DE60224535T2

DE60224535T2 - Unsymmetrische zyklische diaminverbindung

Info

Publication number: DE60224535T2
Application number: DE60224535T
Authority: DE
Inventors: Tatsuhiko SETAGAYA-KU KODAMA; Masahiro Machida-shi TAMURA; Toshiaki Higashimurayama-shi ODA; Yukiyoshi HIGASHIMURAYAMA-SHI YAMAZAKI; Masahiro HIGASHIMURAYAMA-SHI NISHIKAWA; Takeshi HIGASHIMURAYAMA-SHI DOI; Yoshinori HIGASHIYAMATO-SHI KYOTANI; Shunji HACHIOJI-SHI TAKEMURA
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 2001-06-29
Filing date: 2002-06-27
Publication date: 2009-01-08
Anticipated expiration: 2022-06-28
Also published as: HK1065030A1; CN100491352C; WO2003002536A1; CN1520402A; TWI248434B; US20030022887A1; EP1400513A1; DE60224535D1; ATE383340T1; JPWO2003002536A1; JP4235104B2; CA2451241C; EP1400513B1; KR100873692B1; ES2299578T3; KR20040015271A; US6552188B2; EP1400513A4; CA2451241A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue cyclische Diaminverbindungen, die inhibitorische Wirkungen auf die Zelladhäsion und die Zellinfiltration aufweisen und als Antiasthmamittel, antiallergische Mittel, antirheumatische Mittel, antisklerotische Mittel oder entzündungshemmende Mittel geeignet sind, und Arzneimittel, die solche Verbindungen enthalten.
Beschreibung des Standes der Technik
Bei verschiedenen Entzündungserkrankungen wird eine Infiltration von Leukozyten in entzündliche Stellen beobachtet. Es wurde z. B. berichtet über die Infiltration von Eosinophilen in die Bronchien bei Asthma (Ohkawara, Y. et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 12, 4–12 (1995)), die Infiltration von Makrophagen und T-Lymphozyten in die Aorta bei Arteriosklerose (Sakai, A. et al., Arterioscler Thromb. Vase. Biol., 17, 310–316(1997)), Infiltration von T-Lymphozyten und Eosinophilen in die Haut bei atopischer Dermatitis (Wakita et al., J. Cutan. Pathol., 21, 33–39 (1994)) oder Kontaktdermatitis (Satoh, T. et al., Eur. J. Immunol., 27, 85–91 (1997)) und die Infiltration verschiedener Leukozyten in rheumatoides Synovialgewebe (Tak, PP. et al., Clin. Immunol. Immunopathol., 77, 236–242 (1995)) usw.
Die Infiltration dieser Leukozyten wird durch in entzündlichen Stellen produzierte Cytokine, Chemokine, Lipide und Komplemente hervorgerufen (Albelda, SM. et al., FASEB J., 8, 504–512 (1994)). Ähnlich adherieren aktivierte Leukozyten an vaskuläre Endothelzellen durch eine Wechselwirkung, die Reiben oder Anbinden (rolling or tethering) genannt wird. Danach wandern die Leukozyten durch das Endothel, um in die entzündlichen Stellen zu infiltrieren (Springer, TA., Annu. Rev. Physiol., 57, 827–872 (1995)). Bei der Adhäsion von Leukozyten an vaskuläre Endothelzellen spielen in diesem Prozess verschiedene Zelladhäsionsmoleküle, wie z. B. eine Immunoglobulin-Oberfamilie (ICAM-1, VCAM-1 und dergleichen), eine Selectin-Familie (E-Selectin und dergleichen), eine Integrin-Familie (LFA-1, VLA-4 und dergleichen) und CD44, die an den Oberflächen der Zellen durch Stimulierung durch Cytokine oder dergleichen erregt werden, wichtig Rollen ("Rinsho Meneki (Clinical Immune)", 30, Supple. 18 (1998)), und es wird eine Beziehung zwischen dem Krankheitszustand und einer aberrierenden Expression der Zelladhäsionsmoleküle festgestellt.
Ein Mittel, das dazu fähig ist, die Zelladhäsion zu inhibieren, kann deshalb als Mittel zur Vorbeugung und Behandlung allergischer Erkrankungen, wie z. B. Bronchialasthma, Dermatitis, Rhinitis und Konjunktivitis; von Autoimmunkrankheiten, wie z. B. rheumatoider Arthritis, Nephritis, entzündlicher Darmkrankheiten, Diabetes und Arteriosklerose; und chronischer entzündlicher Erkrankungen brauchbar sein. Tatsächlich wurde berichtet, dass Antikörper gegen Adhäsionsmoleküle an Leukozyten, wie z. B. LFA-1, Mac-1 und VLA-4, oder Antikörper gegen ICAM-1, VCAM-1, P-Selectin, E-Selectin und dergleichen, an vaskuläre Endothelzellen, die Liganden davon werden, eine Infiltration von Leukozyten in entzündliche Stellen in Tiermodellen inhibieren. Eine Neutralisierung von Antikörpern gegen VCAM-1 und VLA-4, der ein Gegenrezeptor davon ist, können z. B. die Entwicklung von Diabetes in einem NOD-Mäuse-Modell, das spontan die Diabetes verursacht, verzögern (Michie, SA. et al., Curr. Top. Microbiol. Immunol., 231, 65–83 (1998)). Es wurde ebenfalls darüber berichtet, dass ein Antikörper gegen VLA-4 oder ICAM-1 und sein Gegenrezeptor LFA-1 die Infiltration von Eosinophilen in ein Meerschweinchen- und Mäuse-allergisches Konjunktivitismodell inhibiert (Ebihara et al., Current Eye Res., 19, 20–25 (1999); Whitcup, SM et al., Clin. Immunol., 93, 107–113 (1999)), und ein monoklonaler Antikörper gegen VCAM-1 die Infiltration von Leukozyten in ein Mäuse-DSS-induziertes Colitis-Modell inhibiert, um Colitis zu attenuieren (Soriano, A. et al., Lab. Invest., 80, 1541–1551 (2000)). Ein anti-VLA-4-Antikörper und ein anti-CD44-Antikörper verringern außerdem das Auftreten von Krankheitssymptomen in einem Mäuse-Collagen-Arthritis-Modell (Zeidler, A. et al., Autoimmunity, 21, 245–252 (1995)). Sogar in Mäusen mit Zelladhäsionsmolekül-Mangel wird die Inhibierung einer Infiltration von Leukozyten in entzündliche Gewebe sowie bei entzündlichen Modellen beobachtet (Bendjelloul, F. et al., Clin. Exp. Immunol., 119, 57–63 (2000); Wolyniec, WW. et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 18, 777–785 (1998); Bullard, DC. et al., J. Immunol., 157, 3153–3158 (1996)).
Es ist jedoch schwierig, Arzneimittel auf Antikörperbasis zu entwickeln, weil sie Polypeptide sind, und deshalb eine orale Verabreichung ein Problem darstellt. Darüber hinaus stellen Probleme aufgrund von Antigenizität und allergischen Reaktionen Probleme dar.
Auf der anderen Seite wurden verschiedene Untersuchungen mit Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht, die eine inhibitorische Wirkung auf die Zelladhäsion aufweisen, im Hinblick auf die Möglichkeit einer oralen Verabreichung durchgeführt. Diese Verbindungen umfassen Benzothiophen-Derivate (Boschelli, DH. et al., J. Exp. Med., 38, 4597–4614 (1995)), Naphthalin-Derivate (offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 10-147568 ), Hydroxybenzoesäure-Derivate (offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 10-182550 ), Lignane (offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 10-67656 ), 2-substituierte Benzothiazol-Derivate (offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 2000-086641 , über den PCT-Weg), kondensierte Pyrazinverbindungen (offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 2000-319377 , über den PCT-Weg), 2,6-Dialkyl-4-silylphenol (offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 500970 , über den PCT-Weg) und dergleichen. Unter den gegebenen Umständen wurde das Ziel jedoch nicht oft zufriedenstellend erreicht. In der offengelegten japanischen Patentanmeldung Nr. 9-143075 und 11-92282 beschriebene cyclische Diaminverbindungen zeigten keine zufriedenstellende inhibitorische Wirkung auf die Zelladhäsion, und es besteht deshalb ein Bedürfnis für eine weitere Aktivitätsverbesserung.
Die gleichzeitig anhängigen Anmeldungen EP-A-1403249 und EP-A-1400521 beschreiben cyclische Diaminverbindungen, die inhibitorische Wirkungen auf die Zelladhäsion und Zellinfiltration aufweisen und zur Vorbeugung und Behandlung von Allergie, Asthma, Rheumatismus, Arteriosklerose und Entzündung geeignet sind.
Eine Aufgabenstellung der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Substanz, die inhibitorische Wirkungen auf die Zelladhäsion und Zellinfiltration aufweist, und zusätzlich hervorragende antiasthmatische Wirkungen, antiallergische Wirkungen, antirheumatische Wirkungen, antiarteriosklerotische Wirkungen und entzündungshemmende Wirkungen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Unter Berücksichtigung der vorstehend genannten Tatsachen haben die Erfinder der vorliegenden Anmeldung eine ausgedehnte Untersuchung durchgeführt, um eine Substanz aufzufinden, die die Zelladhäsion und Zellinfiltration inhibiert. Als Ergebnis wurde gefunden, dass durch die allgemeine Formel (1) repräsentierte Verbindungen hervorragende die Zelladhäsion inhibierende Wirkungen und die Zellinfiltration inhibierende Wirkungen besitzen und als antiallergische Mittel, antiasthmatische Mittel, antirheumatische Mittel, antiarteriosklerotische Mittel und entzündungshemmende Mittel geeignet sind.
Die vorliegende Erfindung stellt eine durch die folgende allgemeine Formel (1) repräsentierte asymmetrische cyclische Diaminverbindung bereit:
worin A (CH₂)_n, (CH₂)_n-CH=CH, CO-(CH₂)_n oder CO-(CH₂)_n-CH=CH ist, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist; Z die Formel (2) oder (3) bedeutet:
worin R¹, R², R⁴, R⁵ und R⁶ unabhängig von einander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe sind; R³ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Naphthylgruppe oder Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Halogenatomen, einer Nitrogruppe und einer Phenylgruppe, substituiert ist; und X und Y gleich oder verschieden sind unabhängig von einander CH oder ein Stickstoffatom bedeuten; und m 1 oder 2 ist;
ein Säureadditionssalz davon oder ein Hydrat davon, mit der Maßgabe, dass die Verbindung nicht N,N'-Bis[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin oder N,N'-Bis[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]homopiperazin ist.
Die Erfindung stellt ebenfalls ein Arzneimittel bereit, das die vorstehende cyclische Diaminverbindung, ein Säureadditionssalz davon oder ein Hydrat davon als Wirkstoff enthält.
Erfindungsgemäß wird ferner eine Arzneimittelzusammensetzung bereitgestellt, die die vorstehende cyclische Diaminverbindung, das Säureadditionssalz davon oder das Hydrat davon und einen pharmazeutischen annehmbaren Träger umfasst.
Erfindungsgemäß wird ferner die Verwendung der obigen cyclischen Diaminverbindung, eines Säureadditionssalzes davon oder eines Hydrats davon zur Herstellung eines Arzneimittels bereitgestellt.
Erfindungsgemäß wird ferner die Verwendung der obigen cyclischen Diaminverbindung, eines Säureadditionssalzes davon oder eines Hydrats davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer durch Zelladhäsion und/oder Zellinfiltration verursachten Erkrankung, ausgewählt aus Allergie, Asthma, Entzündung, Rheumatismus und Arteriosklerose, bereitgestellt.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG BEVORZUGTER AUSFÜHRUNGSFORMEN
Die durch R¹ bis R⁶ repräsentierten Alkylgruppen sind vorzugsweise C₁-C₆-Alkylgruppen, und bevorzugte spezifische Beispiele umfassen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppen, wobei Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl- und tert-Butylgruppen besonders bevorzugt sind.
Die durch R¹ bis R⁶ repräsentierten Alkoxygruppen sind vorzugsweise C₁-C₆-Alkoxygruppen und bevorzugte spezifische Beispiele umfassen Methoxy-, Ethoxy- und Isopropoxy-, n-Butoxy- und Isobutoxygruppen, wobei Methoxy-, Ethoxy- und Isopropoxygruppen besonders bevorzugt sind. Die durch R¹ bis R⁶ repräsentierten Halogenatome umfassen Chlor-, Brom, Fluor- und Iodatome.
R³ kann eine Phenylgruppe sein, die durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Halogenatomen, einer Nitrogruppe und einer Phenylgruppe, und als Beispiele für die Substituenten der Phenylgruppe können genannt werden die gleichen Gruppen und Atome wie die vorstehend genannten Alkylgruppen, Alkoxygruppen und Halogenatome.
(CH₂)_n ist vorzugsweise Methylen, Ethylen oder Trimethylen. (CH₂)_n-CH=CH ist vorzugsweise CH₂CH=CH, (CH₂)₂-CH=CH oder (CH₂)₃-CH=CH. CO-(CH₂)_n ist vorzugsweise CO oder CO-CH₂.
Beispiele für den X und Y aufweisenden Ring der Formel (2) umfassen Benzol-, Pyridin- und Pyrimidinringe.
Im Hinblick auf die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen (1) besteht keine besondere Beschränkung, solange sie pharmazeutisch annehmbare Salze sind. Beispiele für das Säureadditionssalz umfassen jedoch Säureadditionssalze von Mineralsäuren, wie z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Sulfate und Phosphate; und Säureadditionssalze organischer Säuren, wie z. B. Benzoate, Methansulfonate, Ethansulfonate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate, Oxalate, Maleate, Fumarate, Tartrate, Citrate und Acetate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (1) können in Form von durch Hydrate typifizierten Solvate vorliegen, und die Solvate können auch erfindungsgemäß umfasst sein.
Die erfindungsgemäße Verbindung (1) kann z. B. gemäß den folgenden Verfahren a, b oder c hergestellt werden:
Verfahren a:
Ein synthetisches Verfahren für den Fall, worin A (CH₂)_n oder (CH₂)_n-CH=CH ist, worin eine 2-(3,4,5-Trimethoxy)pyridylmethylgruppe in ein Diamin (9) vor Einführung von A–Z eingeführt wird.
worin R⁷ ein Halogenatom oder eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe ist, A' (CH₂)_n oder (CH₂)_n-CH=CH ist, und m und Z die gleichen Bedeutungen wie vorstehend angegeben besitzen.
Spezifischer angegeben wird Ethyl-2-chlorisonicotinat (4) mit 3,4,5-Trimethoxyphenylborsäure (5) bei 0°C bis zur Rückflusstemperatur umgesetzt, vorzugsweise bei 90°C während 10 Minuten bis einige Tage, vorzugsweise über Nacht, in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie z. B. Tetrakis(triphenylyphosphin)-palladium(0) in einer Mischung aus einem Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, Benzol, Tetrahydrofuran (THF), Dioxin oder Acetonitril und 2 M Natriumcarbonat, wodurch eine Verbindung (6) erhalten wird. Diese Verbindung wird mit Lithiumaluminiumhydrid bei –20°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise bei 0°C, einige Minuten bis einige Stunden, vorzugsweise 30 Minuten, in THF umgesetzt, wobei ein Alkohol (7) erhalten wird. Der Alkohol (7) wird zusammen mit Thionylchiorid bei –20°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise bei 0°C, 1 Stunde bis einige Tage, vorzugsweise 5 Stunden, in einem Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, Dichlormethan, Ethylacetat, Ether, THF oder Dioxin, gerührt, wobei ein Chlor-Derivat (8) erhalten wird. Das Chlor-Derivat (8) und ein Diamin (9) werden bei Raumtemperatur bis 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, 1 Stunde bis mehrere Tage, vorzugsweise 5 Stunden, in Gegenwart von Kaliumcarbonat in einem Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Acetonitril, gerührt, wodurch eine monosubstituierte Verbindung (10) erhalten wird. Die Verbindung (10) wird mit einer Verbindung (11) kondensiert, wodurch eine erfindungsgemäße Verbindung (1a) erhalten wird. Die Kondensation wird durchgeführt durch Rühren der Reaktionsteilnehmer bei Raumtemperatur bis 100°C, vorzugsweise bei 70°C, während 1 Stunde bis mehrere Tage, vorzugsweise 2 Stunden, in Gegenwart von Kaliumcarbonat in einem Lösungsmittel, wie z. B. DMF, DMSO oder Acetonitril.
Als durch R⁷ repräsentiertes Halogenatom ist in Chlor oder Brom bevorzugt. Als Alkylsulfonyloxygruppe ist eine Methansulfonyloxygruppe bevorzugt. Als Arylsulfonyloxygruppe ist eine p-Toluolsulfonyloxygruppe bevorzugt.
Die Verbindung (11) kann z. B. gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
worin R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist, A¹ ist (CH₂)_n oder (CH₂)_n-CH=CH, und Z und R⁷ haben die gleichen Bedeutungen wie vorstehend angegeben.
Spezifischer ausgedrückt wird eine Carbonsäure oder ihr Ester-Derivat (12) mit einem Reduktionsmittel, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid, unter Erhalt eines Alkohols (13) reduziert. Der Alkohol wird dann mit einem Halogenierungsmittel, wie z. B. Thionylchlorid, oder einem Methansulfonylierungsmittel umgesetzt, wodurch die Verbindung (11) erhalten wird. Die Reduktionsreaktion wird auf die gleiche Weise wie bei der Synthese von Verbindung (7) durchgeführt. Die Umsetzung des Alkohols (13) mit Thionylchlorid im Fall der Halogenierung oder mit Methanolsulfonylchlorid im Fall der Methansulfonylierung wird vorzugsweise durch Rühren der Reaktionsteilnehmer bei –20°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise 0°C, während 1 Stunde bis mehrere Tage, vorzugsweise 5 Stunden, in einem Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, Dichlormethan, Ethylacetat, Ether, THF oder Dioxan für Thionylchlorid, oder in Gegenwart einer Base, wie z. B. Triethylamin oder Pyridin, in einem Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, Dichlormethan, Ethylacetat, Ether, THF, Dioxan oder Pyridin für Methansulfonylchlorid, durchgeführt.
Verfahren b:
Ein synthetisches Verfahren für den Fall, worin A (CH₂)_n oder (CH₂)_n-CH=CH ist, worin eine 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridylmethylgruppe in ein Diamin (9) nach Einführung von A–Z eingeführt wird:
worin A¹ (CH₂)_n oder (CH₂)_n-CH=CH ist, und Z, R⁷ und m die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.
Spezifischerweise wird eine Verbindung (11) mit einem Diamin (9) unter Erhalt einer monosubstituierten Verbindung (14) kondensiert. Diese Verbindung (14) wird mit einer Verbindung (8) umgesetzt, wodurch eine erfindungsgemäße Verbindung (1a) erhalten wird. In dieser Umsetzung kann die Kondensationsreaktion der Verbindung (11) mit dem Diamin (9) und die Kondensationsreaktion der Verbindung (14) mit der Verbindung (8) unter den gleichen Bedingungen wie die Umsetzungen der Verbindungen (10) und (11) und der Verbindungen (8) und (9) durchgeführt werden.
Verfahren c:
Ein synthetisches Verfahren in dem Fall, worin A CO-(CH₂)_n oder CO-(CH₂)_nCH=CH ist.
worin R⁹ ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe ist, A¹ (CH₂)_n oder (CH₂)_n-CH=CH ist, und Z und m die gleichen Bedeutungen wie vorstehend angegeben besitzen.
Spezifischer ausgedrückt wird eine Verbindung (15), die ein Säurechlorid oder eine Carbonsäure ist, mit einer Verbindung (10) kondensiert, wodurch eine erfindungsgemäße Verbindung (1b) erhalten wird. Die Umsetzung des Säurechlorids (15) mit der Verbindung (10) wird z. B. durchgeführt durch Rühren der Reaktionsteilnehmer bei 0°C bis zur Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur, während 1 Stunde bis mehrere Tage, vorzugsweise 5 Stunden, in einem Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform oder Dichlormethan. Die Umsetzung der Carbonsäure (15) mit der Verbindung (10) wird z. B. durchgeführt, indem man die Reaktionsteilnehmer bei 0°C bis Rückflusstemperatur, vorzugsweise Raumtemperatur, während 10 Minuten bis mehrere Tage, vorzugsweise während 6 Stunden, in Gegenwart eines Dehydratisierungs-Kondensationsmittels, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminiopropyl)carbodiimidhydrochlorid (wasserlösliches Carbodiimidhydrochlorid) oder Diisopropylcarbodiimid in einem Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform oder Dichlormethan, reagieren lässt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (1) werden nach irgendeinem der vorstehend beschriebenen Verfahren erhalten und können ferner unter Verwendung einer üblichen Reinigungsmaßnahme, wie z. B. Umkristallisieren oder Säulenchromatographie, wie erforderlich, gereinigt werden. Wie erforderlich, können die Verbindungen auch durch auf diesem Gebiet bekannte Methoden in die gewünschten Salze oder Solvate überführt werden.
Die so erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen (1) oder die Säureadditionssalze oder Solvate davon weisen hervorragende inhibitorische Wirkungen auf die Zelladhäsion auf, wie dies in den Beispielen, die nachstehend beschrieben werden, gezeigt wird, und sind als Arzneimittel zur Behandlung oder Vorbeugung von Erkrankungen von Tieren, einschließlich Menschen, wie z. B. Asthma, Allergie, Rheumatismus, Arteriosklerose und Entzündung, geeignet.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel umfasst eine Verbindung (1), cm Salz davon oder ein Solvat davon als Wirkstoff. Die Verabreichungsform kann wie für die beabsichtigte therapeutische Anwendung erforderlich ohne besondere Beschränkung geeignet ausgewählt werden, einschließlich von oralen Präparaten, Injektionslösnngen, Suppositorien, Salben, Inhalationsmitteln, Augentropfen, Nasentropfen und Pflastern. Eine zur Verwendung in diesen Verabreichungsformen geeignete Zusammensetzung kann hergestellt werden durch Mischen eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers gemäß für einen Fachmann auf diesem Gebiet allgemein bekannten konventionellen Herstellungsverfahren.
Wenn eine orales festes Präparat formuliert wird, kann ein Exzipient und gegebenenfalls ein Bindemittel, ein Zerfallsmittel, ein Schmiermittel, ein Farbmittel, ein Geschmackskorrigens, ein Geruchskorrigens der Verbindung (1) zugesetzt werden, und die resultierende Zusammensetzung kann in Tabletten, Manteltabletten, Granulate, Pulver, Kapseln usw. gemäß auf diesem Gebiet bekannten Methoden formuliert werden. Als vorstehend beschriebene Additive können Additive verwendet werden, die im allgemeinen auf dem pharmazeutischen Gebiet verwendet werden. Beispiele umfassen Exzipienten, wie z. B. Lactose, Sucrose, Natriumchlorid, Glucose, Stärke, Calcium, Kaolin, mikrokristalline Cellulose und Kieselsäure; Bindemittel, wie z. B. Wasser, Ethanol, Propanol, einfacher Sirup, Glucose-Lösung, Stärke-Lösung, Gelatine-Lösung, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylstärke, Methylcellulose, Ethylcellulose, Schellack, Calciumphosphat und Polyvinylpyrrolidon; Zerfallsmittel, wie z. B. trockene Stärke, Natriumalginat, Agarpulver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Natriumlaurylsulfat, Monoglycerylstearat und Lactose, Schmiermittel, wie z. B. gereinigter Talk, Stearinsäuresalze, Borax und Polyethylenglykol; und Geschmackskorrigentien, wie z. B. Sucrose, Orangenschalen, Citronensäure und Weinsäure.
Wenn eine orales flüssiges Präparat formuliert wird, kann ein Geschmackskorrigens, ein Puffer, Stabilisator, Geruchskorrigens und/oder dergleichen zur Verbindung (1) zugegeben werden, und die resultierende Zusammensetzung kann in flüssige Präparate zum internen Gebrauch, Siruppräparate, Elixiere usw. nach auf diesem Gebiet bekannten Methoden formuliert werden. In diesem Fall kann Vanillin als Geschmackskorrigens zusätzlich zu den vorstehenden genannten verwendet werden. Als Puffer kann Natriumcitrat genannt werden. Als Beispiele für den Stabilisator können genannt werden Traganth, Gummiarabikum und Gelatine. Wenn eine Injektionslösung formuliert wird, kann zur erfindungsgemäßen Verbindung (1) ein pH-Einstellmittel, ein Puffer, Stabilisator, isotonisches Mittel, lokales Anästhetikum und dergleichen zugegeben werden, und die resultierende Zusammensetzung kann nach auf diesem Gebiet bekannten Methoden in subkutane, intramuskuläre und intravenöse Injektionslösungen formuliert werden. Beispiele für das pH-Einstellmittel und den Puffer umfassen in diesem Fall Natriumcitrat, Natriumacetat und Natriumphosphat. Beispiele für den Stabilisator umfassen Natriumpyrosulfit, EDTA, Thioglykolsäure und Thiomilchsäure, Beispiele für das lokale Anästhetikum umfassen Procainhydrochlorid und Lidocainhydrochlorid. Beispiele für das isotonische Mittel schließen Natriumchlorid und Glucose ein.
Wenn ein Suppositorium formuliert wird, kann ein auf diesem Gebiet bekannter Träger, z. B. Polyethylenglykol, Lanolin, Kakaobutter, Fettsäuretriglycerid oder dergleichen und gegebenenfalls ein oberflächenaktives Mittel, wie z. B. Tween (Warenzeichen) zur Verbindung (1) zugegeben werden, und die resultierende Mischung kann nach auf diesem Gebiet bekannten Methoden zu Suppositorien formuliert werden.
Wenn eine Salbe formuliert wird, werden ein Basismaterial, ein Stabilisator, ein Netzmittel und Konservierungsmittel, die, wie sie im allgemeinen verwendet werden, mit Verbindung (1), wie erforderlich, gemischt, und die resultierende Mischung wird gemischt und nach auf diesem Gebiet bekannten Methoden zu Salben formuliert. Beispiele für das Basismaterial umfassen flüssiges Paraffin, weiße Vaseline, gebleichtes Bienenwachs, Octyldodecylalkohol und Paraffin. Beispiele für Konservierungsmittel umfassen Methyl-p-hydroxybenzoat, Ethyl-p-hydroxybenzoat und Propyl-p-hydroxybenzoat.
Neben den obigen Präparaten können nach bekannten Methoden ebenfalls Inhalationsmittel, Augentropfen und Nasentropfen formuliert werden.
Die Dosis des erfindungsgemäßen Arzneimittels variiert abhängig vom Alter, Gewicht und dem Zustand des zu behandelnden Patienten, der Verabreichungsmethode und der Anzahl der Verabreichungen. Bevorzugt ist es jedoch, dass das Arzneimittel im allgemeinen oral oder parenteral einmal oder in mehreren Teilen in einer Dosis von 1 bis 1.000 mg pro Tag, bezogen auf die Verbindung (1), für einen Erwachsenen verabreicht wird.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend detaillierter durch die folgenden Beispiele beschrieben.
Herstellungsbeispiel 1:
Synthese von Ethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)isonicotinat:
3,4,5-Trimethoxyphenylborsäure (20,64 g) und Ethyl-2-chlorisonicotinat (19,06 g) wurden in einem Lösungsmittelgemisch aus Toluol (200 ml) und THF (100 ml) suspendiert, und zur Suspension wurden 2 M Natriumcarbonat (200 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (5,93 g) zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei 90°C unter Argonatmosphäre gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde Ethylacetat zugegeben, um die organische Schicht abzutrennen. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silikagel (Hexan:Ethylacetat = 5:1) gereinigt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 27,70 g (85%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,45 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 3,92 (s, 3H), 3,99 (s, 6H), 4,46 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 7,30 (s, 2H), 7,76 (dd, 1H, J = 5,1 Hz, 1,6 Hz), 8,24 (dd, 1H, J = 1,6 Hz, 0,8 Hz), 8,81 (dd, 1H, J = 5,1 Hz, 0,8 Hz)
Herstellungsbeispiel 2:
Synthese von 4-Hydroxymethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin:
Ethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)isonicotinat (27,70 g) wurden in THF (200 ml) gelöst, und zur Lösung wurde Lithiumaluminiumhydrid (3,31 g) bei 0°C unter einer Argonatmosphäre hinzugegeben, und die Mischung wurde bei 0°C 1 Stunde lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine kleine Menge an Wasser und dann Natriumsulfat zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Celite filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und die resultierenden rohen Kristalle wurden aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 18,15 g (76%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3,90 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 4,79 (s, 2H), 7,19 (d, 1H, J = 5,1 HZ), 7,21 (s, 2H), 7,66 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 5,1 Hz)
Herstellungsbeispiel 3:
Synthese von 4-Chlormethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin:
4-Hydroxymethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (18,15 g) wurde in Chloroform (300 ml) gelöst, und zur Lösung wurde Thionylchiorid (19,2 ml) bei 0°C zugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 4 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rücktand wurde dann aus Chloroform-Hexan umkristallisiert und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 17,87 g (92%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3,91 (s, 3H), 3,97 (5,6H), 4,61 (s, 2H), 7,24 (s, 2H), 7,26 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,68 (s, 1H), 20 8,67 (d, 1H, J = 5,1 Hz)
Herstellungsbeispiel 4:
Synthese von 1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin:
4-Chlormethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (13,53 g) und Piperazin (11,89 g) wurden in DMF (100 ml) gelöst, und zur Lösung wurde Kaliumcarbonat (15,89 g) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Nach Eindampfen der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck wurde zum Rückstand Chloroform zugegeben, und die Mischung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silikagel (Chloroform:Methanol = 20:1 bis Chloroform-Ammoniak-gesättigtem Methanol = 10:1) gereinigt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 10,34 g (66%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,56 (br, 1H), 2,46 (br, 4H), 2,91 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 3,55 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 7,22 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,24 (s, 2H), 7,64 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J = 5,1 Hz)
Herstellungsbeispiel 5:
Synthese von 3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-propen-1-ol:
3,4,5-Trimethoxyzimtsäure (1,5 g) wurde in THF (100 ml) gelöst, zur Lösung wurde unter Eiskühlen Triethylamin (0,64 ml) zugegeben, und dann wurde tropfenweise Ethylchlorcarbonat (0,44 ml) zugegeben. Nach Rühren der resultierenden Mischung bei Raumtemperatur während 1 Stunde wurde Natriumborhydrid (477 mg) zur Mischung unter Eiskühlen zugegeben. Nach Rühren der resultierenden Mischung bei Raumtemperatur während 1 Stunde wurde verdünnte Chlorwasserstoffsäure zur Reaktionsmischung zugegeben, um eine Extraktion mit Chloroform durchzuführen. Die resultierende organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silikagel (Hexan:Ethylacetat = 1:1) gereinigt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 736 mg (78%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3,85 (s, 3H), 3,87 (s, 6H), 4,33 (s, 2H), 6,29 (dt, 1H, J = 15,8 Hz, 5,9 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 6,62 (s, 2H),
Herstellungsbeispiel 6:
Synthese von 3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)propanol:
3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-propen-1-ol (120 mg) wurde in Ethanol gelöst, und zur Lösung wurden 10% Palladium-an-Kohle (60 mg) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert, das Filtrat wurde dann unter vermindertem Druck eingedampft und mit Chloroform extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silikagel (Chloroform:Methanol = 14:1) gereinigt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 44 mg (34%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,82-1,90 (m, 2H), 2,63 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 3,66 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,79 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 6,39 (s, 2H)
Herstellungsbeispiel 7:
Synthese von 3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)propylmethansulfonat:
3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)propanol (44 mg) wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst, und zur Lösung wurde Pyridin (55,6 mg) zugegeben, und dazu wurde unter Eiskühlen Methansulfonylchlorid (37,4 mg) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Zur Durchführung einer Extraktion mit Chloroform wurde zur Reaktionsmischung verdünnte Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Die resultierende organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde dann mittels Säulenchromatographie an Silikagel (Chloroform:Methanol = 40:1) gereinigt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 50 mg (85%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2,01-2,08 (mi 2H), 2,67 (t, 2H, J = 7,5 HZ), 2,99 (s, 3H), 3:aO (5,3H), 3,82 (s, 6H), 4,21 (t, 2H, J = 6,2 HZ), 6,38 (5,2H)
Beispiel 1:
Synthese von N-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)propyl]-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazindimaleat:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (57 mg) wurde in Acetonitril (4 ml) gelöst, und zur Lösung wurden 3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)propylmethansulfonat (50 mg), Kaliumiodid (35 mg) und Kaliumcarbonat (46 mg) zugegeben, und die Mischung wurde bei 70°C 2 Stunden lang gerührt. Zur Durchführung einer Extraktion mit Chloroform wurde zur Reaktionsmischung Wasser zugegeben, die resultierende organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silikagel (Chloroform:Methanol = 20:1) gereinigt. Zum resultierenden Öl wurde zur Herstellung eines Salzes Maleinsäure zugegeben, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 52 mg (40%)
¹H-NMR (gemessen als freie Base, 400 MHz, CDCl₃) δ: 1,79-1,93 (m, 2H), 2,37-2,68 (m, 12H), 3,58 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,84 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 6,40 (s, 2H), 7,21-7,24 (m, 3H), 7,63 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J = 5,1 Hz)
m/z (EI): 551 [M+]
Herstellungsbeispiel 8:
Synthese von Ethyl-3-(2,3,4-trimethoxyphenyl)propenoat:
Natriumhydrid (60% Dispersion in Mineralöl; 245 mg) wurde in THF (1 ml) unter Argonatmosphäre suspendiert, zur Suspension wurde tropfenweise unter Eiskühlen Ethyldiethylphosphonoacetat (1,11 ml) zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Nach Zugeben von 2,3,4-Trimethoxybenzaldehyd (1,0 g) wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, und die Lösung wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silikagel (Hexan:Ethylacetat = 1:1) gereinigt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 1,15 g (84%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,33 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,25 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 6,42 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 16,0 Hz),
Herstellungsbeispiel 9:
Synthese von 3-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)propensäure:
Ethyl-3-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)propenoat (1,15 g) wurde in Ethanol (20 ml) gelöst, und zur Lösung wurde 10% Kaliumhydroxid (1,21 g) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, zum Rückstand Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit 2 M Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 1,00 g (97%)
Herstellungsbeispiel 10:
Synthese von 3-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)-2-propen-1-ol:
3-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)propensäure (585 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 5 behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
Ausbeute: 410 mg (80%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3,86 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,32 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 6,30 (dt, 1H, J = 16,0 Hz, 6,1 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz)
Herstellungsbeispiel 11:
Synthese von 3-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)propanol:
3-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)-2-propen-1-ol (163 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 6 behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
Ausbeute: 75 mg (43%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,81 (Quint, 2H, J = 6,7 Hz), 1,98 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 2,67 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,57-3,61 (m, 2H), 3,85 (5,3H), 3,87 (5, 3H), 3,90 (5, 3H), 6,74 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 8,6 Hz),
Herstellungsbeispiel 12:
Synthese von 3-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)propylmethansulfonat:
3-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)propanol (37 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 7 behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
Ausbeute: 14 mg (28%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2,02 (Quint, 2H, J = 6,7 Hz), 2,68 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 3,01 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,23 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,82 (d, 1H, J:8,6 Hz)
Beispiel 2:
Synthese von N-[3-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)propyl]-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazindimaleat:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (17 mg) und 3-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)propylmethansulfonat (14 mg) wurden zur Herstellung eines Maleats auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten erhalten wurde.
Ausbeute: 16 mg (45%)
¹H-NMR (gemessen als freie Base, 400 MHz, CDCl₃) δ: 1,65-1,80 (m, 2H), 2,30-2,70 (m, 12H), 3,50 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,90 (s, 6H), 6,52 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,12-7,16 (m, 3H), 7,56 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 4,9 Hz)
m/z (EI): 551 [M+)
Beispiel 3:
Synthese von N-[3-(Pyridin-4-yl)propyl]-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl)methyl]piperazindimaleat:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (196 mg) und 4-(3-Chlorpropyl)pyridin (89 mg) wurden zur Herstellung eines Maleats auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 73 mg (45%)
¹H-NMR (gemessen als freie Base, 400 MHz, CDCl₃) δ: 1,78-1,90 (m, 2H), 2,37 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,40-2,61 (m, 8H), 2,61 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,58 (s, 2H), 3,91 (5,3H), 3,97 (5,6H), 7,12 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 7,23-7,24 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 8,48 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 8,60 (d, 2H, J = 4,9 Hz)
m/z (EI): 462 [M⁺]
Beispiel 4:
Synthese von N-[(6-Methylpyridin-2-yl)methyl]-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]-piperazindimaleat:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (197 mg und 2-Chlormethyl-6-methylpyridin (59 mg) wurden zur Herstellung eines Maleats auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 105 mg (32%)
¹H-NMR (gemessen als freie Base, 400 MHz, CDCl₃) δ: 2,54-2,56 (m, 7H), 3,13 (br, 4H), 3,84 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,98 (s, 6H), 5,13 (s, 2H), 7,22-7,25 (m, 4H), 7,67-7,71 (m, 2H) 8,06 (d, 1H, J = 7,6 HZ), 8,60 (d, 1H, J = 5,1 Hz)
m/z (EI): 448 [M+],
Beispiel 5:
Synthese von N-Benzyl-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazindimaleat:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (103 mg und Benzylbromid (46 l) wurden zur Herstellung eines Maleats auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 22 mg (11%)
¹H-NMR (gemessen als freie Base, 400 MHz, CDCl₃) δ: 2,80-3,62 (m, 8H), 3,70 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,86 (s, 6H), 4,23 (s, 2H), 7,30 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 7,35 (s, 2H), 7,45 (br, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,61 (d, 1H, J = 4,9 Hz),
m/z (EI): 433 [M+),
Beispiel 6:
Synthese von N-(4-Methylbenzyl)-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazindimaleat:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (172 mg) und 4-Methylbenzylchlorid (97 mg) wurden zur Herstellung eines Maleats auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 63 mg (19%)
¹H-NMR (gemessen als freie Base, 400 MHz, CDCl₃) δ: 2,33 (s, 3H), 2,51 (br, 8H), 3,49 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 7,11-7,23 (m, 7H), 7,62 (s, 1H), 8,58 (d, 1H, J = 4,9 Hz),
m/z (EI): 447 [M+]
Beispiel 7:
Synthese von N-(3-Methylbenzyl)-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazindimaleat:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (113 mg) und 3-Methylbenzylchlorid (111 mg) wurden zur Herstellung eines Maleats auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 48 mg (14%)
¹H-NMR (gemessen als freie Base, 400 MHz, CDCl₃) δ: 2,36 (s, 3H), 2,42-2,61 (m, 8H), 3,47 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 7,12-7,26 (m, 7H), 7,64 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J = 4,9 Hz)
m/z (EI): 447 [M+]
Beispiel 8:
Synthese von N-(3-tert-Butylbenzyl)-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazindimaleat:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (172 mg) und 4-tert-Butylbenzylchlorid (136 mg) wurden zur Herstellung eines Maleats auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 43 mg (12%)
¹H-NMR (gemessen als freie Base, 400 MHz, CDCl₃) δ: 1,31 (s, 9H), 2,50 (br, 8H), 3,50 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 7,20-7,34 (m, 7H), 7,63 (s, 1H), 8,58 (d, 1H, J = 5,1 Hz)
m/z (EI): 489 [M⁺]
Beispiel 9:
Synthese von N-(3-Methoxybenzyl)-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazindimaleat:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (172 mg) und 3-Methoxybenzylbromid (121 mg) wurden zur Herstellung eines Maleats auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 46 mg (13%)
¹H-NMR (gemessen als freie Base, 400 MHz, CDCl₃) δ: 2,40-2,62 (m/8H), 3,51 (s/2H), 3,57 (s/2H), 3,81 (s/3H), 3,90 (s/3H), 3,97 (s/6H), 6,79-6,91 (m/3H), 7,20-7,24 (m/4H), 7,63 (s/1H), 8,59 (d, 1H/J = 4,9 Hz)
m/z (EI): 463 (M⁺]
Beispiel 10:
Synthese von N-(4-Nitrobenzyl)-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazinmaleat:
1-[82-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (113 mg) und 4-Nitrobenzylbromid (130 mg) wurden zur Herstellung eines Maleats auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 53 mg (15%)
¹H-NMR (gemessen als freie Base, 400 MHz, CDC 1₃) δ: 2,43-2,63 (m/8H), 3,59 (s/2H), 3,61 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,00 (s/6H), 7,22 (d/1H, J ~ 4,9 HZ), 7,24 (s/2H), 7,51 (d/2H/J = 8,6 Hz), 7,64 (s, 1H), 8,17 (d, 2H, J = 8,8 Hz)/8,60 (d, 1H, J = 4,9 Hz)
m/z (EI): 478 [M⁺]
Beispiel 11:
Synthese von N-(4-Fluorbenzyl)-N'-[82-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazindimaleat:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazini (172 mg) und 4-Fluorbenzylbromid (113 mg) wurden zur Herstellung eines Maleats auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 91 mg (27%)
¹H-NMR (gemessen als freie Base, 400 MHz, CDCl₃) δ: 2,25-2,74 (m, 8H), 3,48 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,97 (s, 5H), 6,99 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,24-7,28 (m, 4H), 7,64 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J = 4,9 Hz)
m/z (EI): 451 [M⁺]
Beispiel 12:
Synthese von N-(4-Chlorbenzyl)-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazindimaleat:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (172 mg) und 4-Chlorbenzylbromid (97 mg) wurden zur Herstellung eines Maleats auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 60 mg (17%)
¹H-NMR (gemessen als freie Base, 400 MHz, CDCl₃) δ: 2,36-2,62 (m, 8H), 3,48 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 7,18-7,37 (m, 7H), 7,62 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J = 5,1 Hz)
m/z (EI): 467, 469 [M⁺]
Beispiel 13:
Synthese von N-(2-Chlorbenzyl)-N'-[82-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperazintrihydrochlorid:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (172 mg) und 2-Chlorbenzylbromid (81 mg) wurden zur Herstellung eines Hydrochlorids auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 28 mg (12%)
¹H-NMR (gemessen als Trihydrochlorid, 400 MHz, MeOH-d₄) δ: 3,11 (br, 4H), 3,57 (br, 4H), 3,86 (s, 3H), 3,98 (s, 6H), 4,19 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 7,31 (s, 2H), 7,45-7,53 (m, 2H), 7,59 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,5 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, 2,0 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 6,2 Hz), 8,50 (s, 1H), 8,76 (d, 1H, J = 6,2 Hz)
m/z (EI): 467, 469 [M⁺]
Beispiel 14:
Synthese von N-(2,6-Dichlorbenzyl)-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazindimaleat:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (172 mg) und 2,6-Dichlorbenzylbromid (144 mg) wurden zur Herstellung eines Maleats auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 138 mg (19%)
¹H-NMR (gemessen als freie Base, 400 MHz, CDCl₃) δ: 2,36-2,55 (m, 4H), 2,58-2,84 (m, 4H), 3, s4 (s, 2H), 3, s6 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 7,12 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,20-7,30 (m, 5H), 7,64 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J = 5,1 Hz)
m/z (EI): 501, 503, 505 (M⁺)
Beispiel 15:
Synthese von N-(4-Pyridylmethyl)-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazindimaleat:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (247 mg) und 4-Chlormethylpyridin (92 mg) wurden zur Herstellung eines Maleats auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 170 mg (35%)
¹H-NMR (gemessen als freie Base, 400 MHz, CDCl₃) δ: 2,39-2,65 (m, 5H), 3,51 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,97 (s, 6H1, 7,22 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,25 (s, 2H), 7,27 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 7,64 (s, 1H), 8,53 (d, 2H, J = 6,1 HZ), 8,60 (d, 1H, J = 4,9 Hz)
m/z (EI): 434 [M⁺)
Beispiel 16:
Synthese von N-(2-Naphthylmethyl)-N'-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazindimaleat:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (172 mg) und 2-Brommethylnaphthalin (132 mg) wurden zur Herstellung eines Maleats auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 34 mg (10%)
¹H-NMR (gemessen als freie Base, 400 MHz, CDCl₃) δ: 2,43-2,68 (m, 8H), 3,57 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 7,21 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,23 (s, 2H), 7,44-7,49 (m, 3H), 7,63 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,79-7,83 (m, 3H), 8,59 (d, 1H, J = 5,1 Hz)
m/z (EI): 483 [M⁺]
Herstellungsbeispiel 13:
Synthese von Ethyl-2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzoat:
3,4,5-Trimethoxyphenylboronsäure (7,1 g) und Ethyl-2-brombenzoat (7,0 g) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 4,16 g (43%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,02 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 3,83 (s, 3H), 3,86 (s, 6H), 4,09 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,52 (s, 2H), 7,36-7,29 (m, 3H), 7,74 (d, 1H, J = 7,8 Hz)
Herstellungsbeispiel 14:
Synthese von 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzylalkohol:
Ethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoat (655 mg), wurden auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2 behandelt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 630 mg (theoretische Menge)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3,85 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 4,61 (s, 2H), 6,61 (s, 2H), 7,26-7,39 (m, 3H), 7,53 (d, 1H, J = 6,8 Hz),
Herstellungsbeispiel 15:
Synthese von 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzylchlorid:
2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzylalkohol (630 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 3 behandelt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 615 mg (theoretische Menge)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3,87 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 4,53 (s, 2H), 6,66 (s, 2H), 7,29-7,32 (m, 1H), 7,34-7,39 (m, 2H), 7,50-7,52 (m, 1H)
Beispiel 17:
Synthese von N-[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzyl]-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazintrihydrochlorid:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (103 mg) und 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzylchlorid (114 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, um ein Hydrochlorid herzustellen und dabei die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 52 mg (24%)
¹H-NMR (gemessen als freie Base, 400 MHz, CDCl₃) δ: 2,35-2,63 (m, 8H), 3,44 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,86 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 6,68 (s, 2H), 7,20 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,24 (s, 2H), 7,28-7,36 (m, 3H1, 7,47 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J = 5,1 Hz)
m/z (EI): 599 [M⁺]
Herstellungsbeispiel 16:
Synthese von Ethyl-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoat:
3,4,5-Trimethoxyphenylboronsäure (3,7 g) und Ethyl-3-brombenzoat (4,02 g) wurden auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 umgesetzt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 5,09 g (92%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,42 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 3,90 (s, 3H), 3,94 (s, 6H), 4,41 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,79 (s, 2H), 7,50 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,73 (dt, 1H, J = 7,1 Hz, 1,5 Hz), 8,01 (dt, 1H, J = 7,8 Hz, 1,4 Hz), 8,23 (t, 1H, J = 1,8 Hz)
Herstellungsbeispiel 17:
Synthese von 3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzylalkohol:
Ethyl-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoat (5,09 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 4,25 g (97%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,87 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 3,89 (s, 3H), 3,92 (5, 6H), 4,76 (d, 2H, J = S, 6 Hz), 6,77 (s, 2H), 7,34 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,42 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,55 (s, 1H)
Herstellungsbeispiel 18:
Synthese von 3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzylchlorid:
3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzylalkohol (1,21 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 3 behandelt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 893 mg (69,2%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3,87 (s, 3H), 3,90 (s, 6H), 4,62 (s, 2H), 6,75 (s, 2H), 7,33 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,39 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,54 (s, 1H)
Beispiel 18:
Synthese von N-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzyl]-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazindifumarat:
1-[[2-(3‚4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (274 mg) und 3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzylchlorid (193 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 239 mg (44%)
¹H-NMR (gemessen als ein Fumarat, 400 MHz, DMSO-d₆) δ: 2,48-2S 2,52 (m, BH), 3,59 (s, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,86 (s, 6H), 3,88 (s, 6H), 6,63 (s, 4H), 6,85 (s, 2H), 7,21-7,35 (m, 3H), 7,33 (s, 2H), 7,46-7,51 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 4,9 Hz)
m/z (EI): 599 [M⁺]
Herstellungsbeispiel 19:
Synthese von 1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]homopiperazin:
4-Chlormethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (588 mg) und Homopiperazin (801 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 4 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 436 mg (61%)
Beispiel 19:
Synthese von N-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzyl]-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]homopiperazindifumarat:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]homopiperazin (257 mg) und 3-(3,4,5-Trimethoxy-phenyl)benzylchlorid (210 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, um Fumarat herzustellen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 248 mg (41%)
¹H-NMR (gemessen als ein Fumarat, 400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,78-1,84 (m, 2H), 2,77-2,83 (m, 8H), 3,76 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,86 (s, 6H), 3,87 (s, 6H), 6,63 (s, 4H), 6,85 (s, 2H), 7,23 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,33 (s, 2H), 7,46 (dt, 1H, J = 7,6 Hz, 3,2 Hz), 7,55 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 4,9 Hz)
m/z (EI): 613 [M⁺]
Herstellungsbeispiel 20:
Synthese von Ethyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoat:
3,4,5-Trimethoxyphenylboronsäure (2,01 g) und Ethyl-4-brombenzoat (2,29 g) wurden auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 2,99 g (95%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,42 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 3,90 (s, 3H), 3,94 (s, 6H), 4,38 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 6,81 (s, 2H), 7,62 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,10 (d, 2H, J = 8,2 Hz)
Herstellungsbeispiel 21:
Synthese von 4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzylalkohol:
Ethyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoat (2,99 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 1,83 g (71%)
Herstellungsbeispiel 22:
Synthese von 4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzylchlorid:
4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzylalkohol (1,83 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 3 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 1,65 g (84%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3,90 (s, 3H), 3,93 (s, 6H), 4,65 (s, 2H), 6,77 (s, 2H), 7,46 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8,0 Hz)
Beispiel 20:
Synthese von N-[4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzyl]-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazindimaleat:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (343 mg) und 4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzylchlorid (293 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, um Maleat herzustellen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 169 mg (41%)
¹H-NMR (gemessen als ein Maleat, 400 MHz, DMSO-d₆) δ: 2,79 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 3,03 (t, 4H, J = 5,1 Hz), 3,76 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,89 (s, 6H), 4,09 (s, 2H), 6,14 (s, 4H), 6,91 (s, 2H), 7,28 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,36 (s, 2H), 7,49 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,80 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 5,1 Hz)
m/z (EI): 599 [M⁺)
Herstellungsbeispiel 23:
Synthese von Ethyl-2-phenylisonicotinat:
Phenylboronsäure (147 mg) und 2-Chlorisonicotinat (200 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 230 mg (94%)
¹H-NMR (4.00 MHz, CDCl₃) δ: 1,43 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 4,44 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 7,42-7,51 (m, 3H), 7,77 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, 1,5 Hz), 8,04-8,06 (m, 2H), 8,29 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 8,83 (d, 1H, J = 0,8 Hz)
Herstellungsbeispiel 24:
Synthese von 4-Hydroxymethyl-2-phenylpyridin:
Ethyl-2-phenylisonicotinat (230 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 165 mg (88%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 4,74 (s, 2H), 7,22 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,66-7,70 (m, 4H), 8,01 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,56 (d, 1H, J = 5,1 Hz)
Herstellungsbeispiel 25:
Synthese von 4-Chlormethyl-2-phenylpyridin:
4-Hydroxymethyl-2-phenylpyridin (165 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 3 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 167 mg (92%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 4,56 (s, 2H), 7,22 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,39-7,49 (m, 3H), 7,71 (s, 1H), 7,99 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 8,66 (d, 1R, J = 4,9 Hz)
Beispiel 21:
Synthese von N-[(2-Phenylpyridin-4-yl)methyl]-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazindifumarat:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (226 mg) und 4-Chlormethyl-2-phenylpyridin (102 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, um Fumarat herzustellen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 133 mg (36%)
¹H-NMR (gemessen als ein Fumarat, 400 MHz, DMSQ-d₆) δ: 2,49 (s, 8H), 3,56 (s, 4H), 3,73 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 6,59 (s, 4H), 7,17-7,20 (m, 2H), 7,29 (s, 2H), 7,32-7,42 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,48 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 5,1 Hz)
m/z (EI): 510 [M⁺)
Herstellungsbeispiel 26:
Synthese von Ethyl-2-(4-methylphenyl)isonicotinat:
4-Methylphenylboronsäure (161 mg) und Ethyl-2-chlorisonicotinat (200 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 239 mg (92%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,40 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 2,38 (s, 3H), 4,41 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 7,27 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,94 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,25 (s, 1H}, 8,78 (d, 1H, J = 5,1 Hz)
Herstellungsbeispiel 27:
Synthese von 4-Hydroxymethyl-2-(4-methylphenyl)pyridin:
Ethyl-2-(4-methylphenyl)isonicotinat (239 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 190 mg (96%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2,34 (s, 3H), 4,62 (s, 2H), 7,06 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,19 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,56 (s, 1H), 7,73 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 8,43 (d, 1H, J = 4,9 Hz)
Herstellungsbeispiel 28:
Synthese von 4-Chlormethyl-2-(4-methylphenyl)pyridin:
4-Hydroxymethyl-2-(4-methylphenyl)pyridin (190 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 3 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 178 mg (86%)
Beispiel 22:
Synthese von N-[[2-(4-Methylphenyl)pyridin-4-yl]methyl]-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazindimaleat:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (289 mg) und 4-Chlormethyl-2-(4-methylphenyl)pyridin (183 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, um Maleat herzustellen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 323 mg (51%)
¹H-NMR (gemessen als ein Maleat, 400 MHz, DMSO-d₆) δ: 2,37 (s, 3H), 2,85 (br, 8H), 3,78 (s, 3H), 3,89 (s, 6H), 3,90 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 6,16 (s, 4H), 7,28-7,31 (m, 4H), 7,36 (s, 2H), 7,83-7,84 (m, 2H), 7,94 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,61 (d, 2H, J = 5,1 Hz)
m/z (EI): 524 [M⁺)
Herstellungsbeispiel 29:
Synthese von Ethyl-2-(2-methoxyphenyl)isonicotinat:
2-Methoxyphenylboronsäure (1,00 g) und Ethyl-2-chlorisonicotinat (1,20 g) wurden auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 480 mg (28%)
Herstellungsbeispiel 30:
Synthese von 4-Hydroxymethyl-2-(2-methoxyphenyl)pyridin:
Ethyl-2-(2-methoxyphenyl)isonicotinat (480 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 206 mg (51%)
Herstellungsbeispiel 31:
Synthese von 4-Chlormethyl-2-(2-methoxyphenyl)pyridin:
4-Hydroxymethyl-2-(2-methoxyphenylpyridin (206 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 3 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 143 mg (64%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3,86 (s, 3H), 4,58 (s, 2H), 7,00 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,06-7,10 (m, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,36-7,38 (m, 1H), 7,77 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, 2,0 Hz), 7,83 (5,1H), 8,68 (d, 1H, J = 5,1 Hz)
Beispiel 23:
Synthese von N-[[2-(2-Methoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazindimaleat:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (66 mg) und 4-Chlormethyl-2-(2-methoxyphenyl)pyridin (45 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, um Maleat herzustellen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 54 mg (36%)
¹H-NMR (gemessen als freie Base, 400 MHz, CDCl₃) δ: 2,90-3,25 (m, 8H), 3,58 (s, 4H), 3,84 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 7,00 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,07 (m, 1H), 7,19-7,24 (m, 4H), 7,33-7,40 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,72-7,74 (m, 2H), 8,60 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,62 (d, 1H, J = 4,5 Hz)
m/z (EI): 540 [M⁺]
Herstellungsbeispiel 32:
Synthese von Ethyl-2-(3-methoxyphenyl)isonicotinat:
3-Methoxyphenylboronsäure (1,00 g) und Ethyl-2-chlorisonicotinat (1,20 g) wurden auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 790 mg (47%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,43 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 3,88 (s, 3H), 4,44 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,39 (t, 1H, J = 7,9 HZ), 7,59-7,64 (m, 2H), 7,78 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,28 (s, 1H), 8,81 (d, 1H, J = 4,9 Hz)
Herstellungsbeispiel 33:
Synthese von 4-Hydroxymethyl-2-(3-methoxyphenyl)pyridin:
Ethyl-2-(4-methoxyphenyl)isonicotinat (705 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 324 mg (55%)
Herstellungsbeispiel 34:
Synthese von 4-Chlormethyl-2-(4-methoxyphenyl)pyridin:
4-Hydroxymethyl-2-(3-methoxyphenyl)pyridin (324 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 247 mg (70%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3,17 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 6,97 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,37 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,53-7,59 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 8,66 (d, 1H, J = 5,1 Hz)
Beispiel 24:
Synthese von N-[[2-(3-Methoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazindimaleat:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (216 mg) und 4-Chlormethyl-2-(3-methoxyphenyl)pyridin (147 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, um Maleat herzustellen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 157 mg (32%)
¹H-NMR (gemessen als freie Base, 400 MHz, CDCl₃) δ: 2,46-2,64 (m, 8H), 3,57 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,88 (5,3H), 3,96 (s, 6H), 6,96 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,22-7,25 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 7,35-7,39 (m, 1H), 7,54-7,60 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,59-8,61 (m, 2H)
m/z (EI) 540 [M⁺]
Herstellungsbeispiel 35:
Synthese von Ethyl-2-(4-methoxyphenyl)isonicotinat:
4-Methoxyphenylboronsäure (179 mg) und Ethyl-2-chlorisonicotinat (200 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 225 mg (81%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,42 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 3,85 (s, 3H), 4,43 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,70 (dd, 1H, J = 5,0 Hz), 8,01 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 8,22 (s, 1H), 8,77 (d, 1H, J = 5,1 Hz)
Herstellungsbeispiel 36:
Synthese von 4-Hydroxymethyl-2-(4-methoxyphenyl)pyridin:
Ethyl-2-(4-methoxyphenyl)isonicotinat (227 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 184 mg (97%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 0: 3,80 (s, 3H), 4,65 (5, 6,91 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,06 (c1, 1H, J = 4,1 Hz), 8,45 (d, 1H, J = 5,1 Hz)
Herstellungsbeispiel 37:
Synthese von 4-Chlormethyl-2-(4-methoxyphenyl)pyridin:
4-Hydroxymethyl-2-(4-methoxyphenyl)pyridin (184 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 3 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 176 mg (88%)
Beispiel 25:
Synthese von N-[[2-(4-Methoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazindifumarat:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (216 mg) und 4-Chlormethyl-2-(4-methoxyphenyl)pyridin (147 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, um Fumarat herzustellen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 157 mg (32%)
¹H-NMR (gemessen als Fumarat, 400 MHz, DMSO-d₆) δ: 2,49 (s, 8H), 3,55 {s, 2H), 3,57 (s, 2H 3,73 (s, 3H), 3,78 (s, 3H) 3,83 (s, 6H), 6,60 (s, 4H), 6,97 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,30 (s, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,93 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 8,47 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 8,50 (d, 1H, J = 4,9 Hz)
m/z (EI) 540 [M⁺]
Herstellungsbeispiel 38:
Synthese von Ethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)isonicotinat:
3,4-Dimethoxyphenylboronsäure (215 mg) und Ethyl-2-chlorisonicotinat (200 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 277 mg (90%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,35 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 3,86 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,36 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,52 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, 2,1 Hz), 7,64 (dd, 1H, J = 4,4 Hz, 1,4 Hz), 7,64 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,70 (d, 1H, J = 4,9 Hz)
Herstellungsbeispiel 39:
Synthese von 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-hydroxymethylpyridin:
Ethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)isonicotinat (227 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 209 mg (88%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3,82 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,62 (s, 2H), 6,82 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,34 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, 1,9 Hz), 8,42 (d, 1H, J = 4,9 Hz)
Herstellungsbeispiel 40:
Synthese von 4-Chlormethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)pyridin:
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-hydroymethylpyridin (209 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 178 mg (80%)
Beispiel 26:
Synthese von N-[[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazindifumarat:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (226 mg) und 4-Chlormethyl-2-(3,4-di-methoxyphenyl)pyridin (132 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, um Fumarat herzustellen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 189 mg (47%)
¹H-NMR (gemessen als Fumarat, 400 MHz, DMSO-d₆) δ: 2,49 (s, 8H), 3,55 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 6,59 (s, 4H), 6,98 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,29 (s, 2H), 7,53 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, 2,2 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,66 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,46 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,49 (d, 1H, J = 4,9 Hz)
m/z (EI): 570 [M⁺]
Herstellungsbeispiel 41:
Synthese von Ethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)nicotinat:
3,4,5-Trimethoxyphenylboronsäure (694 mg) und Ethyl-2-chlornicotinat (608 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 799 mg (77%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,10 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 3,89 (s, 9H), 4,19 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 6,79 (s, 2H), 7,34 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, 4,8 Hz), 8,06 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, 1,7 Hz), 8,75 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, 1,7 Hz)
Herstellungsbeispiel 42:
Synthese von 3-Hydroxymethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin:
Ethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)nicotinat (468 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 293 mg (72%)
¹H-NMR 400 MHz, CDCl₃) δ: 3,90 (s, 9H), 4,72 (s, 2H), 6,83 (s, 2H), 7,32 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 4,8 Hz), 7,92 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,7 Hz), 8,62 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, 1,7 Hz)
Herstellungsbeispiel 43:
Synthese von 3-Chlormethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin:
3-Hydroxymethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (293 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 3 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 311 mg (theoretische Menge)
Beispiel 27:
Synthese von N-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-3-yl]methyl]-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazintetrahydrochlorid:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (103 mg) und 3-Chlormethyl-2-(3,4,5-tri-methoxyphenyl)pyridin (88 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, um Hydrochlorid herzustellen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 22 mg (10%)
¹H-NMR (gemessen als freie Base, 400 MHz, CDCl₃) δ: 2,54 (br, 8H), 3,58 (5, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 3,97 (s, 6H), 7,21 (br, 1H), 7,23 (s, 4H), 7,61-7,68 (m, 2H), 7,72 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,56-8,62 (m, 2H)
m/z (EI): 600 [M⁺]
Herstellungsbeispiel 44:
Synthese von Ethyl-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)nicotinat:
3,4,5-Trimethoxyphenylboronsäure (1,16 g) und Ethyl-6-chlornicotinat (1,02 g) wurden auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 1,42 g (82%)
¹H-NMR 400 MHz, CDCl₃) δ: 1,43 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 3,98 (5, 6H), 4,44 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 7,32 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 7,76 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 9,26 (d, 1H, J = 2,2 Hz) 8,33 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 2,2 Hz), 9,26 (d, 1H, J = 2,2 Hz)
Herstellungsbeispiel 45:
Synthese von 5-Hydroxymethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin:
Ethyl-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)nicotinat (658 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 482 mg (85%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3,91 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 4,76 (s, 2H), 7,23 {s, 2H), 7,68 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,78 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, 2,3 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 2,3 Hz)
Herstellungsbeispiel 46:
Synthese von 5-Chlormethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin:
5-Hydroxymethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (685 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 3 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 717 mg (theoretische Menge)
Beispiel 28:
Synthese von N-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-5-yl]methyl]-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazintetrahydrochlorid:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (103 mg) und 5-Chlormethyl-2-(3,4,5-tri-methoxyphenyl)pyridin (88 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, um Hydrochlorid herzustellen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 24 mg (11%)
¹H-NMR (gemessen als freie Base, 400 MHz, CDCl₃) δ: 2,50 (br, 8H), 3,49 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 6,94 (s, 2H), 7,20 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 7,23 (s, 2H), 7,25 (br, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 8,57-8,62 (m, 2H)
m/z (EI): 600 [M⁺]
Herstellungsbeispiel 47:
Synthese von Ethyl-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)nicotinat:
3,4,5-Trimethoxyphenylboronsäure (6,36 g) und Ethyl-5-chlornicotinat (6,90 g) wurden auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 7,19 g (76%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,44 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 3,95 (s, 6H), 4,46 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,79 (5, 2H) 3,91 (s, 3H), 8,44 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 8,96 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 9,18 (d, 1H, J = 1,8 Hz)
Herstellungsbeispiel 48:
Synthese von 3-Hydroxymethyl-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin:
Ethyl-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)nicotinat (7,19 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 3,83 g (61,3%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3,88 (s, 3H), 3,89 (s, 6H), 4,39 (br, 1H), 4,80 (s, 2H), 6,72 (s, 2H), 7,89 (t, 1H, J = 1,2 H7), 8,47 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 2,2 Hz)
Herstellungsbeispiel 49:
Synthese von 3-Chlormethyl-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin:
3-Hydroxymethyl-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (2,85 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 3 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 1,97 g (65%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3,90 (s, 3H), 3,94 (s, 6H), 4,67 (s, 2H), 6,75 (s, 2H), 7,87 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 8,59 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,76 (d, 1H, J = 2,1 Hz)
Beispiel 29: (Bezug)
Synthese von N-[[5-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-3-yl]methyl]-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazintetrahydrochlorid:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (103 mg) und 3-Chlormethyl-5-(3,4,5-tri-methoxyphenyl)pyridin (88 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, um Hydrochlorid herzustellen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 20 mg (9%)
¹H-NMR (gemessen als freie Base, 400 MHz, CDCl₃) δ: 2,64 (br, 8H), 3,62 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,90 (s, 6H), 3,95 (s, 6H), 3,97 (s, 6H), 6,80 (s, 2H), 7,22 (dd, 1H, J = 4,9 Hz, 1,2 Hz), 2,26 (s, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,51 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,60 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 8,73 (d, 1H, J = 2,2 Hz)
m/z (EI): 600 [M⁺]
Herstellungsbeispiel 50:
Synthese von Ethyl-2-(4-fluorphenyl)isonicotinat:
4-Fluorphenylboronsäure (166 mg) und Ethyl-2-chlorisonicotinat (200 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 226 mg (85%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,43 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 4,44 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 7,17 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 8,02-8,06 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,80 (d, 1H, J = 4,9 Hz)
Herstellungsbeispiel 51:
Synthese von 2-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxymethylpyridin:
Ethyl-2-(4-fluorphenyl)isonicotinat (226 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 181 mg (97%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 4,60 (s, 2H), 6,99-7,06 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,76 (dd, 2H, J = 8,9 Hz, 5,3 Hz), 8,40 (d, 1H, J = 5,1 Hz)
Herstellungsbeispiel 52:
Synthese von 4-Chlormethyl-2-(4-fluorphenyl)pyridin:
2-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxymethylpyridin (181 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 3 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 184 mg (93%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 4,58 (s, 2H), 7,12-7,18 (m, 2H), 7,23 (dd, 1H, J = 4,9 Hz, 1,6 Hz), 7,68 (s, 1H), 7,95-8,00 (m, 2H), 8,65 (d, 1H, J = 5,1 Hz)
Beispiel 30:
Synthese von N-[[2-(4-Fluorphenyl)pyridin-4-yl]methyl]-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazindimaleat:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (285 mg) und 4-Chlormethyl-2-(4-fluor-phenyl)pyridin (183 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, um Maleat herzustellen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 466 mg (74%)
¹H-NMR (gemessen als ein Maleat, 400 MHz, DMSO-d₆) δ: 2,86 (br, 8H), 3,78 (s, 3H), 3,89 (s, 6H), 3,89 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 6,16 (s, 4H), 7,24-7,29 (m, 2H), 7,31-7,33 (m, 2H), 7,36 (s, 2H), 7,85 (s, 2H), 8,07-8,11 (m, 2H), 8,62 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 4,9 Hz)
m/z (EI): 528 [M⁺]
Herstellungsbeispiel 53:
Synthese von Ethyl-2-(4-chlorphenyl)isonicotinat:
4-Chlorphenylboronsäure (185 mg) und Ethyl-2-chlorphenylisonicotinat (200 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 227 mg (81%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,43 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 4,44 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 7,44 (dd, 2H, J = 7,2 Hz, 1,7 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 5,1 Hz, 1,4 Hz), 7,98 (dd, 2H, J = 6,7 Hz, 1,7 Hz), 8,23 (s, 1H), 8,79 (d, 1H, J = 4,9 Hz)
Herstellungsbeispiel 54:
Synthese von 2-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxymethylpyridin:
Ethyl-2-(4-chlorphenyl)isonicotinat (255 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 188 mg (88%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 4,67 (s, 2H), 7,13 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,58 (s, 1H), 7,78 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 4,9 Hz)
Herstellungsbeispiel 55:
Synthese von 4-Chlormethyl-2-(4-chlorphenyl)pyridin:
2-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxymethylpyridin (188 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 3 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 176 mg (87%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 4,59 (s, 2H), 7,25 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,94 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 8,67 (d, 1H, J = 5,1 Hz)
Beispiel 31:
Synthese von N-[[2-(4-Chlorphenyl)pyridin-4-yl]methyl]-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazindimaleat:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (250 mg) und 4-Chlormethyl-2-(4-chlor-phenyl)pyridin (175 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, um Maleat herzustellen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 399 mg (70%)
¹H-NMR (gemessen als ein Maelat, 400 MHz, DMSO-d₆) δ: 2,88 (br, 8H), 3,78 (s, 3H), 3,89 (s, 6H), 3,91 (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 6,16 (s, 4H), 7,32 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,37 (s, 2H), 7,51 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,86 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,06 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 8,62 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,64 (d, 1H, J = 5,1 Hz)
m/z (EI): 545, 547 [M⁺]
Herstellungsbeispiel 56:
Synthese von Ethyl-2-(4-trifluormethyl)phenyl)isonicotinat:
4-Trifluormethylphenylboronsäure (255 mg) und Ethyl-2-chlorisonicotinat (200 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 215 mg (68%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,28 (br, 3H), 4,43 (br, 2H), 7,63 (dd, 2H, J = 8,5 Hz, 3,0 Hz), 7,71-7,73 (m, 1H), 8,06 (br, 2H), 8,21 (dd, 1H, J = 2,6 Hz, 1,6 Hz), 8,74 (dt, 1H, J = 5,0 Hz, 0,9 Hz)
Herstellungsbeispiel 57:
Synthese von 4-Hydroxymethyl-2-(4-trifluormethylphenyl)pyridin:
Ethyl-2-(4-trifluormethylphenyl)isonicotinat (215 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 170 mg (92%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 4,74 (s, 2H), 7,22 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,69 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,70 (s, 1H), 8,01 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,56 (d, 1H, J = 5,1 Hz)
Herstellungsbeispiel 58:
Synthese von 4-Chlormethyl-2-(4-trifluormethylphenyl)pyrid in:
4-Hydroxymethyl-2-(4-trifluormethylphenyl)pyridin (170 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 3 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 175 mg (96%)
Beispiel 32:
Synthese von N-[[2-(4-(Trifluormethylphenyl)pyridin-4-yl]methyl]-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazindimaleat:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (203 mg) und 4-Chlormethyl-2-(4-trifluormethylphenyl)pyridin (159 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, um Maleat herzustellen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 359 mg (75%)
¹H-NMR (gemessen als ein Maleat, 400 MHz, DMSO-d₆) δ: 2,82-2,88 (m, 8H), 3,78 (s, 4H), 3,89 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 6,16 (s, 4H), 7,31 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,36 (s, 2H), 7,40 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,26 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,62 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,69 (d, 1H, J = 5,1 Hz)
m/z (EI): 578 [M⁺]
Herstellungsbeispiel 59:
Synthese von Ethyl-2-(4-biphenyl)isonicotinat:
4-Biphenylboronsäure (3,50 g) und Ethyl-2-chlorisonicotinat (3,15 g) wurden auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 4,30 g (84%)
Herstellungsbeispiel 60:
Synthese von 2-(4-Biphenyl)-4-hydroxymethylpyridin:
Ethyl-2-(4-Biphenyl)isonicotinat (4,30 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 2,70 g (72%)
Herstellungsbeispiel 61:
Synthese von 2-(4-Biphenyl)-4-chlormethylpyridin:
2-(4-Biphenyl-4-hydroxymethylpyridin (2,70 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 3 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 2,00 g (76%)
Beispiel 33:
Synthese von N-[[2-(4-Biphenyl)pyridin-4-yl]methyl]-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (69 mg) und 2-(4-Biphenyl)-4-chlormethylpyridin (56 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung als freie Base erhalten wurde.
Ausbeute: 75 mg (42%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2,32-2,87 (m/8H), 3,50-3,75 (m/4H), 3,90 (s/3H), 3,96 (s/6H), 7,18-7,30 (m, 5H), 7,31-7,47 (m, 3H), 7,63-7,81 (m, 5H), 8,07 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,10 (m, 2H)
m/z (EI): 586 [M⁺]
Herstellungsbeispiel 62:
Synthese von Ethyl-2-(2-naphthyl)isonicotinat:
2-Naphthylboronsäure (3,50 g) und Ethyl-2-chlorisonicotinat (3,77 g) wurden auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 5,00 g (88%)
Herstellungsbeispiel 63:
Synthese von 4-Hydroxymethyl-2-(2-naphthyl)pyridin:
Ethyl-2-(2-naphthyl)isonicotinat (5,00 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 3,30 g (79%)
Herstellungsbeispiel 64:
Synthese von 4-Chlormethyl-2-(2-naphthyl)pyridin:
4-Hydroxymethyl-2-(2-naphthyl)pyridin (3,30 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 3. behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 3,30 g (92%)
Beispiel 34:
Synthese von N-[[2-(2-Naphthyl)pyridin-4-yl]methyl]-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazintetrahydrochlorid:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (69 mg) und 4-Chlormethyl-2-(2-naphthyl)pyridin (56 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung in der Forme eines Hydrochlorids erhalten wurde.
Ausbeute: 20 mg (14%)
¹H-NMR (gemessen als freie Base, 400 MHz, CDCl₃) δ: 2,57 (br, 8H), 3,59 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 7,22-7,24 (m, 4H), 7,45-7,52 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,86-7,95 (m, 4H), 8,14 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 8,49 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 8,67 (d, 1H, J = 5,1 Hz)
Herstellungsbeispiel 65:
Synthese von 4-Hydroxy-6-methylpyrmidin:
4-Hydroxy-2-mercapto-6-methylpyrimidin (3,0 g) wurde in einem gemischten Lösungsmittel von Ethanol (50 ml) und wässerigem Ammoniak (10 ml) gelöst. Raney-Nickel (R = 100, nasser Typ, 6,0 g) wurde zu der Lösung zugegeben, und die Mischung bei 90°C 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Celite filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Zur Durchführung einer Extraktion mit Ethylacetat wurde zum Rückstand Wasser zugegeben. Die resultierende organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Die resultierenden rohen Kristalle wurden aus Chloroform-Ether umkristallisiert und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 1,20 (52%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2,30 (s, 3H), 6,29 (s, 1H), 8,07 (s, 1H)
Herstellungsbeispiel 66:
Synthese von 4-Chlor-6-methylpyrimidin:
4-Hydroxy-6-methylpyrimidin (782 mg) wurde in Phosphorylchlorid (6,6 ml) gelöst, und die Lösung wurde 1 Stunde lang bei Rückflusstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde tropfenweise zu Eiswasser zugegeben, mit einer wässerigen Lösung von 2 M Natriumhydroxid neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft, und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 913 mg (theoretische Menge)
Herstellungsbeispiel 67:
Synthese von 4-Methyl-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin:
4-Chlor-6-methylpyrimidin (913 mg) und 3,4,5-Trimethoxyphenylboronsäure (2,73 g) wurden auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 920 mg (50%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2,51 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,88 (s, 6H), 7,2S (s, 2H), 7,44 (d, 1H, J = 0,6 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 1,2 Hz)
Herstellungsbeispiel 68:
Synthese von 6-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyrimidin-4-carbaldehyd:
4-Methyl-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin (920 mg) wurde in Dioxan (100 ml) gelöst, und zur Lösung wurde Seleniumdioxid (784 mg) zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei 105°C gerührt. Zur Durchführung einer Extraktion mit Ethylacetat wurde zur Reaktionsmischung Wasser zugegeben, und die resultierende organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silikagel (Hexan:Ethylacetat = 1:1) gereinigt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 492 mg (51%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3,95 (s, 3H), 3,99 (s, 6H), 7,44 (s, 2H), 8,17 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 10,11 (s, 1H)
Herstellungsbeispiel 69:
Synthese von 4-Hydroxy-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin:
6-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyrimidin-4-carbaldehyd (364 mg) wurde in Methanol (50 ml) gelöst, und zur Lösung wurde unter Eiskühlung Natriumborhydrid (25 mg) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silikagel (Chloroform:Methanol = 50:1) gereinigt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 339 mg (92%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3,93 (s, 3H), 3,98 (s, 6H), 4,84 (s, 2H), 7,37 (s, 2H), 7,68 (s, 1H), 9,18 (s, 1H)
Herstellungsbeispiel 70:
Synthese von 4-Chlormethyl-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin:
4-Hydroxymethyl-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin (339 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 3 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 174 mg (60%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3,86 (s, 3H), 3,91 (s, 6H), 4,61 (s, 2H), 7,30 (s, 2H), 7,78 (s, 1H), 9,10 (s, 1H)
Beispiel 35:
Synthese von N-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]-N'-[[6-(3,4,5-trimetoxyphenyl)pyrimidin-4-yl]methyl]piperazindimaleat:
1-[82-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (113 mg) und 4-Chlormethyl-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin (126 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung in der Forme von Maleat erhalten wurde.
Ausbeute: 20 mg (14%)
¹H-NMR (gemessen als freie Base, 400 MHz, CDCl₃) δ: 2,50-2,75 (m, 8H), 3,61 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 3,98 (s, 6H), 7,22-7,24 (m, 3H), 7,36 (s, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 9,17 (s, 1H)
m/z (EI): 601 [M⁺]
Herstellungsbeispiel 71:
Synthese von 5,6,7-Trimethoxynaphthalin-2-carbonitril:
2,0 M Lithiumdiisopropylamid (2,55 ml) wurden zu THF (5 ml) bei –75°C unter Argonatmosphäre zugegeben, und eine Lösung von 3-Cyanopropionaldehyddimethylacetal (672 mg) in trockenem THF (5 ml) wurde dann tropfenweise zur Mischung zugegeben, und die resultierende Mischung bei –75°C 1 Stunde lang gerührt. Eine Lösung von 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (1,0 g) in trockenem THF (5 ml) wurde dann tropfenweise zur Reaktionsmischung zugegeben. Nach Erwärmen lassen der Mischung auf Raumtemperatur und Rühren während 1 Stunde wurde eine gesättigte wässerige Lösung von Ammoniumchlorid zur Reaktionsmischung zugegeben, um eine Extraktion mit Ethylacetat durchzuführen. Die resultierende organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter. vermindertem Druck eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde in Methanol (6 ml) gelöst, Schwefelsäure (1 ml) langsam zur Lösung zugegeben und die Mischung bei 100°C 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer wässerigen Lösung von 4 M Kaliumhydroxid bei 0°C schwach alkalisch gemacht, um eine Extraktion mit Chloroform durchzuführen. Die resultierende organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silikagel (Ethylacetat:Hexan = 1:3 bis 1:1) gereinigt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 847 mg (68%)
Herstellungsbeispiel 72:
Synthese von 5,6,7-Trimethoxynaphthalin-2-carbosäure:
Das oben erhaltene 5,6,7-Trimethoxynaphthalin-2-carbonitril (5,8 g) wurde in Ethanol (40 ml) gelöst, eine wässerige Lösung (10 ml) von Kaliumhydroxid (11,2 g) zur Lösung zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde in Wasser gelöst, und die Lösung wurde mit Ether gewaschen. Die resultierende wässerige Schicht wurde dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasser freiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 5,2 g (85%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 4,00 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 7,08 (s, 1H), 8,00 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 1,7 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,55 (d, 1H, J = 1,5 Hz)
Herstellungsbeispiel 73:
Synthese von 2-Hydroxymethyl-5,6,7-trimethoxynaphthalin:
Lithiumaluminiumhydrid (579 mg) wurde zu trockenem THF (40 ml) unter einer Argonatmosphäre und Eiskühlen zugegeben, dann wurde tropfenweise eine Lösung von 5,6,7-Trimethoxynaphthalin-2-carbonsäure (4,0 g) in trockenem THF (40 ml) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde Ether (150 ml) zugegeben, dazu wurde Natriumsulfatdecahydrat zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silikagel (Ethylacetat:Hexan = 1:2) gereinigt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 3,8 g (theoretische Menge)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 3,97 (s, 6H), 4,04 (s, 3H), 4,82 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 6,93 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 1,7 Hz) 7,66 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 8,6 H7
Herstellungsbeispiel 74:
Synthese von 5,6,7-Trimethoxynaphthalin2-carbaldehyd:
2-Hydroxymethyl-5,6,7-trimethoxynaphthalin (3,78 g) wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst, Pyridiniumdichromat (8,61 g) wurde zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und unlösliche Stoffe wurden mit Chloroform gewaschen. Nach Eindampfen des Filtrats unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit Ethylacetat verdünnt, mit 2' M Chlorwasserstoffsäure, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silikagel (Ethylacetat:Hexan = 1:3 bis 1:1) gereinigt und ferner aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 3,24 g (86%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 4,01 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 7,10 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, 1,6 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,19 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 10,11 (s, 1H)
Herstellungsbeispiel 75:
Synthese von Ethyl-3-(5,6,7-trimethoxynaphthalin-2-yl)propenoat:
5,6,7-Trimethoxynaphthalin-2-carboaldehyd (1,23 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 8 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 1,79 g (theoretische Menge)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1,35 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 3,98 (s, 6H), 4,04 (s, 3H), 4,24 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 6,96 (s, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,78 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 8,8 Hz)
Herstellungsbeispiel 76:
Synthese von Ethyl-3-(5,6,7-trimethoxynaphthalin-2-yl)propionat:
Ethyl-3-(5,6,7-trimethoxynaphthalin-2-yl)propenoat (1,70 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 6 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 1,28 g (81%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1,23 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,68 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 3,07 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,13 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,89 (s, 1H), 7,21 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 1,6 Hz), 7,50 (s, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 8,5 Hz)
Herstellungsbeispiel 77:
Synthese von 2-(3-Hydroxypropyl)-5,6,7-trimethoxynaphthalin:
Ethyl-3-(5,6,7-trimethoxynaphthalin-2-yl)propionat (1,28 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 1,13 g (theoretische Menge)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1,55 (s, 1H), 1,97 (m, 2H), 2,84 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 3,71 (dd, 2H, J = 2,0 Hz, 6,3 Hz), 3,96 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 6,89 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 1,7 Hz), 7,49 (s, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 8,5 Hz)
Herstellungsbeispiel 78:
Synthese von 2-(3-Methansulfonyloxypropyl)-5,6,7-trimethoxynaphthalin:
2-(3-Hydroxypropyl)-5,6,7-trimethoxynaphthalin (1,26 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 7 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 1,55 g (95%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2,16 (Quint, 2H, J = 7,8 Hz), 2,90 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 3,00 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 4,05 (s, 3H), 4,25 (t, 3H, J = 7,8 Hz), 6,93 (s, 1H), 7,24 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, 1,7 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 1,7 Hz)
Beispiel 36:
Synthese von N-[3-(5,6,7-Trimethoxynaphthalin-2-yl)propyl]-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazindimaleat:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (113 mg) und 2-(3-Methansulfonyloxypropyl)-5,6,7-trimethoxynaphthalin (117 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung in Form eines Maleats erhalten wurde.
Ausbeute: 145 mg (53%)
¹H-NMR (gemessen als freie Base, 400 MHz, CDCl₃) δ: 1,88 (Quint, 2H, J = 7,8 Hz), 2,40 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,51 (br, 8H), 2,74 (,t, 2H, J = 7,8 Hz), 3,46 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 4,01 (s, 3H), 6,86 (s, 1H), 7,15-7,20 (m, 2H), 7,21 (s, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 8,6 Hz),8,56 (d, 1H, J = 3,1 Hz)
m/z (EI): 601 [M⁺]
Herstellungsbeispiel 79:
Synthese von 5,6,7-Trimethoxy-2-vinylnaphthalin:
Methyltriphenylphosphoniumbromid (2,8 g) wurde in trockenem THF (10 ml) unter Argonatmosphäre suspendiert, und die Hexan-Lösung (3,3 ml) von 1,7 M tert-Butyllithium der Suspension bei –20°C zugegeben. Nach Erwärmen lassen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur und Rühren während 1 Stunde wurde sie wieder auf –20°C abgekühlt, eine Lösung von 5,6,7-Trimethoxynaphthalin-2-carbaldehyd (1,26 g) in trockenem THF (30 ml) wurde tropfenweise dazugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und zur Durchführung einer Extraktion mit Ethylacetat wurde zum Rückstand Wasser zugegeben. Die resultierende organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silikagel (Ethylacetat:Hexan = 1:8) gereinigt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 1,15 g (93%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 3,93 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 5,31 (d, 1H, J = 10,9 Hz), 5,85 (d, 1H, J = 17,6 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 17,5 Hz, 10,7 Hz), 6,90 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, 1,7 Hz), 7,59 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 8,6 Hz)
Herstellungsbeispiel 80:
Synthese von 2-(2-Hydroxyethyl)-5,6,7-trimethoxynaphthalin:
5,6,7-Trimethoxy-2-vinylnaphthalin (1,215 g) wurde in trockenem THF (10 ml) unter Argonatmosphäre gelöst, zur Lösung bei 0°C tropfenweise eine THF-Lösung (4,7 ml) von 1 M Boran zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde Wasser (4 ml) bei 0°C zugegeben, und dann wurde eine wässerige Lösung (1,2 ml) von 4 M Natriumhydroxid zugegeben. 31% wässeriges Wasserstoffperoxid (0,5 ml) wurden zur Reaktionsmischung bei 0°C zugegeben und die Mischung bei 50°C 50 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und zum Rückstand wurde zur Durchführung einer Extraktion mit Ethylacetat Wasser zugegeben. Die resultierende organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silikagel (Ethylacetat:Hexan = 1:8) gereinigt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 1,03 g (84%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2,02 (br, 1H), 2,95 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 3,87 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,93 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 6,88 (s, 1H), 7,20 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, 1,7 Hz), 7,50 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 8,6 Hz)
Herstellungsbeispiel 81:
Synthese von 2-(2-Methansulfonyloxyethyl)-5,6,7-trimethoxynaphthalin:
2-(2-Hydroxyethyl)-5,6,7-trimiethoxynaphthalin (1,26 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 7 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 1,55 g (95%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2,84 (s, 3H), 3,18 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 3,96 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,49 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 6,90 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H, J = 9,4 Hz, 1,2 Hz), 7,54 (s, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 8,6 Hz)
Beispiel 37:
Synthese von N-[2-(5,6,7-Trimethoxynaphthalin-2-yl)ethyl]-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazindimaleat:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]-piperazin (290 mg) und 2-(2-Methansulfonyloxyethyl)-5,6,7-trimethoxynaphthalin (218 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung in Form eines Maleats erhalten wurde.
Ausbeute: 131 mg (25%)
¹H-NMR (gemessen als ein Maleat, 400 MHz, DMSO-d₆) δ: 2,79 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 3,07-3,11 (m, 2H), 3,23 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 3,29-3,33 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 6H), 3,93 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,12 (s, 4H), 7,04 (s, 1H), 7,25 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, 1,7 Hz), 7,28 (dd, 1H, J = 5,9 Hz, 1,0 Hz), 7,36 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,91 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 8,59 (d, 1H, J = 4,7 Hz)
m/z (EI): 587 [M⁺]
Herstellungsbeispiel 82:
Synthese von 2-Chlormethyl-5,6,7-trimethoxynaphthalin:
2-Hydroxymethyl-5,6,7-trimethoxynaphthalin (781 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 3 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 608 mg (73%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 3,96 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,71 (s, 2H), 6,29 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 1,5 Hz), 7,67 (5,1H), 8,04 (d, 1H, J = 8,7 Hz)
Beispiel 38:
Synthese von N[(5,6,7-Trimethoxynaphthalin-2-yl)methyl]-N'-[82-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazindimaleat:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (529 mg) und 2-Chlormethyl-5,6,7-trimethoxynaphthalin (411 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung in Form eines Maleats erhalten wurde.
Ausbeute: 198 mg (16%)
¹H-NMR (gemessen als freie Base, 400 MHz, CDCl₃) δ: 2,52 (br, 8H), 3,55 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,94 (s, 6H), 3,95 (s, 6H), 4,02 (s, 3H), 6,90 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 7,21 (s, 2H), 7,32 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 1,6 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,56 (d, 1H, J = 5,7 Hz)
m/z (EI): 587 [M⁺]
Herstellungsbeispiel 83:
Synthese von (E)-5-Brom-1-phenyl-1-penten:
Metallisches Natrium (303 mg) wurde zu trockenem 2-Propanol (30 ml) zugegeben, und die Mischung wurde bei 70°C gerührt. Nach Auflösen des Natriums wurde Benzaldehyd (1,0 g) zur Lösung bei 0°C zugegeben, und dann 4-Brombutyltriphenylphosphoniumbromid (5,4 g) zugegeben, und die Mischung wurde allmählich auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 5 Stunden wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingedampft, Ethylacetat wurde zum Rückstand zugegeben, und die resultierende Mischung wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde dann mittels Säulenchromatographie an Silikagel (Hexan) gereinigt und ergab die Titelverbindung.
Ausbeute: 806 mg (38%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,96-2,02 (m, 2H), 2,34-2,46 (m, 2H), 3,41 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 6,12 (dd, 1H, J = 17,4 Hz, 6,8 Hz), 6,42 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 7,18-7,33 (m, 5H)
Beispiel 39:
Synthese von N-[(E)-5-Phenyl-4-pentenyl]-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazindifumarat:
1-[82-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (226 mg) und (E)-5-Brom-1-phenyl-1-penten (113 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung in Form eines Fumarats erhalten wurde.
Ausbeute: 150 mg (42%)
¹H-NMR (gemessen als ein Fumarat, 400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,59-1,61 (m, 2H), 2,18-2,24 (m, 2H), 2,28-2,51 (m, 10H), 3,58 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 6,19-6,28 (m, 1H), 6,39 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 6,62 (s, 4H), 7,14-7,34 (m, 6H), 7,34 (s, 2H), 7,74 (s, 1H), 8,53 (d, 1H, J = 5,1 Hz)
m/z (EI): 487 [M⁺]
Herstellungsbeispiel 84:
Synthese von (E)-5-Brom-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-penten:
3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (9,81 g) und 4-Brombutyltriphenylphosphoniumbromid (23,93 g) wurden auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 83 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 5,10 g (32%)
Beispiel 40:
Synthese von N-[(E)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4-pentenyl]-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazindifumarat:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (151 mg) und (E)-5-Brom-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-penten (114 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung in Form eines Fumarats erhalten wurde.
Ausbeute: 106 mg (36%)
¹H-NMR (gemessen als ein Fumarat, 400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,62-1,67 (m, 2H), 2,17-2,22 (m, 2H), 2,43-2,47 (m, 2H), 2,51-2,56 (m, 8H), 3,40 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 3,79 (s, 6H), 3,88 (s, 6H), 6,16 (dt, 1H, J = 15,8 Hz, 6,6 Hz), 6,31, (d, 1H, J = 15,8 Hz), 6,62 (5,2H), 6,63 (5,4H), 7,22 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,34 (s, 2H), 7,73 (s, 1H), 8,53 (d, 1H, J = 5,1 Hz)
m/z (EI): 577
Herstellungsbeispiel 85:
Synthese von 1-[(E)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4-pentenyl]homopiperazin:
(E)-5-Brom-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-penten (434 mg) und Homopiperazin (276 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 4 umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 279 mg (60%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,62-1,70 (m, 2H), 1,74-1,80 (m, 2H), 2,20-2,25 (m, 2H), 2,53-2,56 (m, 2H), 2,66-2,72 (m, 4H), 2,90-2,95 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 3,87 (s, 6H), 6,14 (dt, 1H, J = 15,6 Hz, 6,8 Hz), 6,32 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 6,57 (s, 2H)
Beispiel 41:
Synthese von N-[(E)-5-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-pentenyl]-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]homopiperazindifumarat:
1-[(E)-5-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-pentenyl]homopiperazin (279 mg) und 4-Chlormethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (244 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung in Form eines Fumarats erhalten wurde.
Ausbeute: 267 mg (39%)
¹H-NMR (gemessen als ein Fumarat, 400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,63-1,70 (m, 2H), 1,80-1,86 (m, 2H), 2,19-2,24 (m, 2H), 2,65-2,69 (m, 2H), 2,75-2,79 (m, 4H), 2,83-2,89 (m, 4H), 3,70 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,79 (s, 6H), 3,89 (s, 6H), 6,16 (dt, 1H, J = 15,9 Hz, 6,6 Hz), 6,32 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 6,59 (s, 6H), 7,24 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,34 (s, 2H), 7,76 (s, 1H), 8,53 (d, 1H, J = 4,9 Hz)
m/z (EI): 591
Herstellungsbeispiel 86:
Synthese von (E)-5-Brom-1-(4-fluorphenyl)-1-penten:
4-Fluorbenzaldehyd (1,0 g) und 4-Brombutyltriphenylphosphoniumbromid (4,62 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 83 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 811 mg (41%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,98-2,06 (m, 2H), 2,34-2,45 (m, 2H), 3,45 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 6,07 (dt, 1H, J = 15,8 Hz, 7,0 Hz), 6,40 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 6,96-7,31 (m, 4H)
Beispiel 42:
Synthese von N-[(E)-5-(4-Fluorphenyl)-4-pentenyl]-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazindifumarat:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (226 mg) und (E)-5-Brom-1-(4-fluorphenyl)-1-penten (122 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung in Form eines Fumarats erhalten wurde.
Ausbeute: 76 mg (21%)
¹H-NMR (gemessen als ein Fumarat, 400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,54-1,66 (m, 2H), 2,17-2,23 (m, 2H), 2,40-2,53 (m, 10H), 3,60 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,88 (s, 6H), 6,14-6,22 (m, 1H), 6,36-6,40 (m, 1H), 6,63 (s, 4H), 7,00-7,08 (m, 2H), 7,23 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,34 (s, 2H), 7,31-7,37 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 8,53 (d, 1H, J = 4,9 Hz)
m/z (EI): 505 [M⁺]
Herstellungsbeispiel 87:
Synthese von (E)-5-Brom-1-(4-chlorphenyl)-1-penten:
4-Chlorbenzaldehyd (1,0 g) und 4-Brombutyltriphenylphosphoniumbromid (4,08 g) wurden auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 83 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 401 mg (22%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,92-2,03 (m, 2H), 2,32-2,45 (m, 2H), 3,42 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 6,11 (dt, 1H, J = 15,8 Hz, 7,0 Hz), 6,37 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 7,16-7,29 (m, 4H)
Beispiel 43:
Synthese von N-[(E)-5-(4-Chlorphenyl)-4-pentenyl]-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazindifumarat:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridinyl-4-yl]methyl]piperazin (480 mg) und (E)-5-brom-1-(4-chlorphenyl)-1-penten (364 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung in Form eines Fumarats erhalten wurde.
Ausbeute: 144 mg (14%)
¹H-NMR (gemessen als ein Fumarat, 400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,56-1,64 (m, 2H), 2,14-2,20 (m, 2H), 2,40-2,53 (m, 10H), 3,56 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,84 (s, 6H), 6,19-6,26 (m, 1H), 6,35 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,59 (s, 4H), 7,20 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,31 (s, 2H), 7,32 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,72 (5, 1H), 8,51 (d, 1H, J = 4,9 Hz) m/z (EI): 522, 524 [M⁺]
Beispiel 44:
Synthese von N-[(E)-3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-propenyl]-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazindimaleat:
3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-propen-1-ol (50 mg) wurde in Kohlenstofftetrachlorid (5,0 ml) gelöst, und zur Lösung wurde Triphenylphosphin (75,5 mg) zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Rückflusstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde dann in Acetonitril (5,0 ml) gelöst. Zur Lösung wurden 1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (70 mg), Kaliumiodid (47 mg) und Kaliumcarbonat (55 mg) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Zur Durchführung einer Extraktion mit Chloroform wurde zur Reaktionsmischung Wasser zugegeben, und die resultierende organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silikagel (Chloroform:Methanol = 20:1) gereinigt und die Titelverbindung in Form eines Maleats erhalten.
Ausbeute: 48 mg (26%)
¹H-NMR (gemessen als eine freie Base, 400 MHz, CDCl₃) δ: 2,42-2,78 (m, 8H), 3,17 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 3,59 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,86 (s, 6H), 3,91 (s, 3H), 3,98 (s, 6H), 6,10-6,25 (m, 1H), 6,45 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 6,11 (s, 2H), 7,22-7,24 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 4,9 Hz)
m/z (EI): 549 [M⁺]
Beispiel 45:
Synthese von N-[(E)-3-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)-2-propenyl]-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazindimaleat:
3-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)-2-propen-1-ol (122 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 44 behandelt, und 1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (180 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 44 umgesetzt, wobei die Titelverbindung in Form eines Maleats erhalten wurde.
Ausbeute: 17 mg (9%)
¹H-NMR (gemessen als eine freie Base, 400 MHz, CDCl₃) δ: 2,45-2,80 (m, 8H), 3,19 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 3,59 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,00 (s, 6H), 6,18 (dt, 1H, J = 16,0 Hz, 7,2 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,22-7,24 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 5,1 Hz)
m/z (EI): 549 [M⁺]
Beispiel 46:
Synthese von N-Phenylacetyl-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazinhydrochlorid:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (103 mg) wurde in Dichlormethan (0,9 ml) gelöst, und zur Lösung wurde Phenylacetylchlorid (60 mg) zugegeben, und die Mischung wurde unter Eiskühlen 1 Stunde lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde zur Durchführung einer Extraktion mit Chloroform eine gesättigte wässerige Lösung von Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Die resultierende organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silikagel (Chloroform:Methanol = 50:1) gereinigt und die Titelverbindung in Form eines Hydrochlorids erhalten.
Ausbeute: 10 mg (7%)
¹H-NMR (gemessen als eine freie Base, 400 MHz, CDCl₃) δ: 2,28 (br, 2H), 2,46 (br, 2H), 3,47 (br, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,69 (br, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 7,18-7,32 (m, 8H), 7,59 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J = 5,1 Hz)
m/z (EI): 461 [M⁺]
Beispiel 47:
Synthese von N-(4-Methoxyphenyl)acetyl-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazinhydrochlorid:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (103 mg) und (4-Methoxyphenyl)acetylchlorid (60 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 46 umgesetzt, wobei die Titelverbindung in Form eines Hydrochlorids erhalten wurde.
Ausbeute: 18 mg (11%)
¹H-NMR (gemessen als eine freie Base, 400 MHz, CDCl₃) δ: 2,32 (br, 2H), 2,48 (br, 2H), 3,48 {br, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,57 (s, 2H),3,66-3,72 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 6,85 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,14 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,21-7,25 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 8,61 (d, 1H, J = 4,9 Hz)
m/z (EI): 491 [M⁺]
Beispiel 48:
Synthese von N-Benzoyl-N'-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (103 mg) und Benzoylchlorid (55 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 46 umgesetzt, wobei die Titelverbindung als freie Base erhalten wurde.
Ausbeute: 97 mg (73%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2,27-2,80 (m, 4H), 3,40-3,57 (m, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,75-3,88 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 7,22-7,24 (m, 3H), 7,40 (s, 5H), 7,64 (s, 1H), 8,61 (d, 1, J = 4,9 Hz)
m/z: 447 [M⁺]
Beispiel 49:
Synthese von N-(4-Methoxybenzoyl)-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazinmaleat:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (103 mg) und 4-Methoxybenzoylchlorid (67 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 46 umgesetzt, wobei die Titelverbindung als Maleat erhalten wurde.
Ausbeute: 15 mg (8%)
¹-NMR (gemessen als eine frei Base, 400 MHz, CDCl₃) δ: 2,38-2,67 (br, 4H), 3,60 (s, 2H), 3,55-3,76 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 6,91 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,22-7,23 (m, 3H), 7,39 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,63 (5,1H), 8,61 (d, 1H, J = 4,9 Hz)
m/z: 477 [M⁺]
Beispiel 50:
Synthese von N-(2,4,6-Trichlorbenzoyl)-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazinhydrochlorid:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (103 mg) und 2,4,6-Trichlorbenzoylchlorid (95 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 46 umgesetzt, wobei die Titelverbindung als ein Hydrochlorid erhalten wurde.
Ausbeute: 29 mg (16%)
¹H-NMR (gemessen als eine freie Base, 400 MHz, CDCl₃) δ: 2,49 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 2,61 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,28 {t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,61 (s, 2H), 3,85-3,92 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 7,20-7,25 (m, 3H), 7,36 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 4,9 Hz)
m/z: 549 [M⁺]
Beispiel 51:
Synthese von N-(4-Brombenzoyl)-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (103 mg) und 4-Brombenzoylchlorid (66 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 46 umgesetzt, wobei die Titelverbindung als freie Base erhalten wurde.
Ausbeute: 35 mg (22%)
¹H-NMR (gemessen als eine freie Base, 400 MHz, CDCl₃) δ: 3,37 (br, 8H), 3,86 (s, 3H), 3,98 (s, 6H), 4,62 (s, 2H), 7,41 (s, 2H), 7,42 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 8,00 (dd, 1H, J = 5,9 Hz, 1,8 Hz), 8,77 (s, 1H), 8,82 (d, 1H, J = 5,9 Hz)
m/z: 526 [M⁺]
Beispiel 52:
Synthese von N-(4-Nitrobenzoyl)-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridinyl-4-yl]methyl]piperazin (103 mg) und 4-Nitrobenzoylchlorid (72 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 46 umgesetzt, wobei die Titelverbindung als freie Base erhalten wurde.
Ausbeute: 76 mg (51%)
¹H-NMR (gemessen als eine freie Base, 400 MHz, CDCl₃) δ: 2,35-2,72 (m, 4H), 3,33-3,48 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,80-3,89 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 7,21-7,23 (m, 3H), 7,58 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,62 (s, 1H), 8,28 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,62 (d, 1H, J = 4,9 Hz)
m/z: 492 [M⁺]
Beispiel 53:
Synthese von N-Nicotinoyl-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazinhydrochlorid:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (103 mg) und Nicotinchloridhydrochlorid (70 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 46 umgesetzt, wobei die Titelverbindung als ein Hydrochlorid erhalten wurde.
Ausbeute: 45 mg (29%)
¹H-NMR (gemessen als eine freie Base, 400 MHz, CDCl₃) δ: 2,39-2,68 (m, 4H), 3,41-3,54 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,77-3,88 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 7,22-7,25 (m, 3H), 7,34-7,38 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,75-7,77 (m, 1H), 8,62 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,66 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 8,67 (s, 1H)
m/z: 448 [M⁺]
Beispiel 54:
Synthese von N-(2-Naphthoyl)-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (103 mg) und 2-Naphthoylchlorid (57 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 46 umgesetzt, wobei die Titelverbindung als freie Base erhalten wurde.
Ausbeute: 21 mg (14%)
¹H-NMR (gemessen als eine freie Base, 400 MHz, CDCl₃) δ: 2,49 (br, 2H), 2,64 (br, 2H), 3,54 (br, 4H), 3,68 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,92 (s, 6H), 7,24 (s, 2H), 7,38 (dd, 1H, J = 5,1 Hz, 1,4 Hz), 7,48 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, 1,8 Hz), 7,52-7,57 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,88-7,94 (m, 4H), 8,52 (d, 1H, J = 5,1 Hz)
m/z: 497 [M⁺]
Beispiel 55:
Synthese von N-(4-Phenylbenzoyl)-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (103 mg) und 4-Phenylbenzoylchlorid (85 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 46 umgesetzt, wobei die Titelverbindung als freie Base erhalten wurde.
Ausbeute: 78 mg (50%)
¹H-NMR (gemessen als eine freie Base, 400 MHz, CDCl₃) δ: 2,36-2,72 (m, 4H), 3,48 (br, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,82 (br, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 7,24-7,28 (m, 3H), 7,37-7,39 (m, 1H), 7,44-7,63 (m, 9H), 8,62 (d, 1H, J = 5,1 Hz)
m/z: 523 [M⁺]
Herstellungsbeispiel 88:
Synthese von 3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzoesäure:
Ethyl-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoat (1,19 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 9 umgesetzt, wobei die Titelverbindung als freie Base erhalten wurde.
Ausbeute: 986 mg (91%)
Beispiel 56:
Synthese von N-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzoyl]-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridinyl-4-yl]methyl]piperazin:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (226 mg), 3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzoesäure (173 mg) und 4-(Dimethylamino)pyridin (61 mg) wurden in Dichlormethan (3 ml) gelöst und Triethylamin (2,1 μl) wurden der Lösung zugegeben. Wasserlösliches Carbodiimidhydrochlorid (115 mg) wurde zu der Mischung bei 0°C zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 2 Stunden lang bei 0°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck abgedampft, zum Rückstand wurde Ethylacetat zugegeben, und die resultierende Mischung wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silikagel (Chloroform:Methanol = 40:1) gereinigt und die Titelverbindung als freie Base erhalten.
Ausbeute 94 mg (32%)
¹H-NMR (gemessen als eine freie Base, 400 MHz, CDCl₃) δ: 2,44 (br, 4H), 2,60 (br, 4H), 3,61 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,92 (s, 6H), 3,97 (s, 6H), 6,77 (s, 2H), 7,22-7,24 (m, 1H), 7,23 {s, 2H), 7,46 (t, 1H, J = 3,9 Hz), 7,59-7,62 (m, 4H), 8,61 (d, 1H, J = 4,9 Hz)
m/z: 613 [M⁺]
Beispiel 57:
Synthese von N-[4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzoyl]-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl[methyl]piperazin (103 mg) wurde in Dichlormethan (0,9 ml) gelöst, und zur Lösung wurde eine gesättigte wässerige Lösung (0,9 ml) von Natriumhydrogencarbonat zugegeben. 4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzoylchlorid (55 mg) wurde dann tropfenweise zur Mischung unter Eiskühlen zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Nach Zugeben von Wasser zur Reaktionsmischung zur Durchführung einer Extraktion mit Chloroform wurde die resultierende organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silikagel (Chloroform:Methanol = 50:1) gereinigt und die Titelverbindung als freie Base erhalten.
Ausbeute: 134 mg (74%)
¹H-NMR (gemessen als eine freie Base, 400 MHz, CDCl₃) δ: 2,49-2,59 (m, 4H), 3,55-3,58 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,80-3,88 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,92 (s, 6H), 4,00 (s, 6H), 6,77 (s, 2H), 7,23-7,24 (m, 3H), 7,48 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,S9 (d, 2H, J = 4,9 Hz), 7,64 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J = 4,9 Hz)
m/z: 613 [M⁺]
Herstellungsbeispiel 89:
Synthese von 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)isonicotinsäure:
Ethyl-2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)isonicotinat (3,17 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 9 umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 2,60 g (90%)
Beispiel 58:
Synthese von N-[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)isonicotinoyl]-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazini (160 mg) und 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)isonicotinsäure (113 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 56 umgesetzt, wobei die Titelverbindung als freie Base erhalten wurde.
Ausbeute: 111 mg (47%)
¹H-NMR (gemessen als freie Base, 400 MHz, CDCl₃) δ: 2,40- 2,52 (m, 2H), 2,57-2,67 (m, 2H), 3,40-3,51 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,83-3,87 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 3,97 (5, 6H), 7,17 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,20-7,35 (m, 5H), 7,63 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,72 (d, 1H, J = 4,9 Hz)
m/z: 614 [M⁺]
Beispiel 59:
Synthese von N-Cinnamoyl-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (103 mg) und Cinnamoylchlorid (65 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 46 umgesetzt, wobei die Titelverbindung als freie Base erhalten wurde.
Ausbeute: 94 mg (66%)
¹H-NMR (gemessen als freie Base, 400 MHz, CDCl₃) δ: 2,48-2,61 (rn, 4H), 3,48 (br, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,63-3,83 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,98 (s, 6H), 6,87 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,23-7,27 (m, 3H), 7,36-7,37 (m, 3H), 7,51-7,53 (m, 2H), 7,65-7,70 (s, 2H), 8,63 (d, 1H, J = 4,9 Hz)
m/z: 473 [M⁺]
Beispiel 60:
Synthese von N-(3,4,5-Trimethoxycinnamoyl)-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (103 mg) und 3,4,5-Trimethoxyzimtsäure (65 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 56 umgesetzt, wobei die Titelverbindung als freie Base erhalten wurde.
Ausbeute: 59 mg (53%)
¹H-NMR (gemessen als freie Base, 400 MHz, CDCl₃) δ: 2,55 (m, 4H), 3,62 (s, 2H), 3,67-3,85 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 3,89 (s, 6H), 3,91 (s, 3H), 3,98 (s, 6H), 6,72 (s, 2H), 6,73 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,22-7,35 (m, 3H), 7,61 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,64 (5, 1H), 8,63 (d, 1H, J = 5,1 Hz)
m/z: 563 [M⁺]
Beispiel 61:
Synthese von N-(2,3,4-Trimethoxycinnamoyl)-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin:
1-[[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (103 mg) und 2,3,4-Trimethoxyzimtsäure (65 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 56 umgesetzt, wobei die Titelverbindung als freie Base erhalten wurde.
Ausbeute: 97 mg (59%)
¹H-NMR (gemessen als eine freie Base, 400 MHz, CDCl₃) δ: 2,53 (s, 4H), 3,61 (s, 2H), 3,64-3,84 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,00 (s, 6H), 6,67 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,23-7,35 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 8,62 (d, 1H, J = 5,1 Hz)
m/z: 563 [M⁺]
Testbeispiel 1:
(Inhibitorische Wirkung auf die Zelladhäsion)

Dieser Test wurde unter Bezugnahme auf die Methode von Ross et al. (J. Biol. Chem., 267, 8537–8543 (1992)) durchgeführt. Spezifischer ausgedrückt wurde nach Kultivierung menschlicher Nabelschnurgefäßendothelzellen (HUVEC) auf einer Titerplatte mit 48 Vertiefungen bis zum konfluenten Wachstum IL-1β oder TNFα zugegeben. Nach einer Zeit von 5 Stunden nach Zugabe wurde U937, eine menschliche Monozyten/Histozytenzelle, mit PKH2 (Produkt von Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) fluoreszenzmarkiert, in einem Anteil von 1 × 10⁶ Zellen pro Vertiefung zugegeben. Nach Stehen lassen der Platte bei Raumtemperatur während 1 Stunde wurde nicht angehaftetes U937 ausgewaschen und in 1% Triton X-100 lysiert, um die verbleibende Fluoreszenzintensität zu messen (Anregungswellenlänge: 485 nm; Messwellenlänge: 530 nm). HUVEC und U937 wurden in EGM-2 (Produkt von Sanko Junyaku K. K.) bzw. 10% FCS-enthaltendem RPMI1640 kultiviert. Jedes Testreagens wurde zu HUVEC nach Addition von IL-1β oder TNFα und zu U937 24 Stunden vor dem Zelladhäsionstest zugegeben. Die inhibitorische Aktivität wurde berechnet gemäß der Formel [100 – (C – B)/(A – B) × 100(%)], worin A die Zahl der mit IL-1β oder TNFα stimulierten HUVEC-adherierten U937-Zellen ist, wenn kein Testmittel zugegeben wurde, B die Zahl von an nicht mit IL-1β oder TNFα stimulierten HUVEC-adherierten U937-Zellen ist, wenn das Testmittel zugegeben wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben. Als Kontrollverbindungen wurden die Testverbindung 1, beschrieben in der offengelegten japanischen Patentanmeldung Nr. 9-143075 , und Dilazep, beschrieben in der offengelegten japanischen Patentanmeldung Nr. 11-92382 , gleichzeitig ausgewertet. Tabelle 1

	Prozent-Inhibierung (%)
Beispiel	Stimulation durch TNFα	Stimulation durch IL-1β
18	54	37
19	58	33
21	60	44
25	70	78
26	69	75
37	56	68
38	76	59
40	55	44
41	67	56
42	56	54
56	52	76
Testverbindung 1	5	10
Dilazep	12	0

Nachstehend werden spezifische Formulierungsbeispiele beschrieben. Formulierungsbeispiel 1: (Kapselpräparat)

N-[(E)-5-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-pentenyl)-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazindifumarat	30 mg
Mikrokristalline Cellulose	30 mg
Lactose	30 mg
Magnesiumstearat	3 mg
Gesamtmenge	93 mg

Die vorstehenden Bestandteile wurden gemäß einer auf diesem Gebiet an sich bekannten Methode gemischt und dann in eine Gelatinekapsel gegeben und ein Kapselpräparat erhalten. Formulierungsbeispiel 2: (Tablettenpräparat)

N-[(E)-5-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-pentenyl)-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazindifumarat	30 mg
Stärke	44 mg
Stärke (als Klebemittel)	5,6 mg
Magnesiumstearat	0,4 mg
Calciumcarboxymethylcellulose	20 mg
Gesamtmenge	100 mg

Die vorstehenden Bestandteile wurden gemäß einer auf diesem Gebiet an sich bekannten Methode gemischt und ein Tablettenpräparat erhalten.
Formulierungsbeispiel 3: (Injektionspräparat)
N-[(E)-5-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-pentenyl]-N'-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazindifumarat (100 mg) und Natriumchlorid (900 mg) wurden in destilliertem Wasser (etwa 80 ml) zur Injektion gelöst, und destilliertes Wasser zur Injektion wurde zur resultierenden Lösung auf eine Gesamtmenge von 100 ml zugegeben. Diese verdünnte Lösung wurde durch Filtration sterilisiert und dann unterteilt und in 10 lichtabschirmende Ampullen gegeben, und die Lichtschutzampullen wurden verschlossen und sterile Injektionspräparate erhalten.
Industrielle Anwendbarkeit
Wie vorstehend beschrieben, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen (1) inhibitorische Wirkungen auf die Zelladhäsion und die Zellinfiltration auf und sind zur Vorbeugung oder Behandlung von Erkrankungen, wie z. B. Allergie, Asthma, Rheumatismus, Arteriosklerose und Entzündung, geeignet.

Claims

Cyclische Diaminverbindung der Formel (1):
worin A (CH₂)_n, (CH₂)_n-CH=CH, CO-(CH₂)_n oder CO-(CH₂)_n-CH=CH ist, worin n eine Zahl von 0 bis 3 ist; Z die Formel (2) oder (3) bedeutet:
worin R¹, R², R⁴, R⁵ und R⁶ unabhängig von einander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe sind; R³ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Naphthylgruppe oder eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Halogenatomen, einer Nitrogruppe und einer Phenylgruppe, substituierte Phenylgruppe ist; und X und Y unabhängig von einander CH oder ein Stickstoffatom bedeuten; und m 1 oder 2 ist; ein Säureadditionssalz davon oder ein Hydrat davon, mit der Maßgabe, dass die Verbindung nicht N,N'-Bis[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin oder N,N'-Bis[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]homopiperazin ist.
Cyclische Diaminverbindung nach Anspruch 1, worin R¹, R², R⁴, R⁵ und R⁶ unabhängig von einander ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆-Alkylgruppe, C₁-C₆-Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe sind; und R³ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆-Alkylgruppe, eine C₁-C₆-Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Naphthylgruppe oder eine gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus C₁-C₆-Alkylgruppen, C₁-C₆-Alkoxygruppen, Halogenatomen und einer Phenylgruppe, substituierte Phenylgruppe ist.
Arzneimittel, das als Wirkkomponente die cyclische Diaminverbindung nach Anspruch 1 oder 2, ein Additionssalz davon oder ein Hydrat davon aufweist.
Arzneimittel nach Anspruch 3 zur Behandlung einer Erkrankung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Allergie, Asthma, Entzündung, Rheumatismus und Arteriosklerose.
Arzneimittel nach Anspruch 3 oder 4, das einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
Verwendung der cyclischen Diaminverbindung nach Anspruch 1, eines Säureadditionssalzes davon oder eines Hydrats davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung oder Behandlung einer Erkrankung.
Verwendung nach Anspruch 6, worin die Erkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Allergie, Asthma, Entzündung, Rheumatismus und Arteriosklerose.