JPH09309877A - 環状ジアミン誘導体並びにその製造及び使用 - Google Patents

環状ジアミン誘導体並びにその製造及び使用

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JPH09309877A
JPH09309877A JP8147846A JP14784696A JPH09309877A JP H09309877 A JPH09309877 A JP H09309877A JP 8147846 A JP8147846 A JP 8147846A JP 14784696 A JP14784696 A JP 14784696A JP H09309877 A JPH09309877 A JP H09309877A
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伸介 山上
Tatsuki Shioda
辰樹 塩田
Kenichiro Kataoka
健一郎 片岡
Hiroko Tanaka
寛子 田中
Noriaki Endo
則明 遠藤
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Teijin Ltd
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 ＭＣＰ−１および／またはＭＩＰ−１αの標
的細胞への作用を阻害することから、血中モノサイト、
リンパ球等の組織への浸潤が病態の発症、進展、維持に
おいて重要な役割を演じている疾病の治療薬および／ま
たは予防薬として有用化合物の提供。 【解決手段】 下記式［Ｉ］で表される環状ジアミン誘
導体またはその薬学的に許容される酸付加体、およびそ
れらの製造法、ならびに下記式［Ｘ］で表される環状ジ
アミン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加体の
医薬としての用途。 〔式中、Ｒ１，Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜
Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基を表し；Ｒ３
は−ＣＨ２−Ｒ４，−ＣＯ−Ｒ５等を表し；Ｒ４、Ｒ５
は置換されていてもよいフェニル基、複素環式基を表
す。ｊは１〜３の整数、Ｋは１または２、ｔは０〜３の
整数である〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規な環状ジアミ
ン誘導体およびその製造法に関する。本発明はまた、血
中モノサイト、リンパ球等の組織への浸潤が病態の発
症、進展、維持において重要な役割を演じている疾病、
例えば粥状動脈硬化症、慢性リウマチ性関節炎、乾せ
ん、変形性関節症、喘息、潰瘍性大腸炎、糸球体腎炎、
Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、肺繊維症、肝炎、心筋炎、
及び臓器移植後の拒絶反応、敗血症、ＡＩＤＳなどの疾
病の治療薬および／または予防薬として有用な、ＭＣＰ
−１および／またはＭＩＰ−１α拮抗剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ケモカイン（ＣＨＥＭＯＫＩＮＥＳ；別
称ＩＮＴＥＲＣＲＩＮＥＳ）は、リンパ組織や炎症部位
の活性化マクロファージや白血球などにより産生され、
分子量が６〜１５Ｋｄで、４個のシステインを有し、塩
基性かつヘパリン結合性を示す、ポリペプチド性の炎症
／免疫制御因子の総称である。ケモカインは４個のシス
テインの配置の共通性及び対応する遺伝子が存在する染
色体の違いにより２種のサブファミリー、すなわちＣ−
Ｘ−Ｃケモカイン、及びＣ−Ｃケモカインに分類され
る。例えばインターロイキン−８などはＣ−Ｘ−Ｃケモ
カインにあたり、ＭＩＰ−１α／β（Macrophage Infla
mmatory Protein-1 α／βの略称）、ＭＣＰ−１（Mono
cyte Chemotactic Protein-1の略称）などがＣ−Ｃケモ
カインにあたる。また、そのいずれにも属さないケモカ
インとしてLymphotactinが知られている。
【０００３】かかるケモカインは細胞遊走惹起活性およ
びインテグリン等の細胞接着因子の発現増強作用、さら
には細胞接着の増強作用等を有しており、炎症組織等の
病変部位への白血球等の接着・浸潤過程を担う必須の蛋
白性因子と考えられている（例えば、MICHIEL, D. 、BI
OTECHNOLOGY （１９９３年）第１１巻７３９頁、OPPENH
EIM, J.J. ら、ANNUAL REVIEW OF IMMUNOLOGY （１９９
１年）第９巻６１７〜６４８頁、 SCHALL, T.J. 、CYTO
KINE（１９９１年）第３巻１６５〜１８３頁、SPRINGE
R,T.A. 、CELL（１９９４年）第７６巻３０１〜３１４
頁、FURIE, M.B.ら、AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY
（１９９５年）第１４６巻１２８７〜１３０１頁、KELN
ER, G.S.ら、SCIENCE （１９９４年）第２６６巻１３９
５〜１３９９頁など参照）。
【０００４】一方、かかるケモカインに対する特異的レ
セプターに関しても、その遺伝子のクローニングが進
み、種々の白血球上に存在するＧ蛋白共役型の７回膜貫
通型レセプターであることが明らかとなってきた（例え
ば、HOLMES, W.E.ら、SCIENCE（１９９１年）第２５３
巻１２７８〜１２８０頁、MURPHY, P.M.ら、SCIENCE
（１９９１年）第２５３巻１２８０〜１２８３頁、NEOT
E, K. ら、CELL（１９９３年）第７２巻４１５〜４２５
頁、CHARO, I.F. ら、PROC. NATL. ACAD. SCI. USA（１
９９４年）第９１巻２７５２〜２７５６頁、YAMAGAMI,
S.ら、BBRC（１９９４年）第２０２巻１１５６〜１１６
２頁、COMBADIERE, C.ら、THE JOUNAL OF BIOLOGICAL C
HEMISTRY（１９９５年）第２７０巻１６４９１〜１６４
９４頁、POWER, C.A. ら、 THE JOUNAL OF BIOLOGICAL
CHEMISTRY （１９９５年）第２７０巻１９４９５〜１９
５００頁、MURPHY, P.M.、ANNUAL REVIEW OF IMMUNOLOG
Y （１９９４年）第１２巻５９３〜６３３頁など参
照）。
【０００５】かかるケモカインの中で、ＭＣＰ−１（別
称ＭＣＡＦ（MACROPHAGE CHEMOTACTIC AND ACTIVATING
FACTORの略称）またはＪＥ）は、マクロファージ、平滑
筋細胞、繊維芽細胞、血管内皮細胞などより種々の刺激
に応じ産生されるケモカインであり、モノサイト、メモ
リーＴ細胞、ナチュラルキラー細胞等に対し細胞遊走活
性および細胞接着増強作用を有し、さらには好塩基球か
らのヒスタミン放出因子としての作用を有している（例
えば、ROLLINS, B.J. ら、 PROC. NATL. ACAD.SCI. USA
（１９８８年）第８５巻３７３８〜３７４２頁、MATSU
SHIMA, K.ら、JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE（１
９８９年）第１６９巻１４８５〜１４９０頁、YOSHIMUR
A, T. ら、FEBS LETTERS（１９８９年）第２４４巻４８
７〜４９３頁、ROLLINS B.J.ら、BLOOD （１９９１年）
第７８巻１１１２〜１１１６頁、CARR M.W. ら、PROC.
NATL. ACAD. SCI. USA（１９９４年）第９１巻３６５２
〜３６５６頁、JIANG,Y.ら、AMERICAN JOURNAL OF PHYS
IOLOGY（１９９４年）第２６７巻Ｃ１１１２〜Ｃ１１１
８頁、ALLAVENA, P.ら、EUROPEAN JOURNL OF IMMUNOLOG
Y （１９９４年）第２４巻３２３３〜３２３６頁、ALA
M, R.ら、THE JONALOF CLINICAL INVESTIGATION （１９
９２年）第８９巻７２３〜７２８頁など参照）。
【０００６】従って、モノサイト・マクロファージ等の
集積が病変の発症・進展に深く関与していると考えられ
る、例えば粥状動脈硬化症、血管形成術等における血管
内膜障害後に発生する血管再狭窄、慢性リウマチ性関節
炎、糸球体腎炎、肺繊維症、肺サルコイドーシス等の疾
病（例えば、FIRESTEIN, G.S. ら、ARTHRITIS AND RHEU
MATISM（１９９０年）第３３巻７６８〜７７３頁、NIKO
LIC-PETERSON, D.J.ら、KIDNEY INTERNATIONAL（１９９
４年）第４５巻、増補版４５；Ｓ７９〜Ｓ８２頁、THOM
AS, P.D.ら、AMERICAN REVIEW OF RESPIRATORY DISEASE
（１９８７年）第１３５巻７４７〜７６０頁、ROSS,
R.、NATURE（１９９３年）第３６２巻８０１〜８０９頁
など参照）、及び/ または抗原特異的なリンパ球浸潤が
病変の発症・進展に深く関与していると考えられる慢性
リウマチ性関節炎、
【０００７】Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、乾せん、アト
ピー性皮膚炎、喘息、移植心に発症する動脈硬化症等の
疾病（例えばCOOPER, K.D.、THE JOURNAL OF INVESTIGA
TIVEDERMATOLOGY（１９９４年）第１０２巻１２８〜１
３７頁、CASTANO, L. ら、ANNUAL REVIEW OF IMMUNOLOG
Y （１９９０年）第８巻６４７〜６７９頁、VALDIMARSS
ON, H.ら、IMMUNOLOGY TODAY（１９９５年）第１６巻１
４５〜１４９頁、BOCHNER, B.S. ら、 ANNUAL REVIEW O
F IMMUNOLOGY（１９９４年）第１２巻２９５〜３３５
頁、SALOMON, R.N. ら、AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOG
Y （１９９１年）第１３８巻７９１〜７９８頁など参
照）において、かかる病巣において発現されたケモカイ
ンＭＣＰ−１が、かかる病巣への細胞集積を惹起し、か
かる病変の発症・進展に深く関与していることが推察さ
れる。
【０００８】例えば、かかるケモカインＭＣＰ−１が、
粥状動脈硬化症、血管形成術等における血管内膜障害後
に発生する血管再狭窄、移植心に発症する動脈硬化症、
慢性リウマチ性関節炎、変形性関節症、乾せん、喘息、
潰瘍性大腸炎、歯周病、敗血症、遅延型過敏症、ループ
ス腎炎等の腎炎、大動脈瘤、肺繊維症、肺サルコイドー
シス、多発性硬化症等の疾病において、病変部位への血
中モノサイト／マクロファージおよび／またはメモリー
Ｔ細胞等の集積を惹起し、さらに集積したモノサイト／
マクロファージおよび／またはメモリーＴ細胞等を活性
化することにより、これらの病変の発症・進展に深く関
わっていることを強く示唆する報告が相次いでなされて
いる（例えば、LEONARD, E.J. 及びYOSHIMURA, T. 、IM
MUNOLOGYTODAY （１９９０年）第１１巻９７〜１０１
頁、NELKEN, N.A.ら、THE JOURNAL OF CLINICAL INVEST
IGATION （１９９１年）第８８巻１１２１〜１１２７
頁、
【０００９】TAUBMAN, M.B. ら、CIRCULATION RESEARCH
（１９９２年）第７０巻３１４〜３２５頁、RUSSEL,
M.E.ら、PROC. NATL. ACAD. SCI. USA. （１９９３年）
第９０巻６０８６〜６０９０頁、KOCH, A.E.ら、THE JO
URNAL OF CLINICAL INVESTIGATION （１９９２年）第９
０巻７７２〜７７９頁、VILLIGER, P.M.ら、THE JOURNA
L OF IMMUNOLOGY （１９９２年）第１４９巻７２２〜７
２７頁、GILLITZER, R. ら、THE JOUNAL OF INVESTIGAT
IVE DERMATOLOGY （１９９３年）第１０１巻１２７〜１
３１頁、SOUSA, A.R. ら、AMERICAN JOURNAL OF RESPIR
ATORY CELL ANDMOLECULAR BIOLOGY （１９９４年）第
１０巻１４２〜１４７頁、YU, X.ら、LABORATORY INVES
TIGATION （１９９４年）第７１巻２２６〜２３５頁、
NAKAMURA, K.ら、 THE JOUNAL OF INVESTIGATIVE DERMA
TOLOGY （１９９５年）第１０５巻６３５〜６４３頁、
ROBIN, B.H. ら、LABORATORY INVESTIGATION（１９９４
年）第７１巻５３６〜５４２頁、KOCH, A.E.ら、AMERIC
AN JOURNAL OF PATHOLOGY（１９９３年）第１４２巻１
４２３〜１４３１頁、
【００１０】REINECKER, H.-C.ら、GASTROENTEROLOGY
（１９９５年）第１０８巻４０〜５０頁、HANAZAWA, S.
ら、THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY （１９９３
年）第２６８巻９５２６〜９５３２頁、 ANTONIADES,
H.N. ら、PROC. NATL. ACAD. SCI. USA （１９９２
年）第８９巻５３７１〜５３７５頁、BOSSINK, A.W.J.
ら、BLOOD （１９９５年）第８６巻３８４１〜３８４７
頁、GILL, B.M.ら、DIABETES（１９９５年）第４４巻６
１４〜６１９頁、RANSOHOFF, R.M. ら、FASEB JOURNAL
（１９９３年）第７巻５９２〜６００頁、FLORY, C.G.
ら、LABORATORY INVESTIGATION（１９９３年）第６９巻
３９６〜４０４頁、EDGINGTON, S.M. 、BIO/TECHNOLOGY
（１９９３年）第１１巻６７６〜６８１頁、NORIS, M.
ら、LABORATORYINVESTIGATION（１９９５年）第７３巻
８０４〜８０９頁などを参照）。
【００１１】以上より、かかるＭＣＰ−１の標的細胞へ
の作用を阻害する薬剤は、例えば粥状動脈硬化症、血管
形成術等における血管内膜障害後に発生する血管再狭
窄、移植心に発症する動脈硬化症、慢性リウマチ性関節
炎、変形性関節症、乾せん、喘息、潰瘍性大腸炎、歯周
病、敗血症、遅延型過敏症、ループス腎炎等の腎炎、大
動脈瘤、肺繊維症、肺サルコードーシス、Ｉ型糖尿病、
アトピー性皮膚炎、多発性硬化症等の治療薬および／ま
たは予防薬として有用であることが期待されるが、ＭＣ
Ｐ−１拮抗阻害活性を有する低分子化合物の報告はな
い。
【００１２】一方、ＭＩＰ−１αは、モノサイト、リン
パ球等に対して細胞遊走活性、細胞内カルシウムイオン
濃度の一過性の上昇、接着分子であるインテグリンの発
現増強、脱顆粒を惹起し、また骨髄幹細胞に対しては増
殖抑制作用を示すことなどが知られているケモカインで
ある。（例えば、WOLPE, S.D. ら、JOURNAL OF EXPERIM
ENTAL MEDICINE （１９８８年）第１６７巻５７０〜５
８１頁、 WOLPE, S.D.ら、FASEB JOURNAL （１９８９
年）第３巻２５６５〜２５７３頁、TAUB, D.D.ら、SCIE
NCE （１９９３年）第２６０巻３５５〜３５８頁、SCHA
LL, T.J.ら、JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE （１
９９３年）第１７７巻１８２１〜１８２５頁、 NEOTE,
K.ら、CELL（１９９３年）第７２巻４１５〜４２５頁、
VADDI, K.ら、THE JOURNAL OF IMMUNOLOGY （１９９４
年）第１５３巻４７２１〜４７３２頁などを参照）。
【００１３】またＭＩＰ−１αの生体内での作用あるい
は疾病との関連性として、ウサギにおいて発熱性物質で
あること（DAVATELIS, G. ら、SCIENCE （１９８９年）
第２４３巻１０６６〜１０６８頁などを参照）、マウス
の足蹠にＭＩＰ−１αを投与すると好中球、単核球浸潤
等の炎症性反応を惹起すること（ALAM, R.ら、THE JOUR
NAL OF IMMUNOLOGY （１９９４年）第１５２巻１２９８
〜１３０３頁などを参照）、ＭＩＰ−１αに対する中和
抗体が肉芽腫、多発性硬化症および突発性肺線維症の病
態モデル動物において発症抑制効果あるいは治療効果を
認めたこと（LUKACS, N.W.ら、JOURNAL OF EXPERIMENTA
L MEDICINE （１９９３年）第１７７巻１５５１〜１５
５９頁、KAPRUS, W.J.ら、THE JOURNAL OF IMMUNOLOGY
（１９９５年）第１５５巻５００３〜５０１０頁、SMIT
H, R.E. ら、THE JOURNAL OF IMMUNOLOGY （１９９４
年）第１５３巻４７０４〜４７１２頁などを参照）、
【００１４】遺伝子操作により作製したＭＩＰ−１α欠
損マウスにおいてコクサッキーウイルス感染惹起心筋炎
モデル及び糸球体腎炎モデルで局所への単核球浸潤及び
それに伴う組織傷害が抑制されていること（COOK, D.N.
ら、SCIENCE （１９９５年）第２６９巻１５８３〜１５
８５頁、DANOFF, T.M.ら、米国腎臓学会要旨（１９９５
年）演題番号第６８３番などを参照）、ＨＩＶ−１（ヒ
ト免疫不全ウィルス）感染に伴い脳あるいはリンパ組織
におけるＭＩＰ−１αなどのケモカインの発現量が増加
すること（SCHMIDTMAYEROVA, H. ら、PROC. NATL. ACA
D. SCI. USA（１９９６年）第９３巻７００〜７０４頁
など参照）などが報告されており、ＭＩＰ−１αは、種
々の白血球サブタイプの局所への集積またそれに伴う炎
症性疾患等の発症、進展、維持に深く関与していること
が明らかになってきた。
【００１５】以上のことより、ＭＩＰ−１αは、モノサ
イト、リンパ球等が病変の進展に深く関わっていると想
定されうる、例えば慢性リウマチ性関節炎、I 型糖尿
病、多発性硬化症等の自己免疫性疾患、また肝炎、心筋
炎、糸球体腎炎等の炎症性疾患、ＡＩＤＳ及び臓器移植
後の拒絶反応等の疾病において、病変部位へのモノサイ
ト、リンパ球を集積させ、またそれらの細胞を活性化す
ることにより、これらの病変の発症、進展、維持に深く
関わっていることが強く示唆されている。したがってＭ
ＩＰ−１αの標的細胞への作用を阻害する薬剤は、例え
ば慢性リウマチ性関節炎、I 型糖尿病、多発性硬化症等
の自己免疫性疾患、また肝炎、心筋炎、糸球体腎炎等の
炎症性疾患、ＡＩＤＳ及び臓器移植後の拒絶反応等の疾
病の治療薬および／または予防薬として有用であること
が期待されるが、ＭＩＰ−１α拮抗阻害活性を有する低
分子化合物の報告はない。
【００１６】一方、ジフェニルアルキル基を有する環状
ジアミン誘導体は、脳細胞保護作用、脳循環障害改善作
用を有すること（ＷＯ９０−１３５３９号）、カルシウ
ム拮抗作用を有すること（特開昭６２−１６７７６２号
公報）、抗脂血作用、血流増加作用を有すること（特開
昭４９−９３３７９号公報）、抗セロトニン作用、抗ヒ
スタミン作用を有すること（特公昭４５−３１１９３号
公報）、中枢神経抑制作用を有すること（JOURNAL OF M
EDICINAL CHMISTRY （１９６９年）第１２巻８６０〜８
６５頁）、冠血流増加作用を有すること（特開昭５１−
９８２８１号公報）、抗攻撃、抗精神病、抗うつ、鎮痛
の各作用を有すること（特表昭５７−５００８２８号公
報）、シグマレセプターに結合すること（ＷＯ９５−０
０１３１号）などが知られている。しかしこれらの化合
物が、ケモカインＭＣＰ−１および／またはＭＩＰ−１
αの標的細胞への結合を阻害する活性を有することはま
だ知られていない。
【００１７】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
はケモカインＭＣＰ−１および／またはＭＩＰ−１αの
標的細胞への結合を阻害する活性を有する低分子薬剤を
提供することである。
【００１８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
を重ねた結果、環状ジアミン誘導体またはその薬学的に
許容し得る酸付加体が、ケモカインＭＣＰ−１および／
またはＭＩＰ−１αの標的細胞への結合を阻害する優れ
た活性を有することを知見して本発明を完成するに至っ
た。すなわち、本発明は、下記式［Ｉ］
【００１９】
【化１１】
【００２０】［式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一または異な
って、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ3 アルキル
基、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ基を表し、ｊは１〜３
の整数を表し、ｋは１または２を表し；Ｒ3 は １）式：−Ａ1 −Ｒ4 （式中Ｒ4 は同一または異なった任意個の｛ハロゲン原
子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、Ｃ1
〜Ｃ3 アルコキシカルボニル基、またはＣ1 〜Ｃ3 アル
キルスルホニル基｝で置換されてもよいフェニル基を表
し、Ａ1 は式−（ＣＨ2)n −、または式−（ＣＨ2)p −
Ｇ1 −（ＣＨ2)q −で表される基を表し、Ｇ1 は−ＣＯ
−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ
−、または−ＮＨ−ＳＯ2 −を表し、ｎは０〜３の整数
を表し、ｐは１〜３の整数を表し、ｑは０または１を表
す。）で表される基、
【００２１】２）式：−Ａ2 −Ｒ5 （式中、Ａ2 は−ＣＯ−または−ＳＯ2 −を表し、Ｒ5
は a ）同一または異なった任意個の｛ハロゲン原子、Ｃ1
〜Ｃ3 アルキル基、または式：−ＣＨ2 −ＮＲ6 Ｒ7 で
表される基｝で置換されてもよいフェニル基、 b ）同一または異なった任意個の｛ハロゲン原子、Ｃ1
〜Ｃ3 アルキル基、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ基｝で
置換されてもよい、ヘテロ原子として酸素原子、硫黄原
子、および／または窒素原子を１個または２個有する芳
香族単環複素環基、または c ）式：−ＣＨ2 −ＮＲ8 Ｒ9 で表される基を表し、Ｒ
6 、Ｒ7 、およびＲ8 は同一または異なって水素原子ま
たはＣ1 〜Ｃ3 アルキル基を表し、Ｒ9 は｛ハロゲン原
子、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル基、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキ
シ基｝で置換されてもよい｛フェニル基またはフェニル
アルキル基｝を表す。）で表される基、または
【００２２】３）式：−（ＣＨ2)r −Ａ3 （式中、Ａ3 は可能な任意の位置で｛ハロゲン原子、Ｃ
1 〜Ｃ3 アルキル基、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ基｝
により置換されてもよい a)キノリル基、 b)インドリル基、 c)ベンゾイミダゾリル基、 d)式：
【００２３】
【化１２】 で表される基、または e)式：
【００２４】
【化１３】
【００２５】で表される基、を表し、r は１〜３の整数
を表す。）で表される基を表す。但し、ｋが１を表す場
合には、Ｒ4 のフェニル基は無置換のフェニルではな
く、ｎは０ではなく、Ｒ5 は置換又は無置換のフェニル
ではない。］で表される環状ジアミン誘導体またはその
薬学的に許容される酸付加体を提供する。本発明はま
た、式［Ｘ］として後に示す環状ジアミンの誘導体また
はその薬学的に許容される酸付加体を有効成分として含
有するＭＣＰ−１および／またはＭＩＰ−１α拮抗剤を
提供する。本発明はまた、前記式［Ｉ］で示す環状ジア
ミン誘導体またはその塩の製造方法を提供する。
【００２６】
【発明の実施の形態】上記式［Ｉ］においてＲ1 および
Ｒ2 は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、
Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル基、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ基
を表す。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。その好適
な具体例としてはフッ素原子、塩素原子が挙げられる。
Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル基とは、例えばメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル基等のＣ1 〜Ｃ3 の直鎖また
は分岐状のアルキル基を意味し、その好適な具体例とし
てはメチル基が挙げられる。Ｃ1 〜Ｃ3 アルコキシ基と
は、前記Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル基とオキシ基とからなる基
を意味し、好適な具体例としてはメトキシ基が挙げられ
る。
【００２７】上記式［Ｉ］におけるｊは１〜３の整数を
表す。なかでもｊが２であるものが好ましい。上記式
［Ｉ］におけるｋは１または２を表す。なかでもｋが２
であるホモピペラジン誘導体が好ましい。上記式［Ｉ］
におけるＲ3 は、 １）式：−Ａ1 −Ｒ4 で表される基、 ２）式：−Ａ2 −Ｒ5 で表される基、または ３）式：−（ＣＨ2)r −Ａ3 で表される基を表す。なかでもＲ3 は１）式：−Ａ1 −
Ｒ4 で表される基である場合が好ましい。
【００２８】Ｒ4 は同一または異なった任意個の｛ハロ
ゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル
基、Ｃ1 〜Ｃ3 アルコキシカルボニル基、またはＣ1 〜
Ｃ3 アルキルスルホニル基｝で置換されてもよいフェニ
ル基を表す。但し、ｋが１を表わす場合には、Ｒ4 は無
置換のフェニル基ではない。ここでハロゲン原子はＲ1
およびＲ2 におけるハロゲン原子の定義と同じであり、
その好適な具体例も同じ例が挙げられる。Ｃ1 〜Ｃ3 ア
ルコキシカルボニル基とは、前記Ｃ1 〜Ｃ3 アルコキシ
基とカルボニル基とからなる基を意味し、好適な具体例
としてはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基
が挙げられる。Ｃ1 〜Ｃ3 アルキルスルホニル基とは、
前記Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル基とスルホニル基とからなる基
を意味し、好適な具体例としてはメチルスルホニル基が
挙げられる。
【００２９】Ａ1 は式−（ＣＨ2)n −、または式−（Ｃ
Ｈ2)p −Ｇ1 −（ＣＨ2)q −で表される基を表し、Ｇ1
は−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨ
ＣＯＮＨ−、または−ＮＨ−ＳＯ2 −を表し、ｎは０〜
３の整数を表し、ｐは１〜３の整数を表し、ｑは０また
は１を表す。但し、ｋが１を表わす場合には、ｎは０で
はない。なかでもＡ1 は式−（ＣＨ2)n −で表される基
である場合が好ましく、さらにはｎが１である場合が好
ましい。Ｒ5 は、 a ）同一または異なった任意個の｛ハロゲン原子、Ｃ1
〜Ｃ3 アルキル基、または式：−ＣＨ2 −ＮＲ6 Ｒ7 で
表される基｝で置換されてもよいフェニル基、 b ）同一または異なった任意個の｛ハロゲン原子、Ｃ1
〜Ｃ3 アルキル基、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ基｝で
置換されてもよい、ヘテロ原子として酸素原子、硫黄原
子、および／または窒素原子を１個または２個有する芳
香族単環複素環基、または
【００３０】c ）式：−ＣＨ2 −ＮＲ8 Ｒ9 で表される
基を表す。但し、ｋが１を表わす場合には、Ｒ5 は置換
又は無置換のフェニル基ではない。ここで、置換基とし
てのハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル基、またはＣ1
〜Ｃ3 アルコキシ基はＲ1 およびＲ2 におけるそれぞれ
の定義と同じであり、その好適な具体例も同じ例が挙げ
られる。｛ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル基、また
はＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ基｝で置換されてもよい、ヘテ
ロ原子として酸素原子、硫黄原子、および／または窒素
原子を１個または２個有する芳香族単環複素環基の置換
基を有さない場合の具体例としては、チエニル、フリ
ル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、
チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル
基などが挙げられ、その好適な具体例としては、ピリジ
ル基が挙げられる。
【００３１】Ｒ6 、Ｒ7 、およびＲ8 は同一または異な
って水素原子またはＣ1 〜Ｃ3 アルキル基を表す。Ｃ1
〜Ｃ3 アルキル基はＲ1 およびＲ2 におけるＣ1 〜Ｃ3
アルキル基の定義と同じであり、その好適な具体例も同
じ例が挙げられる。Ｒ9 は｛ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ3
アルキル基、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ基｝で置換さ
れてもよい｛フェニル基またはフェニルアルキル基｝を
表す。ここで置換基としてのハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ3
アルキル基、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ基はＲ1 およ
びＲ2 におけるそれぞれの定義と同じであり、その好適
な具体例も同じ例が挙げられる。フェニルアルキル基と
は、フェニル基とＣ1 〜Ｃ3アルキレン基からなる基を
意味し、その好適な具体例としてはベンジル基が挙げら
れる。
【００３２】Ａ2 は−ＣＯ−（カルボニル基）または−
ＳＯ2 −（スルホニル基）を表す。Ａ3 は可能な任意の
位置で｛ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル基、または
Ｃ1 〜Ｃ3 アルコキシ基｝により置換されてもよい a)キノリル基、 b)インドリル基、 c)ベンゾイミダゾリル基、 d)式：
【００３３】
【化１４】 で表される基、または e)式：
【００３４】
【化１５】
【００３５】で表される基、を表す。これらのＡ3 は可
能な任意の位置でアルキレン基−（ＣＨ2)r −と結合す
ることができる。さらに、置換基としてのハロゲン原
子、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル基、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキ
シ基はＲ1 およびＲ2 におけるそれぞれの定義と同じで
あり、その好適な具体例も同じ例が挙げられる。ｒは１
〜３の整数を表す。なかでもｒは１または２の場合が好
ましい。本発明はまた、上記式［Ｉ］で表される環状ジ
アミン誘導体の製造方法である。すなわち、 １）下記式［II］
【００３６】
【化１６】
【００３７】［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｊ、およびｋは、上
記式［Ｉ］におけるそれぞれの定義と同じである。］で
表される環状ジアミン誘導体と、下記式［III ］ Ｘ−Ｒ3 ［III ］ ［式中、Ｒ3 は上記式［Ｉ］におけるＲ3 の定義と同じ
あり、Ｘはハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ
基、またはアリールスルホニルオキシ基を表す。ただ
し、Ｒ3 は式：−Ａ2 −Ｒ5 （式中、Ａ2 およびＲ5 は
上記式［Ｉ］におけるそれぞれの定義と同じである。）
で表される基ではない。］で表される化合物とを反応さ
せること、 ２）下記式［IV］
【００３８】
【化１７】 ［式中、Ｒ3 およびｋは、上記式［Ｉ］におけるそれぞ
れのの定義と同じである。］で表される環状ジアミン誘
導体と、下記式［Ｖ］
【００３９】
【化１８】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、およびｊは、上記式［Ｉ］におけ
るそれぞれの定義と同じであり、Ｘはハロゲン原子、ア
ルキルスルホニルオキシ基、またはアリールスルホニル
オキシ基を表す。］で表される化合物とを反応させるこ
と、 ３）上記式［II］で表される環状ジアミン誘導体と、下
記式［VI］ ＨＯ−Ａ2 −Ｒ5 ［VI］ ［式中、Ｒ5 およびＡ2 は上記式［Ｉ］におけるそれぞ
れの定義と同じある。］で表されるカルボン酸またはス
ルホン酸、あるいはそれらの反応性誘導体とを反応させ
ること、
【００４０】４）上記式［II］で表される環状ジアミン
誘導体と、下記式［VII ］ Ｒ4 −（ＣＨ2)ｚ−ＣＨＯ ［VII ］ ［式中、Ｒ4 は上記式［Ｉ］におけるＲ4 の定義と同じ
あり、ｚは０〜２の整数を表す。］で表されるアルデヒ
ド、または、下記式［VIII］ Ａ3 −（ＣＨ2)(r-1) −ＣＨＯ ［VIII］ ［式中、Ａ3 およびｒは上記式［Ｉ］におけるそれぞれ
の定義と同じある。］で表されるアルデヒドとを還元条
件下で反応させること、 ５）上記式［IV］で表される環状ジアミン誘導体と、下
記式［IX］
【００４１】
【化１９】
【００４２】［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、およびｊは、上記式
［Ｉ］におけるそれぞれの定義と同じである。］で表さ
れるアルデヒドとを還元条件下で反応させることを特徴
とする、上記式［Ｉ］で表される環状ジアミン誘導体の
製造方法である。上記式［II］〜［VIII］における
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ａ2 、Ａ3、ｊ、ｋ、
およびｒは上記式［Ｉ］におけるそれぞれの定義と同じ
であり、その好適な具体例もそれぞれ同じ例が挙げられ
る。
【００４３】上記式［III ］および［Ｖ］におけるＸは
ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、またはア
リールスルホニルオキシ基を表す。かかるハロゲン原子
としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が好ましく
挙げられる。アルキルスルホニルオキシ基の好適な具体
例としては、メチルスルホニルオキシ基、トリフルオロ
メチルスルホニルオキシ基などが挙げられる。アリール
スルホニルオキシ基の好適な具体例としては、トシルオ
キシ基を挙げることができる。上記式［VII ］における
ｚは０〜２の整数を表す。なかでもｚは０であるものが
好ましい。
【００４４】本発明の製造方法は、上記式［II］で表さ
れる化合物１当量と、上記式［III］で表される化合物
０．１〜１０当量を無溶媒下、または溶媒存在下に反応
させること、または上記式［IV］で表される化合物１当
量と、上記式［Ｖ］で表される化合物０．１〜１０当量
を無溶媒下、または溶媒存在下に反応させることにより
実施することができる。かかる反応は、塩基を共存させ
ることにより円滑に進行させることができる。この塩基
としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナ
トリウムなどの無機塩類、またはトリエチルアミン、ピ
リジンなどのアミン類を用いることができる。
【００４５】本発明の製造方法は、また、上記式［II］
で表される化合物１当量と、上記式［VI］で表される化
合物０．１〜１０当量を無溶媒下、または溶媒存在下に
反応させることにより実施することができる。上記式
［VI］におけるカルボン酸またはスルホン酸の反応性誘
導体とは、酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物な
ど、有機合成化学において通常用いられる反応性の高い
カルボン酸またはスルホン酸誘導体を意味する。かかる
反応はモレキュラーシーブなどの脱水剤、シクロヘキシ
ルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド、カルボニルジイミダ
ゾールなどの縮合剤、上記の製造法と同様の塩基などを
適宜用いることにより円滑に進行させることができる。
【００４６】さらに、本発明の製造方法は、上記式［I
I］で表される化合物１当量と、上記式［VII ］または
［VIII］で表される化合物０．１〜１０当量を無溶媒
下、または溶媒中で、還元条件下に反応させること、ま
たは上記式［IV］で表される化合物１当量と、上記式
［IX］で表される化合物０．１〜１０当量を無溶媒下、
または溶媒中で、還元条件下に反応させることにより実
施することができる。かかる反応の還元条件としては、
パラジウム、白金、ニッケル、ロジウム等の金属を含有
する触媒を用いた接触水素添加、水素化アルミニウムリ
チウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素
ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムな
どの複合水素化物、ボラン、または電解還元などを用い
ることができる。
【００４７】本発明のすべての製造法において、反応溶
媒としては例えばジクロロメタン、クロロホルムなどの
ハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエンなどの芳香族
炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど
のエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル
などの非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコールなどのアルコール類などが
用いられる。いずれの反応においても、反応温度は０〜
１５０℃、好ましくは室温から１００℃の範囲である。
反応終了後、通常の単離、精製操作、すなわち抽出、再
結晶、クロマトグラフィーなどを行うことにより、目的
とする上記式［Ｉ］で表される環状ジアミン誘導体を単
離することができる。また、それらは通常の方法により
薬学的に許容される酸付加体に変換することができる。
さらに本発明は、下記式［Ｘ］
【００４８】
【化２０】
【００４９】［式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一または異な
って、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ3 アルキル
基、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ基を表し、ｔは０〜３
の整数を表し、ｋは１または２を表し、Ｒ10は、 １）式：−Ａ4 −Ｒ11 （式中Ｒ11は同一または異なった任意個の｛Ｃ1 〜Ｃ3
アルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3アルコキシ基、ハロゲン原子、
シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、Ｃ1 〜Ｃ
3 アルコキシカルボニル基、またはＣ1 〜Ｃ3 アルキル
スルホニル基｝で置換されてもよいフェニル基を表し、
Ａ4 は式−（ＣＨ2)n −で表される基、または式−（Ｃ
Ｈ2)p −Ｇ2 −（ＣＨ2)q −で表される基を表し、Ｇ2
は−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ
−、−ＮＨＣＯＮＨ−、または−ＮＨ−ＳＯ2 −を表
し、ｎは０〜３の整数を表し、ｐは１〜３の整数を表
し、ｑは０または１を表す。）で表される基、
【００５０】２）式：−Ａ2 −Ｒ12 （式中、Ａ2 は−ＣＯ−または−ＳＯ2 −を表し、Ｒ12
は、 a ）同一または異なった任意個の｛ハロゲン原子、Ｃ1
〜Ｃ3 アルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3 アルコキシ基、または
式：−ＣＨ2 −ＮＲ6 Ｒ7 で表される基｝で置換されて
もよいフェニル基、 b ）同一または異なった任意個の｛ハロゲン原子、Ｃ1
〜Ｃ3 アルキル基、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ基｝で
置換されてもよい、ヘテロ原子として酸素原子、硫黄原
子、および／または窒素原子を１個または２個有する芳
香族単環複素環基、または c ）式：−ＣＨ2 −ＮＲ8 Ｒ9 で表される基を表し、Ｒ
6 、Ｒ7 、およびＲ8 は同一または異なって水素原子ま
たはＣ1 〜Ｃ3 アルキル基を表し、Ｒ9 は｛ハロゲン原
子、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル基、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキ
シ基｝で置換されてもよい｛フェニル基またはフェニル
アルキル基｝を表す。）で表される基、
【００５１】３）式：−（ＣＨ2)r −Ａ3 （式中、Ａ3 は可能な任意の位置で｛ハロゲン原子、Ｃ
1 〜Ｃ3 アルキル基、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ基｝
により置換されてもよい a)キノリル基、 b)インドリル基、 c)ベンゾイミダゾリル基、 d)式：
【００５２】
【化２１】 で表される基、または e)式：
【００５３】
【化２２】
【００５４】で表される基、を表し、r は１〜３の整数
を表す。）で表される基、または ４）式：−（ＣＨ2)m −Ａ5 （式中、ｍは０〜３の整数
を表し、Ａ5 は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ3 アルコキシカルボ
ニル基、または同一または異なった任意個の｛ハロゲン
原子、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル基、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコ
キシ基｝で置換されてもよい、ヘテロ原子として酸素原
子、硫黄原子、および／または窒素原子を１個または２
個有する芳香族単環複素環基を表す。）で表される基を
表す。］で表される環状ジアミン誘導体またはその薬学
的に許容される酸付加体を有効成分として含有するＭＣ
Ｐ−１および／またはＭＩＰ−１α拮抗剤を提供する。
【００５５】上記式［Ｘ］においてＲ1 、Ｒ2 、および
ｋは上記式［Ｉ］におけるそれぞれの定義と同じであ
り、その好適な具体例も同じ例が挙げられる。上記式
［Ｘ］におけるｔは０〜３の整数を表す。なかでもｔが
２であるものが好ましい。上記式［Ｘ］におけるＲ
10は、 １）式：−Ａ4 −Ｒ11で表される基、 ２）式：−Ａ2 −Ｒ12で表される基、 ３）式：−（ＣＨ2)r −Ａ3 で表わされる基、または ４）式：−（ＣＨ2)m −Ａ5 で表される基を表す。なか
でもＲ10は１）式：−Ａ4 −Ｒ11で表される基、または
４）式−（ＣＨ2)m −Ａ5 で表される基である場合が好
ましい。
【００５６】Ａ2 、Ａ3 、およびｒは上記式［Ｉ］にお
けるそれぞれの定義と同じであり、その好適な具体例も
同じ例が挙げられる。Ｒ11は同一または異なった任意個
の｛Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3 アルコキシ基、
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチ
ル基、Ｃ1 〜Ｃ3 アルコキシカルボニル基、またはＣ1
〜Ｃ3 アルキルスルホニル基｝で置換されてもよいフェ
ニル基を表す。ここでＣ1 〜Ｃ3 アルキル基およびＣ1
〜Ｃ3アルコキシ基は上記Ｒ1 およびＲ2 におけるそれ
ぞれの定義と同じであり、その好適な具体例も同じ例が
挙げられる。ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ3 アルコキシカル
ボニル基、およびＣ1 〜Ｃ3 アルキルスルホニル基は前
記Ｒ4 におけるそれぞれの定義と同じであり、その好適
な具体例も同じ例が挙げられる。
【００５７】Ａ4 は式−（ＣＨ2)n −、または式−（Ｃ
Ｈ2)p −Ｇ2 −（ＣＨ2)q −で表される基を表し、Ｇ2
は−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ
−、−ＮＨＣＯＮＨ−、または−ＮＨ−ＳＯ2 −を表
す。ここで、ｎ、ｐ、およびｑは前記Ａ2 におけるそれ
ぞれの定義と同じである。Ａ4 の好適な具体例としては
式−（ＣＨ2)n −で表される基が挙げられ、さらにはｎ
が１である場合が好ましい。
【００５８】Ｒ12は、 a ）同一または異なった任意個の｛ハロゲン原子、Ｃ1
〜Ｃ3 アルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3 アルコキシ基、または
式：−ＣＨ2 −ＮＲ6 Ｒ7 で表される基｝で置換されて
もよいフェニル基、 b ）同一または異なった任意個の｛ハロゲン原子、Ｃ1
〜Ｃ3 アルキル基、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ基｝で
置換されてもよい、ヘテロ原子として酸素原子、硫黄原
子、および／または窒素原子を１個または２個有する芳
香族単環複素環基、または c ）式：−ＣＨ2 −ＮＲ8 Ｒ9 で表される基を表す。こ
こで、a)のフェニル基の置換基としてＣ1 〜Ｃ3 アルコ
キシ基が含まれる以外は、Ｒ12は上記Ｒ5 と同じであ
る。
【００５９】Ａ5 は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ3 アルコキシカ
ルボニル基、または同一または異なった任意個の｛ハロ
ゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル基、またはＣ1 〜Ｃ3 ア
ルコキシ基｝で置換されてもよい、ヘテロ原子として酸
素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を１個また
は２個有する芳香族単環複素環基を表す。Ｃ1 〜Ｃ3ア
ルコキシカルボニル基は上記Ｒ4 におけるＣ1 〜Ｃ3 ア
ルコキシカルボニル基の定義と同じであり、その好適な
具体例も同じ例が挙げられる。｛ハロゲン原子、Ｃ1 〜
Ｃ3 アルキル基、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ基｝で置
換されてもよい、ヘテロ原子として酸素原子、硫黄原
子、および／または窒素原子を１個または２個有する芳
香族単環複素環基の置換基を有さない場合の具体例は、
上記Ｒ5 における芳香族単環複素環基の具体例と同じで
あり、その好適な具体例としては、ピリジル基、イソオ
キサゾリル基が挙げられる。
【００６０】ｍは０〜３の整数を表わす。なかでもｍが
１であるものが好ましい。上記式［Ｘ］で表される化合
物は、ケモカインＭＣＰ−１および／またはＭＩＰ−１
αの標的細胞への結合を阻害する活性、および／または
ＭＣＰ−１および／またはＭＩＰ−１αによって惹起さ
れる細胞の生理的活動を阻害する活性を有する。上記式
［Ｘ］で表される化合物は、上記式［Ｉ］と同様に、本
発明のいずれかの製造法を用いることにより合成するこ
とができる。また、公知の化合物は、例えば特開昭４９
−９３３７９号公報に記載された方法によっても得るこ
とができる。
【００６１】本発明においては、環状ジアミン誘導体の
酸付加体も用いられる。かかる酸として、例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、リン酸、炭酸などの鉱酸、クエン
酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、メタンスルホン酸な
どの有機酸が挙げられる。本発明の、上記式［Ｉ］また
は［Ｘ］で表される環状ジアミン誘導体の好適な具体例
として、次の表に示される各置換基を含有する化合物を
挙げることができる。本発明においては、上記式［Ｉ］
または［Ｘ］で表される環状ジアミン誘導体は、ラセミ
体および可能なすべての光学活性体も用いることができ
る。
【００６２】
【表１】
【００６３】
【表２】
【００６４】
【表３】
【００６５】
【表４】
【００６６】
【表５】
【００６７】
【表６】
【００６８】
【表７】
【００６９】上記式［Ｘ］で表される環状ジアミン誘導
体またはその薬学的に許容される酸付加体は、その治療
有効量を製薬学的に許容される担体および／または希釈
剤とともに医薬組成物等とすることによって、本発明の
ＭＣＰ−１および／またはＭＩＰ−１α拮抗剤とするこ
とができる。すなわち、上記式［Ｘ］で表される環状ジ
アミン誘導体およびその薬学的に許容される酸付加体は
経口的に、あるいは静脈内、皮下、筋肉内、経皮、直腸
内等非経口的に投与することができる。経口投与の剤型
としては、例えば錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸
濁剤、カプセル剤などが挙げられる。
【００７０】錠剤の形態にするには、例えば乳糖、デン
プン、結晶セルロースなどの賦形剤；カルボキシメチル
セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン
などの結合剤；アルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、ラウリル硫酸ナトリウムなどの崩壊剤等を用いて
通常の方法により成形することができる。丸剤、散剤、
顆粒剤も同様に上記の賦形剤等を用いて通常の方法によ
って成形することができる。液剤、懸濁剤は、例えばト
リカプリリン、トリアセチンなどのグリセリンエステル
類、エタノール等のアルコール類などを用いて通常の方
法によって成形される。カプセル剤は顆粒剤、散剤ある
いは液剤などをゼラチンなどのカプセルに充填すること
によって成形される。
【００７１】皮下、筋肉内、静脈内投与の剤型として
は、水性あるいは非水性溶液剤などの形態にある注射剤
がある。水性溶液剤は例えば生理食塩水などが用いられ
る。非水性溶液剤は、例えばプロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール、オリーブ油、オレイン酸エチル
などが用いられ、これらに必要に応じて防腐剤、安定剤
などが添加される。注射剤はバクテリア保留フィルター
を通す濾過、殺菌剤の配合等の処置を適宜行うことによ
って無菌化される。
【００７２】経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤、
クリーム剤などが挙げられ、軟膏剤はヒマシ油、オリー
ブ油などの油脂類；ワセリン等を用いて、クリーム剤は
脂肪油；ジエチレングリコール、ソルビタンモノ脂肪酸
エステルなどの乳化剤等を用いて通常の方法によって成
形される。直腸投与のためには、ゼラチンソフトカプセ
ルなどの通常の座剤が用いられる。本発明の環状ジアミ
ン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加体の投与
量は、疾患の種類、投与経路、患者の年齢、性別、疾患
の程度などによって異なるが、通常成人一人当たり１〜
５００ｍｇ／日である。
【００７３】
【発明の効果】本発明の環状ジアミン誘導体またはその
薬学的に許容される酸付加体を含有してなるＭＣＰ−１
および／またはＭＩＰ−１α拮抗剤は、ＭＣＰ−１およ
び／またはＭＩＰ−１αの標的細胞への作用を阻害する
ことから、血中モノサイト、リンパ球等の組織への浸潤
が病態の発症、進展、維持において重要な役割を演じて
いる疾病、例えば粥状動脈硬化症、慢性リウマチ性関節
炎、乾せん、変形性関節症、喘息、潰瘍性大腸炎、ルー
プス腎炎等の腎炎、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、肺繊維
症、肝炎、心筋炎、及び臓器移植後の拒絶反応、敗血
症、ＡＩＤＳなどの疾病の治療薬および／または予防薬
として有用である。
【００７４】
【実施例】以下実施例により本発明を具体的に説明す
る。以下の実施例中の化合物Ｎｏ．は前述の好適な具体
例として列挙されている化合物に付されている番号を表
す。実施例１ ．１−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−
（４−ニトロベンジル）ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．
１）の合成 ホモピペラジン120 mg、ホモピペラジン二塩酸塩206 m
g、エタノール3 mLの混合物を70℃に加熱して溶液とし
た。ヨウ化ナトリウム375 mg、３，３−ジフェニルプロ
ピルメタンスルホナート287 mgを順に加えて、70℃で14
時間攪拌した。室温まで冷却した後、エタノールを減圧
留去し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液20 mL を加え、酢
酸エチル20 mL x 2 で抽出した。有機層をまとめて飽和
食塩水20 mL で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾
過、濃縮することにより１−（３，３−ジフェニルプロ
ピル）ホモピペラジンを得た。
【００７５】得られた１−（３，３−ジフェニルプロピ
ル）ホモピペラジンをアセトニトリル3 mLに溶解し、４
−ニトロベンジルブロミド213 mg、炭酸カリウム 144 m
g を加えた。70℃で14時間攪拌した後、室温まで冷却
し、溶媒を減圧留去した。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
20 mL を加え、酢酸エチル20 mL x 2 で抽出した。有機
層をまとめて飽和食塩水20 mL で洗浄、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥、濾過、濃縮後、カラムクロマトグラフィ
ー (シリカゲル、酢酸エチル) により精製し、標記化合
物255 mgを得た。このものを塩酸エーテル溶液で処理
し、溶媒を減圧留去後乾燥することにより、標記化合物
の塩酸塩を得た。 化合物Ｎｏ．１（遊離塩基）の1H NMR (CDCl3, 270 MH
z) δ(ppm) ：1.73-1.82 (m, 2 H), 2.16-2.25 (m, 2
H), 2.40-2.46 (m, 2 H), 2.64-2.71 (m, 8 H),3.71
(s, 2 H), 4.01 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.13-7.19 (m,
2 H), 7.19-7.31(m, 8 H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2
H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 2 H).
【００７６】実施例２．１−ベンジル−４−（３，３−
ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．２
３）の合成 ホモピペラジン101 mg、ホモピペラジン二塩酸塩175 m
g、エタノール3 mLの混合物を70℃に加熱して溶液とし
た。ベンジルクロリド0.115 mLを加えて、70℃で３時間
攪拌した。室温まで冷却した後、エタノールを減圧留去
し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 20 mLを加え、酢酸エ
チル20 mL x 2 で抽出した。有機層をまとめて飽和食塩
水20 mL で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、
濃縮することにより１−ベンジルホモピペラジンを得
た。
【００７７】得られたベンジルホモピペラジンをエタノ
ール3 mLに溶解し、３，３−ジフェニルプロピルメタン
スルホナート296 mg、炭酸カリウム 136 mg を加えた。
70℃で15時間攪拌した後、室温まで冷却し、溶媒を減圧
留去した。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液20 mL を加え、
酢酸エチル20 mL x 2 で抽出した。有機層をまとめて飽
和食塩水20 mL で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、
濾過、濃縮後、カラムクロマトグラフィー (シリカゲ
ル、酢酸エチル) により精製し、標記化合物136mgを得
た。このものを塩酸エーテル溶液で処理し、溶媒を減圧
留去後乾燥することにより、標記化合物の塩酸塩を得
た。 化合物Ｎｏ．２３（遊離塩基）の1H NMR (CDCl3, 270 M
Hz) δ(ppm) ：1.71-1.81 (m, 2 H), 2.16-2.25 (m, 2
H), 2.39-2.45 (m, 2 H), 2.64-2.73 (m, 8 H), 3.62
(s, 2 H), 4.01 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.12-7.34 (m,
15 H).
【００７８】実施例３．１−ベンゾイル−４−（３，３
−ジフェニルプロピル）ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．
４８）の合成 ホモピペラジン126 mg、ホモピペラジン二塩酸塩218 m
g、エタノール3 mLの混合物を70℃に加熱して溶液とし
た。ヨウ化ナトリウム378 mg、３，３−ジフェニルプロ
ピルメタンスルホナート289 mgを順に加えて、70℃で15
時間攪拌した。室温まで冷却した後、エタノールを減圧
留去し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液20 mL を加え、酢
酸エチル20 mL x 2 で抽出した。有機層をまとめて飽和
食塩水20 mL で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾
過、濃縮することにより１−（３，３−ジフェニルプロ
ピル）ホモピペラジンを得た。
【００７９】得られた１−（３，３−ジフェニルプロピ
ル）ホモピペラジンをジクロロメタン3 mLに溶解し、ト
リエチルアミン107 mg、塩化ベンゾイル 140 mg を加え
た。室温で６時間攪拌した後、２Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液20 mL を加え、酢酸エチル20 mL x 2 で抽出した。
有機層をまとめて飽和食塩水20 mL で洗浄、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥、濾過、濃縮後、カラムクロマトグラ
フィー (シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル 4:6) によ
り精製し、標記化合物249 mgを得た。このものを塩酸エ
ーテル溶液で処理し、溶媒を減圧留去後乾燥することに
より、標記化合物の塩酸塩を得た。 化合物Ｎｏ．４８（遊離塩基）の1H NMR (CDCl3, 270 M
Hz) δ(ppm) ：1.69-1.79 (m, 1 H), 1.90-1.99 (m, 1
H), 2.12-2.28 (m, 2 H), 2.35-2.48 (m, 2 H), 2.54-
2.61 (m, 2 H), 2.64-2.69 (m, 1 H), 2.75-2.80 (m, 1
H), 3.39-3.46(m, 2 H), 3.73-3.78 (m, 2 H), 3.96-
4.06 (m, 1 H), 7.13-7.31 (m, 10 H), 7.35-7.39 (m,
5 H).
【００８０】実施例４．１−［４−（ジメチルアミノメ
チル）ベンゾイル］−４−（３，３−ジフェニルプロピ
ル）ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．４９）の合成 実施例１と同様の方法により、１−（３，３−ジフェニ
ルプロピル）ホモピペラジンを得た。得られた１−
（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジンをアル
ゴン雰囲気下、トルエン3 mLに溶解し、15% トリメチル
アルミニウムのヘキサン溶液0.65mL を加えた。室温で1
5分間撹拌した後、４−（ジメチルアミノメチル）安息
香酸メチル187 mgを加え、60℃で22時間攪拌した。室温
まで冷却後、２Ｎ塩酸を加えて撹拌した。２Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液20 mL を加え、酢酸エチル20 mL x2 で
抽出した。有機層をまとめて飽和食塩水20 mL で洗浄、
無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮後、カラムク
ロマトグラフィー (シリカゲル、酢酸エチル／メタノー
ル 6:4) により精製し、標記化合物234 mgを得た。この
ものを塩酸エーテル溶液で処理し、溶媒を減圧留去後乾
燥することにより、標記化合物の塩酸塩を得た。
【００８１】化合物Ｎｏ．４９（遊離塩基）の1H NMR
(CDCl3, 270 MHz) δ(ppm) ：1.65-1.80 (m, 1 H), 1.8
9-2.01 (m, 1 H), 2.12-2.29 (m, 2 H), 2.24 (s, 6
H), 2.35-2.48 (m, 2 H), 2.52-2.60 (m, 2 H), 2.60-
2.70 (m, 1 H), 2.74-2.79 (m, 1H), 3.40-3.48 (m, 2
H), 3.43 (s, 2 H), 3.32-3.77 (m, 2 H), 3.96-4.06
(m, 1 H), 7.16-7.52 (m, 14 H).
【００８２】実施例５．１−（３，３−ジフェニルプロ
ピル）−４−（２−キノリルメチル）ホモピペラジン
（化合物Ｎｏ．５３）の合成 実施例１と同様の方法により、１−（３，３−ジフェニ
ルプロピル）ホモピペラジンを得た。得られた１−
（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピペラジンをエタ
ノール3mLに溶解し、２−クロロメチルキノリン塩酸塩2
28 mg、炭酸カリウム 141 mg を加え、70℃で14時間撹
拌した。室温まで冷却した後、エタノールを減圧留去
し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液20 mL を加え、酢酸エ
チル20 mL x 2 で抽出した。有機層をまとめて飽和食塩
水20 mL で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、
濃縮後、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、酢酸
エチル／メタノール 95:5)により精製し、標記化合物10
9 mgを得た。このものを塩酸エーテル溶液で処理し、溶
媒を減圧留去後乾燥することにより、標記化合物の塩酸
塩を得た。
【００８３】化合物Ｎｏ．５３（遊離塩基）の1H NMR
(CDCl3, 270 MHz) δ(ppm) ：1.76-1.86 (m, 2 H), 2.1
8-2.27 (m, 2 H), 2.42-2.49 (m, 2 H), 2.68-2.82 (m,
8 H), 3.96 (s, 2 H), 4.02 (t, J = 7.6 Hz, 1 H),
7.12-7.31 (m, 10 H), 7.50 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1
H), 7.65-7.72 (m, 2 H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1 H),
8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1
H).
【００８４】実施例６．１−（３，３−ジフェニルプロ
ピル）−４−（７−メトキシ−２Ｈ−クロメン−２−オ
ン−４−イルメチル）ホモピペラジン（化合物Ｎｏ．５
５）の合成 ４−（ブロモメチル）−７−メトキシ−２Ｈ−クロメン
−２−オン270 mgを用い、実施例５と同様の方法で標記
化合物303 mgを得た。ただし、反応溶媒としてエタノー
ル／クロロホルムを用いた。さらに実施例５と同様の方
法により標記化合物の塩酸塩を得た。 化合物Ｎｏ．５５（遊離塩基）の1H NMR (CDCl3, 270 M
Hz) δ(ppm) ：1.75-1.85 (m, 2 H), 2.16-2.25 (m, 2
H), 2.39-2.45 (m, 2 H), 2.62-2.79 (m, 8 H), 3.72
(s, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 4.02 (t, J = 7.6 Hz, 1
H), 6.36 (s, 1 H), 6.80-6.85 (m, 2 H), 7.12-7.31
(m,10 H), 7.75 (d, J = 9.6 Hz, 1 H).
【００８５】実施例７．１−（２−ベンゾイミダゾリル
メチル）−４−（３，３−ジフェニルプロピル）ホモピ
ペラジン（化合物Ｎｏ．５７）の合成 ２−（クロロメチル）ベンゾイミダゾール165 mgを用
い、実施例５と同様の方法で標記化合物91 mg を得た。
ただし、反応を促進する目的でヨウ化ナトリウム16 mg
を加えた。さらに実施例５と同様の方法により標記化合
物の塩酸塩を得た。 化合物Ｎｏ．５７（遊離塩基）の1H NMR (CDCl3, 270 M
Hz) δ(ppm) ：1.70-1.82 (m, 2 H), 2.19-2.29 (m, 2
H), 2.43-2.50 (m, 2 H), 2.65-2.73 (m, 4 H), 2.76-
2.81 (m, 4 H), 3.96 (s, 2 H), 3.99 (t, J = 7.6 Hz,
1 H), 7.14-7.31 (m, 14 H), 7.60-7.85 (m, 1 H).
【００８６】実施例８．１−（２，２−ジフェニルエチ
ル）−４−［（４−メチルスルホニル）ベンジル］ホモ
ピペラジン（化合物Ｎｏ．２５）の合成 ホモピペラジン120 mg、ホモピペラジン二塩酸塩216 m
g、エタノール3 mLの混合物を70℃に加熱して溶液とし
た。ヨウ化ナトリウム383 mg、４−（メチルスルホニ
ル）ベンジルブロミド250 mgを順に加えて、70℃で14時
間攪拌した。室温まで冷却した後、エタノールを減圧留
去し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 20 mLを加え、酢酸
エチル20 mL x 2 で抽出した。有機層をまとめて飽和食
塩水 20 mLで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾
過、濃縮することにより１−［４−（メチルスルホニ
ル）ベンジル］ホモピペラジン176 mgを得た。
【００８７】得られた１−［４−（メチルスルホニル）
ベンジル］ホモピペラジンをジクロロメタン5 mLに溶解
し、ジフェニルアセトアルデヒド223 mg、水素化トリア
セトキシホウ素ナトリウム217 mgを加えた。室温で16時
間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30 mL を
加え、酢酸エチル30 mL x 2 で抽出した。有機層をまと
めて飽和食塩水30 mL で洗浄、無水硫酸マグネシウムで
乾燥、濾過、濃縮後、カラムクロマトグラフィー (シリ
カゲル、酢酸エチル) により精製し、標記化合物173 mg
を得た。このものを塩酸エーテル溶液で処理し、溶媒を
減圧留去後乾燥することにより、標記化合物の塩酸塩を
得た。 化合物Ｎｏ．２５（遊離塩基）の1H NMR (CDCl3, 270 M
Hz) δ(ppm) ：1.64-1.77 (m, 2 H), 2.51-2.64 (m, 4
H), 2.67-2.83 (m, 4 H), 3.04 (S, 3 H), 3.15 (d, J
= 7.6 Hz, 2 H), 3.61 (s, 2 H), 4.14 (t, J = 7.6 H
z, 1 H), 7.13-7.35 (m, 10 H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz,
2 H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2 H).
【００８８】実施例９〜４７ 本発明の化合物を実施例１、実施例２、実施例３、実施
例４、実施例５、実施例６、または実施例７の方法に準
じ、それぞれの対応する反応剤を使用し、合成した。物
性値を表８〜表１４に示す。また、公知の化合物の合成
例も参考例として表１４〜表１６に併記した。
【００８９】
【表８】
【００９０】
【表９】
【００９１】
【表１０】
【００９２】
【表１１】
【００９３】
【表１２】
【００９４】
【表１３】
【００９５】
【表１４】
【００９６】
【表１５】
【００９７】
【表１６】
【００９８】実施例４８．ＴＨＰ−１細胞へのＭＣＰ−
１の結合に対する阻害能の測定（［35Ｓ］メチオニン標
識ヒトＭＣＰ−１を用いた評価） ヒト前単球由来白血病細胞ＴＨＰ−１へのＭＣＰ−１の
結合に対する被験化合物の阻害能の測定は、Zachariae
らの方法に準じて行った（J. Exp. Med.（１９９０年）
１７１，２１７７−８２）。 １．［35Ｓ］メチオニン標識バキュロ発現ヒトＭＣＰ−
１の作製 昆虫細胞を用いたバキュロウィルス発現系におけるリコ
ンビナント・ヒトＭＣＰ−１発現系（ISHII, K. ら、 BI
OCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
第２０６巻９５５〜９６１頁参照）を用い、以下の方法
により作製した。
【００９９】１）ヒトＭＣＰ−１遺伝子含有組換えバキ
ュロウィルスの作製 公知のヒトＭＣＰ−１遺伝子配列（例えばYOSHIMURA,
T. ら、 FEBS LETTERS（１９８９年）第２４４巻４８７
〜４９３頁など参照）に基づき制限酵素認識部位を付加
したＤＮＡ合成プライマーを２種類（５’−ＣＡＣＴＣ
ＴＡＧＡＣＴＣＣＡＧＣＡＴＧＡ−３’および５’−Ｔ
ＡＧＣＴＧＣＡＧＡＴＴＣＴＴＧＧＧＴＴＧ−３’）を
用いて、ヒト血管内皮細胞（クラボー社より購入）由来
ｃＤＮＡをＰＣＲ法により増幅し、制限酵素（ＰｓｔＩ
およびＸｂａＩ）切断後、トランスファーベクターｐＶ
Ｌ１３９３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）に組み込ん
だ。かかるベクターと感染性バキュロウィルスをＳｆ−
９昆虫細胞にコトランスフェクトし、その上清からプラ
ークアッセイ法によりヒトＭＣＰ−１遺伝子組換えバキ
ュロウィルスを単離した。
【０１００】２）バキュロウィルス感染による［35Ｓ］
メチオニン標識ヒトＭＣＰ−１の発現 Ｓｆ−９昆虫細胞５ｘ１０6 個に上記ヒトＭＣＰ−１遺
伝子組換えバキュロウィルス５ｘ１０7 ＰＦＵ（プラー
ク形成ユニット）を感染させ、２日後メチオニン不含Ｅ
Ｘ−ＣＥＬＬ４０１培地に交換後［35Ｓ］メチオニン
（アマシャム社製）７４ＭＢｑを添加し、６時間培養し
た。この上清をＰＤ−１０カラム（ファルマシア社製）
でゲルろ過後、ヘパリンセファロースカラム（ファルマ
シア社製）でアフィニティー精製し［35Ｓ］メチオニン
標識ヒトＭＣＰ−１を得た。
【０１０１】２．［35Ｓ］メチオニン標識ヒトＭＣＰ−
１のＴＨＰ−１細胞へ の結合に対する阻害能の測定 ＴＨＰ−１細胞を１×１０7 個／ｍＬになるようにアッ
セイバッファー（ＲＰＭＩ−１６４０（Flow Laborator
ies 社製）に１％ＢＳＡ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳを加え
ｐＨ７．４に調整したもの）に懸濁し、ＲＩＡ用チュー
ブ（栄研科学社製）に２００μＬづつ分注した。上記
１．にて作製した［35Ｓ］メチオニン標識ヒトＭＣＰ−
１ ６０００ｄｐｍを各チューブに加え、同時に表１７
に記載の被験化合物を濃度１００μＭになるように加
え、１８℃で１時間インキュベートした。２０００ｒｐ
ｍで３分間遠心した後、上清を吸引除去し、ＰＢＳに１
％ＢＳＡを添加した溶液５００μＬを加え、ボルテック
ス後、２０００ｒｐｍで３分間遠心して上清を吸引除去
する操作を３回繰り返した。
【０１０２】沈殿して残った細胞をシンチレータ（パッ
カード社製）に溶解後液体シンチレーションカウンター
で測定した。被験化合物の代わりに非標識ヒトＭＣＰ−
１２００ｎｇを添加した時のカウントを非特異的吸着と
して差し引き、被験化合物を何も添加しない時のカウン
トを１００％として［35Ｓ］メチオニン標識ヒトＭＣＰ
−１のＴＨＰ−１細胞への結合に対する被験化合物の阻
害能を算出した。その結果を表１７に示した。 阻害率（％）＝｛１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）｝ｘ１０
０ （Ａ：被験化合物１００μＭ添加時のカウント、Ｂ：非
標識ヒトＭＣＰ−１ ２００ｎｇ添加時のカウント、
Ｃ：［35Ｓ］メチオニン標識ヒトＭＣＰ−１のみ添加し
た時のカウント）
【０１０３】
【表１７】
【０１０４】実施例４９．ＴＨＰ−１細胞へのＭＣＰ−
１の結合に対する阻害能の測定（［125Ｉ］標識ヒトＭ
ＣＰ−１を用いた評価） １．［ 125Ｉ］標識バキュロウィルス発現ヒトＭＣＰ−
１の取得 ISHII, K. らの方法（BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RE
SEARCH COMMUNICATIONS 第２０６巻９５５〜９６１頁参
照）に従い、Ｓｆ−９昆虫細胞５ｘ１０6 個に上記実施
例４８にて調製したヒトＭＣＰ−１遺伝子組換えバキュ
ロウィルス５ｘ１０7 ＰＦＵ（プラーク形成ユニット）
を感染させ、ＥＸ−ＣＥＬＬ４０１培地にて７日間培養
し、得られた培養上清をヘパリンセファロースカラム
（ファルマシア社製）でアフィニティー精製した後、逆
相ＨＰＬＣ（Vydac C18 カラム）に付し精製ヒトＭＣＰ
−１を得た。得られた精製ヒトＭＣＰ−１につき、アマ
シャム社に蛋白標識を依頼し、ボルトン・ハンター法に
より作製された［ 125Ｉ］標識バキュロウィルス発現ヒ
トＭＣＰ−１を得（比活性： 2000Ci/mmol）、以下の試
験に用いた。
【０１０５】２．［ 125Ｉ］標識バキュロウィルス発現
ヒトＭＣＰ−１のＴＨＰ−１細胞への結合に対する阻害
能の測定 ヒト前単球由来白血病細胞であるＴＨＰ−１細胞を２×
１０7 個／ｍL になるようにアッセイバッファー（ＲＰ
ＭＩ−１６４０（Gibco-BRL 社製）に0.1 ％ＢＳＡ、２
５ｍＭ ＨＥＰＥＳを加えｐＨ７．４に調整したもの）
に懸濁し細胞懸濁液とした。被験化合物をアッセイバッ
ファーで希釈した溶液を被験化合物溶液とした。上述の
［ 125Ｉ］標識バキュロウィルス発現ヒトＭＣＰ−１を
１μCi/mL になるようにアッセイバッファーで希釈した
溶液を標識リガンド溶液とした。ＲＩＡ用チューブ（栄
研科学社製）に被験化合物溶液５０μL 、細胞懸濁液１
００μL 、標識リガンド溶液５０μL の順番に分注し撹
拌後（反応溶液２００μL）、１８℃で１時間インキュ
ベートした。
【０１０６】反応終了後遠心分離機により細胞と上清を
分離し上清を吸引除去後、ＰＢＳに０. １％ＢＳＡを添
加した溶液５００μL を加え撹拌後、再び遠心分離し上
清を吸引除去した。残った細胞が保持する放射能をγカ
ウンター（アロカ社製）で測定した。被験化合物の代わ
りに上述のバキュロ発現ヒトＭＣＰ−１（非標識）２０
０ｎｇを添加した時のカウントを非特異的吸着として差
し引き、被験化合物を何も添加しない時のカウントを１
００％としてヒトＭＣＰ−１のＴＨＰ−１細胞への結合
に対する被験化合物の阻害能を算出した。被験化合物反
応液中での濃度１００μＭでの阻害能を表１８に示す。 阻害率（％）＝｛１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）｝ｘ１０
０ （Ａ：被験化合物１００μＭ添加時のカウント、Ｂ：非
標識ヒトＭＣＰ−１ ２００ｎｇ添加時のカウント、
Ｃ：［ 125Ｉ］標識ヒトＭＣＰ−１のみ添加した時のカ
ウント）
【０１０７】
【表１８】
【０１０８】実施例５０．ＭＣＰ−１レセプター発現細
胞へのＭＣＰ−１の結合に対する阻害能の測定（［ 125
Ｉ］標識ヒトＭＣＰ−１を用いた評価） １．ＭＣＰ−１レセプター発現細胞の取得 YAMAGAMI, S.らが取得したＭＣＰ−１レセプターｃＤＮ
Ａ断片（BIOCHEMICALAND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUN
ICATIONS 第２０２巻１１５６〜１１６２頁参照）を発
現プラスミドｐＣＥＰ−４（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ社
製）のＮｏｔＩ部位に連結し、得たプラスミドをＬｉｐ
ｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ試薬（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ社製）
によりヒト腎上皮由来２９３−ＥＢＮＡ細胞にトランス
フェクトし、選択薬剤（ハイグロマイシン）存在下で培
養後、安定発現株を取得した。レセプターの発現は、［
125Ｉ］標識ヒトＭＣＰ−１の結合性で確認した。
【０１０９】２．［ 125Ｉ］標識バキュロウィルス発現
ヒトＭＣＰ−１のＭＣＰ−１レセプター発現細胞への結
合に対する阻害能の測定 培養シャーレ上のＭＣＰ−１レセプター発現細胞をセル
スクレーパーではがして実施例４９に記載されたアッセ
イバッファーに２×１０7 個／ｍL になるように細胞懸
濁液を作製した。被験化合物を反応溶液中の濃度が、
０．８、４、２０、１００μＭになるようにアッセイバ
ッファーで希釈した溶液を被験化合物溶液とした。その
後の操作は実施例４９と同様に実施した。結果を図１に
記載する。化合物Ｎｏ．９および化合物Ｎｏ．６３とも
に本評価系において用量依存性の抑制効果を発揮するこ
とを確認した。
【０１１０】実施例５１．ＴＨＰ−１細胞へのＭＩＰ−
１α結合に対する被験化合物の阻害能の測定 ヒト前単球由来白血病細胞であるＴＨＰ−１細胞を２×
１０7 個／ｍL になるようにアッセイバッファー（ＲＰ
ＭＩ−１６４０（Gibco-BRL 社製）に0.1 ％ＢＳＡ、２
５ｍＭ ＨＥＰＥＳを加えｐＨ７．４に調整したもの）
に懸濁し細胞懸濁液とした。被験化合物をアッセイバッ
ファーで希釈した溶液を被験化合物溶液とした。ヨウ素
標識されたヒトＭＩＰ−１α（Dupont NEN社製）を２０
０nCi/mLになるようにアッセイバッファーで希釈した溶
液を標識リガンド溶液とした。ＲＩＡ用チューブ（栄研
科学社製）に被験化合物溶液５０μL 、細胞懸濁液１０
０μL 、標識リガンド溶液５０μL の順番に分注し撹拌
後（反応溶液２００μL ）、１８℃で１時間インキュベ
ートした。
【０１１１】反応終了後遠心分離機により細胞と上清を
分離し上清を吸引除去後、ＰＢＳに０. １％ＢＳＡを添
加した溶液５００μL を加え撹拌後、再び遠心分離し上
清を吸引除去した。残った細胞が保持する放射能をγカ
ウンター（アロカ社製）で測定した。被験化合物の代わ
りに非標識ヒトＭＩＰ−１α（ Peprotech社製）２００
ｎｇを添加した時のカウントを非特異的吸着として差し
引き、被験化合物を何も添加しない時のカウントを１０
０％としてヒトＭＩＰ−１αのＴＨＰ−１細胞への結合
に対する被験化合物の阻害能を算出した。被験化合物反
応液中での濃度１００μＭでの阻害能を表１９及び表２
０に示す。 阻害率（％）＝｛１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）｝ｘ１０
０ （Ａ：被験化合物１００μＭ添加時のカウント、Ｂ：非
標識ヒトＭＩＰ−１α２００ｎｇ添加時のカウント、
Ｃ：［ 125Ｉ］標識ヒトＭＩＰ−１αのみ添加した時の
カウント）
【０１１２】
【表１９】
【０１１３】
【表２０】
【０１１４】実施例５２．細胞遊走阻害活性の測定 表２１に記載の被験化合物の細胞遊走阻害活性を調べる
目的で、モノサイト遊走因子ＭＣＰ−１によって引き起
こされる細胞遊走の測定をヒト前単球由来白血病細胞Ｔ
ＨＰ−１を遊走細胞として用い、Fallらの方法（J. Imm
unol. Methods.（１９８０年）第３３巻２３９〜２４７
頁）に準じて以下のように行った。すなわち９６穴マイ
クロケモタキシスチャンバー（Neuroprobe；登録商標）
のチャンバー上室（２００μＬ）にはＴＨＰ−１細胞を
２×１０6 ／ｍＬ（ＲＰＭＩ−１６４０（Flow Laborat
ories 社製）＋１０％ＦＣＳで懸濁したもの）、下室
（３５μＬ）には同液でヒト・リコンビナントＭＣＰ−
１（Peprotech 社製）を最終濃度２０ｎｇ/ ｍＬになる
ように希釈したものを入れ、両室の間にポリカルボネー
トフィルター（ＰＶＰ−free，Neuroprobe；登録商標）
を固定し、３７℃で５％ＣＯ2 下に２時間インキュベー
トを行った。
【０１１５】フィルターを取り出し、Ｄｉｆｆ Ｑｕｉ
ｃｋ液（国際試薬社製）にてフィルター下面に遊走した
細胞を固定染色し、次いでプレートリーダー（Molecula
r Device社製）にて、測定波長５５０ｎｍで測定し３穴
の平均値を求めることにより、遊走細胞数の指標とし
た。この時、被験化合物を上室にＴＨＰ−１細胞ととも
に各種濃度にして添加し、細胞遊走阻害活性（阻害度：
ＩＣ50（μＭ））を求めた。阻害度は｛（上室に被験化
合物無添加の場合のＭＣＰ−１による遊走細胞数）−
（下室にＭＣＰ−１無添加の場合の遊走細胞数）＝１０
０％｝としてその５０％の阻害を示した化合物の濃度を
ＩＣ50とした。その結果を表２１に示した。
【０１１６】
【表２１】
【０１１７】実施例５３．ＴＨＰ−１細胞でのＭＩＰ−
１α惹起細胞内カルシウムイオン濃度の一過性上昇に対
する被験化合物の阻害能の測定 蛍光色素FURA-2を指示薬として細胞内カルシウムイオン
濃度の変化をSOZZANIらの方法（THE JOURNAL OF IMMUNO
LOGY （１９９３年）第１５０巻１５４４〜１５５３頁
を参照）に準じて以下のように測定した。培養THP-1 細
胞（１０8 個）を遠心分離により細胞を回収し、アッセ
イバッファー（129 mM NaCl, 8.9 mM NaHCO3, 2.8 mM K
Cl, 0.8 mM KH2PO4, 5.6 mM dextrose, 10 mM HEPES,
0.8 mM MgCl2, pH 7.4 ) で２回洗浄後、１０ｍL の１
μMFURA-2（同仁科学研究所社製）を含むアッセイバッ
ファーに懸濁し３７℃で３０分インキュベートした。
【０１１８】再びアッセイバッファーで２回遠心分離に
より洗浄後、４ｍL の１mM CaCl2を含むアッセイバッフ
ァーに懸濁し細胞懸濁液とした。ＣＡＦ−１００型細胞
内カルシウム測定装置（日本分光社製）を使用し、３４
０ｎｍと３８０ｎｍの２波長励起による５００ｎｍの蛍
光強度を継続的に測定し、両励起での蛍光強度の比を記
録計に出力した。０. ５ｍL の細胞懸濁液をガラス製キ
ュベットに加え、測定装置内に入れ、出力が安定した後
に最終濃度１μｇ／ｍL になるようにヒトＭＩＰ−１α
（ Peprotech社製）を添加し、継続的に測定した。
【０１１９】被験化合物の阻害能は、ＭＩＰ−１α添加
前に細胞懸濁液に被験化合物を１００μM 濃度になるよ
うに添加したものと、被験化合物を何も加えなかったも
のを比較した。図２のＡ及びＢ並びに図３のＡ及びＢに
結果を示す。図２のＡ〜図３のＢはいずれもＴＨＰ−１
細胞でのＭＩＰ−１α惹起細胞内カルシウムイオン濃度
の一過性上昇に対する被験化合物の阻害能を測定した結
果を示すものであり、図２のＡ及び図３のＡは被験化合
物を含まない実験条件における結果を示し、図２のＢは
被験化合物として化合物Ｎｏ．１１（塩酸塩）を１００
μＭ含む場合の結果を示し、そして図３のＢは被験化合
物として化合物Ｎｏ．６３（塩酸塩）を１００μＭ含む
場合の結果を示す。
【０１２０】実施例５４．マウスＤＮＦＢ惹起接触過敏
症モデルにおける遅延型過敏反応の抑制作用（局所塗布
投与による効果） Balb/c雄7w齢マウス（チャールスリバー）を１週間予備
飼育後、マウスの腹部から胸部にかけてバリカンとシェ
ーバーにて除毛した。１日後および２日後、除毛した部
位に0.5 ％ Dinitrofluorobenzen(DNFB)（和光純薬株式
会社）アセトン：オリーブ油＝４：１溶液を２５μＬ塗
布し、２回感作した。６日後、0.2 ％ＤＮＦＢアセト
ン：オリーブ油＝４：１溶液を右耳に１０μＬずつ裏表
に塗布し誘発をおこない、左耳にはＤＮＦＢを含まない
アセトン：オリーブ油＝４：１溶液を１０μＬずつ裏表
に塗布した。また、被検化合物として、化合物Ｎｏ．９
または化合物Ｎｏ．６３の化合物２０ｍｇ／ｍＬのアセ
トン溶液を調製し、ＤＮＦＢによる誘発の前後３０分
に、計２回、各耳に塗布した（２５μＬ／耳／回）。
【０１２１】また、コントロール群（薬物非投与群）に
は被験化合物を含まないアセトンを同量塗布した。コン
トロール群及び各薬物投与群ともに、一群８匹のマウス
を用いた。その結果、被検化合物は計１ｍｇを各耳に塗
布投与したことになる。ＤＮＦＢあるいは被験化合物の
なめとり防止のため、実験中はマウス用ネックレス（夏
目製作所）を使用した。ＤＮＦＢによる誘発４８時間
後、spring-loaded micrometer（尾崎製作所）を用いて
耳介厚を測定した。耳介厚増加率の算定方法は、以下の
式に基づいた。
【０１２２】増加率＝１００ｘ（（感作後の右耳介厚−
感作前の右耳介厚）÷感作前の右耳介厚−（感作後の左
耳介厚−感作前の左耳介厚）÷感作前の左耳介厚） 一方、画像解析は、マウスを脱血後、摘出した耳をホル
マリン固定し、ヘマトキシリン・エオジン染色した病理
組織切片を作製し、以下の手法でおこなった。正立顕微
鏡につけられたデジタルカメラ（フジカラーサービス；
HC-1000 ）およびパーソナルコンピューター（マッキン
トッシュ；8100/100AV、ソフトウェアーはフォトショッ
プを使用）でカラー画像をデジタル化し、さらに別の画
像解析ソフト（NIH イメージ）によって手動計測をおこ
なった。パラメータは表皮肥厚、浮腫（真皮および皮下
組織面積）および組織浸潤細胞（真皮および皮下組織に
存在する核数を測定）の３点をとった。結果を表２２に
示した。両化合物ともに有為な抑制効果を示した。
【０１２３】
【表２２】
【０１２４】実施例５５．マウスＤＮＦＢ惹起接触過敏
症モデルにおける遅延型過敏反応の抑制作用（経口投与
による効果） Balb/c雄7w齢マウス（チャールスリバー）を１週間予備
飼育後、マウスの腹部から胸部にかけてバリカンとシェ
ーバーにて除毛した。１日後および２日後、除毛した部
位に0.5 ％ Dinitrofluorobenzen(DNFB)（和光純薬株式
会社）アセトン：オリーブ油＝４：１溶液を２５μＬ塗
布し、２回感作した。６日後、0.2 ％ＤＮＦＢアセト
ン：オリーブ油＝４：１溶液を右耳に１０μＬずつ裏表
に塗布し誘発をおこない、左耳にはＤＮＦＢを含まない
アセトン：オリーブ油＝４：１溶液を１０μＬずつ裏表
に塗布した。
【０１２５】また、被検化合物として化合物Ｎｏ．９の
化合物につき、5%ポリエチレングリコール200 含有生理
食塩水にて１０、３、１ｍｇ／ｍＬに調製し、１０ｍＬ
／ｋｇをＤＮＦＢ誘発の１時間前と６時間後の計２回、
経口投与した（各々１回の薬物投与量は１００、３０、
１０ｍｇ／kgとなる）。コントロール群（薬物非投与
群）には被験化合物を含まない5%ポリエチレングリコー
ル200 含有生理食塩水を同量投与した。
【０１２６】コントロール群及び各薬物投与群ともに、
一群８匹のマウスを用いた。なめとり防止のため、実験
中はマウス用ネックレス（夏目製作所）を使用した。誘
発４８時間後、spring-loaded micrometer（尾崎製作
所）を用いて耳介厚を測定した。耳介厚の算定方法ある
いは、画像解析方法は、上記実施例５４に従った。結果
を表２３に示した。被験化合物は用量依存性の薬効を示
し、特に浮腫は有意に抑制された。
【０１２７】
【表２３】
【０１２８】実施例５６．錠剤の製造 化合物Ｎｏ．９の塩酸塩を３０ｍｇ含有する錠剤を下記
処方により製造した。 化合物Ｎｏ．９（塩酸塩） ３０ｍｇ ラクトース ８７ｍｇ デンプン ３０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ
【０１２９】実施例５７．注射剤の製造 １ｍＬ中に化合物Ｎｏ．１１の塩酸塩を０．３ｍｇ含有
する注射用溶液を下記の処方により製造した。 化合物Ｎｏ．１１（塩酸塩） ３０ｍｇ 食塩 ９００ｍｇ 注射用蒸留水 １００ｍＬ
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、本発明の化合物のＭＣＰ−１結合阻害
活性、すなわち被験化合物の濃度（Ｍ）と〔 125Ｉ〕標
識ＭＣＰ−１の結合率（％）との関係、を示すグラフで
ある。
【図２】図２のＡ及びＢは、ＴＨＰ−１細胞でのＭＩＰ
−１α惹起細胞内カルシウムイオン濃度の一過性上昇に
対する被験化合物の阻害能の測定の結果を示すグラフで
あり、図２のＢは被験化合物として化合物Ｎｏ．１１を
試験した結果であり、図２のＡは被験化合物を用いなか
った対照である。
【図３】図３のＡ及びＢは、ＴＨＰ−１細胞でのＭＩＰ
−１α惹起細胞内カルシウム濃度の一過性上昇に対する
被験化合物の阻害能の測定の結果を示すグラフであり、
図３のＢは被験化合物として化合物Ｎｏ．６３を試験し
た結果であり、図３のＡは被験化合物を用いなかった対
照である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＣＶ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＣＶ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＳ ＡＤＳ 31/505 ＡＢＸ 31/505 ＡＢＸ 31/55 ＡＢＣ 31/55 ＡＢＣ ＡＢＮ ＡＢＮ ＡＣＳ ＡＣＳ Ｃ０７Ｄ 213/38 Ｃ０７Ｄ 213/38 213/81 213/81 215/12 215/12 235/14 235/14 239/54 243/08 ５０４ 243/08 ５０４ ５０５ ５０５ ５０６ ５０６ ５０７ ５０７ 261/08 261/08 263/32 263/32 277/28 277/28 295/04 Ａ 295/04 295/06 Ａ 295/06 295/08 Ａ 295/08 295/10 Ａ 295/10 295/12 Ａ 295/12 295/14 Ａ 295/14 295/16 Ａ 295/16 295/18 Ａ 295/18 307/68 307/68 311/08 311/08 311/12 311/12 333/20 333/20 333/38 333/38 403/06 ２３５ 403/06 ２３５ ２３９ ２３９ 405/06 ２４３ 405/06 ２４３ 409/06 ２４３ 409/06 ２４３ 413/06 ２４３ 413/06 ２４３ 417/06 ２４３ 417/06 ２４３ 521/00 521/00 239/55 (72)発明者 田中 寛子 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内 (72)発明者 遠藤 則明 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式［Ｉ］ 【化１】 ［式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一または異なって、水素原
    子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ3 アルキル基、またはＣ1
    〜Ｃ3 アルコキシ基を表し、ｊは１〜３の整数を表し、
    ｋは１または２を表し；Ｒ3 は、 １）式：−Ａ1 −Ｒ4 （式中Ｒ4 は同一または異なった任意個の｛ハロゲン原
    子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、Ｃ1
    〜Ｃ3 アルコキシカルボニル基、またはＣ1 〜Ｃ3 アル
    キルスルホニル基｝で置換されてもよいフェニル基を表
    し、Ａ1 は式−（ＣＨ2)n −、または式−（ＣＨ2)p −
    Ｇ1 −（ＣＨ2)q −で表される基を表し、Ｇ1 は−ＣＯ
    −Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ
    −、または−ＮＨ−ＳＯ2 −を表し、ｎは０〜３の整数
    を表し、ｐは１〜３の整数を表し、ｑは０または１を表
    す。）で表される基、 ２）式：−Ａ2 −Ｒ5 （式中、Ａ2 は−ＣＯ−または−ＳＯ2 −を表し、Ｒ5
    は、 a ）同一または異なった任意個の｛ハロゲン原子、Ｃ1
    〜Ｃ3 アルキル基、または式：−ＣＨ2 −ＮＲ6 Ｒ7 で
    表される基｝で置換されてもよいフェニル基、 b ）同一または異なった任意個の｛ハロゲン原子、Ｃ1
    〜Ｃ3 アルキル基、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ基｝で
    置換されてもよい、ヘテロ原子として酸素原子、硫黄原
    子、および／または窒素原子を１個または２個有する芳
    香族単環複素環基、または c ）式：−ＣＨ2 −ＮＲ8 Ｒ9 で表される基を表し、Ｒ
    6 、Ｒ7 、およびＲ8 は同一または異なって水素原子ま
    たはＣ1 〜Ｃ3 アルキル基を表し、Ｒ9 は｛ハロゲン原
    子、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル基、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキ
    シ基｝で置換されてもよい｛フェニル基またはフェニル
    アルキル基｝を表す。）で表される基、または ３）式：−（ＣＨ2)r −Ａ3 （式中、Ａ3 は可能な任意の位置で｛ハロゲン原子、Ｃ
    1 〜Ｃ3 アルキル基、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ基｝
    により置換されてもよい a)キノリル基、 b)インドリル基、 c)ベンゾイミダゾリル基、 d)式： 【化２】 で表される基、または e)式： 【化３】 で表される基、を表し、r は１〜３の整数を表す。）で
    表される基を表す。但し、ｋが１を表す場合には、Ｒ4
    のフェニル基は無置換ではなく、ｎは０ではなく、Ｒ5
    は置換又は無置換のフェニル基ではない。］で表される
    環状ジアミン誘導体またはその薬学的に許容される酸付
    加体。
  2. 【請求項２】 上記式［Ｉ］において、ｋが２である請
    求項１に記載の環状ジアミン誘導体またはその薬学的に
    許容される酸付加体。
  3. 【請求項３】 上記式［Ｉ］において、Ｒ3 が式：−Ａ
    1 −Ｒ4 （式中、Ａ1 およびＲ4 は上記式［Ｉ］におけ
    るそれぞれの定義と同じである。）で表される基である
    請求項１または２に記載の環状ジアミン誘導体またはそ
    の薬学的に許容される酸付加体。
  4. 【請求項４】 上記式［Ｉ］において、Ａ1 が−（ＣＨ
    2)n −（式中ｎは上記式［Ｉ］におけるｎの定義と同じ
    である。）で表される基である請求項３に記載の環状ジ
    アミン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加体。
  5. 【請求項５】 上記式［Ｉ］において、Ｒ3 が式：−Ａ
    2 −Ｒ5 （式中、Ａ2 およびＲ5 は上記式［Ｉ］におけ
    るそれぞれの定義と同じである。）で表される基である
    請求項１または２に記載の環状ジアミン誘導体またはそ
    の薬学的に許容される酸付加体。
  6. 【請求項６】 上記式［Ｉ］において、Ｒ3 が式：−(C
    H2)r−Ａ3 （式中、r およびＡ3 は上記式［Ｉ］におけ
    るそれぞれの定義と同じである。）で表される基である
    請求項１または２に記載の環状ジアミン誘導体またはそ
    の薬学的に許容される酸付加体。
  7. 【請求項７】 上記式［Ｉ］において、ｊが２である請
    求項１，２，３，４，５または６に記載の環状ジアミン
    誘導体またはその薬学的に許容される酸付加体。
  8. 【請求項８】 下記式［II］ 【化４】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｊ、およびｋは、上記式［Ｉ］に
    おけるそれぞれの定義と同じである。］で表される環状
    ジアミン誘導体と、下記式［III ］ Ｘ−Ｒ3 ［III ］ ［式中、Ｒ3 は上記式［Ｉ］におけるＲ3 の定義と同じ
    あり、Ｘはハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ
    基、またはアリールスルホニルオキシ基を表す。ただ
    し、Ｒ3 は式：−Ａ2 −Ｒ5 （式中、Ａ2 およびＲ5 は
    上記式［Ｉ］におけるそれぞれの定義と同じである。）
    で表される基ではない。］で表される化合物とを反応さ
    せることを特徴とする、上記式［Ｉ］で表される環状ジ
    アミン誘導体の製造方法。
  9. 【請求項９】 下記式［IV］ 【化５】 ［式中、Ｒ3 およびｋは、上記式［Ｉ］におけるそれぞ
    れのの定義と同じである。］で表される環状ジアミン誘
    導体と、下記式［Ｖ］ 【化６】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、およびｊは、上記式［Ｉ］におけ
    るそれぞれの定義と同じであり、Ｘはハロゲン原子、ア
    ルキルスルホニルオキシ基、またはアリールスルホニル
    オキシ基を表す。］で表される化合物とを反応させるこ
    とを特徴とする、上記式［Ｉ］で表される環状ジアミン
    誘導体の製造方法。
  10. 【請求項１０】 上記式［II］で表される環状ジアミン
    誘導体と、下式［VI］ ＨＯ−Ａ2 −Ｒ5 ［VI］ ［式中、Ｒ5 およびＡ2 は上記式［Ｉ］におけるそれぞ
    れの定義と同じある。］で表されるカルボン酸またはス
    ルホン酸、あるいはそれらの反応性誘導体とを反応させ
    ることを特徴とする、上記式［Ｉ］で表される環状ジア
    ミン誘導体の製造方法。
  11. 【請求項１１】 上記式［II］で表される環状ジアミン
    誘導体と、下記式［VII ］ Ｒ4 −（ＣＨ2) z−ＣＨＯ ［VII ］ ［式中、Ｒ4 は上記式［Ｉ］におけるＲ4 の定義と同じ
    あり、ｚは０〜２の整数を表す。］で表されるアルデヒ
    ド、または、下記式［VIII］ Ａ3 −（ＣＨ2)(r-1) −ＣＨＯ ［VIII］ ［式中、Ａ3 およびｒは上記式［Ｉ］におけるそれぞれ
    の定義と同じある。］で表されるアルデヒドとを還元条
    件下で反応させることを特徴とする、上記式［Ｉ］で表
    される環状ジアミン誘導体の製造方法。
  12. 【請求項１２】 上記式［IV］で表される環状ジアミン
    誘導体と、下記式［IX］ 【化７】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、およびｊは、上記式［Ｉ］におけ
    るそれぞれの定義と同じである。］で表されるアルデヒ
    ドとを還元条件下で反応させることを特徴とする、上記
    式［Ｉ］で表される環状ジアミン誘導体の製造方法。
  13. 【請求項１３】 下記式［Ｘ］ 【化８】 ［式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一または異なって、水素原
    子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ3 アルキル基、またはＣ1
    〜Ｃ3 アルコキシ基を表し、ｔは０〜３の整数を表し、
    ｋは１または２を表し、Ｒ10は、 １）式：−Ａ4 −Ｒ11 （式中Ｒ11は同一または異なった任意個の｛Ｃ1 〜Ｃ3
    アルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3アルコキシ基、ハロゲン原子、
    シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、Ｃ1 〜Ｃ
    3 アルコキシカルボニル基、またはＣ1 〜Ｃ3 アルキル
    スルホニル基｝で置換されてもよいフェニル基を表し、
    Ａ4 は式−（ＣＨ2)n −で表される基、または式−（Ｃ
    Ｈ2)p −Ｇ2 −（ＣＨ2)q −で表される基を表し、Ｇ2
    は−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ
    −、−ＮＨＣＯＮＨ−、または−ＮＨ−ＳＯ2 −を表
    し、ｎは０〜３の整数を表し、ｐは１〜３の整数を表
    し、ｑは０または１を表す。）で表される基、 ２）式：−Ａ2 −Ｒ12 （式中、Ａ2 は−ＣＯ−または−ＳＯ2 −を表し、Ｒ12
    は、 a ）同一または異なった任意個の｛ハロゲン原子、Ｃ1
    〜Ｃ3 アルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3 アルコキシ基、または
    式：−ＣＨ2 −ＮＲ6 Ｒ7 で表される基｝で置換されて
    もよいフェニル基、 b ）同一または異なった任意個の｛水素原子、ハロゲン
    原子、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル基、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコ
    キシ基｝で置換されてもよい、ヘテロ原子として酸素原
    子、硫黄原子、および／または窒素原子を１個または２
    個有する芳香族単環複素環基、または c ）式：−ＣＨ2 −ＮＲ8 Ｒ9 で表される基を表し、Ｒ
    6 、Ｒ7 、およびＲ8 は同一または異なって水素原子ま
    たはＣ1 〜Ｃ3 アルキル基を表し、Ｒ9 は｛ハロゲン原
    子、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル基、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキ
    シ基｝で置換されてもよい｛フェニル基またはフェニル
    アルキル基｝を表す。）で表される基、 ３）式：−（ＣＨ2)r −Ａ3 （式中、Ａ3 は可能な任意の位置で｛ハロゲン原子、Ｃ
    1 〜Ｃ3 アルキル基、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ基｝
    により置換されてもよい a)キノリル基、 b)インドリル基、 c)ベンゾイミダゾリル基、 d)式： 【化９】 で表される基、または e)式： 【化１０】 で表される基を表し、r は１〜３の整数を表す。）で表
    される基、または ４）式：−（ＣＨ2)m −Ａ5 （式中、ｍは０〜３の整数
    を表し、Ａ5 は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ3 アルコキシカルボ
    ニル基、または同一または異なった任意個の｛ハロゲン
    原子、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル基、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコ
    キシ基｝で置換されてもよい、ヘテロ原子として酸素原
    子、硫黄原子、および／または窒素原子を１個または２
    個有する芳香族単環複素環基を表す。）で表される基を
    表す。］で表される環状ジアミン誘導体またはその薬学
    的に許容される酸付加体を有効成分として含有するＭＣ
    Ｐ−１および／またはＭＩＰ−１α拮抗剤。
  14. 【請求項１４】 上記式［Ｘ］において、ｋが２である
    請求項１３に記載のＭＣＰ−１および／またはＭＩＰ−
    １α拮抗剤。
  15. 【請求項１５】 上記式［Ｘ］において、Ｒ10が式：−
    Ａ4 −Ｒ11（式中、Ａ4 およびＲ11は上記式［Ｘ］にお
    けるそれぞれの定義と同じである。）で表される基であ
    る請求項１３または１４に記載のＭＣＰ−１および／ま
    たはＭＩＰ−１α拮抗剤。
  16. 【請求項１６】 上記式［Ｘ］において、Ａ4 が−（Ｃ
    Ｈ2)n −（式中ｎは上記式［Ｘ］におけるｎの定義と同
    じである。）で表される基である請求項１５に記載のＭ
    ＣＰ−１および／またはＭＩＰ−１α拮抗剤。
  17. 【請求項１７】 上記式［Ｘ］において、Ｒ10が式：−
    Ａ2 −Ｒ12（式中、Ａ2 およびＲ12は上記式［Ｘ］にお
    けるそれぞれの定義と同じである。）で表される基であ
    る請求項１３または１４に記載のＭＣＰ−１および／ま
    たはＭＩＰ−１α拮抗剤。
  18. 【請求項１８】 上記式［Ｘ］において、Ｒ10が式：−
    (CH2)r−Ａ3 （式中、r およびＡ3 は上記式［Ｘ］にお
    けるそれぞれの定義と同じである。）で表される基であ
    る請求項１３または１４に記載のＭＣＰ−１および／ま
    たはＭＩＰ−１α拮抗剤。
  19. 【請求項１９】 上記式［Ｘ］において、Ｒ10が式：−
    （ＣＨ2)m −Ａ5 で表される基（式中、ｍおよびＡ5 は
    上記式［Ｘ］におけるそれぞれの定義と同じである。）
    で表される基である請求項１３または１４に記載のＭＣ
    Ｐ−１および／またはＭＩＰ−１α拮抗剤。
  20. 【請求項２０】 上記式［Ｘ］において、Ａ5 がＣ1 〜
    Ｃ3 アルキル基で置換されてもよいピリジル基またはイ
    ソオキサゾリル基である請求項１９に記載のＭＣＰ−１
    および／またはＭＩＰ−１α拮抗剤。
  21. 【請求項２１】 上記式［Ｘ］において、 tが２である
    請求項１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９また
    は２０に記載のＭＣＰ−１および／またはＭＩＰ−１α
    拮抗剤。
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