 예를 들어 출발 카르복실산을 각각 알콜 또는 아민과 함께 교반하고 필요에 따라 가열함으로써 X가 에스테르 작용기 또는 아미드 작용기인 일반식(Ⅰ)의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다. X가 카르복실산 작용기인 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 X가 카르복실작용기인 일반식(Ⅰ)의 출발 화합물을 염기, 예를 들어 나트륨메톡시드등의 존재하에 적합한 알킬할라이드와 반응시킴으로써 상응하는 에스테르로 전환시킬 수 있다.
b) Ar이 C1-6알킬옥시카르보닐, 아미노카르보닐 또는 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노카르보닐에 의해 치환된 페닐이 아니고, X는 C1-6알킬카르보닐, 아미노카르보닐 또는 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카르보닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 출발 화합물을 산성 또는 알칼리 수성 매질중에서 교반하고, 필요에 따라 가열함으로써 X가 카르복실산 작용기인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 전환시킬 수 있다.
c) Ar이 C1-6알킬옥시카르보닐에 의해 치환된 페닐이 아니고 X가 C1-6알킬옥시카르보닐 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 출발 화합물을 적합한 아민의 존재하에 적합한 반응-불활성 용매중에서 교반하고, 필요에 따라 가열함으로써 X가 아미드 작용기인 일반식(Ⅰ)의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
d) Ar이 아미노카르보닐 또는 C1-6알킬아미노카르보닐에 의해 치환된 페닐이 아니고 X가 아미노카르보닐 또는 C1-6알킬아미노 카르보닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 출발 화합물을 당업계에 공지된 N-알킬화 방법에 따라 적합한 C1-6알킬 할라이드와 함께 교반하고, 필요에 따라 가열함으로써 X가 각각 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카르보닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
e) Ar이 카르복실 또는 C1-6알킬옥시카르보닐에 의해 치환된 페닐이 아니고 X가 카르보닐 또는 저급 C1-6알킬옥시카르보닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 당업계에 공지된 환원방법에 따라, 예를 들어 금속 수소화물, 디보란 등을 사용하여 X가 히드록시메틸인 일반식(Ⅰ)의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
f) Ar이 히드록시에 의해 치환된 페닐이 아니고 X가 히드록시메틸인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 당업계에 공지된 알콜-카르복실산 산화 방법에 따라, 예를 들어 과망간산칼륨, 삼산화크롬, 산화은 등을 사용하여 X가 카르복실산 작용기인 일반식(Ⅰ)의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
g) X가 히드록시메틸 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 따라, 예를 들어 출발 알콜을 수소화나트륨 등과 같은 염기의 존재하에 적합한 반응 불활성 용매중에서 적합한 알킬할라이드와 반응시킴으로써 X가 C1-6알킬옥시메틸그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
h) X가 C1-6알킬옥시메틸그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 당업계에 공지된 에테르-분해방법에 따라, 예를들어 출발 에테르를 강루이스산(예 : 삼플루오르화 붕소 등)과 반응시킴으로써 X가 히드록시 메틸인 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전화시킬 수 있다.
i) Ar이 니트로에 의해 치환된 페닐이고, Q가 디아릴메틸 카르보닐, 모노-또는 디아릴아미노카르보닐 또는 아릴아미노(여기에서 아미노부위는 C1-6알킬카르보닐 래디칼에 의해 치환된다)가 아닌 일반식(Ⅰ)의 화합물은 출발 니트로-화합물을 예를 들어 목탄상 백금, 목탄상 팔라듐, 라니-니켈 등의 촉매와 같은 적당량의 적합한 촉매의 존재하에 수소-함유 매질중에서 교반하고, 필요에 따라 가열함으로써 상응하는 아민으로 전환시킬 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어 메탄올, 에탄올 등이다.
j) Ar이 하나 이상의 아미노 작용기(들)에 의해 치환된 페닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물의 일부는 예를 들어 N-알킬화, N-아실화, 환원적 N-알킬화 등과 같은 당업계에 공지된 방법에 따라 추가로 유도체화시킬 수 있다.
1) C1-6알킬카르보닐 그룹은 출발 아민을 적합한 반응-불활성 용매중에서 카르복실산, 또는 산 할라이드, 산 무수물 등과 같은 그의 유도체와 반응시킴으로써 도입할 수있다.
2) C1-6알킬 그룹은 출발 아민을 메탄올, 에탄올 등과 같은 적합한 용매중, 목탄상 팔라듐, 목탄상 백금등과 같은 적합한 촉매의 존재하에 수소 대기하에서 알칸알 또는 알카논과 반응시킴으로써 도입할 수 있다. 반응물질 및 반응 생성물의 작용기가 필요이상으로 수소화되는 것을 막기 위해 반응 혼합물에 적합한 촉매독, 예를 들어 티오펜을 가하는 것이 유리할 수 있다.
3) 아미노카르보닐 그룹은 출발 아민을 산성수용액중에서 적합한 알칼리 금속 시아네이트와 반응시킴으로써 도입할 수 있다.
k) Ar이 페닐메톡시에 의해 치환된 페닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물의 일부는 당업계에 공지된 촉매적 가수소분해방법에 따라 Ar이 히드록시에 의해 치환된 페일인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 전환시킬 수 있다.
1) Ar이 시아노 그룹에 의해 치환된 페닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물중의 일부는 부분적으로 가수분해시킴으로써 페닐이 아미노카르보닐 그룹에 의해 치환된 상응하는 화합물을 수득할 수 있다. 가수분해 반응은 바람직하게는 산성 수성 매질, 예를 들어 황산, 염산 또는 인산수용액중, 실온 또는 약간의 상승된 온도에서 수행한다.
m) Ar이 시아노 그룹에 의해 치환된 페닐인 일반식(Ⅰ)의 일부의 화합물은 출발 시아나이드 화합물을 예를 들어 메탄올과 같은 적합한 용매중의 목탄상 팔라듐과 같은 적당량의 적합한 촉매의 존재하에 수소-함유 매질중에서 교반함으로써 상응하는 아미노메틸페닐 화합물로 전환시킬 수도 있다.
상기 또는 이하 제조방법에서, 반응 생성물은 반응 혼합물로 부터 분리시키고, 필요하다면 당업계에 공지된 방법에 따라 추가로 정제할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 그 자체로 또는 그의 산부가염 형태로 사용할 수 있다. 산부가염 형태는 염기 형태를 적합한 산, 예를 들어 무기산(예 : 할로겐화수소산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산 등, 황산, 질산, 인산 등) ; 또는 유기산(예 : 아세트산, 프로판산, 히드록시 아세트산, 2-히드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 에탄디산, 프로판디산, 부탄디산, (Z)-2-부텐디산, (E)-2-부텐디산, 2-히드록시부탄디산, 2,3-디히드록시부탄디산, 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실산, 메탄 설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 시클로헥산설폰산, 2-히드록시벤조산, 4-아미노-2-히드록시벤조산 등과 같은 산으로 처리함으로써 편리하게 수득할 수 있다.
상기 제조 방법에 있어서 중간체 화합물 및 출발물질의 일부는 공지 화합물이고 그 이외의 것은 신규 화합물이다. 이들 화합물은 상기 공지의 화합물 또는 이와 유사한 공지 화합물을 제조하는 당업계에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 이들 중간체 화합물을 제조하는 몇가지 방법을 이후 상세히 설명하기로 한다.
일반식(Ⅳ) 및 (Ⅱ)의 중간체 화합물은, 일반식(Ⅷ)의 적합하게 치환된 피페라진을, 화합물(Ⅱ) 및 (Ⅲ)을 출발물질로 하여 화합물(Ⅰ)을 제조하는 N-알킬화 방법에 따라 각각 일반식(Ⅲ) 및 (Ⅴ)의 시약과 반응시키고, 계속해서 생성된 중간체 화하불(Ⅳ-a) 및 (Ⅱ-a)에서 보호그룹 P를 제거함으로써 일반식(Ⅷ)의 적합하게 치환된 피페라진으로부터 유도할 수 있다.
Figure kpo00005
일반식(Ⅷ), (Ⅳ-a) 및 (Ⅱ-a)에서, P는 수소화 또는 가수분해에 의해 쉽게 제거될 수 있는 보호그룹, 예를 들면 페닐 메틸, C1-4알킬옥시카르보닐, 예를 들어 에톡시카르보닐, 1,1'-디메틸 에틸옥시카르보닐 등을 나타낸다.
일부의 경우에, 중간체 화합물(Ⅳ) 및 (Ⅱ)는 또한 P가 수소인 일반식(Ⅵ)의 비보호된 유사체로부터 제조할 수도 있다. 특히 양 질소 원자의 반응성이 다른 경우에는 치환체 X 및 R1의 성질로 인해 특이적 N-알킬화 반응이 일어난다.
출발물질로서 사용한 일반식(Ⅷ)의 피페라진은 본원의 참조문헌인 유럽특허 공개 제0,068,544호 및 미합중국 특허 제3,267,104호에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
2급 아민 작용기의 α-위치에 일반식 -C(=0)-NHR6(여기에서 , R6은 수소 또는 C1-6알킬이다)의 래디칼을 갖는 일반식(Ⅱ) 및 (Ⅳ)의 중간체 화합물, 즉 화합물(Ⅱ-b) 및 (Ⅳ-b)는 또한 일반식(Ⅸ)의 중간체 화합물을 화합물(Ⅱ) 및 (Ⅲ)으로부터 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 N-알킬화방법에 따라 일반식(Ⅴ) 및 (Ⅲ)의 시약과 각각 반응시키고, 계속해서 생성된 일반식(Ⅹ) 및 (XI)의 화합물을 적합한 매질, 바람직하게는 산성 수성 매질중에서 가수분해시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
상기 반응도식에서, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬을 나타낸다.
일반식(Ⅴ)의 중간체 화합물은 적합한 산할라이드(XII)를 임의로 방향족 탄화수소 등과 같은 적합한 용매중에서 아민(Ⅶ)과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00007
상기식에서, W는 상기 언급한 바와 같다.
Ar이 일반식(a)의 래디칼인 일반식(Ⅶ)의 출발아민은 예를 들어 문헌[Journal of American Chemical Society 71, 2205(1949), Journal of the Pharmaceutical Society of Japan 72, 665(1952)]에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으며, Ar이 치환된 피리디닐인 일반식(Ⅶ)의 출발아민은 예를 들어 문헌[Chemische Berichte, 72, 577-581(1939)]에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
일반식(Ⅲ)의 중간체 화합물은 예를 들어 유럽특허 제0,0658,544호에 기재된 바와 같이 당업계에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 더욱 특히는, 다음 제조방법이 언급될 수 있다.
Q가 2,2-디아릴에테닐인 일반식(Ⅲ)의 중간체 화합물은 적합한 위티히 시약(Wittig reagent)(C6H5)3P+-Alk'-COOH.Br(XIII)을 유럽특허 공개 제0,098,690호에 기재된 방법에 따라 디아릴메타논에 가하여 제조할 수 있다. 이렇게 하여 생성된 디아릴알켄산의 카르복실산 부위는 계속해서 통상의 방법에 따라 환원시키고 적합한 이탈기로 전환시킬 수 있다. 일반식(XIII)에서 Alk'는 Alk와 같으나, 단 메틸렌 그룹은 제외된다.
Q가 디아릴메톡시인 일반식(Ⅲ)의 중간체 화합물은 디아릴메타논을 적합한 환원제(예 : 수소화붕소나트륨)로 환원시키고, 생성된 디아릴메탄올을 적합한 디할로알칸으로 0-알킬화시킴으로써 제조할 수 있다.
변법으로, Q가 디아릴 아미노카르보닐인 일반식(Ⅲ)의 중간체 화합물은 디아릴아민을 할로알카노일 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 이렇게 하여 생성된 Q가 디아릴아미노카르보닐인 일반식(Ⅲ)의 중간체 화합물은 아미드 부위를 적합한 용매, 예를 들어 테트라하이드로 푸란중에서 예를 들어 보란메틸설파이드 착물과 같은 적합한 환원제로 환원시킴으로써 Q가 디아릴아미노메틸인 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
본 발명에 있어 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 중간체 화합물의 일부는 그들의 화학구조중에 한개 이상의 비대칭 탄소원자를 함유한다. 이들 키랄중심(chiral center)은 각각 R- 및 S- 배위로 존재할 수 있으며, 이 R- 및 S- 표기법은 문헌[R.S.Cahn, C. Ingold and V.Prelog in Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 5, 385, 511(1966)]에 기재된 규칙에 따른 것이다.
알켄부위를 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 "E" 또는 "Z"형태로 존재할 수 있으며, 이들 E-및 Z-표기법은 문헌[J. Org. Chem., 35, 2849-2868(1970)]에 기재된 의미를 갖는다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 순수한 입체화학적 이성체는 당업계에 공지된 방법을 적용함]으로써 수득할 수 있다. 디아스테레오머(diastereomer)는 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술, 예를 들어 역류분배(counter current distribution)와 같은 물리적 분리방법에 따라 분리할 수 있으며, 에난티오머(enantiomer)는 그들의 디아스테레오머염을 광학적 활성산으로 선택적 결정화함으로써 상호 분리할 수 있다.
순수한 입체화학적 이성체는 또한 반응이 입체 특이적으로 일어난다면 적합한 출발물질의 상응하는 순수 입체화학적 이성체로부터 유도될 수 있다.
시스(cis) 및 트랜스(trans) 디아스테레오머 라세메이트는 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법을 적용함으로써 그들의 광학 이성체인 시스(+), 시스(-), 트랜스(+) 및 트랜스(-)로 분할할 수 있다.
상술한 바와 같이 다수의 일반식(Ⅰ)의 활성성분은 신규 화합물로서 본 발명의 방법에 활성 물질로서 사용되도록 특별히 개발된 것이다. 본 발명의 또 다른 특징을 이루는 화합물은 하기 일반식(Ⅰ')의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 그의 입체화학적 이성체이다.
Figure kpo00008
상기식에서, R1,R2,X,m 및 Ar은 상기 정의한 바와 같고, -(CH2)n-은 2가 래디칼이며, 여기에서 n은 Ar이 페닐 또는 치환된 페닐 이외의 것일 경우에는 1 내지 4의 정수이고, Ar이 페닐 또는 치환된 페닐인 경우에는 3 또는 4의 정수이며, 이러한 2가 래디칼에서 하나의 수소원자는 C1-6알킬에 의해 치환될 수 있고, Q'은 아릴에틸, 아릴에테닐, 아릴옥시메틸, 디아릴메톡시, 2,2-디아릴에테닐, 디아릴메틸카르보닐, 아릴카르보닐메틸, 모노- 및 디아릴아미노카르보닐, 디아릴에틸 또는 아릴아미노메틸이며, 여기에서 아릴아미노메틸의 아미노부위는 아릴, 아릴카르보닐, C1-6알킬카르보닐, 아릴설포닐 또는 C1-6알킬설포닐 래디칼에 의해 임의로 치환될 수 있고, 단 Ar이 디할로페닐이고 X가 아미노카르보닐인 경우에 Q'는 2,2-디(할로페닐)에틸이 아니다.
바람직한 신규 화합물은 R1및 R2가 모두 수소이고, m은 1이며, X는 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알킬, 아미노카르보닐 또는 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노카르보닐인 일반식(Ⅰ')의 화합물이다.
특히 바람직한 신규 화합물은 Q'가 디아릴메톡시, 2,2-디아릴 에테닐, 디아릴아미노카르보닐, 2,2-디아릴에틸 또는 아릴아미노메틸이고, 여기에서 아릴아미노메틸의 아미노부위는 아릴 또는 아릴카르보닐 래디칼에 의해 치환되어 있으며, 아릴은 페닐 또는 치환된 페닐인 바람직한 신규 화합물이다.
더욱 특히 바람직한 신규 화합물은 Q'가 2,2-디할로페닐에테르 또는 2,2-디할로페닐에틸인 특히 바람직한 신규 화합물이다.
일반식(Ⅰ')의 신규 화합물의 유용한 서브 그룹(sub group)은 Ar이 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피라졸릴 또는 일반식(a)의 래디칼인 일반식(Ⅰ')의 화합물, 그의 바람직하거나 특히 바람직하거나 더욱 특비 바람직한 화합물이다.
일반식(Ⅰ')의 신규 화합물의 또 다른 유용한 서브 그룹은 Ar이 페닐 또는 치환된 페닐이고 n이 3이며, X는 C1-4알킬인 일반식(Ⅰ')의 화합물, 그의 바람직하거나 특히 바람직하거나 더욱 특히 바람직한 화합물이다.
일반식(Ⅰ')의 신규 화합물의 추가의 유용한 서브 그룹은 Ar이 4-위치에서 아미노, 모노- 및 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬 카르보닐아미노, 아미노카르보닐아미노, C1-4알킬카르보닐, 아미노 카르보닐, 시아노 또는 할로에 의해 치환된 2,6-디할로페닐인 일반식(Ⅰ')의 화합물, 그의 바람직하거나 특히 바람직하거나 더욱 특히 바람직한 화합물이다.
본 발명의 방법에서 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 그의 입체 화학적 이성체의 용도는 그들의 유효한 수면 개서 특성에 기초한다. 더욱 특히는, 이들 화합물은 주로 서파수면을 증가시키고 각성상태를 감소시킴으로써 총 수면을 증가시킨다. 이러한 성질은 "Slow-waae Sleep in Dogs"-시험에서 수득된 결과에 의해 명백히 입증된다. 이들의 수면 개선 효능에 의하여, 본 발명의 화합물은 수면장애가 있는 온혈 동물에게서 수면을 개선시키는데 유효하다.
본 발명의 또 다른 장점은 일반식(Ⅰ)의 화합물이 경구 투여시에도 상기 언급한 수면 개선 특성을 나타낸다는데 있다. 이들의 수면 개선 특성 이외에도, 본 발명의 화합물 및 더욱 특히는 일반식(Ⅰ')의 신규 화합물은 또한 공개된 유럽 특허출원 제68,644호의 화합물 및 더욱 특히는 그들의 바람직한 화합물, 즉 일반명이 미오플라진(mioflazine)인 3-(아미노카르보닐)-4-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-N-(2,6-디클로로페닐)-1-피페라진아세트아미드와 동일한 유효한 약리학적 성질을 나타낸다. 이들 유효한 약리학적 성질은 공개된 유럽 특허출원 제68,644호 및 예를 들어 문헌[Cardiovascular Reserach, 18 528-537(1984) ; Cardiovascular Research, 20 685-664(1986)]에 기술되어 있으며, 이들로는 더욱 특히는 심장근조직의 혈액관류를 회복시키는 능력, 심근손상으로부터의 심장의 보호, 심근중 칼슘과다 방지 및 뉴클레오사이드 운반저해가 포함된다.
본 발명의 방법에 사용된 화합물은 가장 바람직하게는 적합한 조성물 형태로 적용된다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는, 활성성분으로서 염기 또는 산 부가염 형태의 일반식(Ⅰ) 화합물의 유효량을 투여되는 제제형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는, 약제학적으로 허용되는 담체와 완전 혼합물로 배합시킨다. 이러한 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구, 직장, 경피 또는 비경구적 주사에 의해 투여하기에 적합한 일회용량형이다.
예를 들어, 조성물을 경구 투여형으로 제조하는 경우에, 현탁제, 시럽, 엘릭서(elixirs) 및 용액과 같은 경구용 액체 제형에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등과 같은 통상적인 약제학적 매질중의 어느것이라도 사용할 수 있거나, 산제, 환제, 캅셀제, 및 정제의 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체가 사용될 수 있다. 투여의 용이함 때문에 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구투여 단위형태이며, 이 경우에는 고체 약제학적 담체가 사용된다. 비경구용 조성물의 경우에 담체는 일반적으로 적어도 대부분이 멸균수로 구성되지만, 용해를 촉진시키기 위한 것과 같은 다른 성분이 포함될 수도 있다. 주사용 용액은 예를 들어, 염수용액, 글루코스용액 또는 염수와 글루코스 용액의 혼합물로 구성되는 담체를 사용하여 제조될 수 있다. 주사용 현탁액은 또한 적절한 액체 담체, 현탁화제 등을 사용하여 제조할 수도 있다. 경피투여에 적합한 조성물의 경우에, 담체는 임의로 소량으로 어떤 성질을 나타낼 수 있는 적합한 첨가제와 배합된 침투 증진제 및/또는 적합한 습윤제를 함유하는데, 여기에서 첨가제는 피부에 상당히 유해해서는 안된다. 이들 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 하고/하거나 목적으로 하는 조성물의 제조를 도울 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방법으로, 예를 들어 경피용 패치(patch)로서, 점적형(spot on)으로서 또는 연고로서 투여될 수 있다. 상응하는 염기 형태보다 수용해도가 더 높기 때문에 일반식(Ⅰ) 화합물의 산 부가염이 수성 조성물의 제조에 더욱 적합하다. 투여의 용이함과 용량의 균일성을 위하여 상기 언급된 약제학적 조성물은 단위용량형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다.
여기에서 사용된 단위용량형이란 일회 복용에 적합한 물리적으로 분리된 단위체를 의미하며, 여기에서 각 단위체는, 필요한 약제학적 담체와 함께, 목적하는 치료효과를 제공하기 위해 계산되어 미리 결정된 양의 활성성분을 함유한다. 이러한 단위용량형의 예로는 정제(분할정제 또는 피복정제), 캅셀제, 환제, 산제, 패킷(packet), 웨이퍼(wafer), 주사용 용액 또는 현탁액, 티스푼 단위형, 테이블스푼 단위형 등 및 이들의 분리되어 있는 중복체가 있다.
전문가는 이후 제시되는 결과로부터 수면 개선 유효량을 쉽게 결정할 수 있다. 일반적으로 유효량은 체중 1㎏당 0.001㎎ 내지 100㎎, 더욱 바람직하게는 체중 1㎏당 0.01㎎ 내지 10㎎이라고 판단된다.
다음의 실시예는 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니라 설명하기 위한 것이다. 달리 언급되어 있지 않는한 실시예서의 모든 부(part)는 중량기준이다.
실험부분
A. 중간체 화합물의 제조
실시예 1
a) 13.36부의 2-클로로-N-[2,6-디메틸-4-(페닐메톡시)페닐]아세트아미드, 6.76부의 헥사히드로-3, 3-디메틸이미다조[1,5-a]피라진-1(5H)-온, 7.8부의 N,N-디에틸에탄아민 및 180부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시킨다. 잔류물을 물에 용해시키고 생성물을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 추출물을 합하여 물로 세척한 다음 건조시키고, 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올(95 : 5의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 목적하는 분획물을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 223.8℃인 11.66부(6.8%)의 N-[(2,6-디메틸-4-(페닐메톡시)페닐]헥사히드로-3,3-디메틸-1-옥소이미다조-[1,5-a]피라진-7(8H)-아세트 아미드(중간체 화합물 1)를 수득한다.
b) 11.10부의 N-[2,6-디메틸-4-(페닐메톡시)페닐]헥사히드로-3,3-디메틸-1-옥소이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-아세트아미드 및 100부의 염산용액(0.5N)의 혼합물을 환류온도에서 2시간 동안 교반한다. 냉각후, 반응 혼합물을 NaOH 용액(50%)으로 처리한다. 생성물을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 추출물을 합하여 건조시키고 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판중에 현탁시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 8.19부(82.6%)의 3-(아미노카르보닐)-N-[2,6-디메틸-4-(페닐메톡시)페닐]-1-피페라진아세트아미드(중간체 화합물 2)를 수득한다.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
3-(아미노카르보닐)-N-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1-피페라진아세트아미드,
융점 : 168.6℃(중간체 화합물 3) ;
3-(아미노카르보닐)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-1-피페라진아세트아미드,
융점 : 176.6℃(중간체 화합물 4) ;
3-(아미노카르보닐)-N-(2,6-디클로로-4-시아노페닐)-1-피페라진아세트아미드,
융점 : 205.5℃(중간체 화합물 5) ;
N-4-(아세틸-2,6-디클로로페닐)-3-(아미노카르보닐)-1-피페라진아세트아미드(중간체 화합물 6) ;
3-(아미노카르보닐)-N-(2,4,6-트리클로로페닐)-1-피페라진아세트아미드(중간체 화합물 7) ;
3-(아미노카르보닐)-N-[4-(아미노카르보닐)-2,6-디클로로페닐]-1-피페라진아세트아미드,
융점 : 256.8℃(중간체 화합물) ;
3-(아미노카르보닐)-N-(2,6-디에틸페닐]-1-피페라진아세트아미드,
융점 : 166.9℃(중간체 화합물 9) ;
N-(3-아세틸-2,6-디메틸페닐)-3-(아미노카르보닐)-1-피페라진아세트아미드(중간체 화합물 10) ;
N-(3-아세틸-2,6-디메틸페닐)-3-[(메틸아미노)카르보닐]-1-피페라진 아세트아미드(중간체 화합물 11) 및
N-(2,6-디에틸페닐)-3-(메틸아미노카르보닐)-1-피페라진아세트아미드,
융점 : 138.1℃(중간체 화합물 12).
실시예 2
15.33부의 N-메틸-2-피페라진카르복스아미드, 27.2부의 2-클로로-N-(2,4,6-트리클로로페닐)아세트아미드, 9.8부의 N,N-디에틸에탄아민 및 300부의 2-메톡시에탄올의 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시킨다. 잔류물을 소량의 물에 용해시키고 탄산나트륨으로 처리한다. 생성물을 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 추출물을 건조시키고, 합하여 건조시키고, 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정화시킨다. 생성물을 여러 분리(여액은 따로 보관)하고 건조시켜 9.27부(24.4%)의 3-[(메틸아미노)카르보닐]-N-(2,4,6-트리클로로페닐)-1-피페라진아세트아미드의 제1분획물을 수득한다.
위에서 따로 보관한 여액을 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 트리클로로메탄 및 2-프로판올(90 : 10의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 목적하는 분획물을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 168.9℃인 5.93부(15.6%)의 3-[(메틸아미노)카르보닐]-N-(2,4,6-트리클로로페닐)-1-피페라진아세트아미드의 제2분획물을 수득한다.
총수율 :15.2부(40.0%)의 3-[(메틸아미노)카르보닐]-N-(2,4,6-트리 클로로페닐)-1-피페라진아세트아미드(중간체 화합물 13).
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다. N-(2,6-디메틸페닐)-3-(히드록시메틸)-1-피페라진아세트아미드, 융점 : 135.1℃(중간체 화합물 14) ;
N-(2-아세틸페닐)-3-(아미노카르보닐)-1-피페라진아세트아미드(중간체 화합물 15) ;
N-(4-아세틸-2,6-디클로로페닐)-3-[(메틸아미노)카르보닐]-1-피페라진 아세트아미드(중간체 화합물 16) ;
N-(3-클로로-2,5,6,7-테트라히드로-2-옥소-1H-1-피리딘-4-일)-3-(메틸아미노카르보닐)-1-피페라진아세트아미드(중간체 화합물 17) ;
잔류물로서 3-[(메틸아미노)카르보닐]-N-(2,4,6-트리메틸-3-피리디닐-1-피페라진아세트아미드(중간체 화합물 18) ;
잔류물로서 N-(4-아세틸-2.6-디클로로페닐)-3-메틸-1-피페라진아세트아미드(중간체 화합물 19).
실시예 3
a) 1500부의 트리클로로메탄중의 60부의 2-메틸피페라진의 교반용액에 75부의 트리클로로메탄중의 46부의 비스(1,1-디메틸 에틸)디카르보네이트의 용액을 10 내지 15℃에서 90분 동안에 걸쳐 적가한다. 적가를 끝마친 후에, 교반을 실온에서 1시간 동안 계속한다.
반응 혼합물을 물로 2회 세척하고 건조시킨 후 여과하고 증발시켜 잔류물로서 52부(100%)의 (1,1-디메틸에틸) 3-메틸-1-피페라진카르복실레이트(중간 화합물 20)를 수득한다.
b) 12부의 (1,1-디메틸에틸) 3-메틸-1-피페라진카르복실레이트, 18.7부의 N-(4-아세틸-2,6-디클로로페닐)-2-클로로아세트아미드, 11.8부의 N,N-디에틸에탄아민 및 230부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 처음에 70℃에서 8시간 동안 교반하고 그후에 실온에서 이틀 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 물에 용해시킨다. 생성물을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 추출물을 합하여 물로 세척한 다음, 건조시키고 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 트리클로로메틸]에 의해 정제한다.
목적하는 분획물을 수집하고 용출제를 증발시켜 잔류물로서 27부(100%)의 (1,1-디메틸에틸) 4-[2-[(4-아세틸-2,6-디클로로페닐)아미노]-2-옥소에틸]-3-메틸-1-피페라진카르복실레이트(중간체 화합물 21)를 수득한다.
c) 87부의 (1,1-디메틸에틸) 4-[2-[(4-아세틸-2,6-디클로로페닐)아미노]-2-옥소에틸]-3-메틸-1-피페라진카르복실레이트 및 400부의 메탄올의 혼합물을 통해 염화수소가스를 불어넣는다. 전체를 환류온도에서 15분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 물에 용해 시킨다. 전체를 수산화암모늄 용액으로 처리하고 생성물을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 추출물을 합하여 건조시키고, 여과하여 증발 시킨다. 잔류물을 2.2'-옥시비스프로판중에 현탁시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 15부(72.6%)의 N-(4-아세틸-2,6-디클로로페닐)-2-메틸-1-피페라진아세트아미드(중가체 화합물 22)를 수득한다.
유사한 방법으로 또한 N-(3-브로모-6,7-디히드로-5H-1-피리딘-4-일)-2-메틸-1-피페라진아세트아미드(중간체 화합물 23)를 제조한다.
실시예 4
a) 51부의 1,1'-(5-브로모-1-펜텐-1-일리덴)비스[4-플루오로벤젠], 25.4부의 헥사히드로-3,3-디메틸이미다조-[1,5-a]피페라진-1(5H)-온, 35.5부의 N,N-디에틸에탄아민 및 270부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 70℃에서 밤새 교반한다. 증발시킨 후에, 잔류물을 트리클로로메탄에 용해시킨다. 유기층을 물로 세척한 후, 건조시켜 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올(96 : 4의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수 분획물을 수집하고 용출제를 증발시켜 잔류물로서 60부(94.0%)의 7-[5,5-비스(4-플루오로페닐)-4-펜테닐]헥사히드로-3,3-디메틸이미다조[1,5-a]피라진-1(5H)-온(중간체 화합물 24)을 수득한다.
b) 60부의 7-[5,5-비스(4-플루오로페닐)-4-펜테닐]헥사히드로-3,3-디메틸이미다조[1,5-a]피라진-1(5H)-온 및 850부의 염산용액(0.5N)의 혼합물을 환류온도에서 2시간 동안 교반한다. 냉각후, 반응 혼합물을 탄산칼륨으로 처리한다. 생성물을 트리클로로메탄으로 추출한다.
추출물을 건조시키고, 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼크로마토그래피[용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올(95 : 5의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수 분획물을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 1,1'-옥시비스에탄으로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 51.3℃인 29.5부(50%)의 4-[5,5-비스(4-플루오로페닐)-4-펜테닐]-2-피페라진카르복스아미드 1 수화물(중간체 화합물 25)을 수득한다.
유사한 방법으로 또한 4-[5,5-비스(4-플루오로페닐)펜틸]-2-피페라진카르복스아미드(중간체 화합물 26) 및 4-(5,5-디페닐펜틸)-2-피페라진 카르복스아미드(중간체 화합물 27)를 제조한다.
실시예 5
17.7부의 N-(4-클로로부틸)-4-플루오로-N-(4-플루오로페닐)벤젠아민, 23.3부의 2-피페라진카르복스아미드, 17.6부의 N,N-디에틸 에탄아민 및 300부의 2-메톡시에탄올의 혼합물을 70℃에서 48시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 물과 소량의 메탄올에 용해시킨다. 생성물을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 추출물을 합하여 물로 세척한 후 건조시키고 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄 및 메탄올(95 : 5의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수 분획물을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판 및 아세토니트릴(80 : 20의 용량비)의 혼합물로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 67.4℃인 12.82부(55.0%)의 4-[4-[비스-(4-플루오로페닐)아미노]부틸]-2-피페라진카르복스아미드(중간체 화합물 28)을 수득한다.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
잔류물로서 4-[3-[비스(4-플루오로페닐)메톡시]프로필]-2-피페라진 카르복스아미드(중간체 화합물 29) ;
잔류물로서 N,N-비스(4-플루오로페닐)-3-메틸-1-피페라진부탄아미드(중간체 화합물 30),
잔류물로서 3-(아미노카르보닐)-N,N-비스(4-플루오로페닐)-1-피페라진부탄아미드(중간체 화합물 31) 및 잔류물로서 4-[5,5-비스(4-플루오로페닐)펜틸]-N-메틸-2-피페라진 카르복스아미드(중간체 화합물 32).
실시예 6
a) 74.2부의 1,1'(5-브로모-1-펜텐-1-일리덴)비스[4-플루오로벤젠], 43.8부의 4-(페닐메틸)-2-피페라진카르복스아미드, 38.9부의 N,N-디에틸에탄아민 및 1350부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공중에서 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄중에서 교반한다. 침전물을 여과한다. 여액을 200부의 물로 3회, 다시 200부의 묽은 수산화암모늄 용액으로 1회 세척한후 건조시키고 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올(97 : 3의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수 분획물을 수집하고 용출제를 증발시켜 잔류물로서 58.9부(61.9%)의 1-[5,5-비스(4-플루오로페닐)-4-펜테닐]-4-(페닐메틸)-2-피페라진카르복스아미드(중간체 화합물 33)를 수득한다.
b) 400부의 메탄올중의 56.9부의 1-[5,5-비스(4-플루오로페닐)-4-펜테닐]-4-(페닐메틸)-2-피페라진카르복스아미드의 용액을 파르장치(Parr apparatus)중, 50℃에서 5부의 목탄상 팔라듐-촉매(10%)로 수소화시킨다. 계산량의 수소가 소모되면, 촉매를 여과분리하고, 여액을 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 2-프로파논중에 용해시키고 전체를 염산 및 2-프로판올의 혼합물로 산성화한다. 2,2'-옥시비스프로판을 가한 후, 상등액을 경사시키고 침전물을 2,2'-옥시비스프로판중에서 교반한다.
침전 생성물을 여과하여 물에 용해시킨다. 2,2'-옥시비스프로판으로 세척한 후 수성층을 수산화암모늄으로 처리하고 생성물을 트리클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 건조시키고 여과하고 증발(트리클로로메탄하에)시켜 잔류물로서 35.2부(76.3%)의 1-[5,5-비스(4-플루오로페닐)펜틸]-2-피페라진카르복스아미드를 수득한다(중간체 화합물 34).
유사한 방법으로 잔류물로서 1-[5,5-비스(4-플루오로페닐)펜틸]-2-메틸피페라진(중간체 화합물 35)을 제조한다.
실시예 7
a) 물중의 580부의 수산화나트륨 용액(1N)을 빙욕중에서 냉각시키고 여기에 44부의 3-메틸-1-(페닐메틸)피페라진 및 82.8부의 테트라하이드로푸란을 가한다. 103.5부의 테트라하이드로푸란중의 27.13부의 에틸카르보노클로리데이트의 용액을 약 5℃의 온도에서 적가한다. 적가를 끝마친 후에, 교반을 빙욕중에서 4시간 동안 계속한다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하다. 추출물을 물로 세척한 후 건조시키고, 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올(99 : 1의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수 분획물을 수집하고 용출제를 증발시켜 잔류물로서 55부(87.7%)의 에틸 12-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페라진 카르복실레이트(중간체 화합물 36)를 수득한다.
b) 21부의 에틸 2-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페라진카르복실레이트 및 200부의 메탄올의 혼합물을 상압 및 실온에서 3부의 목탄상 팔라듐 촉매(10%)로 수소화시킨다. 계산량의 수소가 소모되면 촉매를 여과 분리하고 여액을 증발시킨다. 잔류물을 2회 증류시켜 66.5Pa에서 비점 95 내지 98℃인 23부(100%)의 에틸 2-메틸-1-피페라진카르복실레이트(중간체 화합물 37)를 수득한다.
c) 14부의 3-[5-클로로-1-(4-플루오로페닐)펜틸]피리딘, 7.75부의 에틸 2-메틸-1-피페라진카르복실레이트, 8.7부의 N,N-디에틸에탄아민, 0.1부의 요오드화칼륨 및 198부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 70℃에서 40시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 증발시키고 잔류물을 물 및 탄산나트륨의 혼합물에 용해시킨다. 수성층을 트리클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 물중의 탄산나트륨 용액 및 물로 세척하고 건조시킨 후 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올(98 : 2의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수 분획물을 수집하고 용출제를 증발시켜 잔류물로서 18부(96.7%)의 에틸 4-[5-(4-플루오로페닐)-5-(3-피리디닐)펜틸]-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트(중간체 화합물 38)를 수득한다.
d) 12부의 에틸 4-[5-4(플루오로페닐)-5-(3-피리디닐)펜틸]-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트, 16부의 수산화칼륨 및 128부의 2-프로판올의 혼합물을 환류온도에서 4일 교반한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 증발시킨다. 물을 잔류물에 가한 후 혼합물을 흔적량의 2-프로판올이 모두 제거될때까지 증발시킨다(2회 반복 처리한다).
잔류물을 물에 용해시키고 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 물로 세척한 후 건조시키고, 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄 및 메탄올(95 : 5의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수 분획물을 수집하고 용출제를 증발시켜 잔류물로서 6.7부(67.6%)의 1-[5-(4-플루오로페닐)-5-(3-피리디닐)펜틸]-3-메틸피페라진(중간체 화합물 39)을 수득한다.
유사한 방법으로 1-[5,5-비스(4-플루오로페닐)펜틸]-3-메틸 피페라진(중간체 화합물 40)을 제조한다.
실시예 8
a) 1350부의 트리클로로메탄중의 49.5중의 3-메틸-1-(페닐메틸)피페라진의 교반용액에 150부의 트리클로로메탄중의 63.3부의 비스(1,1'-디메틸에틸)디카르보네이트의 용액을 실온에서 적가한다.
적가를 끝마친 후에, 교반을 실온에서 밤새 계속한다. 반응 혼합물을 물로 세척한 후 건조시키고, 여과하고 증발시켜 잔류물로서 85부 (100%)의 (1,1-디메틸에틸) 2-메틸-4-(페닐메틸)-1-페페라진카르복실레이트(중간체 화합물 41)를 수득한다.
b) 85부의 (1,1-디메틸에틸)-2-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페라진 카르복실레이트 및 400부의 메탄올의 혼합물을 상압 및 실온에서 3부의 목탄상 팔라듐 촉매(10%)로 수소화시킨다. 계산량의 수소가 소모되면 촉매를 여과 분리하고 여액을 증발시킨다. 잔류물로서 55부(96.4%)의 (1,1-디메틸에틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트(중간체 화합물 42)를 수득한다.
c) 5부의 N-(4-클로로부틸)-N-(4-플루오로페닐)-3-피리딘-카르복스아미드, 2.77부의 (1,1-디메틸에틸) 2-메틸-1-피페라진카르복실레이트, 1.58부의 탄산나트륨 94부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 90℃에서 48시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 물에 용해시킨다. 생성물을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 추출물을 합하여 물로 세척한 후, 건조시키고 여과하여 증발시킨다.
잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토크래피[용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올(96 : 4의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 제1분획물을 수집하고 용출제를 증발시켜 잔류물로서 3.5부(57.2%)의 (1,1-디메틸에틸) 4-[4-[(4-플루오로페닐)(3-피리디닐카르보닐)아미노]부틸]-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트(중간체 화합물 43)를 수득한다.
d) 80부의 메탄올중의 3.5부의 (1,1-디메틸에틸) 4-[4-[(4-플루오로페닐)(3-피리디닐카르보닐)아미노]부틸]-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트의 교반용액에 염화수소가스를 불어 넣는다. 반응 혼합물을 환류온도에서 10분간 교반하고 증발시킨다. 잔류물을 물에 용해시키고 전체를 수산화암모늄 용액으로 처리한다. 생성물을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 추출물을 합하여 건조시키고 여과한 후 증발시켜 잔류물로서 2.48부(90.4%)의 N-(4-플루오로페닐)-N-[4-(3-메틸-1-피페라지닐)부틸]-3-피리딘카르복스아미드(중간체 화합물 44)를 수득한다.
유사한 방법으로 잔류물로서 4-플루오로-N-[4-(3-메틸-1-피페라지닐)부틸]-N-(3-피리디닐)벤즈아미드(중간체 화합물 45)을 제조한다.
실시예 9
135부의 테트라하이드로푸란중의 11.34부의 브로모메탄과 2.87부의 마그네슘을 출발물질로 하여 미리 제조한 교반 및 환류 그리나드(Grignard) 착물에 135부의 테트라히드로푸란중의 9.31부의 에틸 4-(페닐메틸)-2-피페라진카르복실레이트의 용액을 적가한다. 적가를 끝마친 후에, 전체를 2시간 동안 교반하고 환류시킨다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 분쇄 얼음 및 농염산의 혼합물에 붓는다. 전체를 농수산화 암모늄으로 처리한다. 층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 합하여 건조시키고 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 암모니아로 포화시킨, 트리클로로메탄 및 메탄올(95 : 5의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다.
순수 분획물을 수집하고 용출제를 증발시켜 잔류물로서 2.7부(38.4%)의 α,α-디메틸-4-(페닐메틸)-2-피페라진메탄올(중간체 화합물 46)을 수득한다.
6.4부의 α,α-디메틸-4-(페닐메틸)-2-피페라진메탄올 및 50부의 폴리(인산)의 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 빙수를 가하고 전체를 수산화나트륨용액(50%)으로 처리한다. 생성물을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 추출물을 합하여 물로 세척하고, 건조시킨 후 여과하고 증발시켜 잔류물로 5부(85.6%)의 3-(1-메틸에테닐)-1-(페닐메틸)피페라진(중간체 화합물 47)을 수득한다.
실시예 8에 기재된 방법에 따라, 상기 중간체 화합물 47, 즉 3-(1-메틸에테닐)-1-(페닐메틸)피페라진을 잔류물을 1-[5,5-비스(4-플루오로페닐)펜틸]-3-(1-메틸에틸)피페라진(중간체 화합물 48)으로 전환시킨다.
실시예 10
a) 280부의 1-브로모-4-플루오로벤젠, 34.6부의 마그네슘 및 392부의 1,1'-옥시비스에탄올 출발물질로 하여 미리 제조한 교반 및 환류 그리나드 착물에 392부 1,1'-옥시비스에탄중의 116부의 에틸 5-브로모펜타노에이트의 용액을 적가한다. 적가를 끝마친 후에, 교반을 환류온도에서 4시간 동안 계속한다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 분해시키고 생성물을 1,1'-옥시비스에탄으로 추출한다.
추출물을 건조시키고, 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 헥산중에서 연마한다. 후자를 경사시키고 잔류물을 헥산으로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 실온에서 건조시켜 융점 55℃인 100부의 α-(4-브로모부틸)-4-플루오로-α-(4-플루오로페닐)벤젠메탄올(중간체 화합물 49)을 수득한다.
b) 100부의 α-(4-브로모부틸)-4-플루오로-α-(4-플루오로페닐)벤젠메탄올 및 714부의 농염산의 혼합물을 5시간 동안 교반 및 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각하고 생성물을 2,2'-옥시비스프로판으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시켜 잔류물로서 92부의 1,1'-(5-브로모-1-펜틸-1-일리덴)비스[4-플루오로벤젠](중간체 화합물 50)을 수득한다.
c) 92부의 1,1'(5-브로모-1-펜텐-1-일리덴)비스[4-플루오로벤젠] 및 400부의 메탄올의 혼합물을 상압 및 실온에서 5부의 옥탄상 팔라듐 촉매(10%)로 수소화시킨다. 계산량의 수소가 소모되면 촉매를 여과분리하고 여액을 증발시켜 잔류물로서 84부의 1,1'-(5-브로모-1-펜틸리덴)비스[4-플루오로벤젠](중간체 화합물 51)을 수득한다.
동일한 방법으로 잔류물로서 1,1'-(5-브로모-1,1-펜탄디일)비스[4-메톡시벤젠](중간체 화합물 52)을 제조한다.
실시예 11
a) 4.8부의 수소화나트륨 분산물(50%) 및 250부의 디메틸설폭시드의 혼합물을 질소대기하에 60℃에서 30분 동안 교반한다. 혼합물에 21.45부의 (3-카르복시프로필)트리페닐포스포늄 브로마이드를 실온에서 적가한다(발열반응 ; 온도가 24℃에서 32℃로 상승).
적가를 끝마친 후에, 교반을 실온에서 15분간 계속한다. 수득한 용액에 10.05부의 (4-플로오로페닐)(3-피리디닐)메탄논을 실온에서 적가한다. 적가를 끝마친 후에, 교반을 실온에서 밤새 계속한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 전체를 염산용액(36%)으로 pH 2까지 산성화시킨다.
분리된 수성층을 메틸벤젠으로 2회 세척한 다음, 농수산화암모늄으로 처리하여 pH 5로 조정한다. 생성물을 트리클로로메탄으로 2회 추출한다.
추출물을 합하여 건조시키고 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올(95 : 5의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수 분획물을 수집하고 용출제를 증발시켜 잔류물로서 6.3부(46.6%)의 (E+Z)-5-(4-플루오로페닐)-5-(3-피리디닐)-4-펜텐산(중간체 화합물 53)을 수득한다.
b) 22부의 (E+Z)-5-(4-플루오로페닐)-5-(3-피리디닐)-4-펜텐산, 8.0부의 농황산, 68.4부의 2,2-디메톡시프로판 및 320부의 메탄올의 혼합물을 환류온도에서 3시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 암모니아로 포화시킨 메탄올로 처리한다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올(95 : 5의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수 분획물을 수집하고 용출제를 증발시켜 잔류물로서 10부(43.8%)의 메틸(E+Z)-5-(4-플루오로페닐)-5-(3-피리디닐)-4-펜테노에이트(중간체 화합물 54)를 수득한다.
c) 4.6부의 메틸(E+Z)-5-(4-플루오로페닐)-5-(3-피리디닐)-4-펜테노에이트, 4% 메탄올중 티오펜용액 1부 및 200부의 메탄올의 혼합물을 상압 및 실온에서 2부의 목탄상 팔라듐 촉매(10%)로 수소화시킨다. 계산량의 수소가 소모되면 촉매를 여과 분리하고 여액을 증발시켜 잔류물로서 4부(95.3%)의 메틸 ε-(4-플루오로페닐)-3-피리딘 펜타노에이트(중간체 화합물 55)를 수득한다.
d) 6부의 메틸 ε-(4-플루오로페닐)-3-피리딘펜타노에이트 및 67.5부의 테트라하이드로푸란의 교반(질소 대기하에) 혼합물에 티오비스 메탄과 배합된, 테트라하이드로푸란중의 보란의 용액 30부를 적가한다. 적가를 끝마친 후에, 교반을 환류온도에서 20시간 동안 계속한다. 냉각시킨 후, 60부의 메탄올을 조심스럽게 적가한다. 적가를 끝마친 후에, 교반을 환류온도에서 다시 1시간 동안 계속한다. 증발시킨 후에, 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올(97 : 3의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수 분획물을 수집하고 용출제를 증발시켜 잔류물로서 4부(73.4%)의 ε-(4-플루오로페닐)-3-피리딘펜타올(중간체 화합물 56)을 수득한다.
e) 64부의 티오닐 클로라이드를 4부의 ε-(4-플루오로페닐)-3-피리딘펜탄올에 적가한다. 적가를 끝마친 후에, 교반을 환류온도에서 2시간 동안 계속한다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔류물을 물에 용해시킨다. 전체를 탄산나트륨으로 처리한다. 생성물을 메틸벤젠으로 2회 추출한다. 추출물을 합하여 물로 세척한 다음 건조시키고, 여과하고 증발시켜 잔류물로서 3.7부(100%)의 3-[5-클로로-1-(4-플루오로페닐)펜틸]피리딘(중간체 화합물 57)을 수득한다.
실시예 12
a) 540부의 테트라하이드로푸란중의 64부의 메틸(E+Z)-5-(4-플루오로페닐)-5-(3-피리디닐)-4-펜테노에이트의 교반 및 냉각(-20℃)용액에 테트라하이드로푸란중의 1M 리튬 테트라하이드로 알루미네이트용액 99부를 가한다. 동일한 저온에서 15분간 교반한 후에, 반응 혼합물을 물중의 2,3-디히드록시부탄디산 나트륨/칼륨염의 포화용액 70부로 분해시킨다. 침전물을 여과 분리하고 여액을 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(HPLC)[용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올(98 : 2의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다.
제1분획물을 수집하고 용출제를 증발시켜 잔류물로서 10부(17.4%)의 (E)-5-(4-플루오로페닐)-5-(3-피리디닐)-4-펜텐-1-올(중간체 화합물 58)을 수득한다. 제2분획물을 수집하고 용출제를 증발시켜 잔류물로서 20부(34.8%)의 (Z)-5-(4-플루오로페닐)-5-(3-피리디닐)-4-펜텐-1-올(중간체 화합물 59)을 수득한다.
b) 160부의 티오닐클로라이드를 10부의 (E)-5-(4-플루오로페닐)-5-(3-피리디닐)-4-펜텐-1-올에 교반하면서 적가한다(발열반응 : 온도가 45℃까지 상승). 적가를 끝마친 후에, 교반을 실온에서 2시간 동안 계속한다. 반응 혼합물을 증발시킨다. 잔류물을 메틸벤젠에 용해시키고 용매를 다시 증발시킨다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판중에서 고화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 11.5부(94.4%)의 (E)-3-[5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1-펜테닐]피리딘 하이드로클로라이드(중간체 화합물 60)를 수득한다.
유사한 방법으로 또한 다음 화합물을 제조한다.
(Z)-3-[5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1-펜테닐]피리딘(중간체 화합물 61) 및 (E)-2-[5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1-펜테닐]피리딘 (중간체 화합물 62).
실시예 13
a) 240부의 메탄올중의 60.3부의 (4-플루오로페닐)(3-피리디닐)메타논의 교반 용액에 17.1부의 수소화 붕소나트륨을 적가한다. 적가를 끝마친 후에, 교반을 실온에서 15시간 동안 계속한다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 100부의 물을 잔류물에 가한다. 그후 여기에 등명한 용액이 될때까지 4N 염산용액을 천천히 가한다. 산성상을 10N 수산화나트륨 용액으로 알칼리화시키고 생성물을 디클로로메탄으로 3회(200부로 1회 및 100부씩으로 2회) 추출한다. 추출물을 합하여 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 실온에서 2-프로판올중에서 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 염을 여과하고 건조시켜 융점 158.3℃인 63부(87.6%)의 α-(4-플루오로페닐)-3-피리딘메탄올 하이드로클로라이드(중간체 화합물 63)을 수득한다.
b) 15부의 α-(4-플루오로페닐)-3-피리딘메탄올, 3.4부의 N,N,N-트리에틸벤젠메탄아미늄 클로라이드, 50부의 50% 수산화나트륨 용액 및 135부의 메틸벤젠의 교반 및 가열(50℃) 혼합물에 10부의 1-브로모-3-클로로프로판을 적가한다. 적가를 끝마친 후에, 교반을 4시간 동안 계속한다. 5부의 1-브로모-3-클로로프로판을 추가로 가하고 전체를 50℃에서 4시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 생성물을 메틸벤젠으로 2회 추출한다. 추출물을 합하여 탄산나트륨 용액으로 세척한 다음, 건조시키고, 여과하여 증발시킨다.
과량의 1-브로모-3-클로로프로판을 오일펌프에서 증류시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 암모니아로 포화시킨, 트리클로로메탄 및 메탄올(97 : 3의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수 분획물을 수집하고 용출제를 증발시켜 잔류물로서 55%의 3-[(3-클로로프로폭시)(4-플루오로페닐)메틸]피리딘 및 45%의 3-[(3-클로로프로폭시)(4-플루오로페닐)메틸]피리딘 모노하이드로클로라이드(중간체 화합물 64)의 혼합물 6부(34.3%)를 수득한다.
유사한 방법으로 잔류물로서 1,1'-[(3-클로로프로폭시)메틸렌]비스[4-플루오로벤젠](중간체 화합물 65)을 제조한다.
실시예 14
a) 28.2부의 3-피리딘아민, 59부의 N,N-디에틸에탄아민 및 450부의 메틸벤젠의 교반 혼합물에 39부의 4-플루오로벤조일클로라이드를 적가한다(발열반응 : 온도가 40℃까지 상승). 적가를 끝마친 후에, 교반을 환류온도에서 2시간 동안 계속한다. 냉각시킨 후, 침전생성물을 여과하여 트리클로로메탄에 용해시킨다. 유기층을 물로 2회 세척하고 건조시키고 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판 중에 현탁시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 150.2℃인 52.3부(80.6%)의 4-플루오로-N-(3-피리디닐)벤즈아미드(중간체 화합물 66)를 수득한다.
b) 235부의 N,N-디메틸포름아미드중의 21.6부의 4-플루오로-N-(3-피리디닐)벤즈아미드의 교반용액에 질소 대기하에 25℃ 미만의 온도에서 5.76부의 수소화나트륨 분산물(50%)을 적가한다. 실온에서 1.5시간동안 교반한 후, 혼합물을 0℃로 냉각하고 27.8부의 1-브로모-4-클로로부탄을 가한다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반한다.
냉각시킨 후에, 전체를 1000부의 빙수에 붓고 생성물을 메틸벤젠으로 2회 추출한다. 추출물을 합하여 물로 세척하고, 건조시킨 후 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올(99 : 1의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다.
순수 분획물을 수집하고 용출제를 증발시켜 잔류물로서 7.4부(24.1%)의 N-(4-클로로부틸)-4-플루오로-N-(3-피리디닐)벤즈아미드(중간체 화합물 67)를 수득한다.
유사한 방법으로 잔류물로서 N-(4-클로로부틸)-N-(4-플루오로페닐)-3-피리딘카르복스아미드(중간체 화합물 68)을 제조한다.
실시예 15
a) 35부의 4-플루오로-N-(4-플루오로페닐)벤젠아민, 107부의 4-클로로부타노일 클로라이드 및 130부의 메틸벤젠의 혼합물을 환류온도에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 염화나트륨을 용액으로 세척하고 건조시킨 후 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 증류시켜 과량의 4-클로로부타노일 클로라이드를 제거하여 잔류물로서 47부(95.0%)의 4-클로로- N,N-비스(4-플루오로페닐)부탄아미드(중간체 화합물 69)를 수득한다.
b) 108부의 테트라하이드로푸란중의 48부의 4-클로로- N,N-비스(4-플루오로페닐)부탄아미드의 교반 및 냉각(0℃)용액에 테트라하이드로푸란중의 티오비스메탄과 배합된 보라의 용액 240부를 가한다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 160부의 메탄올의 분해시킨다.
증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 트리클로로메탄 및 석유 에테르(20 : 80의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수 분획물을 수집하고 용출제를 증발시켜 잔류물로서 32.5부(91.5%)의 N-(4-클로로부틸)-4-플루오로-N-(4-플루오로페닐)벤젠아민(중간체 화합물 70)을 수득한다.
실시예 16
20부의 2,6-디메틸-4-(페닐메톡시)벤젠아민 및 270부의 메틸벤젠의 교반용액에 10.9부의 2-클로로아세틸 클로라이드를 적가한다(발열반응 : 온도가 30℃까지 상승). 적가를 끝마친 후에, 반응 혼합물을 환류온도에서 1시간 교반한다. 냉각시킨 후에, 침전된 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 165.3℃인 23.8부(89%)의 2-클로로-N-[2,6-디메틸-4-(페닐메톡시)페닐]아세트아미드(중간체 화합물 71)를 수득한다.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
에틸 3,5-디클로로-4-[(2-클로로아세틸)아미노]벤조에이트, 융점 : 182.0℃(중간 화합물 72) ;
N-(2-아세틸-4-니트로페닐)-2-클로로아세트아미드, 융점 : 161.5℃(중간체 화합물 73) ;
3,5-디클로로-4-[(2-클로로아세틸)아민]-N,N-디메틸벤즈아미드, 융점 : 250.6℃(중간체 화합물 74) ;
N-(2-아세틸-4-시아노페닐)-2-클로로아세트아미드(중간체 화합물 75) ;
N-[(2-아세틸-4-(디메틸아민)페닐]-2-클로로아세트아미드(중간체 화합물 76) ;
2-클로로-N-(2-클로로-3-피리디닐)아세트아미드(중간체 화합물 77) ;
2-클로로-N-(2,6-디클로로-3-피리디닐)아세트아미드(중간체 화합물 78) ;
N-(3-아세틸-2,6-디메틸페닐)-2-클로로아세트아미드, 융점 : 131.4℃(중간체 화합물 79) ;
2-클로로-N-(3,5-디메틸-4-피리디닐)아세트아미드 모노하이드로클로라이드(중간체 화합물 80) ;
2-클로로-N-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)아세트아미드 융점 : 186.3℃(중간체 화합물 81) ;
2-클로로-N-(2,4,6-트리메틸-3-피리디닐)아세트아미드 모노하이드로클로라이드, 융점 : 200.0℃(중간체 화합물 82) ;
2-클로로-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-3-메틸-4-퀴놀리닐)아세트아미드 모노하이드로클로라이드(중간체 화합물 83) ;
2-클로로-N-(3-클로로-2,5,6,7-테트라히드로-2-옥소-1H-1-피리딘-4-일)
아세트아미드(중간체 화합물 84) ;
2-클로로-N-(2,6-디클로로-4-(디메틸아미노)페닐]아세트아미드 모노 하이드로클로라이드(중간체 화합물 85) ;
2-클로로-N-(2,6-디클로로-4-[(1-메틸에틸)아미노]페닐]아세트아미드 모노하이드로클로라이드(중간체 화합물 86) ;
2-클로로-N-(테트라히드로-2-옥소-1H-1-피리딘-4-일)아세트아미드(중간체 화합물 87) ;
N-(3-브로모-5,6,7,8-테트라히드로-2-메틸-4-퀴놀리닐)-2-클로로아세트아미드, 융점 : 203.0℃(중간체 화합물 88) ;
N-(3-브로모-5-메틸-4-피리디닐)-2-클로로아세트아미드(중간체 화합물 89) ;
2-클로로-N-(3-클로로-5,6,7,8-테트라히드로-2-메틸-4-퀴놀리닐)아세트아미드, 융점 : 196.4℃(중간체 화합물 90) ;
2-클로로-N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)아세트아미드(중간체 화합물 91) ;
N-(3-브로모-6,7-디히드로-5H-1-피리딘-4-일)-2-클로로아세트아미드(중간체 화합물 92) ;
N-(3-브로모-5,6,7,8-테트라히드로-4-퀴놀리닐)-2-클로로아세트아미드(중간체 화합물 93) 및 잔류물로서 N-(3-브로모-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-4-일)-2-클로로아세트아미드(중간체 화합물 94).
실시예 17
a) 711부의 에탄올중의 50부의 3-(페닐아조)-2,4-펜탄디온 및 35부의 에탄아미드아미드 모노하이드로 클로라이드의 교반용액에 126부의 에탄올중의 8.5부의 나트륨의 용액을 가한다. 실온에서 밤새 교반한 후, 침전물을 여과 분리하고, 여액을 실온에서 2일간 교반한다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 수산화나트륨 용액(10%)으로 희석한다. 분리된 수성층을 메틸벤젠으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 트리클로로메칸 및 메탄올(98 : 2의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수 분획물을 수집하고 용출제를 메틸벤젠과 함께 증발시켜 잔류물로서 7.5부(13.8%)의 4,6-디메틸-5-(페닐아조)-2-피리딘아민(중간체 화합물 95)을 수득한다.
b) 7.5부의 4,6-디메틸-5-(페닐아조)-2-피리딘아민 및 200부의 메탄올의 혼합물을 상압 및 실온에서 2부의 목탄성 팔라듐 촉매(10%)로 수소화시킨다. 계산량의 수소가 소모되며, 촉매를 여과 분리하여 여액을 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올(97 : 3의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수 분획물을 수집하고 용출제를 증발시켜 잔류물로서 3.3부(72.8%)의 4,6-디메틸-2,5-피리딘디아민(중간체 화합물 96)을 수득한다.
c) 30부의 아세트산중의 3.3부의 4,6-디메틸-2,5-피리딘 디아민의 교반 용액에 실온에서 4.7부의 2-클로로아세틸클로라이드를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 메틸벤젠으로 희석한 후 탄산나트륨으로 중화시킨다. 반응 혼합물을 규조토상에서 여과하고 여액을 증발시켜 잔류물로서 2.6부(50.7%)의 N-(6-아미노-2,4-디메틸-3-피리디닐)-2-클로로아세트아미드(중간체 화합물 97)를 수득한다.
실시예 18
20부의 N-(4-아미노-2,6-디클로로페닐)아세트아미드, 10부의 2-프로파논, 4% 메탄올중 티오펜용액 2부, 400부의 메탄올, 5부의 플루오로화칼륨 및 염화수소로 포화시킨 18부의 2-프로판올의 혼합물을 파르장치중, 50℃에서 2부의 목탄상 백금 촉매(5%)로 수소화시킨다. 계산량의 수소가 소모되며, 촉매를 여과 분리하고 여액을 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 15.7부(66.7%)의 N-[2,6-디클로로-4-[(1-메틸에틸)아미노]페닐]아세트아미드(중간체 화합물 98)를 수득한다.
실시예 19
15.2부의 N-(2-아세틸-4-니트로페닐)아세트아미드, 5부의 폴리(옥시메틸렌), 4% 메탄올중 티오펜 용액 1부 및 200부의 메탄올의 혼합물을 파르 장치중, 50℃에서 2부의 목탄상 팔라듐 촉매(10%)로 수소화시킨다. 계산량의 수소가 소모되면 반응 혼합물을 증발시킨다. 잔류물을 상압하에 50℃에서 6부의 아세타산중에서 수소화시킨다. 계산량의 수소가 소모되면, 촉매를 여과 분리하고 여액을 증발시킨다. 잔류물을 메틸벤젠으로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 40℃에서 진공 건조시켜 잔류물로서 10부(66.7%)의 N-[2-아세틸-4-(디메틸아미노)페닐]아세트아미드(중간체 화합물 99)를 수득한다.
실시예 20
a) 10.5부의 2-클로로-N-(2,6-디클로로-4-시아노페닐)아세트아미드, 염화수소로 포화시킨 22부의 2-프로판올 및 200부의 메탄올의 혼합물을 상압 및 실온에서 2부의 목탄상 팔라듐 촉매(10%)로 수소화시킨다. 계산량의 수소가 소모되면, 촉매를 여과 분리하고 여액을 증발시킨다. 잔류물은 물에 용해시키고 수산화나트륨 용액(50%)으로 처리한다. 생성물을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 추출물을 합하여 건조시키고, 여과한 후 증발시켜 잔류물로서 10.7부(100%)의 N-[4-(아미노메틸)-2,6-디클로로페닐]-2-클로로아세트아미드(중간체 화합물 100)를 수득한다.
b) 10.1부의 비스(1,1-디메틸에틸)디카르보네이트를 10.7부의 N-[4-(아미노메틸)-2,6-디클로로페닐]-2-클로로아세트아미드에 적가한다.
적가를 끝마친 후에, 교반을 실온에서 1시간동안 계속한다. 반응 혼합물을 물로 세척하여 건조시키고 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 메틸벤젠으로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 10.08부(62.3%)의 (1,1-디메틸에닐)[[3,5-디클로로-4-[(2-클로로아세틸)아미노]페닐]메틸]카르바메이트(중간체 화합물 101)를 수득한다.
c) 7부의 4-[5,5-비스(4-플루오로페닐)펜틸]-2-피페라진카르복스아미드, 6.6부의 (1,1-디메틸에틸)[[3,5-디클로로-4-[(2-클로로아세틸)아미노]페닐]메틸]카르바메이트, 2.8부의 N,N-디에틸에탄아민 및 94부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 70℃에서 2일간 교반한다. 반응혼합물을 증발시키고 잔류물을 물에 용해시킨다. 생성물을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 추출물을 합하여 물로 세척하고, 건조시킨 후 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 암모니아로 포화시킨, 트리클로로메탄 및 메탄올(96 : 4의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 목적하는 분획물을 수집하고 용출제를 증발시켜 잔류물로서 80.7부(80.7%)의 (1,1-디메틸에틸)[[4-[[2-[2-(아미노카르보닐)-4-[5,5-비스(4-플루오로페닐)펜틸]-1-피페라지닐]아세틸]아미노]-3,5-디클로로]메틸]카르바메이트(중간체 화합물 102)를 수득한다.
실시예 21
a) 15부의 6,7,8,9-테트라히드로-4-니트로-5H-시클로헵텐[b]피리딘 N-옥사이드 및 320부의 메탄올의 혼합물을 상압 및 실온에서 2부의 목탄상 팔라듐 촉매(10%)로 수소화시킨다. 계산량의 수소가 소모되면, 촉매를 여과 분리하고 여액을 증발시킨다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판중에서 교반한다. 생성물을 여과하고 건조시켜 잔류물로서 10.73부(91.8%)의 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵텐[b]피리딘-4-아민(중간체 화합물 103)을 수득한다.
유사한 방법으로 잔류물로서 5,6,7,8-테트라히드로-3-메틸-4-퀴놀린아민(중간체 화합물 104)을 제조한다.
b) 170부의 아세트산중의 10.7부의 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵텐[b]피리딘-4-아민의 교반 용액에 16부의 브롬을 실온에서 적가한다. 적가를 끝마친 후에, 교반을 밤새 계속한다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 용해시킨다. 수성용액을 수산화암모늄 용액으로 처리하고 생성물을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 추출물을 합하여 건조시키고, 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 암모니아로 포화시킨, 트리클로로메탄 및 메탄올(98.2의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수 분획물을 수집하고 용출제를 증발시켜 잔류물로서 8.2부(51.5%)의 3-브로모-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵탄[b]-4-아민(중간체 화합물 105)을 수득한다.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조다 : 3-브로모-6,7-디히디로-5H-1-피리딘-4-아민(중간체 화합물 106) ; 클로로-5,6,7,8-테트라히드로-2-메틸-4-퀴놀린아민(중간체 화합물 107) ; 3-브로모-5,6,7,8-테트라히드로-4-퀴놀린아민(중간체 화합물 108) 및 3-브로모-5,6,7,8-테트라히드로-2-메틸-4-퀴놀린아민,
융점 : 176.8℃(중간체 화합물 109).
상기 방법에 적합한 출발물질들을 유럽 특허 제860,723호에 기술되어 있다.
실시예 22
9부의 4-아미노-N,N-디메틸벤즈아미드, 137부의 농염산 및 90부의 물을 혼합물을 실온에서 교반한다. 물중의 30% 과산화수소 용액 21.6부를 가하고, 전체 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 생성물을 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 추출물을 합하여 건조시키고 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올(98 : 2의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수분획물을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판으로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 134.2℃인 5.78부(46%)의 4-아미노-3,5-디클로로-N,N-디메틸 벤즈아미드(중간체 화합물 110)를 수득한다.
실시예 23
40부의 N-(3-아세틸-2,6-디메틸페닐)아세트아미드 및 300부의 농염산의 혼합물을 환류온도에서 20시간동안 교반한다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 수산화암모늄으로 처리한다. 생성물을 디클로로 메탄으로 2회 추출한다. 추출물을 합하여 물로 세척하고 건조시킨 후 여과하고 증발시켜 잔류물로서 35.5부(100%)의 1-(3-아미노-2,4-디메틸페닐)에타논(중간체 화합물 111)을 수득한다.
유사화 방법으로 1-[2-아미노-5-(디메틸아미노)페닐]에타논(중간체 화합물 112) 및 3,5-디클로로-N-(1-메틸에틸)-1,4-벤젠디아민(중간체 화합물 113)을 제조한다.
실시예 24
15.7부의 N-(2-아세틸-4-시아노페닐)-2-클로로아세틸아미드를 실온에서 146.4부의 농황산에 적가한다. 적가를 끝마친 후에, 교반을 실온에서 밤새 계속한다. 반응 혼합물을 500부의 분쇄 얼음에 교반하면서 붓는다. 침전된 생성물을 여과하고 물중에 현탁시킨다. 침전된 생성물을 여과하고 물로 세척한 후 20부의 아세토니트릴중에 현탁시킨다. 생성물을 여과하고, 20부의 아세토니트릴중에서 비등시키고, 여과한 후 냉각시켜 10.4부(61.6%)의 3-아세틸-4-[(2-클로로아세틸)아미노]벤즈아미드(중간체 화합물 114)를 수득한다.
B. 최종화합물의 제조
실시예 25
5.9부의 1,1'-(5-브로모-1-펜틸리덴)비스[4-플루오로벤젠]. 5,6부의 N-(4-아세틸-2,6-디클로로페닐)-3-(아미노카르보닐)-1-피페라진아세트아미드, 4.05부의 N,N-디에틸에탄아민 및 90부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 70℃에서 2일간 교반한다. 증발시킨 후에, 잔류물을 디클로로메탄중에 용해시킨다. 유기층을 물로 세척하고 건조시킨 후 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올(97 : 3의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수 분획물을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴 및 2-프로판올중에서 하이드로클로라이드염으로 전환시킨다. 염을 여과 분리하고 건조시켜 융점 181.2℃인 2.54부(24.0%)의 N-(4-아세틸-2,5-디클로로페닐)-3-(아미노카르보닐)-4-[5,5-비스(4-플루오로페닐)펜틸]-1-피페라진아세트아미드(화합물 14)를 수득한다.
실시예 26
3.5부의 1,1'-(5-클로로-1-펜틸리덴)비스[4-플루오로벤젠], 2.94부의 3-(아미노카르보닐)-N-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1-피페라진 아세트아미드, 2.1부의 N,N-디에틸에탄아민, 0.1부의 요오드화칼륨 및 45부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 약 70℃에서 48시간 동안 교반하고 가열한다. 24시간 동안 교반한 후에 2.12부의 탄산 나트륨을 가한다. 반응 혼합물을 증발시킨다. 잔류물을 물에 용해시키고 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조시킨 후 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에 칼럼 크로마토그래피(용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올(95.5의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수 분획물을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴, 2-프로판올 및 수적의 물을 혼합물중에서 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 염을 여과하고 100℃에서 2일간 건조시켜 융점 217.8℃인 1.70부의 3-(아미노카르보닐)-4-[5,5-비스-(4-플루오로페닐)펜틸]-N-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1-피페라진아세트아미드 모노하이드로클로라이드염(화합물 3)을 수득한다.
실시예 27
2.07부의 N-(4-클로로부틸)-4-플루오로-N-(4-플루오로페닐)벤젠아민, 2.5부의 N(4-아세틸-2,6-디클로로페닐)-3-[(메탈아미노)카르보닐)-1-피페라진아세트아미드, 1.3부의 N,N-디메틸에탄아민 및 97부의 2-메톡시에탄올의 혼합물을 70℃에서 3일간 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 물에 용해시킨다. 생성물을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 추출물을 합하여 물로 세척하고 건조시킨 후 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 트리클로로메탄 및 에탄올(98 : 2의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 목적하는 분획물을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 87.1℃인 0.74부(19.0%)의 N-(4-아세틸-2,6-디클로로페닐)-4-[4-비스(4-플루오로페닐)아미노]부틸]-3-[(메틸아미노)카르보닐]-1-피페라진아세트아미드의 제1분획물을 수득한다. 제2분획물을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 85.0℃인 0.78부(20.1%)의 N-(4-아세틸-2,6-디클로로페닐)-4-[4-비스(4-플루오로페닐)아미노]부틸]-3-[(메틸아미노)카르보닐]-1-피페라진아세트아미드의 제2분획물을 수득한다.
총수율 : 1.52부(39.1%)의 N-(4-아세틸-2,6-디클로로페닐)-4-[4-[비스(4-플루오로페닐)아미노]부틸]-3-[(메틸아미노)카르보닐)-1-피페라진아세트아미드(화합물 97).
실시예 28
4.72부의 3-[5-클로로-1-(4-플루오로페닐)펜틸]-피리딘, 5.62부의 3-(아미노카르보닐)-N-[4-(아미노카르보닐)-2,6-디클로로페닐]-1-피페라진아세트아미드, 1.58부의 탄산나트륨, 0.1부의 요오드화칼륨 및 90부의 N,N-디메틸아세트아미드의 혼합물을 ±90℃에서 48시간동안 교반한다. 증발시킨 후에, 잔류물을 물에 용해시키고 생성물을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 추출물을 합하여 물로 세척하고, 건조시킨 후, 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용출제 : 암모니아 포화시킨 트리클로로메탄 및 메탄올(93 : 7의 용량비)의 혼합물]에 정제한다. 제1분획물을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 2-프로판올중에서 하이드로 클로라이드염으로 전환시킨다. 염을 여과하고 건조시켜 융점 173.0℃인 2.3부(20.9%)의 3-(아미노카르보닐)-N-[4-(아미노카르보닐)-2,6-디클로로페닐]-4-[5-(4-플루오로페닐)-5-(3-피리디닐)펜틸]-1-피페라진 아세트아미드 트리하이드로클로라이드 2수화물(화합물 43)을 수득한다.
실시예 29
1.86부의 1,1'-(5-브로모-1-펜텐-1-일리덴)비스[4-플루오로벤젠], 1.50부의 N-(2-아세틸페닐)-3-(아미노카르보닐)-1-피페라진 아세트아미드, 0.80부의 탄산나트륨 및 90부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 80℃에서 20시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 물에 용해시킨다. 생성물을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 추출물을 합하여 물로 세척하고, 건조시킨 후 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상으로 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄 및 메탄올(97 : 3의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수 분획물을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판을 결정화하여 융점 110.7℃인 2.07부(73.9%)의 N-(2-아세틸페닐)-3-(아미노카르보닐)-4[5,5-비스(4-플루오로페닐)-4-펜테닐]-1-피페라진아세트아미드(화합물 18)를 수득한다.
실시예 30
3.6부의 1-[5,5-비스(4-플루오로페닐)펜틸]-3-메틸피페라진, 3부의 N-(4-아세틸-2,6-디클로로페닐)-2-클로로아세트아미드, 1.9부의 N,N-디에틸에탄아민 및 45부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 70℃에서 20시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 탄산 나트륨 및 물의 혼합물에 용해시킨다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 후 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올(98 : 2의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수 분획물을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 2-프로판올 및 2,2'-옥시비스프로판중에서 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 생성물을 여과하고 40℃에서 건공건조시켜 융점 176.3℃인 1.74부(22.8%)의 N-(4-아세틸-2,6-디클로로페닐)-4-[5,5-비스(4-플루오로페닐)펜틸]-2-메틸-1-피페라진 아세트아미드 디하이드로클로라이드, 2-프로판올(1 : 1), 세스퀴 수화물(화합물 54)을 수득한다.
실시예 31
6.1부의 1-[5,5-비스(4-플루오로페닐)펜틸]-2-피페라진카르복스아미드, 4.3부의 2-클로로-N-(2,4,6-트리메틸-3-피리디닐)아세트아미드 모노하이드로클로라이드, 3.7부의 탄산나트륨 및 90부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 70℃에서 15시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, N,N-디메틸포름아미드로 세척한 후 여액을 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올(92.5 : 7.5의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수 분획물을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올(90 : 10의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수 분획물을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 2-프로파논 및 2-프로판올중에서 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 염을 여과하고, 2-프로파논으로 2회 2,2'-옥시비스프로판으로 1회 세척한 후 100°내지 110℃에서 밤새 건조시켜 융점 224.7℃인 6.58부(61.2%)의 3-(아미노카르보닐)-4-[5,5-비스(4-플루오로페닐)펜틸]-N-(2,4,6-트리메틸-3-피리디닐)-1-피페라진아세트아미드 트리하이드로클로라이드, 반수화물(화합물 115)을 수득한다.
실시예 32
5.04부의 4-[5.5-비스(4-플루오로페닐)펜틸]-2-피페라진카르복스아미드, 2.9부의 2-클로로-N-(5-플루오로-2-메틸페닐)아세트아미드, 2.1부의 탄산나트륨, 0.1부의 요오드화칼륨 및 120부의 4-메틸-2-펜타논의 혼합물을 18시간동안 교반 및 환류시킨다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물로 세척한다. 유기층을 건조시키고 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올(95 : 5의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수분획물을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트로 및 2-프로판올중에서 하이드로클로라이드염으로 전환시킨다. 침전물을 여과하고 영액을 증발시킨다. 잔류물을 80℃에서 건조시켜 융점 148.2℃인 5.48부(71%)의 2-(아미노카르보닐)-4-[5,5-비스(4-플루오로페닐)펜틸]-N-5-플루오로-2-메틸페닐)-1-피페라진 아세트아미드 모노하이드로클로라이드(화합물 9)을 수득한다.
실시예 33
7부의 3-(아미노카르보닐)-4-[5,5-비스(4-플루오로페닐)펜틸]-N-(2,6-디클로로-4-니트로페닐)-1-피페라진아세트아미드, 4% 메탄올중 티오펜용액 1부 및 120부의 메탄올의 혼합물을 파르장치중, 50℃에서 2부의 목탄상 백금 촉매(5%)로 수소화시킨다. 계산량의 수소가 소모되면, 촉매를 여과 분리하고 여액을 증발시킨다. 잔류물을 2-프로판올 및 아세토니트릴중에서 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 염을 여과하고 건조시켜 융점 190.8℃인 5.55부(77.7%)의 3-(아미노카르보닐)-N-(4-아미노-2,6-디클로로페닐)-4-[5,5-비스(4-플루오로페닐)펜틸]-1-피페라진아세트아미드 트리하이드로클로라이드(화합물 84)를 수득한다.
실시예 34
4.8부의 N-(2-아세틸-4-아미노페닐)-4-(5,5-비스(4-플루오로페닐)펜틸]-2-메틸-1-피페라진아세트아미드, 3부의 폴리(옥시메틸렌), 4% 메탄올중 티오펜용액 1부 및 120부의 메탄올의 혼합물을 파르장치중, 50℃에서 2부의 목탄상 팔라듐 촉매(10%)로 수소화시킨다. 계산량의 수소가 소모되면, 촉매를 여과 분리하고 여액을 증발시킨다. 잔류물을 실라카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올(95 : 5의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 목적하는 분획물을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 2-프로판올 및 2,2'-옥시비스프로판중에서 하이드로클로라이드염으로 전환시킨다. 염을 여과하고 건조시켜 융점 122.0℃인 1.47부(25.1%)의 N-[2-아세틸-4-(다메틸아미노)페닐]-4-[5,5-비스(4-플루오로페닐)펜틸]-2-메틸-1-피페라진아세트아미드 디하이드로클로라이드(화합물 83)을 수득한다.
실시예 35
5.2부의 4-[5,5-비스(4-플루오로페닐)펜틸]-N-[2,6-디메틸-4-(페닐메톡시)페닐]-2-메틸-1-피페라진아세트아미드 및 120부의 메탄올의 혼합물을 상압 및 실온에서 2부의 목탄상 팔라듐 촉매(10%)로 수소화시킨다. 계산량의 수소가 소모되면, 촉매를 여과 분리하고 여액을 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴 및 2-프로판올중에서 하이드로클로라이드염으로 전환시킨다. 염을 여과하고 건조시켜 융점 174.2℃인 2.72부(56%)의 4-[5,5-비스(4-플루오로페닐)펜틸]-N-(4-히드록시-2,6-디메틸페닐)-2-메틸-1-피페라진아세트아미드 디하이드로클로라이드, 반수화물(화합물 36)을 수득한다.
실시예 36
60부의 트리클로로메탄중의 4.5부의 N-(2-아세틸-4-아미노페닐)-3-(아미노카르보닐)-4-[5,5-비스(4-플루오로페닐)펜틸]-1-피페라진아세트아미드의 교반용액에 1.17부의 N,N-디에틸에탄아민을 가한다. 여기에 실온에서 45부의 트리클로로메탄중의 0.78부의 프로파노일 클로라이드의 용액을 적가한다(약간의 발열반응 : 온도가 24°에서 30℃로 상승). 적가를 끝마친 후에, 전체를 실온에서 3시간 동안 교반한다. 분리된 유기층을 물중의 탄산나트륨 용액 및 물로 세척하고 건조시킨 후 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정화시킨다. 0℃로 냉각한 후, 생성물을 여과하고 처음에 50℃, 그 다음에 100℃에서 진공 건조시켜 융점 163.4℃인 2.93부(57.7%)의 N-[2-아세틸-4-[(1-옥소프로필)아미노]페닐]-3-(아미노카르보닐)-4-[5,5-비스(4-플루오로페닐)펜틸]-1-피페라진아세트아미드(화합물 32)를 수득한다.
실시예 37
60부의 아세트산중의 4.5부의 N-(4-아미노-2,6-디클로로페닐)-4-[5,5-비스(4-플루오로페닐)펜틸]-2-메틸-1-피페라진아세트아미드의 교반용액에 17부의 물중의 1.02부의 칼륨시아네이트의 용액을 적가한다. 적가를 끝마친 후에, 교반을 실온에서 밤새 계속한다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔류무를 물에 용해시킨다. 전체를 수산화암모늄 용액으로 처리하고 생성물을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 추출물을 합하여 물로 세척하고 건조시킨 후, 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄 및 메탄올(96 : 4의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 제2분획물을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판중에 현탁시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 119.9℃인 2.49부(51.9%)의 N-[4-[(아미노카르보닐)아미노]-2,6-디클로로페닐]-4-(5,5-비스(4-플루오로페닐)펜틸]-2-메틸-1-피페라진아세트아미드(화합물 76)를 수득한다.
실시예 38
8.7부의 (1,1-디메틸에틸)[[4-[[2-[2-(아미노카르보닐)-4-[5,5-비스(4-플루오로페닐)펜틸]-1-피페라지닐]아세틸)아미노]-3,5-디클로로페닐]메틸]카르바메이트, 120부의 메탄올 및 염화수소로 포화시킨 24부의 2-프로판올의 혼합물을 환류온도에서 30분동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 물에 용해시킨다. 전체를 수산화암모늄 용액으로 처리하고 생성물을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 추출물을 합하여 물로 세척하고 건조시킨 후 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 암모니아로 포화시킨, 트리클로로메탄 및 메탄올(93 : 7의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 목적하는 분획물을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판중에 현탁시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 160.8℃인 3.34부(44.9%)의 2-(아미노카르보닐)-N-[4-(아미노메틸)-2,6-디클로로페닐]-4-[5,5-비스(4-플루오로페닐)펜틸)-1-피페라진아세트아미드(화합물 100)를 수득한다.
표 1 및 2에 기재된 기타 모든 화합물들은 실시예 25 내지 38에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 수득되었으며, 실제 제조방법은 표 2의 제2란에 실시예 번호로 제시되었다.
[표 1]
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
*=Z* *=E
[표 2]
Figure kpo00015
[표 3]
Figure kpo00016
C. 약리학적 실시예
본 발명의 방법에 사용된 일반식(Ⅰ)의 화합물의 유효한 수면 개선효과는 하기 실험예로 설명될 수 있다.
실시예 39
개에게서의 서파 수면(Slow-wave Sleep)시험
체중 15.2±0.79kg의 14마리 비글성견(Beagle dog)의 피질에 전극을 주입한다. 전극을 주입하고 최소 4주 후에 개를 관찰한다. 그동안에 시험견은 음향을 감쇄시킨 조명 우리에 넣어둔다. 개의 동정을 폐쇄회로 텔레비젼으로 관찰한다.
15.00시에서 07.00까지 총 16시간에 대한 수면을 기록한다. 최소 3시간은 종이에 기록하고 전체 총 16시간에 대한 수면을 기록한다. 최초 3시간은 종이에 기록하고 전체 16시간은 컴퓨터로 분석한다. 육안 및 컴퓨터 분석을 30초 간격으로 행하여, 각각 각성상태, 수면으로의 전이상태, 가벼운 서파수면, 깊은 서파수면 및 급속 안구운동성(REM) 수면으로 분류한다. 하나의 피질유도부(좌전후두골), 해마(hippocampus), 근전도(electromyogram)의 전기안위도(electro-oculogram)을 컴퓨터(PDP 11/23 computer)로 유선 분석한다. 고속 포리에 변환(Fast Fourier Transformation)를 이용한 진동수 스펙트럼 분석을 각각 30초 간격으로 좌-전후두골 유도부에 대해 수행한다. δ(0.5-3.5Hz), θ(3.5-7.5Hz), α(7.5-13.5Hz) 및 β(13.5-25Hz) 진동수대의 강도를 측정한다. 또한 해마유도부의 θ-밴드 강도뿐아니라 방추형활성(spindly activity), EMG 및 EOG 진폭을 측정한다. 이들 변수를 기초로 하여, 지동수면 단계를 최소거리 접근법에 따라 분류한다(참조 : Electroencept. Clin, Neurophysiol., 46(1979) 33-48).
기록을 시작하기 직전에 일반식(Ⅰ)의 화합물을 0.16 및 0.63mg/kg의 용량으로 경구부여한다. 표 4는 상기 수면 단계의 지속기간에 기초한 비교시험(0%에 해당)에 대한 서파수면 차이의 평균 백분율을 나타낸다.
[표 4]
Figure kpo00017
Figure kpo00018
D. 조성물 실시예
하기 제제는 본 발명에 따라 동물 및 인체내에 전신 투여하기에 적합한 단위 용량형의 대표적인 약제학적 조성물을 예시한 것이다. 하기 실시예에서 사용된 "활성성분(A.I)"은 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염이다.
실시예 40
경구용 드롭제(Drops)
500g의 활성성분을 60 내지 80℃에서 0.5ℓ의 2-히드록시-프로판산 및 1.5ℓ의 폴리에틸렌글리콜에 용해시킨다. 30 내지 40℃로 냉각시킨 후, 여기에 35ℓ의 폴리에틸렌글리콜을 가하고 혼합물을 잘 교반한다. 그후 2.5ℓ 정제수중의 1750g의 사카린나트륨의 용액을 가하고, 교반하면서 여기에 2.5ℓ의 코코아향료 및 50ℓ가 되도록 하기에 적합한 양의 폴리에틸렌글리콜을 가하여 ml당 10mg의 활성성분을 함유하는 경구용 드롭용액을 수득한다. 생성된 용액을 적합한 용기에 충전한다.
실시예 41
경구용 용액제
9g의 메틸 4-히드록시벤조에이트 및 1g의 프로필 4-히드록시 벤조에이트를 4ℓ의 비등 정제수에 용해시킨다. 3ℓ의 상기 용액에 처음에 10g의 2,3-디히드록시부탄디산 및 계속해서 20g의 활성성분을 가한다. 후자용액을 전자용액의 나머지와 합하고, 여기에 12ℓ의 1,2,3-프로판트리올 및 3ℓ의 70% 소르비톨용액을 가한다. 40g의 사카린나트륨을 0.5ℓ의 물에 용해시키고 2ml의 라즈베리(raspberry) 및 2ml의 구-베리(gooseberry) 에쎈스를 가한다. 후자요액을 전자용액과 합하고, 20ℓ의 부피가 되도록 하기에 적합한 양의 물을 가하고 티스푼(5ml)당 20mg의 활성성분을 함유하는 경구용 용액제를 수득한다. 생성된 용액을 적당한 용기에 충전한다.
실시예 42
캅셀제
20g의 활성성분, 6g의 나트륨 라우릴 셀페이트, 56g의 전분, 56g의 락토오스, 0.8g의 콜로이드상 이산화규소 및 1.2g의 마그네슘 스테아레이트를 함께 격렬하게 교반한다. 생성된 혼합물을 각각 20mg의 활성성분을 함유하도록 1000개의 적합한 경질 젤라틴 캅셀에 충전한다.
실시예 43
필름-코팅 정제(Film-coated tablets)
정제핵(core)의 제조
100g의 활성성분, 570g의 락토오스 및 200g의 전분의 혼합물을 잘 혼합하고, 이를 약 200ml의 물중의 5g의 나트륨 도데실 설페이트 및 10g의 폴리비닐피롤리돈(Kollidon-K 90
Figure kpo00019
)의 용액으로 습윤시킨다. 습윤분말 혼합물을 체로 쳐서 건조시킨 후 다시 체로 친다. 그후 여기에 100g이 미세결정성 셀룰로즈(Avicel
Figure kpo00020
) 및 15g의 수소첨가된 식물성유(Sterotex
Figure kpo00021
)를 가한다. 전체 혼합물을 충분히 혼합한 후 타정하여 각각 10mg의 활성성분을 함유하는 10,000개의 정제를 수득한다.
코팅
75ml의 변성 에탄올중의 10g의 메틸셀룰로즈(Methocel 60HG
Figure kpo00022
)의 용액에 10ml의 디클로로메탄중의 5g의 에틸셀룰로즈(Ethocel 22cps
Figure kpo00023
)의 용액을 가한다. 그후 75ml의 디클로로메탄 및 2.5ml의 1,2,3-프로판트리올을 가한다. 10g의 폴리에틸렌글리콜을 용융시켜 75ml의 디클로로메탄중에 용해시킨다. 후자용액을 천자용액을 가하고, 여기에 2.5g의 마그네슘 옥타데카노에이트, 5g의 폴리비닐피롤리돈 및 30ml의 농축색소 현탁액(Opaspray K-1-2109
Figure kpo00024
)를 가한 후 전체를 균질화시킨다. 정제핵을 코팅장치내에서 상기에서 수득한 혼합물로 코팅시킨다.
실시예 44
주사용 용액제
1.8g의 메틸 4-히드록시벤조에이트 및 0.2g의 프로필 4-히드록시벤조에이트를 약 0.5ℓ의 주사용 증류수에 용해시킨다. 약 50℃로 냉각시킨 후, 교반하면서 4g의 락트산, 0.05g의 프로필렌글리콜 및 4g의 활성성분을 가한다. 용액을 실온으로 냉각하고, 1ℓ가 되도록 하기에 적당량의 증류수를 가하고 ml당 4mg의 활성성분을 함유하는 용액을 수득한다. 용액을 여과에 의해 멸균시키고(U.S.P. XVII p. 811) 멸균용기에 충전시킨다.
실시예 45
좌약
3g의 활성성분을 25ml의 폴리에틸렌글리콜 400중의 3g의 2,3-디히드록시부탄디산의 용액에 용해시킨다. 12g의 계면활성제(SPAN
Figure kpo00025
) 및 300g의 덮도록 하기에 적합한 양의 트리글리세라이드(Witepsol 555
Figure kpo00026
)를 함께 용융시킨다. 후자의 혼합물을 전자의 용액과 잘 혼합한다. 수득한 혼합물을 37 내지 38℃의 온도에서 주형에 부여 각각 30mg의 활성성분을 함유하는 100개의 좌약을 수득한다.

Claims (10)

  1. 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와 함께, 활성성분으로서 수면을 개선시키는데 유효한 양의 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그의 입체화학적 이성체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 함유하는 수면 개선 조성물 :
    Figure kpo00027
    상기 식에서, R1은 수소 또는 C1-6알킬이고, X는 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알킬, C1-6알킬옥시 C1-6알킬, 아미노카르보닐, 모노 및 디( C1-6알킬)아미노카르보닐, 카르복실, C1-6알킬옥시카르보닐, (아미노카르보닐) C1-6알킬, [모노 및 디( C1-6알킬)아미노카르보닐] C1-6알킬, 카르복실 C1-6알킬, ( C1-6알킬옥시카르보닐) C1-6알킬 또는 (히드록시 C1-6알킬)아미노카르보닐이며, m은 1 또는 2의 정수이고, R2는 수소 또는 C1-6알킬이며, Ar은 히드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로, 트리플루오로메틸, C1-6알킬카르보닐, 모노 및 디( C1-6알킬)아미노카르보닐, 아미노카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, 니트로, 시아노, 아미노, 아미노-메틸, 모노 및 디( C1-6알킬)아미노, ( C1-6알킬카르보닐)아미노, (아미노카르보닐)아미노 및 페닐메톡시로 이루어진 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐 ; 할로 및 C1-6알킬중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 피리디닐 ; 할로 및 C1-6알킬중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 피라졸릴 ; 또는 다음 일반식(a)의 래디칼이고,
    Figure kpo00028
    여기에서 R3및 R4는 각각 독립적으로 할로, C1-6알킬, 히드록시 및 C1-6알킬옥시로 이루어진 그룹중에서 선택되며, s는 3,4 또는 5의 정수이고, Alk는 C1-6알킬디일 래디칼 또는 C3-6알켄디일 래디칼이며, 여기에서 C1-6알칸디일 래디칼은 히드록시 또는 C|1-6알킬 래디칼에 의해 치환되거나 비치환되고, Q는 아릴, 아릴옥시, 다아릴메톡시, 2,2-디아릴에테닐, 디아릴메틸카르보닐, 아릴카르보닐, 모노 및 디아릴아미노카르보닐, 디아릴메틸 또는 아릴아미노이고, 여기에서 아릴아미노중의 아미노 부위는 아릴, 아릴카르보닐, C1-6알킬카르보닐, 아릴설포닐 또는 설포닐 래디칼에 의해 치환되거나 비치환되고 ; 상기에서 아릴은 페닐, 치환된 페닐, 나프탈레닐, 티에닐 또는 피리디닐이며, 여기서 치환된 페닐은 할로 및 C1-6알킬옥시로 이루어진 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체를 갖는다.
  2. 제1항에 있어서, Q가 디아릴메톡시, 2,2-디아릴에테르, 디아릴아미노카르보닐, 디아릴메틸 또는 아릴아미노이고, 여기에서 아릴아미노중의 아미노부위는 아릴 또는 아릴카보닐 래디칼에 의해 치환되며, 아릴은 페닐 또는 치환된 페닐 조성물.
  3. 일반식(Ⅰ')의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 그의 입체화학적 이성체 :
    Figure kpo00029
    상기식에서, R1은 수소 또는 C1-6알킬이고, X는 C1-6알킬, 하이드록시 C1-6알킬, C1-6알킬옥시 C1-6알킬, 아미노카르보닐, 모노 및 디(C1-6알킬)아미노카르보닐, 카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, (아미노카르보닐) C1-6알킬, [모노 및 디(C1-6알킬)아미노카르보닐] C1-6알킬, 카르복실 C1-6알킬, (C1-6알킬옥시카르보닐) C1-6알킬 또는 (히드록시 C1-6알킬)아미노카르보닐이며, m은 1 또는 2의 정수이고, R2는 수소 또는 C1-6알킬이며, Ar은 히드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로, 트리플루오로메틸, C1-6알킬카르보닐, 모노 및 디(C1-6알킬)아미노카르보닐, 아미노카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, 니트로, 시아노, 아미노, 아미노-메틸, 모노 및 디(C1-6알킬)아미노, (C1-6알킬카르보닐)아미노, (아미노카르보닐)아미노 및 페닐메톡시로 이루어진 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐 ; 할로 및 C1-6알킬중에서 독립적으로 선택된 3개 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 피리디닐 ; 할로 및 C1-6알킬중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 피라졸릴 ; 또는 다음 일반식(a)의 래디칼이고,
    Figure kpo00030
    여기에서 R3및 R4는 각각 독립적으로 할로, C1-6알킬, 히드록시 및 C1-6알킬옥시로 이루어진 그룹중에서 선택되며, s는 3,4 또는 5의 정수이고, -(CH2)n은 2가 래디칼이며, 여기에서는 Ar이 페닐 또는 치환된 페닐이 아닌 경우에 n은 1 내지 4의 정수이거나, Ar이 페닐 또는 치환된 페닐인 경우에는 n은 3 또는 4의 정수이며, 상기 2가 래디칼중의 하나의 수소원자는 C1-6알킬에 의해 치환될 수 있고, Q'는 아릴에틸, 아릴에테닐, 아릴옥시메틸, 디아릴메톡시, 2,2-디아릴에테닐, 디아릴메틸카르보닐, 아릴카르보닐메틸, 모노 및 디아릴아미노카르보닐, 2,2-디아릴에틸 또는 아릴아미노메틸이고, 여기에서 아릴아미노메틸의 아미노 부위는 아릴, 아릴카르보닐, C1-6알킬카르보닐, 아릴설포닐 또는 C1-6알킬설포닐 래디칼에 의해 치환되거나 비치환되고 ; 단 Ar이 디할로페닐이고, X가 아미노카르보닐인 경우에 Q'는 2,2-디(할로페닐)에틸이 아니다.
  4. 제3항에 있어서, Q'가 디아릴메톡시, 2,2-디아릴에테르, 디아릴아미노카르보닐, 2,2-디아릴에틸 또는 아릴아미노메틸, 여기에서 아릴아미노메틸중의 아미노 부위는 아릴 또는 아릴카르보닐 래디칼에 의해 치환되며, 아릴은 페닐 또는 치환된 페닐인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, Ar이 할로 및 C1-6알킬중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 피리디닐 ; 할로 및 C1-6알킬중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 피라졸릴 ; 또는 다음 일반식(a)의 래디칼이고,
    Figure kpo00031
    여기에서 R3및 R4는 각각 독립적으로 할로, C1-6알킬, 히드록시 및 C1-6알킬옥시로 이루어진 그룹중에서 선택되며, s는 3,4 또는 5의 정수인 화합물.
  6. 제3항에 있어서, Ar이 히드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로, 트리플루오로메틸, C1-6알킬카르보닐, 모노 및 디( C1-6알킬)아미노카르보닐, 아미노 카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, 니트로, 시아노, 아미노, 아미노메틸, 모노 및 디(C1-6알킬)아미노, (C1-6알킬카르보닐)아미노, (아미노카르보닐)아미노 및 페닐메톡시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐이고, n은 3이며, X는 C1-4알킬인 화합물.
  7. 제3항에 있어서, Ar이 4-위치에서 아미노, 모노 및 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬카르보닐아미노, 아미노카르보닐아미노, C1-4알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 사아노 또는 할로에 의해 치환된 2,6-디할로페닐인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 활성성분으로서 수면-개선량의 제3항에서 정의한 일반식(Ⅰ')의 화합물을 함유하는 조성물.
  9. 제8항에 있어서, Q'가 디아릴메톡시, 2,2-디아릴에테닐, 디아릴아미노카르보닐, 2,2-디아릴에틸 또는 아릴아미노메틸이고, 여기에서 아릴아미노메틸중의 아미노 부위는 아릴 또는 아릴카르보닐 래디칼에 의해 치환되며, 아릴은 페닐 도는 치환된 페닐인 조성물.
  10. 일반식(Ⅳ')의 피페라진을 반응-불활성 용매중에서 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 제3항에 정의된 일반식(Ⅰ')의 화합물, 그의 산부가염 또는 그의 입체화학적 이성체를 제조하는 방법 :
    Figure kpo00032
    상기 식에서, W는 반응성 이탈기이고, Q',X,R1,R2,Ar,m 및 n은 제3항에 정의한 바와 같다.
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