KR20040015271A - 비대칭 환상 디아민 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다음 일반식(1)
[식중, A는(CH2)n, (CH2)n-CH=CH, CO-(CH2)n 또는 CO-(CH2)n-CH=CH(식중, n은 0∼3의 수를 나타낸다)를 나타내고; Z는 식(2) 또는(3)
(식중, R1, R2, R4, R5및 R6는 같거나 다른 것으로서, 수소원자, 알킬기, 알콕시기, 할로겐원자, 또는 니트로기를 나타내고; R3는 수소원자, 알킬기, 알콕시기, 할로겐원자, 니트로기, 나프틸기, 또는 알킬기, 알콕시기, 할로겐원자, 니트로기 및 페닐기로부터 선택된 1∼3개로 치환되어 있어도 좋은 페닐기를 나타내고; X 및 Y는 같거나 다른 것으로서, CH 또는 N을 나타낸다)를 나타내고; m은 l 또는 2의 수를 나타낸다.]로 표시되는 비대칭 환상 디아민 화합물, 그의 산부가염 또는 이들의 수화물; 및 이를 함유하는 의약을 개시한다.
이 화합물(1)은 뛰어난 세포접착 및 세포침윤 저해작용을 가지며, 알레르기, 천식, 류머티즘, 동맥경화증, 염증 등의 예방 및 치료에 유용하다.

Description

비대칭 환상 디아민 화합물{UNSYMMETRICAL CYCLIC DIAMINE COMPOUND}
각종 염증성 질환에 있어서, 염증 부위로 백혈구의 침윤이 확인되고 있다. 예를 들면, 천식환자의 기관지에로 호산구의 침윤(Ohkawara Y. 등, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 12, 4-12(1995)), 동맥경화증의 혈관으로 마크로파아지나 T세포의 침윤(Sakai A. 등, Arterioscler Thromb. Vase. Biol., 17, 310-316(1997)), 아토피성 피부염 환자(Wakita H. 등, J. Cutan. Pathol. 21, 33-39(1994))나 접촉 피부염 환자의 피부로 T세포, 호산구의 침윤(Satoh T. 등, Eur. J. Immunol., 27, 85-91(1997)) 및 만성 관절 류머티즘 환자의 관절활막으로 각종 백혈구의 침윤(Tak PP. 등, Clin. Immunol. Immunopathol., 77, 236-242(1995)) 등이 보고되어 있다.
이들 백혈구의 침윤은 염증 국소에서 산생되는 사이토카인, 케모카인, 리피드 및 보체 등에 의해 야기된다(Albelda SM. 등, FASEB J., 8, 504-512(1994)). 활성화한 혈류중의 백혈구는 동일하게 활성화된 혈관 내피세포와 롤링(rolling) 또는 테이터링(tethering)으로 불리는 상호작용을 통하여 혈관 내피세포와 접착(adhesion)한다. 그런 다음, 혈관내피를 통과하여 들어가(transmigration), 염증부위로 침윤한다(Springer TA. 등, Annu. Rev. Physiol., 57, 827-872(1995)). 이 과정에서 백혈구와 혈관 내피세포와의 접착에는 사이토카인 등의 자극에 의해 세포 표면에 발현하는 이뮤노글로블린 수퍼패밀리(ICAM-1, VCAM-1 등), 셀렉틴 패밀리(E-셀렉틴 등), 인테그린 패밀리(LFA-1, VLA-4 등) 및 CD44 등의 각종 세포접착 분자가 중요한 역할을 하며("Rinso Meneki(臨床免疫), 30, Suppl. 18(1998)), 병태와 세포접착분자의 발현항진과의 관련성이 지적되고 있다.
따라서, 세포접착 분자를 개재한 접착을 저해할 수가 있는 약제는 기관지 천식, 피부염, 비염, 결막염 등의 알레르기 질환, 만성 관절류머티즘, 신장염, 염증성 장질환, 당뇨병, 동맥경화증 등의 자기면역 질환이나 만성 염증성 질환 등의 예방약 및 치료약으로서 유효한 것으로 생각된다. 사실, LFA-1, Mac-1, VLA-4 등의 백혈구 측의 세포접착 분자에 대한 항체 또는 그의 리간드로 되는 혈관 내피세포측의 ICAM-1, VCAM-1, P-셀렉틴, E-셀렉틴 등에 대한 항체가 각종 동물 병태 모델에서 백혈구의 염증 국소로 침윤되는 것을 억제하는 것이 보고되고 있다. 예를 들면, VCAM-1과 그의 카운터 수용체인 VLA-4에 대한 중화 항체는 당뇨병을 자연 발증하는 NOD 마우스 모델에서 그의 발증을 지연시킬 수 있다(Michie SA. 등, Curr. Top. Microbiol. Immunol., 231, 65-83(1998)). 또한, VLA-4, 또는 ICAM-1과 그의 카운터 수용체 LFA-l에 대한 항체는 기니어 피그 또는 마우스 알레르기성 결막염 모델에서 호산구의 침윤을 억제하고(Ebihara 등, Current Eye Res., 19,20-25(1999), Whitcup SM. 등, C1in. Immunol. 93, 107-113(1999)), VCAM-l에 대한 모노클로날 항체는 마우스 DSS 유도성 대장염 모델에서 백혈구 침윤을 억제하여 대장염의 발증을 지연시킴이 보고되어 있다(Soriano A. 등, Lab. Invest., 80, 1541-1551(2000)), 또한, 항VLA-4 항체, 항CD44 항체는 마우스 콜라겐 유도성 관절염 모델에서 그의 발증을 억제시킨다(Zeidler A. 등, Autoimmunity, 21, 245-252(1995)). 또한, 이들의 세포접착 분자를 결손시킨 마우스에서도 염증 모델 시험과 동일하게 백혈구의 염증조직으로 침윤되는 것이 억제됨이 관찰된다(Bendjelloul F. 들, Clin. Exp. Immunol, 119-63(2000), Wolyniec WW. 등, Am. J. Respir. Cell Mol. Bio1., 18, 777-785(1998), Bullard DC. 등, J. Immunol., 157, 3153-3158(1996)).
그러나, 항체류를 이용한 개발에는 항체가 펩티드성 고분자이기 때문에, 경구투여가 곤란할 뿐만 아니라, 항원성에 근거하는 알레르기 반응 등의 부작용의 가능성이 문제점으로 고려된다.
이에 대해서, 경구투여화를 목표로 한 각종 저분자의 세포접착 저해작용 화합물이 보고되어 있다. 벤조티오펜 유도체(Boschelli DH. 등, Med. Chem. 38, 4597-4614(1995)), 나프탈렌 유도체(일본국 특개평 l0-147568호 공보), 히드록시벤조산 유도체(일본국 특개평 10-182550호 공보), 리그난류(일본국 특개 10-67656호 공보), 2-치환 벤조티아졸 유도체(일본국 특개평 2000-086641호 공보), 축합 피라진 화합물(일본국 특개 2000-319277호 공보), 2,6-디알킬-4-실릴페놀(일본국 특표2000-509070호 공보) 등이지만, 반드시 충분히 목적을 달성하고 있는 상황은 아니다. 일본국 특개평 9-143075호 공보, 일본국 특개평 l1-92282호 공보에 기재되어 있는 환상 디아민 화합물에 있어서는 충분한 세포접착 저해작용을 나타내는 것은 아니고, 더욱이 활성의 향상이 요망되고 있다.
따라서, 본 발명은 세포접착 및 세포침윤 저해작용을 가지며, 더욱이 뛰어난 항천식작용, 항알레르기 작용, 항류머티즘 작용, 항동맥 경화 작용 및 항염증 작용을 가지는 물질을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 세포접착 저해작용 및 세포침윤 저해작용을 가지며, 항천식제, 항알레르기제, 항류머티즘제, 항동맥 경화제, 항염증제 등으로서 유용한 비대칭 환상 디아민 화합물 또는 그의 염 및 이를 함유하는 의약에 관한 것이다.
이러한 실정에 감안하여 본 발명자들은 세포접착 및 세포침윤을 저해하는 물질을 얻기 위하여 예의 연구한 결과, 하기 일반식(1)로 표시되는 화합물이 우수한 세포접착 저해작용 및 세포침윤 저해작용을 가지며, 항알레르기제, 항천식제, 항리마티즘제, 항동맥 경화제, 항염증제로서 유용한 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 다음의 일반식(1)
[식중, A는 (CH2)n, (CH2)n-CH=CH, CO-(CH2)n 또는 CO-(CH2)n-CH=CH(식중, n은 0∼3의 수를 나타낸다)를 나타내고; Z는 식(2) 또는 (3)
(식중, R1, R2, R4, R5및 R6는 같거나 다른 것으로서, 수소원자, 알킬기, 알콕시기, 할로겐원자, 또는 니트로기를 나타내고; R3는 수소원자, 알킬기, 알콕시기, 할로겐원자, 니트로기, 나프틸기, 또는 알킬기, 알콕시기, 할로겐원자, 니트로기 및 페닐기로부터 선택된 1∼3개로 치환되어 있어도 좋은 페닐기를 나타내고; X 및 Y는 같거나 다른 것으로서, CH 또는 N을 나타낸다)를 나타내고; m은 l 또는 2의 수를 나타낸다.]로 표시되는 비대칭 환상 디아민 화합물, 그의 산부가염 또는 이들의 수화물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 일반식(1)로 표시되는 화합물, 그의 산부가염 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 의약을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 환상 디아민 화합물, 그의 산부가염 또는 이들의 수화물 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 환상 디아민 화합물, 그의 산부가염 또는 이들의 수화물의 의약 제조를 위한 사용을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 환상 디아민 화합물 그의 산부가염 또는 이들의 수화물의 유효량을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 세포접착 및/또는 세포침윤에 기인하는 질환의 처치 방법을 제공하는 것이다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
R1∼R6로 표시되는 알킬기로서는 C1-C6-알킬기가 바람직하고, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기를 들 수 있지만, 특히 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기 등이 바람직하다.
R1∼R6로 표시되는 알콕시기로서는 C1-C6-알콕시기가 바람직하고, 구체적으로는 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기 등을 들 수 있지만, 특히 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기가 바람직하다. R1∼R6로 표시되는 할로겐원자로서는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 요드원자를 들 수 있다.
R3는 알킬기, 알콕시기, 할로겐원자, 니트로기 및 페닐기로부터 선택된 1∼3개가 치환되어 있어도 좋은 페닐기이어도 좋고, 당해 페닐기상의 치환기도 상기 알킬기, 알콕시기, 할로겐원자와 같은 것을 예시할 수 있다.
(CH2)n으로서는 메틸렌, 에틸렌 및 트리메틸렌이 바람직하다. (CH2)n-CH=CH로서는 CH2CH=CH, (CH2)2CH=CH, (CH2)3CH=CH가 바람직하다. CO(CH2)n로서는 CO, COCH2가 바람직하다. CO(CH2)nCH=CH로서는 COCH=CH가 바람직하다.
식(2)에 있어서의 X 및 Y를 가지는 환으로서는 벤젠환, 피리딘환 및 피리미딘환을 들 수 있다.
본 발명 화합물(1)의 산부가염으로서는 약학상 허용되는 염이면 특히 제한되지 않으며, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 요드화수소산염, 황산염, 인산염과 같은 광산의 산부가염; 벤조산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 옥살산염, 말레인산염, 푸말산염, 타르타르산염, 시트르산염, 아세트산염과 같은 유기산의 산부가염을 들 수 있다.
또한, 본 발명 화합물(1)은 수화물로 대표되는 용매화물의 형태로 존재할 수 있으나, 당해 용매화물도 본 발명에 포함된다.
본 발명 화합물(1)은, 예를 들면, 다음 a 법, b 법 또는 c 법으로 따라서 제조할 수 있다.
[a 법]: A가 (CH2)n 또는 (CH2)n-CH=CH의 경우에서, 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딜메틸기를 디아민체(9)에 최초로 도입하는 합성법.
[식중, R7는 할로겐원자, 알킬술포닐옥시기 또는 아릴술포닐옥시기를 나타내고, A1은 (CH2)n 또는 (CH2)n-CH=CH를 나타내고, m 및 Z는 전기와 같다.]
즉, 톨루엔, 벤젠, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 아세토니트릴 등의 용매중, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 등의 금속 촉매 및 2M 탄산나트륨 등의 염기의 존재하, 에틸 2-클로로이소니코티네이트(4)를 3,4,5-트리메톡시페닐붕소산(5)과 0℃ 내지 환류온도, 바람직하기로는 90℃에서 10분 내지 수일간, 바람직하기로는 하룻밤 반응시켜 화합물(6)을 얻는다. 이것은 THF 중 -20℃ 내지 실온, 바람직하기로는 0℃에서 수소화리튬알루미늄과 수분간 내지 수시간, 바람직하기로는 30분간 반응시킴으로서 알코올체(7)로 된다. 알코올체 (7)를 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 에테르, THF, 디옥산 등의 용매중, 티오닐클로라이드와 -20℃ 내지 실온, 바람직하기로는 0℃에서 1시간 내지 수일간, 바람직하기로는 5시간 교반함으로서 클로로체(8)를 얻는다. 클로로체(8)와 디아민체(9)를 N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 아세토니트릴 등의 용매중에서 탄산칼륨 존재하 실온 내지 100℃, 바람직하기로는 실온에서 1시간 내지 수일간, 바람직하기로는 5시간 교반함으로서 모노 치환체(10)를 얻는다. 당해 화합물(10)과 화합물(11)을 축합시킴으로서 본 발명 화합물(1a)을 얻을 수 있다. 축합 반응은 DMF, DMSO, 아세토니트릴 등의 용매중에서 탄산칼륨 존재하 실온 내지 100℃, 바람직하기로는 70℃ 내지 1시간 내지 수일간, 바람직하기로는 2시간 교반함으로써 행해진다.
R7로 표시되는 할로겐원자로서는 염소원자, 브롬원자가 바람직하다. 알킬술포닐옥시기로서는 메탄술포닐옥시기가, 아릴술포닐옥시기로서는 p-톨루엔술포닐옥시기가 바람직하다.
당해 화합물(11)은, 예를 들면, 다음의 반응식에 따라서 제조된다.
[식중, R8은 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, A1는 (CH2)n 또는 (CH2)nCH=CH를 나타내고, Z 및 R7는 전기와 같다]
즉, 카르복실산체 또는 그의 에스테르 유도체(12)를 수소화리튬알루미늄 등의 환원제를 이용해 환원하여 알코올체(13)를 얻고, 이어서, 이것에 티오닐클로라이드 등의 할로겐화제나 메탄술포닐화제를 작용시킴으로서 화합물(11)을 얻을 수 있다. 여기서, 환원반응은 전기 화합물(7)의 합성의 경우와 동일하게 행할 수 있다. 또한, 할로겐화의 경우는 티오닐클로라이드와 알코올체(13)를 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 에테르, THF, 디옥산 등의 용매중에서, 또한, 메탄술포닐화의 경우는 메탄술포닐클로라이드와 알코올체(13)를 트리에틸아민, 피리딘 등의 염기 존재하, 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 에테르, THF, 디옥산, 피리딘 등의 용매중, -20℃ 내지 실온, 바람직하기로는 0℃에서 1시간 내지 수일간, 바람직하기로는 5시간 교반함으로써 행해진다.
[b 법]: A가 (CH2)n 또는 (CH2)n-CH=CH의 경우이고, 디아민체(9)에 A-Z기를 도입한 후에, 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딜메틸기를 도입하는 합성법.
[식중, A1은 (CH2)n 또는 (CH2)n-CH=CH를 나타내고, Z, R7 및, m은 전기와 같다]
즉, 화합물(11)과 디아민체(9)를 축합시켜 모노 치환체(14)를 얻고, 이것에 화합물(8)을 반응시킴으로서 본 발명 화합물(1a)을 얻을 수 있다. 이 반응에 있어서, 화합물(11)과 디아민체(9)와의 축합반응 및 화합물(14)과 화합물(8)과의 축합 반응은 각각 전기 화합물(10)과 화합물(11) 및 화합물(8)과 화합물(9)의 반응과 동일한 조건으로 행할 수 있다.
[c 법]: A가 CO-(CH2)n 또는 CO-(CH2)nCH=CH의 경우.
(식중, R9는 할로겐원자 또는 히드록시기를 나타내고, A1은 (CH2)n 또는 (CH2)nCH=CH를 나타내고, Z 및 m은 전기와 같다)
즉, 산클로라이드체 또는 카르복실산체인 화합물(15)과 화합물(10)을 축합시킴으로서 본 발명 화합물(1b)을 얻을 수 있다. 산클로라이드체(15)와 화합물(10)과의 반응은, 예를 들면, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 용매중에서, 0℃로 내지 환류온도, 바람직하기로는 실온에서 1시간 내지 수일간, 바람직하기로는 5시간 교반함으로서 행해진다. 또한, 카르복실산체(15)와 화합물(10)과의 반응은, 예를 들면 클로로포름, 디클로로메탄 등의 용매중, 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염 (수용성 카르보디이미드·염산염), 디이소프로필카르보디이미드 등의 탈수 축합제 존재하 0℃ 내지 환류온도, 바람직하기로는 실온 내지 10분 내지 수일간, 바람직하기로는 6시간 반응시킴으로써 행해진다.
본 발명 화합물(1)은, 상기의 방법에 의해 얻을 수 있지만, 다시 필요에 따라, 재결정법, 컬럼크로마토그래피 등의 통상의 정제 수단을 이용해 정제 할 수가 있다. 또, 필요에 따라서, 통상의 방법에 의해 전술한 소망의 염 또는 용매화물로 할 수도 있다.
이렇게 하여 얻어진 본 발명 화합물(1), 그의 염 또는 용매화물은, 후기 실시예에 나타난 바와 같이 우수한 세포접착 저해작용을 나타내고, 사람을 포함한 동물의 천식, 알레르기, 류머티즘, 동맥 경화, 염증 등의 치료 또는 예방용 의약으로서 유용하다. 본 발명 화합물(1)이 부제탄소를 가지는 경우는 본 발명은 모든 입체이성체를 포함한다.
본 발명의 의약은 전기 화합물(1), 그 염 또는 그 용매화물을 유효 성분으로 하는 것이며, 이 투여 형태는 특히 한정되지 않고, 치료 목적에 따라 적당 선택할 수 있으며, 예를 들면, 경구제, 주사제, 좌제, 연고제, 흡입제, 점안제, 점비제, 첨부제와의 어느 것이라도 좋고, 이들의 투여 형태는 약학적으로 허용되는 담체를 배합하여 당업자에게 공지 관용의 제제 방법에 의해 제조할 수 있다.
경구용 고형 제제를 조제하는 경우는 본 발명 화합물(1)에 부형제, 필요에 따라서, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미제, 교취제 등을 가한 후, 통상의방법에 의해 정제, 피복정제, 과립제, 산제, 캅셀제 등을 제조할 수 있다. 그와 같은 첨가제로서는 해당 분야에서 일반적으로 사용되고 있는 것으로 좋고, 예를 들면, 부형제로서는 락토오즈, 백당, 염화나트륨, 포도당, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 미결정 셀루로오즈, 규산 등을, 결합제로서는 물, 에탄올, 프로판올, 단시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴액, 카르복시메틸셀루로오즈, 히드록시프로필 셀루로오즈, 히드록시프로필 스타치, 메틸셀루로오즈, 에틸셀루로오즈, 쉘락, 인산칼슘, 폴리비닐피롤리돈 등을, 붕괴제로서는 건조 전분, 알긴산나트륨, 칸텐말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 라우릴황산나트륨, 스테아린산모노글리세라이드, 락토오즈 등을, 활택제로서는 정제 탈크, 스테아린산염, 붕사, 폴리에틸렌글리콜 등을, 교미제로서는 백당, 등피, 시트르산, 타르타르산 등을 예시할 수 있다.
경구용 액체 제제를 조제하는 경우는 본 발명 화합물(1)에 교미제, 완충제, 안정화제, 교취제 등을 가하고, 통상의 방법에 의해 내복액, 시럽제, 에릭실제 등을 제조할 수 있다. 이 경우, 교미제로서는 바닐린 등이, 완충제로서는 시트르산 나트륨 등이, 안정화제로서는 트라간트, 아라비아 검, 젤라틴 등을 들 수 있다.
주사제를 조제하는 경우는 본 발명 화합물(1)에 pH 조절제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소 마취제 등을 가하고, 통상의 방법에 의해 피하, 근육 및 정맥내 주사제를 제조할 수 있다. 이 경우의 pH 조절제 및 완충제로서는 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 인산나트륨 등을 들 수 있다. 안정화제로서는 피로아황산나트륨, EDTA, 티오글리콜산, 티오황산 등을 들 수 있다. 국소 마취제로서는 염산 프로카인, 염산 리도카인 등을 들 수 있다. 등장제로서는 염화나트륨, 포도당 등을 예시할 수 있다.
좌약을 조제하는 경우는 본 발명 화합물(1)에 당업계에 있어 공지의 제제용 담체, 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜, 라놀린, 카카오지방, 지방산 트리글리세라이드 등을, 또한, 필요에 따라, 트윈(등록상표)과 같은 계면활성제 등을 가한 후, 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다.
연고제를 조제하는 경우는 본 발명 화합물(1)에 통상 사용되는 기제, 안정화제, 습윤제, 보존제 등이 필요에 따라 배합되어, 통상의 방법에 의해 혼합, 제제화된다. 기제로서는 유동 파라핀, 백색 바셀린, 백랍, 옥틸도데실알코올, 파라핀 등을 들 수 있다. 보존제로서는 메틸 p-히드록시벤조에이트, 에틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트 등을 들 수 있다.
상기 이외에, 통상의 방법에 의해 흡입제, 점안제, 점비제로 할 수도 있다.
본 발명의 의약의 투여량은 연령, 체중, 증상, 투여 형태 및 투여 회수 등에 따라 다르나, 통상 성인에 대해서 본 발명 화합물(1)로서 1일 1∼1000 mg를 1회 또는 수회 나누어 경구투여 또는 비경구 투여하는 것이 바람직하다.
실시예
다음에 실시예를 들어 본 발명을 더 상세히 설명하나, 본 발명은 이들에 하등 한정되는 것은 아니다.
제조예 1
에틸 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)이소니코티네이트의 합성:
3,4,5-트리메톡시페닐붕소산(20.64g)과 에틸2-클로로이소니코티네이트(19.06 g)를 톨루엔(200 ㎖)과 THF(100 ㎖)의 혼합 용매에 현탁하고, 2M 탄산나트륨(200 ㎖)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(5.93g)을 가했다. 아르곤 분위기하 90℃에서 하룻밤 교반하고, 에틸아세테이트를 가하여 유기층을 분리했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트= 5: 1)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 27.70 g (85%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.45(t, 3H, J=7.0Hz), 3.92(s, 3H),
3.99(s, 6H), 4.46(q, 2H, J=7.0Hz), 7.30(s, 2H),
7.76(dd, 1H, J=5.1Hz, 1.6Hz), 8.24(dd, 1H, J=1.6Hz, 0.8Hz),
8.81(dd, 1H, J=5.1Hz, 0.8Hz)
제조예 2
4-히드록시메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘의 합성:
에틸 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)이소니코티네이트(27.70 g)를 THF(200 ㎖)에 용해하고, 0℃, 아르곤 분위기하에서 수소화리튬알루미늄(3.31 g)을 가하고, 0℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 소량의 물, 이어서 황산나트륨을 가하고, 세라이트 여과하고, 여액을 감압 농축한 후, 조결정을 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 18.15 g(76%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.90(s, 3H), 3.95 (s, 6H), 4.79(s, 2H),
7.19(d, 1H, J=5.1Hz), 7.21(s, 2H), 7.66(s, 1H), 8.60(d, 1H, J=5.1Hz)
제조예 3
4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘의 합성:
4-히드록시메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(18.15 g)을 클로로포름(300 ㎖)에 용해하고, 0℃에서 티오닐클로라이드(19.2 ㎖)를 가하고, 30분 후 실온에 되돌려 4시간 교반했다. 반응 종료후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압 농축 후, 조결정을 클로로포름-헥산으로 재결정하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 17.87 g(92%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.91(s, 3H), 3.97(s, 6H), 4.61(s, 2H),
7.24(s, 2H), 7.26(d, 1H, J=5.1Hz), 7.68(s, 1H), 8.67(d, 1H, J=5.1Hz)
제조예 4
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진의 합성:
4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(13.52 g)과 피페라진(11.89g)을 DMF(100 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(15.89 g)을 가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 감압 농축한 후, 잔사에 클로로포름을 가하고, 물로 세정했다. 무수 황산마그네슘에서 건조한 후, 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름: 메탄올= 20: 1 →클로로포름: 암모니아 포화 메탄올=10 :1)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 10.34 g(66 %)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.56(br, s, 1H), 2.46(br, s, 4H),
2.91(t, 4H, J=4.9Hz), 3.55(s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.97(s, 6H),
7.22(d, 1H, J=5.1Hz), 7.24(s, 2H), 7.6 4(s, 1H), 8.59(d, 1H, J=5.1Hz)
제조예 5
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로펜-1-올의 합성:
3,4,5-트리메톡시신남산(1.5 g)을 THF(100 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에서 트리에틸아민(0.64 ㎖)을 가한 후, 에틸 클로로카르보네이트(0.44 ㎖)를 적하했다. 실온에서 1시간 교반한 후, 빙냉하에서 수소화붕소나트륨(477 mg)을 첨가했다. 실온에서 1시간 교반한 후, 희염산을 가하고 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트=1: 1)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 736 mg(78%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.85(s, 3H), 3.87(s, 6H), 4.33(s, 2H),
6.29(dt, 1H, J=15.8Hz, 5.9Hz), 6.55(d, 1H, J=15.9Hz), 6.62(s, 2H)
제조예 6
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로판올의 합성:
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로펜-1-올(120 mg)을 에탄올에 용해하고, 10% 팔라듐-탄소(60mg)를 가하고, 수소 분위기하, 실온에서 3시간 교반했다. 세라이트로 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름: 메탄올 =14:1)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 44 mg (34%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.82-1.90(m, 2H), 2.63(t, 2H, J=7.8Hz),
3.66(t, 2H, J=6.4Hz), 3.79(s, 3H), 3.82(s, 6H), 6.39(s, 2H)
제조예 7
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로필메탄술포네이트의 합성:
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로판올(44 mg)을 디클로로메탄(2 ㎖)에 용해하고, 피리딘(55.6 mg)을 가하고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로라이드(37.4 mg)를 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 희염산을 가하여 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름: 메탄올=40: 1)에 걸어 표기 화합물을 얻었다.
수량: 50 mg(85%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.01-2.08(m, 2H), 2.67(t, 2H, J=7.5Hz),
2.99(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.82(s, 6H), 4.21(t, 2H, J=6.2Hz),
6.38(s, 2H)
실시예 1
N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로필]-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·2 말레인산염의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(57 mg)을 아세토니트릴(4 ㎖)에 용해하고, 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로필메탄술포네이트(50 mg), 요드화칼륨(35 mg), 탄산칼륨(46 mg)을 가하고, 70℃에서 2시간 교반했다. 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로, 세정했다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름: 메탄올 =20: 1)로 정제하여 얻어진 유상물에 말레인산을 가하여 염으로 하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 52 mg(40%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.79-1.93(m, 2H), 2.37-2.68(m, 12H),
3.58(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.84(s, 6H), 3.90(s, 3H), 3.97(s, 6H),
6.40(s, 2H), 7.21-7.24(m, 3H), 7.63(s, 1H), 8.59(d, 1H, J=5.1Hz)
m/z (EI): 551 [M+]
제조예 8
에틸 3-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로페노에이트의 합성:
아르곤 분위기하 60% 수소화나트륨(245 mg)을 THF(1 ㎖)에 현탁하고, 에틸 디에틸포스포노아세테이트(1.11 ㎖)를 빙냉하 적하하고, 30분 교반했다. 이어서, 2,3,4-트리메톡시벤즈알데히드(1.0g)를 가한 후, 실온에서 30분 교반하고, 감압 농축했다. 잔사를 클로로포름에 용해해 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트=1: 1)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 1.15 g(84%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.33(t, 3H, J=7.1Hz), 3.88(s, 3H),
3.89(s, 3H), 3.92(s, 3H), 4.25(q, 2H, J=7.2Hz), 6.42(d, 1H, J=16.0Hz),
6.69(d, 1H, J=8.8Hz), 7.27(d, 1H, J=8.8Hz), 7.88(d, 1H, J=16.0Hz)
제조예 9
3-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜산의 합성:
에틸 3-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로페노에이트(1.15 g)를 에탄올(20 ㎖)에 용해하고, 10% 수산화칼륨(1.21 g)을 가하고, 실온에서 5시간 교반하고, 반응액을 감압 농축했다. 잔사에 물을 가하여 2M 염산으로 pH를 2로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 1.00 g(97%)
제조예 10
3-(2,3,4-트리메톡시페닐)-2-프로펜-1-올의 합성
3-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜산(585 mg)을 제조예 5와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 410 mg (80%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.86(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.90(s, 3H),
4.32(d, 2H, J=6.1Hz), 6.30(dt, 1H, J=16.0Hz, 6.1Hz),
6.66(d, 1H, J=8.8Hz), 6.80(d, 1H, J=16.0Hz), 7.17(d, 1H, J=8.8Hz)
제조예 11
3-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로판올의 합성:
3-(2,3,4-트리메톡시페닐)-2-프로펜-1-올(163 mg)을 제조예 6과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 75 mg (43%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.81(quint, 2H, J=6.7Hz),
1.98(t, 1H, J=6.0Hz), 2.67(t, 2H, J=7.2Hz), 3.57-3.6 1(m, 2H),
3.85(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.90(s, 3H), 6.7 4(d, 1H, J=8.3Hz),
6.84(d, 1H, J=8.6Hz)
제조예 12
3-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로필메탄술포네이트의 합성:
3-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로판올(37 mg)을 제조예 7과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 14 mg (28%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.02(quint, 2H, J=6.7Hz),
2.68(t, 2H, J=7.4Hz), 3.01(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.87(s, 3H),
3.89(s, 3H), 4.23(t, 2H, J=6.3Hz), 6.61(d, 1H, J=8.3Hz),
6.82(d, 1H, J=8.6Hz)
실시예 2
N-[3-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로필]-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·2 말레인산염의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(17mg)과 3-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로필메탄술포네이트(14 mg)를 실시예 1과 동일하게 반응시켜 말레인산염으로 표기 화합물을 얻었다.
수량: 16 mg (45%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.65-1.80(m, 2H), 2.30-2.70(m, 12H),
3.50(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.79(s, 3H),
3.83(s, 3H), 3.90(s, 6H), 6.52(d, 1H, J=8.6Hz), 6.75(d, 1H, J=8.4Hz),
7.12-7.16(m, 3H), 7.56(s, 1H), 8.52(d, 1H, J=4.9Hz)
m/z (EI): 551 [M+]
실시예 3
N-[3-(피리딘-4-일)프로필]-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·2 말레인산염의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(196 mg)과 4-(3-클로로프로필)피리딘(89 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 말레인산염으로 표기 화합물을 얻었다.
수량: 73 mg(18%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.78-1.90(m, 2H), 2.37(t, 2H, J=6.4Hz),
2.40-2.61(m, 8H), 2.61(t, 2H, J=6.6Hz), 3.58(s, 2H), 3.91(s, 3H),
3.97(s, 6H), 7.12(d, 2H, J=5.6Hz), 7.23-7.24(m, 3H), 7.64(s, 1H),
8.48(d, 1H, J=5.8Hz),
8.60(d, 2H, J=4.9Hz)
m/z (EI): 462 [M+]
실시예 4
N-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·2 말레인산염의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(197 mg)과 2-클로로메틸-6-메틸피리딘(59 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 말레인산염으로 표기 화합물을 얻었다.
수량: 105 mg (32%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.54-2.56(m, 7H), 3.13(br, 4H), 3.84(s, 2H),
3.90(s, 3H), 3.98(s, 6H), 5.13(s, 2H), 7.22-7.25(m, 4H),
7.67-7.71(m, 2H), 8.06(d, 1H, J=7.6Hz), 8.60(d, 1H, J=5.1Hz)
m/z (EI): 448 [M+]
실시예 5
N-벤질-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·2 말레인산염의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(103 mg)과 브롬화벤질(46 ㎕)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 말레인산염으로 표기 화합물을 얻었다.
수량: 22 mg (11%)
1H-NMR (유리 염기로서 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 2.80-3.62(m, 8H),
3.70(s, 3H), 3.75(s, 2H), 3.86(s, 6H), 4.23(s, 2H),
7.30(d, 1H, J=4.6Hz), 7.35(s, 2H), 7.45(m, 5H), 7.89(s, 1H),
8.61(d, 1H, J=4.9Hz)
m/z (EI): 433 [M+]
실시예 6
N-(4-메틸벤질)-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진· 2 말레인산염의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(172 mg)과 4-메틸벤질클로라이드(97 mg)를 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 말레인산염으로 표기 화합물을 얻었다.
수량: 63 mg(19%)
1H-NMR (유리 염기로서 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 2.33(s, 3H),
2.51(br, 8H), 3.49(s, 2H), 3.56(s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.97(s, 6H),
7.11-7.23(m, 7H), 7.62(s, 1H), 8.58(d, 1H, J=4.9Hz)
m/z (EI): 447 [M+]
실시예 7
N-(3-메틸벤질)-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진· 2 말레인산염의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(113 mg)과 3-메틸벤질클로라이드(111 mg)를 실시예 1과 동일하게 반응시켜 말레인산염으로 표기 화합물을 얻었다.
수량: 48 mg (14%)
1H-NMR (유리 염기로서 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 2.36(s, 3H),
2.42-2.61(m, 8H), 3.47(s, 2H), 3.56(s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.97(s, 6H),
7.12-7.26(m, 7H), 7.64(s, 1H), 8.59(d, 1H, J=4.9Hz)
m/z (EI): 447 [M+]
실시예 8
N-(4-tert-부틸벤질)-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·2 말레인산염의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(172 mg)과 염화 4-tert-부틸벤질(136 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 말레인산염으로 표기 화합물을 얻었다.
수량: 43 mg (12%)
1H-NMR (유리 염기로서 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 1.31(s, 9H),
2.50(br, 8H), 3.50(s, 2H), 3.57(s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.97(s, 6H),
7.20-7.34(m, 7H), 7.63(s, 1H), 8.58(d, 1H, J=5.1Hz)
m/z (EI): 489 [M+]
실시예 9
N-(3-메톡시벤질)-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·2 말레인산염의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(172 mg)과 브롬화 3-메톡시벤질(121 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 말레인산염으로 표기 화합물을 얻었다.
수량: 46 mg (13%)
1H-NMR (유리 염기로서 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 2.40-2.62(m, 8H),
3.51(s, 2H), 3.57(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.97(s, 6H),
6.79-6.91(m, 3H), 7.20-7.24(m, 4H), 7.63(s, 1H), 8.59(d, 1H, J=4.9Hz)
m/z (El): 463 [M+]
실시예 10
N-(4-니트로벤질)-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·2 말레인산염의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(113 mg)과 브롬화 4-니트로벤질(130 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 말레인산염으로 표기 화합물을 얻었다.
수량: 53 mg (15%)
1H-NMR (유리 염기로서 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 2.43-2.63(m, 8H),
3.59(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.91(s, 3H), 4.00(s, 6H),
7.22(d, 1H, J=4.9Hz), 7.24(s, 2H), 7.51(d, 2H, J=8.6Hz), 7.64(s, 1H),
8.17(d, 2H, J=8.8Hz), 8.60(d, 1H, J=4.9Hz)
m/z (El): 478 [M+]
실시예 11
N-(4-플루오로벤질)-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·2 말레인산염의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(172 mg)과 브롬화 4-플루오로벤질(113 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 말레인산염으로 표기 화합물을 얻었다.
수량: 91 mg (27%)
1H-NMR (유리 염기로서 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 2.25-2.74(m, 8H),
3.48(s, 2H), 3.57(s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.97(s, 6H),
6.99(t, 2H, J=8.8Hz), 7.21(d, 1H, J=5.1Hz), 7.24-7.28(m, 4H),
7.64(s, 1H), 8.59(d, 1H, J=4.9Hz)
m/z (EI): 451 [M+]
실시예 12
N-(4-클로로벤질)-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·2 말레인산염의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(172 mg)과 브롬화 4-클로로벤질(97 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 말레인산염으로 표기 화합물을 얻었다.
수량: 60 mg (17%)
1H-NMR (유리 염기로서 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 2.36-2.62(m, 8H),
3.48(8, 2H), 3.57(s, 2H), 3.90(8, 3H), 3.97(8, 6H), 7.18-7.37(m, 7H),
7.62(8, 1H), 8.59(d, 1H, J=5.1Hz)
m/z (EI): 467, 469 [M+]
실시예 13
N-(2-클로로벤질)-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·3 염산염의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(172 mg)과 브롬화 2-클로로벤질(81 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 염산염으로 표기 화합물을 얻었다.
수량: 28 mg (12%)
1H-NMR (3염기산으로 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 3.11(br, 4H),
3.57(br, 4H), 3.86(s, 3H), 3.98(s, 6H), 4.19(s, 2H), 4.60(s, 2H),
7.31(s, 2H), 7.45-7.53(m, 2H), 7.59(dd, 1H, J=7.9Hz, 1.5Hz),
7.76(dd, 1H, J=7.4Hz, 2.0Hz), 8.08(d, 1H, J=6.2Hz), 8.50(s, 1H),
8.76(d, 1H, J=6.2Hz)
m/z (EI): 467, 469 [M+]
실시예 14
N-(2, 6-디클로로벤질)-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·2 말레인산염의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(172 mg)과 브롬화 2, 6-디클로로벤질(144 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 말레인산염으로 표기 화합물을 얻었다.
수량: 138 mg (19%)
1H-NMR (유리 염기로서 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 2.36-2.55(m, 4H),
2.58-2.84(m, 4H), 3.54(s, 2H), 3.56(s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.97(s, 6H),
7.12(t, 1H, J=8.0Hz), 7.20-7.30(m, 5H), 7.64(s, 1H),
8.59(d, 1H, J=5.1Hz)
m/z (EI): 501, 503, 505 [M+]
실시예 15
N-(4-피리딜메틸)-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·2 말레인산염의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(247 mg)과 4-클로로메틸피리딘(92 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 말레인산염으로 표기 화합물을 얻었다.
수량: 170 mg (35%)
1H-NMR (유리 염기로서 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 2.39-2.68(m, 8H),
3.51(s, 2H), 3.58(8, 2H), 3.90(8, 3H), 3.97(s, 6H),
7.22(d, 1H, J=5.1Hz), 7.25(8, 2H), 7.27(d, 2H, J=5.5 Hz),
7.64(s, 1H), 8.53(d, 2H, J=6.1Hz), 8.60(d, 1H, J=4.9Hz)
m/z (EI): 434 [M+]
실시예 16
N-(2-나프틸메틸)-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·2 말레인산염의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(172 mg)과 2-브로모 메틸나프탈렌(132 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 말레인산염으로 표기 화합물을 얻었다.
수량: 34 mg (10%)
1H-NMR (유리 염기로서 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 2.43-2.68(m, 8H),
3.57(8, 2H), 3.69(s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.96(s, 6H),
7.21(d, 1H, J=4.9Hz), 7.23(s, 2H), 7.44-7.49(m, 3H), 7.63(s, 1H),
7.7 3(s, 1H), 7.79-7.83(m, 3H), 8.59(d, 1H, J=5.1Hz)
m/z (EI): 483 [M+]
제조예 13
에틸 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤조에이트의 합성:
3,4,5-트리메톡시페닐붕소산(7.1 g)과 에틸 2-브로모벤조에이트(7.0 g)를 제조예 1과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 4.16 g(43%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.02(t, 3H, J=7.1Hz), 3.83(s, 3H),
3.86(s, 6H), 4.09(q, 2H, J=7.1Hz), 6.52(s, 2H), 7.36-7.29(m, 3H),
7.74(d, 1H, J=7.8Hz)
제조예 14
2-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질알코올의 합성:
에틸 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤조에이트(655mg)를 제조예 2와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 630 mg (이론량)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.85(s, 6H), 3.90(s, 3H), 4.61(s, 2H),
6.61(s, 2H), 7.26-7.39(m, 3H), 7.53(d, 1H, J=6.8Hz)
제조예 15
2-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질 염화물의 합성:
2-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질알코올(630 mg)을 제조예 3과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 615 mg (이론량)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.87(s, 6H), 3.90(s, 3H), 4.53(s, 2H),
6.66(s, 2H), 7.29-7.32(m, 1H), 7.34-7.39(m, 2H), 7.50-7.52(m, 1H)
실시예 17
N-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·3 염산염의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(103 mg)과 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질 염화물(114 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 염산염으로 표기 화합물을 얻었다.
수량: 52 mg (24%)
1H-NMR (유리 염기로서 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 2.35-2.63(m, 8H),
3.44(s, 2H), 3.55(s, 2H), 3.86(s, 6H), 3.90(s, 3H),
3.91(s, 3H), 3.97(s, 6H), 6.68(s, 2H), 7.20(d, 1H, J=5.1Hz),
7.24(s, 2H), 7.28-7.36(m, 3H), 7.47(s, 1H), 7.62(s, 1H),
8.59(d, 1H, J=5.1Hz)
m/z (EI): 599 [M+]
제조예 16
에틸 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤조에이트의 합성:
3,4,5-트리메톡시페닐붕소산(3.7 g)과 에틸 3-브로모벤조에이트(4.02 g)를 제조예 1과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.
수량: 5.09 g(92%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.42(t, 3H, J=7.1Hz), 3.90(s, 3H),
3.94(s, 6H), 4.41(q, 2H, J=7.1Hz), 6.79(s, 2H), 7.50(t, 1H, J=7.8Hz),
7.73(dt, 1H, J=7.1Hz, 1.5Hz), 8.01(dt, 1H, J=7.8Hz, 1.4Hz),
8.23(t, 1H, J=1.8Hz)
제조예 17
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질알코올의 합성:
에틸 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤조에이트(5.09 g)를 제조예 2와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 4.25g (97%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.87(t, 1H, J=6.0Hz), 3.89(s, 3H),
3.92(s, 6H), 4.76(d, 2H, J=5.6Hz), 6.77(s, 2H), 7.34(d, 1H, J=7.4Hz),
7.42(t, 1H, J=7.5Hz), 7.48(d, 1H, J=7.6Hz), 7.55(s, 1H)
제조예 18
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질 염화물의 합성:
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질알코올(1.21 g)을 제조예 3과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 893 mg (69.2%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.87(s, 3H), 3.90(s, 6H), 4.62(s, 2H),
6.75(s, 2H), 7.33(d, 1H, J=7.6Hz), 7.39(t, 1H, J=7.7Hz),
7.48(d, 1H, J=7.6Hz), 7.54(s, 1H)
실시예 18
N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·2 푸말산염의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(274 mg)과 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질 염화물(193 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 푸말산염으로 표기 화합물을 얻었다.
수량: 239 mg (44%)
1H-NMR (푸말산염으로 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 2.48-2.52(m, 8H),
3.59(s, 4H), 3.76(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.86(s, 6H), 3.88(s, 6H),
6.63(s, 4H), 6.85(s, 2H), 7.21-7.35(m, 3H), 7.33(s, 2H),
7.46-7.51(m, 2H), 7.73(s, 1H), 8.52(d, 1H, J=4.9Hz)
m/z (EI): 599 [M+]
제조예 19
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]호모피페라진의 합성:
4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(588 mg)과 호모피페라진(801 mg)을 제조예 4와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 436 mg (61%)
실시예 19
N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]호모피페라진·2 푸말산염의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]호모피페라진(257 mg)과 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질클로라이드(210 mg)를 실시예 l과 동일하게 반응시켜, 푸말산염으로 표기 화합물을 얻었다.
수량: 248 mg (41%)
1H-NMR (푸말산염으로 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 1.78-1.84(m, 2H),
2.77-2.83(m, 8H), 3.76(s, 3H), 3.76(s, 2H), 3.77(s, 2H), 3.78(s, 3H),
3.86(s, 6H), 3.87(s, 6H), 6.63(s, 4H), 6.85(s, 2H),
7.23(d, 1H, J=4.9Hz), 7.28-7.36(m, 2H), 7.33(s, 2H),
7.46(dt, 1H, J=7.6Hz, 3.2Hz), 7.55(s, 1H), 7.75(s, 1H),
8.52(d, 1H, J=4.9Hz)
m/z (EI): 613 [M+]
제조예 20
에틸 4-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤조에이트의 합성:
3,4,5-트리메톡시페닐붕소산(2.01 g)과 에틸 4-브로모벤조에이트(2.29 g)를 제조예 1과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.
수량: 2.99 g(95%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.42(t, 3H, J=7.2Hz), 3.90(s, 3H),
3.94(s, 6H), 4.38(q, 2H, J=7.2Hz), 6.81(s, 2H), 7.62(d, 2H, J=8.2H2),
8.10(d, 2H, J=8.2Hz)
제조예 21
4-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질알코올의 합성:
에틸 4-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤조에이트(2.99 g)를 제조예 2와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 1.83 g (71%)
제조예 22
4-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질클로라이드의 합성:
4-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질알코올(1.83 g)을 제조예 3과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 1.65 g (84%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.90(s, 3H), 3.93(s, 6H), 4.65(s, 2H),
6.77(s, 2H), 7.46(d, 2H, J=8.0Hz), 7.55(d, 2H, J=8.0Hz)
실시예 20
N-[4-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·2 말레인산염의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(343 mg)과 4-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질클로라이드(293 mg)를 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 말레인산염으로 표기 화합물을 얻었다.
수량: 169 mg (41%)
1H-NMR (말레인산염으로 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 2.79(t, 4H, J=4.9Hz),
3.03(t, 4H, J=5.1Hz), 3.76(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.79(s, 2H),
3.87(s, 6H), 3.89(s, 6H), 4.0 9(s, 2H), 6.14(s, 4H), 6.91(s, 2H),
7.28(d, 1H, J=4.9Hz), 7.36(s, 2H), 7.49(d, 2H, J=8.4Hz),
7.68(d, 2H, J=8.4Hz), 7.80(s, 1H), 8.60(d, 1H, J=5.1Hz)
m/z (EI): 599 [M+]
제조예 23
에틸 2-페닐이소니코티네이트의 합성:
페닐붕소산(147 mg)과 에틸 2-클로로이소니코티네이트(200 mg)를 제조예 1과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 230 mg (94%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.43(t, 3H, J=7.1Hz), 4.44(q, 2H, J=7.2Hz),
7.42-7.51(m, 3H), 7.77(dd, 1H, J=5.0Hz, 1.5Hz), 8.04-8.06(m, 2H),
8.29(d, 1H, J=1.0Hz), 8.83(d, 1H, J=0.8Hz)
제조예 24
4-히드록시메틸-2-페닐피리딘의 합성:
에틸 2-페닐이소니코티네이트(230 mg)를 제조예 2와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 165 mg (88%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 4.74(s, 2H), 7.22(d, 1H, J=4.5Hz),
7.66-7.70(m, 4H), 8.0 1(d, 2H, J=8.4Hz), 8.56(d, 1H, J=5.1Hz)
제조예 25
4-클로로메틸-2-페닐피리딘의 합성:
4-히드록시메틸-2-페닐피리딘(165 mg)을 제조예 3과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 167 mg (92%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 4.56(s, 2H), 7.22(d, 1H, J=4.9Hz),
7.39-7.49(m, 3H), 7.71(s, 1H), 7.99(d, 2H, J=7.0Hz),
8.66(d, 1H, J =4.9Hz)
실시예 21
N-[(2-페닐피리딘-4-일)메틸]-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·2 푸말산염의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(226mg)과 4-클로로메틸-2-페닐피리딘(102 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 푸말산염으로 표기 화합물을 얻었다.
수량: 133 mg (36%)
1H-NMR (푸말산염으로 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 2.49(s, 8H), 3.56(s, 4H),
3.73(s, 3H), 3.83(s, 6H), 6.59(s, 4H).7.17-7.20(m, 2H), 7.29(s, 2H),
7.32-7.42(m, 3H), 7.69(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.98(s, 1H),
8.48(d, 1H, J=4.9Hz), 8.51(d, 1H, J=5.1Hz)
m/z (EI): 510 [M+]
제조예 26
에틸 2-(4-메틸페닐)이소니코티네이트의 합성:
4-메틸페닐붕소산(161 mg)과 에틸 2-클로로이소니코티네이트(200 mg)를 제조예 l과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 239 mg (92%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.40(t, 3H, J=7.1Hz), 2.38(s, 3H),
4.41(q, 2H, J=7.2Hz), 7.27(d, 2H, J=7.7Hz), 7.72(d, 1H, J=5.1Hz),
7.94(d, 2H, J=8.2Hz), 8.25(s, 1H), 8.78(d, 1H, J=5.1Hz)
제조예 27
4-히드록시메틸-2-(4-메틸페닐)피리딘의 합성:
에틸 2-(4-메틸페닐)이소니코티네이트(239 mg)를 제조예 2와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 190 mg (96%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.34(s, 3H), 4.62(s, 2H),
7.06(d, 1H, J=4.9Hz), 7.19(d, 2H, J=7.8Hz), 7.56(s, 1H),
7.73(d, 2H, J=7.8Hz), 8.43(d, 1H, J=4.9Hz)
제조예 28
4-클로로메틸-2-(4-메틸페닐)피리딘의 합성:
4-히드록시메틸-2-(4-메틸페닐)피리딘(190 mg)을 제조예 3과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 178 mg (86%)
실시예 22
N-[[2-(4-메틸페닐)피리딘-4-일]메틸]-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·2 말레인산염의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(289 mg)과 4-클로로메틸-2-(4-메틸페닐)피리딘(183 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 말레인산염으로 표기 화합물을 얻었다.
수량: 323 mg (51%)
1H-NMR (말레인산염으로 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 2.37(s, 3H),
2.85(br, 8H), 3.78(s, 3H), 3.89(s, 6H), 3.90(s, 2H), 4.0 8(s, 2H),
6.16(s, 4H), 7.28-7.31(m, 4H), 7.36(s, 2H), 7.83-7.84(m, 2H),
7.94(d, 2H, J=8.4Hz), 8.61(d, 2H, J=5.1Hz)
m/z (EI): 524 [M+]
제조예 29
에틸 2-(2-메톡시페닐)이소니코티네이트의 합성:
2-메톡시페닐붕소산(1.00g)과 에틸 2-클로로이소니코티네이트(1.20 g)를 제조예 l과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 480 mg (28%)
제조예 30
4-히드록시메틸-2-(2-메톡시페닐)피리딘의 합성:
에틸 2-(2-메톡시페닐)이소니코티네이트(480 mg)를 제조예 2와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 206 mg (51%)
제조예 31
4-클로로메틸-2-(2-메톡시페닐)피리딘의 합성:
4-히드록시메틸-2-(2-메톡시페닐)피리딘(206 mg)을 제조예 3과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 143 mg (64%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.86(s, 3H), 4.58(s, 2H),
7.00(d, 1H, J=7.0Hz), 7.06-7.10(m, 1H), 7.23(d, 1H, J=3.3Hz),
7.36-7.38(m, 1H), 7.77(dd, 1H, J=7.6Hz, 2.0Hz), 7.83(s, 1H),
8.68(d, 1H, J=5.1Hz)
실시예 23
N-[[2-(2-메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·2 말레인산염의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(66 mg)과 4-클로로메틸-2-(2 메톡시페닐)피리딘(45 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 말레인산염으로 표기 화합물을 얻었다.
수량: 54 mg (36%)
1H-NMR (유리염기로 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 2.90-3.25(m, 8H),
3.58(s, 4H), 3.84(s, 3H), 3.9a(s, 3H), 3.97(s, 6H),
7.00(d, 1H, J=8.2Hz), 7.07(m, 1H), 7.19-7.24(m, 4H), 7.33-7.40(m, 1H),
7.64(s, 1H), 7.72-7.74(m, 2H), 8.60(d, 1H, J=5.1Hz),
8.62(d, 1H, J=4.5Hz)
m/z (EI): 540 [M+]
제조예 32
에틸 2-(3-메톡시페닐)이소니코티네이트의 합성:
3-메톡시페닐보론산(1.00 g)과 에틸 2-클로로이소니코티네이트(1.20 g)를 제조예 1과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 790 mg (47%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.43(t, 3H, J=7.1Hz), 3.88(s, 3H),
4.44(q, 2H, J=7.1Hz), 6.99(d, 1H, J=8.2Hz), 7.39(t, 1H, J=7.9Hz),
7.59-7.64(m, 2H), 7.78(d, 1H, J=5.1Hz), 8.28(s, 1H),
8.81(d, 1H, J=4.9Hz)
제조예 33
4-히드록시메틸-2-(3-메톡시페닐)피리딘의 합성:
에틸 2-(3-메톡시페닐)이소니코티네이트(705 mg)를 제조예 2와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 324 mg (55%)
제조예 34
4-클로로메틸-2-(3-메톡시페닐)피리딘의 합성:
4-히드록시메틸-2-(3-메톡시페닐)피리딘(324 mg)을 제조예 2와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 247 mg (70%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.17(s, 3H), 4.56(s, 2H),
6.97(d, 1H, J=7.2Hz), 7.22(d, 1H, J=5.1Hz), 7.37(t, 1H, J=7.9Hz),
7.53-7.59(m, 2H), 7.70(s, 1H), 8.66(d, 1H, J=5.1Hz)
실시예 24
N-[[2-(3-메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·2 말레인산염의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(216 mg)과 4-클로로메틸-2-(3 메톡시페닐)피리딘(147 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 말레인산염으로 표기 화합물을 얻었다.
수량: 157 mg (32%)
1H-NMR (유리염기로 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 2.46-2.64(m, 8H),
3.57(s, 2H), 3.58(s, 2H), 3.88(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.96(s, 6H),
6.96(d, 1H, J=7.4Hz), 7.22-7.25(m, 4H), 7.35-7.39(m, 1H),
7.54-7.60(m, 2H), 7.65(s, 1H), 7.70(s, 1H), 8.59-8.61(m, 2H)
m/z (EI): 540 [M+]
제조예 35
에틸 2-(4-메톡시페닐)이소니코티네이트의 합성:
4-메톡시페닐붕소산(179 mg)과 에틸 2-클로로이소니코티네이트(200 mg)를 제조예 1과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 225 mg (81%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.42(t, 3H, J=7.1Hz), 3.85(s, 3H),
4.43(q, 2H, J=7.1Hz), 7.00(d, 2H, J=8.6Hz), 7.70(dd, 1H, 1=5.0Hz),
8.01(d, 2H, J=8.6Hz), 8.22(s, 1H), 8.77(d, 1H, J=5.1Hz)
제조예 36
4-히드록시메틸-2-(4-메톡시페닐)피리딘의 합성:
2-(4-메톡시페닐)이소니코틴산(227 mg)을 제조예 2와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 184 mg (97%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.80(s, 3H), 4.65(s, 2H),
6.91(d, 2H, J=8.8Hz), 7.06(d, 1H, J=4.1Hz), 7.55(s, 1H),
7.81(d, 2H, J=8.8Hz), 8.45(d, 1H, J=5.1Hz)
제조예 37
4-클로로메틸-2-(4-메톡시페닐)피리딘의 합성:
4-히드록시메틸-2-(4-메톡시페닐)피리딘(184 mg)을 제조예 3과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 176 mg (88%)
실시예 25
N-[[2-(4-메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·2 푸말산염의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(216 mg)과 4-클로로메틸-2-(4-메톡시페닐)피리딘(147 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 푸말산염으로 표기 화합물을 얻었다.
수량: 157 mg (32%)
1H-NMR (푸말산염으로 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 2.49(s, 8H), 3.55(s, 2H),
3.57(s, 2H), 3.73(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.83(s, 6H), 6.60(s, 4H),
6.97(d, 2H, J=8.8Hz), 7.14(d, 1H, J=4.9Hz), 7.19(d, 1H, J=4.9Hz),
7.30(s, 2H), 7.66(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.93(d, 2H, J=8.8Hz),
8.47(d, 1H, J=4.9Hz), 8.50(d, 1H, J=4.9Hz)
m/z (EI): 540 [M+]
제조예 38
에틸 2-(3,4-디메톡시페닐)이소니코티네이트의 합성:
3,4-디메톡시페닐붕소산(215 mg)과 에틸 2-클로로이소니코티네이트(200 mg)를 제조예 1과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 277 mg (90%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.35(t, 3H, J=7.1Hz), 3.86(s, 3H),
3.92(s, 3H), 4.36(q, 2H, J=7.2Hz), 6.89(d, 1H, J=8.6Hz),
7.52(dd, 1H, J=8.4Hz, 2.1Hz), 7.64(dd, 1H, J=4.4Hz, 1.4Hz),
7.64(s, 1H), 8.16(s, 1H), 8.70(d, 1H, J=4.9Hz)
제조예 39
2-(3,4-디메톡시페닐)-4-히드록시메틸피리딘의 합성:
에틸 2-(3,4-디메톡시페닐)이소니코티네이트(227 mg)를 제조예 2와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 209 mg (88%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.82(s, 3H), 3.88(s, 3H), 4.62(s, 2H),
6.82(d, 1H, J=8.4Hz), 7.0 3(d, 1H, J=4.7Hz),
7.34(dd, 1H, J=8.3Hz, 1.9Hz), 7.50(d, 1H, J=1.8Hz),
7.54(s, 1H), 8.42(d, 1H, J=4.9Hz)
제조예 40
4-클로로메틸-2-(3,4-디메톡시페닐)피리딘의 합성:
2-(3,4-디메톡시페닐)-4-히드록시메틸피리딘(209 mg)을 제조예 2와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 178 mg (80%)
실시예 26
N-[[2-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·2 푸말산염의 합성:
l-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(226 mg)과 4-클로로메틸-21(3,4-디메톡시페닐)피리딘(132 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 푸말산염으로 표기 화합물을 얻었다.
수량: 189 mg (47%)
1H-NMR (푸말산염으로 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 2.49(s, 8H), 3.55(s, 2H),
3.56(s, 2H), 3.73(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.83(s, 6H),
6.59(s, 4H), 6.98(d, 1H, J=8.3Hz), 7.14(d, 1H, J=4.9Hz),
7.18(d, 1H, J=4.9Hz), 7.29(s, 2H), 7.53(dd, 1H, J=8.3Hz, 2.2Hz),
7.62(d, 1H, J=2.2Hz), 7.66(s, 1H), 7.70(s, 1H), 8.46(d, 1H, J=5.1Hz),
8.49(d, 1H, J=4.9.Hz)
m/z (EI): 570 [M+]
제조예 41
에틸 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)니코티네이트의 합성:
3,4,5-트리메톡시페닐붕소산(694 mg)과 에틸 2-클로로니코티네이트(608 mg)를 제조예 1과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.
수량: 799 mg (77%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.10(t, 3H, J=7.2Hz), 3.89(s, 9H),
4.19(q, 2H, J=7.2Hz), 6.79(s, 2H), 7.34(dd, 1H, J=7.8Hz, 4.8Hz),
8.06(dd, 1H, J=7.8Hz, 1.7Hz), 8.75(dd, 1H, J=4.8Hz, 1.7Hz)
제조예 42
3-히드록시메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘의 합성:
에틸 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-니코티네이트(468 mg)를 제조예 2와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 293 mg (72%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.90(s, 9H), 4.72(s, 2H), 6.83(s, 2H),
7.32(dd, 1H, J=7.9Hz, 4.8Hz), 7.92(dd, 1H, J=7.9Hz, 1.7Hz),
8.62(dd, 1H, J=4.8Hz, 1.7Hz)
제조예 43
3-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘의 합성:
3-히드록시메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(293 mg)을 제조예 3과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 311 mg (이론량)
실시예 27
N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-3-일]메틸]-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·4 염산염의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(103 mg)과 3-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(88 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 염산염으로 표기 화합물을 얻었다.
수량: 22 mg (10%)
1H-NMR (유리염기로 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 2.54(br, 8H), 3.58(s, 4H),
3.90(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.96(s, 6H), 3.97(s, 6H), 7.21(br, 1H),
7.23(s, 4H), 7.61-7.68(m, 2H), 7.72(d, 1H, 1=8.4Hz), 8.56-8.62(m, 2H)
m/z (EI): 600 [M+]
제조예 44
에틸 6-(3,4,5-트리메톡시페닐)니코티네이트의 합성:
3,4,5-트리메톡시페닐붕소산(1.16 g)과 에틸 6-클로로니코티네이트(1.02 g)를 제조예 l과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.
수량: 1.42 g (82%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.43(t, 3H, 1=7.2Hz), 3.92(s, 3H),
3.98(s, 6H), 4.44(q, 2H, J=7.2Hz), 7.32(s, 2H), 7.76(d, 1H, J=8.3Hz),
8.33(dd, 1H, J=8.2Hz, 2.2Hz), 9.26(d, 1H, J=2.2Hz)
제조예 45
5-히드록시메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘의 합성:
에틸 6-(3,4,5-트리메톡시페닐)니코티네이트(658 mg)를 제조예 2와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 482 mg (85%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.91(s, 3H), 3.97(s, 6H), 4.76(s, 2H),
7.23(s, 2H), 7.68(d, 1H, J=7.4Hz), 7.78(dd, 1H, J=7.4Hz, 2.3Hz),
8.63(d, 1H, J=2.3Hz)
제조예 46
5-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘의 합성:
5-히드록시메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(685 mg)을 제조예 3과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 717 mg (이론량)
실시예 28
N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·4 염산염의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(l03 mg)과 5-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(88 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 염산염으로 표기 화합물을 얻었다.
수량: 24 mg (11%)
1H-NMR (유리염기로 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 2.50(br, 8H), 3.49(s, 2H),
3.56(s, 2H), 3.89(s, 6H), 3.90(s, 3H), 3.93(s, 3H), 3.97(s, 6H),
6.94(s, 2H), 7.20(d, 1H, J=4.3Hz), 7.23(s, 2H), 7.25(br, 1H),
7.62(s, 1H), 7.80(d, 1H, J=6.4Hz), 8.57-8.62(m, 2H)
m/z (EI): 600 [M+]
제조예 47
에틸 5-(3,4,5-복리메톡시페닐)니코티네이트의 합성:
3,4,5-트리메톡시페닐붕소산(6.36 g)과 에틸 5-클로로니코티네이트(6.00 g)를 제조예 1과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.
수량: 7.19 g(76%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.44(t, 3H, J=7.1Hz), 3.91(s, 3H),
3.95(s, 6H), 4.46(q, 2H, J=7.1Hz), 6.79(s, 2H), 8.44(t, 1H, J=2.1Hz),
8.96(d, 1H, J=2.1Hz), 9.18(d, 1H, J=1.8Hz)
제조예 48
3-히드록시메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘의 합성:
에틸 5-(3,4,5-트리메톡시페닐)니코티네이트(7.19 g)를 제조예 2와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 3.83 g(61.3%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.88(s, 3H), 3.89(s, 6H), 4.39(br, 1H),
4.80(s, 2H), 6.72(s, 2H), 7.89(t, 1H, J=1.2Hz), 8.47(d, 1H, J=2.1Hz),
8.63(d, 1H, J=2.2Hz)
제조예 49
3-클로로메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘의 합성:
3-히드록시메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(2.85 g)을 제조예 3과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 1.97 g (65%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.90(s, 3H), 3.94(s, 6H), 4.67(s, 2H),
6.75(s, 2H), 7.87(t, 1H, J=2.1Hz), 8.59(d, 1H, J=2.0Hz),
8.76(d, 1H, J=2.1Hz)
실시예 29
N-[[5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-3-일]메틸]-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·4 염산염의 합성:
1-[(2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일)메틸]피페라진(103 mg)과 3-클로로메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(88 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 염산염으로 표기 화합물을 얻었다.
수량: 20 mg (9%)
1H-NMR (유리염기로 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 2.64(br, 8H), 3.62(s, 2H),
3.68(s, 2H), 3.90(s, 6H), 3.95(s, 6H), 3.97(s, 6H), 6.80(s, 2H),
7.22(dd, 1H, J=4.9Hz, 1.2Hz), 2.26(s, 2H), 7.69(s, 1H), 7.93(s, 1H),
8.51(d, 1H, J=1.8Hz), 8.60(d, 1H, J=4.9Hz), 8.73(d, 1H, J=2.2Hz)
m/z (EI): 600 [M+]
제조예 50
에틸 2-(4-플루오르 페닐)이소니코티네이트의 합성:
4-플루오로페닐붕소산(166 mg)과 에틸 2-클로로이소니코티네이트(200 mg)를 제조예 1과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.
수량: 226 mg (85%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.4(t, 3H, J=7.1Hz), 4.44(q, 2H, J=7.2Hz),
7.17(t, 2H, J=8.6Hz), 7.77(d, 1H, J=3.9Hz), 8.02-8.06(m, 2H),
8.23(s, 1H), 8.80(d, 1H, J=4.9Hz)
제조예 51
2-(4-플루오르 페닐)-4-히드록시메틸피리딘의 합성:
에틸 2-(4-플루오로페닐)이소니코티네이트(226 mg)를 제조예 2와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 181 mg (97%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 4.60(s, 2H), 6.99-7.0 6(m, 3H), 7.50(s, 1H),
7.76(dd, 2H, J =8.9Hz, 5.3Hz), 8.40(d, 1H, J=5.1Hz)
제조예 52
4-클로로메틸-2-(4-플루오로페닐)피리딘의 합성:
2-(4-플루오로페닐)-4-히드록시메틸피리딘(181 mg)을 제조예 3과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 184 mg (93%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 4.58(s, 2H), 7.12-7.18(m, 2H),
7.23(dd, 1H, J=4.9Hz, 1.6Hz), 7.68(s, 1H), 7.95-8.00(m, 2H),
8.65(d, 1H, J=5.1Hz)
실시예 30
N-[[2-(4-플루오로페닐)피리딘-4-일]메틸]-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·2 말레인산염의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(285 mg)과 4-클로로메틸-2-(4-플루오로페닐)피리딘(183 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 말레인산염으로 표기 화합물을 얻었다.
수량: 466 mg (74%)
1H-NMR (말레인산염으로 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 2.86(br, 8H),
3.78(s, 3H), 3.89(s, 6H), 3.89(s, 2H), 3.91(s, 2H), 6.16(s, 4H),
7.24-7.29(m, 2H), 7.31-7.33(m, 2H), 7.36(s, 2H), 7.85(s, 2H),
8.07-8.11(m, 2H), 8.62(d, 1H, J=4.9Hz), 8.63(d, 1H, J=4.9Hz)
m/z (EI): 528 [M+]
제조예 53
에틸 2-(4-클로로페닐)이소니코티네이트의 합성:
4-클로로페닐붕소산(185 mg)과 에틸 2-클로로페닐이소니코티네이트(200 mg)를 제조예 1과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.
수량: 227 mg (8 1%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.43(t, 3H, J=7.1Hz), 4.44(q, 2H, J=7.1Hz),
7.44(dd, 2H, J =7.2Hz, 1.7Hz), 7.77(dd, 1H, J=5.1Hz, 1.4Hz),
7.98(dd, 2H, J=6.7Hz, 1.7Hz), 8.23(s, 1H), 8.79(d, 1H, J=4.9Hz)
제조예 54
2-(4-클로로페닐)-4-히드록시메틸피리딘의 합성:
에틸 2-(4-클로로페닐)이소니코티네이트(255 mg)를 제조예 2와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 188 mg (88%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 4.67(s, 2H), 7.13(d, 1H, J=4.9Hz),
7.36(d, 2H, J=8.4Hz), 7.58(s, 1H), 7.78(d, 2H, J=8.6Hz),
8.48(d, 1H, J=4.9Hz)
제조예 55
4-클로로메틸-2-(4-클로로페닐)피리딘의 합성:
2-(4-클로로페닐)-4-히드록시메틸피리딘(188 mg)을 제조예 3과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 176 mg (87%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 4.59(s, 2H), 7.25(d, 1H, J=4.9Hz),
7.44(d, 2H, J=8.6Hz), 7.70(s, 1H), 7.94(d, 2H, J=8.6Hz),
8.67(d, 1H, J=5.1Hz)
실시예 31
N-[[2-(4-클로로페닐)피리딘-4-일]메틸]-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·2 말레인산염의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(250 mg)과 4-클로로메틸-2-(4-클로로페닐)피리딘(175 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 말레인산염으로 표기 화합물을 얻었다.
수량: 399 mg (70%)
1H-NMR (말레인산염으로 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 2.88(br, 8H),
3.78(s, 3H), 3.89(s, 6H), 3.91(s, 2H), 3.94(s, 2H), 6.16(s, 4H),
7.32(d, 1H, J=4.9Hz), 7.35(d, 1H, J=4.9Hz), 7.37(s, 2H),
7.51(d, 2H, 1=8.6Hz), 7.86(s, 1H), 7.88(s, 1H), 8.06(d, 2H, J=8.6Hz),
8.62(d, 1H, 1=5.1Hz), 8.64(d, 1H, J=5.1Hz)
m/z (EI): 545, 547 [M+]
제조예 56
에틸 2-(4-트리플루오로메틸페닐)이소니코티네이트의 합성:
4-트리플루오로메틸페닐붕소산(255mg)과 에틸 2-클로로이소니코티네이트(200 mg)를 제조예 1과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.
수량: 215 mg (68%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.28(br, 3H), 4.43(br, 2H),
7.63(dd, 2H, J=8.5Hz, 3.0Hz), 7.71-7.73(m, 1H), 8.06(br, 2H),
8.21(dd, 1H, J=2.6Hz, 1.6Hz), 8.74(dt, 1H, J=5.0Hz, 0.9Hz)
제조예 57
4-히드록시메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘의 합성:
에틸 2-(4-트리플루오로메틸페닐)이소니코티네이트(215 mg)를 제조예 2와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 170 mg (92%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 4.74(s, 2H), 7.22(d, 1H, J=5.1Hz),
7.69(d, 2H, J=7.6Hz), 7.70(s, 1H), 8.01(d, 2H, J=8.4Hz),
8.56(d, 1H, J=5.1Hz)
제조예 58
4-클로로메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘의 합성:
4-히드록시메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘(170 mg)을 제조예 3과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 175 mg (96%)
실시예 32
N-[[2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-4-일]메틸]-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·2 말레인산염의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(203 mg)과 4-클로로메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘(159 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 말레인산염으로 표기 화합물을 얻었다.
수량: 359 mg (75%)
1H-NMR (말레인산염으로 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 2.82-2.88(m, 8H),
3.78(s, 4H), 3.89(s, 6H), 3.92(s, 3H), 6.16(s, 4H),
7.31(d, 1H, J=5.1Hz), 7.36(s, 2H), 7.40(d, 1H, J=5.1Hz),
7.82(d, 2H, J=8.2Hz), 7.84(s, 1H), 7.95(s, 1H), 8.26(d, 2H, J=8.2Hz),
8.62(d, 1H, J=5.1Hz), 8.69(d, 1H, J=5.1Hz)
m/z (EI): 578 [M+]
제조예 59
에틸 2-(4-비페닐)이소니코티네이트의 합성:
4-비페닐보론산(3.50 g)과 에틸 2-클로로이소니코티네이트(3.15 g)를 제조예 1과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.
수량: 4.30 g (84%)
제조예 60
2-(4-비페닐)-4-히드록시메틸피리딘의 합성:
에틸 2-(4-비페닐)이소니코티네이트(4.30g)를 제조예 2와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 2.70 g(72%)
제조예 61
2-(4-비페닐)-4-클로로메틸피리딘의 합성:
2-(4-비페닐)-4-히드록시메틸피리딘(2.70 g)을 제조예 3과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 2.00 g (76%)
실시예 33
N-[[2-(4-비페닐)피리딘-4-일]메틸]-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(69 mg)과 2-(4-비페닐)-4-클로로메틸피리딘(56 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 유리 염기의 형태로 표기 화합물을 얻었다.
수량: 75 mg (42%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.32-2.87(m, 8H), 3.50-3.75(m, 4H),
3.90(s, 3H), 3.96(s, 6H), 7.18-7.30(m, 5H), 7.31-7.47(m, 3H),
7.63-7.81(m, 5H), 8.0 7(d, 2H, J=8.4Hz), 8.10(m, 2H)
m/z (EI): 586 [M+]
제조예 62
에틸 2-(2-나프틸)이소니코티네이트의 합성:
2-나프틸보론산(3.50g)과 에틸 2-클로로이소니코티네이트(3.77 g)를 제조예 l과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.
수량: 5.00 g (88%)
제조예 63
4-히드록시메틸-2-(2-나프틸)피리딘의 합성:
에틸 2-(2-나프틸)이소니코티네이트(5.00 g)를 제조예 2와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 3.30 g (79%)
제조예 64
4-클로로메틸-2-(2-나프틸)피리딘의 합성:
4-히드록시메틸-2-(2-나프틸)피리딘(3.30 g)을 제조예 3과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 3.30 g (92%)
실시예 34
N-[[2-(2-나프틸)피리딘-4-일]메틸]-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·4 염산염의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(69 mg)과 4-클로로메틸-2-(2-나프틸)피리딘(56 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 염산염의 형태로 표기 화합물을 얻었다.
수량: 20 mg (14%)
1H-NMR (유리염기로 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 2.57(br, 8H), 3.59(s, 2H),
3.62(s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.97(s, 6H), 7.22-7.24(m, 4H),
7.45-7.52(m, 2H), 7.64(s, 1H), 7.86-7.95(m, 4H), 8.14(d, 1H, J=6.8Hz),
8.49(s, 1H), 8.60(d, 1H, J=4.9Hz), 8.67(d, 1H, J=5.1Hz)
m/z (EI): 560 [M+]
제조예 65
4-히드록시-6-메틸피리미딘의 합성:
4-히드록시-2-메르캅토-6-메틸피리미딘(3.0 g)을 에탄올(50 ㎖)과 암모니아수(10 ㎖)의 혼합 용매에 용해했다. 라니 닉켈(R=100, 웨트타입, 6.0 g)을 가하고, 90℃에서 2시간 교반했다. 세라이트를 이용해 여과하고, 여액을 감압 농축한 후, 물을 가하고 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정했다. 무수 황산나트륨에서 건조한 후, 감압 농축하고, 얻어진 조결정을 클로로포름-에테르로재결정하여 목적 화합물을 얻었다.
수량: 1.20 g (52%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.30(s, 3H), 6.29(s, 1H), 8.07(s, 1H)
제조예 66
4-클로로-6-메틸피리미딘의 합성:
4-히드록시-6-메틸피리미딘(782 mg)을 포스포릴클로라이드(6.6 ㎖)에 용해하고, 환류온도에서 1시간 교반했다. 빙수에 반응액을 적하하고, 2M 수산화나트륨 수용액으로 중화하고, 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정했다. 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 913 mg (이론량)
제조예 67
4-메틸-6-(3,4,5-트리메톡시페닐) 피리미딘의 합성:
4-클로로-6-메틸피리미딘(913 mg)과 3,4,5-트리메톡시페닐붕소산(2.73g)을 제조예 1과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.
수량: 920 mg (50%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.51(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.88(s, 6H),
7.25(s, 2H), 7.44(d, 1H, J=0.6Hz), 8.02(d, 1H, J=1.2Hz)
제조예 68
6-(3,4,5-트리메톡시페닐) 피리미딘-4-카르보알데히드의 합성:
4-메틸-6-(3,4,5-트리메톡시)피리미딘(920 mg)을 디옥산(l00 ㎖)에 용해하고, 이산화셀렌(784 mg)을 가하고 105℃에서 철야 교반했다. 물을 가하고 에틸아세테이트로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 탈수한 후, 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1: 1)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 492 mg (51%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.95(s, 3H), 3.99(s, 6H), 7.44(s, 2H),
8.17(s, 1H), 9.43(s, 1H), 10.11(s, 1H)
제조예 69
4-히드록시메틸-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리미딘의 합성:
6-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리미딘-4-카르보알데히드(364 mg)를 메탄올(50 ㎖)에 용해하고, 수소화붕소나트륨(25 mg)을 빙냉하에서 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름: 메탄올=50: 1)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 339 mg (92%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.93(s, 3H), 3.98(s, 6H), 4.84(s, 2H),
7.37(s, 2H), 7.68(s, 1H), 9.18(s, 1H)
제조예 70
4-클로로메틸-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리미딘의 합성:
4-히드록시메틸-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리미딘(339 mg)을 제조예 3과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 174 mg (60%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.86(s, 3H), 3.91(s, 6H), 4.61(s, 2H),
7.30(s, 2H), 7.78(s, 1H), 9.10(s, 1H)
실시예 35
N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-N'-[[6-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리미딘-4-일]메틸]피페라진·2 말레인산염의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(113 mg)과 4-클로로메틸-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리미딘(126 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 말레인산염의 형태로 표기 화합물을 얻었다.
수량: 20 mg (14%)
1H-NMR (유리염기로 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 2.50-2.75(m, 8H),
3.61(s, 2H), 3.72(s, 2H), 3.91(s, 3H), 3.93(s, 3H),
3.97(s, 6H), 3.98(s, 6H), 7.22-7.24(m, 3H), 7.36(s, 2H), 7.65(s, 1H),
7.78(s, 1H), 8.60(d, 1H, J=5.1Hz), 9.17(s, 1H)
m/z (EI): 601 [M+]
제조예 71
5,6,7-트리메톡시나프탈렌-2-카르보니트릴의 합성:
무수 THF(5 ㎖)에 아르곤 기류하 175℃에서, 2.0M 리튬 디이소프로필아미드(2.55 ㎖)를 가하고, 이어서, 3-시아노프로피온알데히드 디메틸아세탈(672 mg)의 무수 THF 용액(5 ㎖)을 적하하고, -75℃에서 1시간 교반했다. 이어서, 3,4,5-트리메톡시벤즈알데히드(1.0 g)의 무수 THF 용액(5 ㎖)을 적하했다. 실온으로 되돌리고, 1시간 교반한 후, 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 에틸아세테이트로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 메탄올(6 ㎖)에 용해하고, 천천히 황산(1 ㎖)을 가하고, 100℃에서 1시간 교반했다. 0℃에서 4M 수산화칼륨 수용액으로 약알칼리성으로 하고, 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트: 헥산 =1: 3 → 1: 1)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 847 mg (68%)
제조예 72
5,6,7-트리메톡시나프탈렌-2-카르복실산의 합성:
전술의 5,6,7-트리메톡시나프탈렌-2-카르보니트릴(5.8 g)을 에탄올(40 ㎖)에 용해하고, 수산화칼륨(11.2 g) 수용액(10 ㎖)을 가한 후, 환류하 1시간 교반했다. 방냉 후, 용매를 증류하고, 잔사를 물에 용해하고, 에테르로 세정한 후, 수층을 희염산으로 중화하고, 에틸아세테이트로 추출한 후, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 5.2 g(85%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm: 4.00(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.06(s, 3H),
7.08(s, 1H), 8.00(dd, 1H, J=8.8Hz, 1.7Hz), 8.12(d, 1H, J=8.8H),
8.55(d, 1H, J=1.5Hz)
제조예 73
2-히드록시메틸-5,6,7-트리메톡시나프탈렌의 합성:
아르곤 기류하, 빙냉하, 무수 THF(40 ㎖)에 수소화리튬알루미늄(579 mg)을 가하고, 이어서, 5,6,7-트리메톡시나프탈렌-2-카르복실산(4.0 g)의 무수 THF 용액(40 ㎖)을 적하하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응액에 에테르(150 ㎖)를 가하고, 황산나트륨· 10 수화물을 가한 후, 15분간 교반했다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트: 헥산= 1: 2)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 3.8 g(이론량)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm: 3.97(s, 6H), 4.04(s, 3H),
4.82(d, 2H, J=5.6Hz), 6.93(s, 1H), 7.35(dd, 1H, J=8.6Hz, 1.7Hz),
7.66(s, 1H), 8.03(d, 1H, J=8.6Hz)
제조예 74
5,6,7-트리메톡시나프탈렌-2-카르보알데히드의 합성:
2-히드록시메틸-5,6,7-트리메톡시나프탈렌(3.78 g)을 디클로로메탄(100 ㎖)에 용해하고, 피리디늄 디크로메이트(8.61 g)를 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 불용물을 클로로포름으로 세정했다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트로 희석하고, 2M 염산, 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트: 헥산= 1: 3 → 1: 1)로 정제하고, 다시 에틸아세테이트-헥산으로 재결정해 표기 화합물을 얻었다.
수량: 3.24 g(86%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 4.01(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.05(s, 3H),
7.10(s, 1H), 7.82(dd, 1H, J=8.7Hz, 1.6Hz), 8.15(d, 1H, J=8.7Hz),
8.19(d, 1H, J=1.5Hz), 10.11(s, 1H)
제조예 75
에틸 3-(5,6,7-트리메톡시나프탈렌-2-일)프로페노에이트의 합성:
5,6,7-트리메톡시나프탈렌-2-카르보알데히드(1.23g)를 제조예 8과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 1.79g (이론량)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1.35(t, 3H, J =7.1Hz), 3.98(s, 6H),
4.04(s, 3H), 4.24(q, 2H, J=7.1Hz), 6.53(d, 1H, J=16.1Hz), 6.96(s, 1H),
7.55(d, 1H, J=8.8Hz), 7.78(s, 1H), 7.80(d, 1H, J=16.1Hz),
8.03(d, 1H, J=8.8Hz)
제조예 76
에틸 3-(5,6,7-트리메톡시나프탈렌-2-일)프로피온산의 합성:
에틸 3-(5,6,7-트리메톡시나프탈렌-2-일)프로페노에이트(1.70 g)를 제조예 6과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 1.28 g (81%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1.23(t, 3H, J =7.2Hz),
2.68(t, 2H, J=7.8Hz), 3.07(t, 2H, J=7.8Hz), 3.95(s, 3H), 3.96(s, 3H),
4.03(s, 3H), 4.13(q, 2H, J=7.1Hz), 6.89(s, 1H),
7.21(dd, 1H, J=8.6Hz, 1.6Hz), 7.50(s, 1H), 7.96(d, 1H, J=8.5Hz)
제조예 77
2-(3-히드록시 프로필)-5,6,7-트리메톡시나프탈렌의 합성
에틸 3-(5,6,7-트리메톡시나프탈렌-2-일)프로피오네이트(1.28 g)를 제조예 2와 동일하게 처리하여 표기 목적물을 얻었다.
수량: 1.13 g (이론량%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1.55(s, 1H), 1.97(m, 2H),
2.84(t, 2H, J=7.6Hz), 3.71(dd, 2H, J=2.0Hz, 6.3Hz), 3.96(s, 3H),
3.97(s, 3H), 4.04(s, 3H), 6.89(s, 1H), 7.22(dd, 1H, J=8.6Hz, 1.7Hz),
7.49(s, 1H), 7.96(d, 1H, J=8.5Hz)
제조예 78
2-(3-메탄술포닐옥시프로필)-5,6,7-트리메톡시나프탈렌의 합성:
2-(3-히드록시프로필)-5,6,7-트리메톡시나프탈렌(1.26 g)을 제조예 7과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 1.55 g (95%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 2.16(quint, 2H, J=7.8Hz),
2.90(t, 2H, J=7.8Hz), 3.00(s, 3H), 3.97(s, 6H), 4.05(s, 3H),
4.25(t, 3H, J=7.8Hz), 6.93(s, 1H), 7.24(dd, 1H, J=8.4Hz, 1.7Hz),
7.63(d, 1H, J=8.4Hz), 7.83(d, 1H, J=1.7Hz)
실시예 36
N-[3-(5,6,7-트리메톡시나프탈렌-2-일)프로필]-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·2 말레인산염의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(113 mg)과 2-(3-메탄술포닐옥시프로필)-5,6,7-트리메톡시나프탈렌(117 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 말레인산염의 형태로 표기 화합물을 얻었다.
수량: 145 mg (53%)
1H-NMR (유리염기로 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 1.88(quint, 2H, J=7.8Hz),
2.40(t, 2H, J=7.8Hz), 2.51(br, 8H), 2.74(t, 2H, J=7.8Hz), 3.46(s, 3H),
3.55(s, 2H), 3.88(s, 3H), 3.93(s, 3H), 3.95(s, 3.H), 4.01(s, 3H),
6.86(s, 1H), 7.15-7.20(m, 2H), 7.21(s, 2H), 7.44(s, 1H), 7.61(s, 1H),
7.92(d, 1H, J=8.6Hz), 8.56(d, 1H, J=3.1Hz)
m/z (EI): 601 [M+]
제조예 79
5,6,7-트리메톡시-2-비닐나프탈렌의 합성:
아르곤 기류하, 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(2.8 g)를 무수 THF(10 ㎖)에 현탁하고, -20℃에서 1.7M tert-부틸리튬헥산 용액(3.3 ㎖)을 적하했다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 1시간 교반한 후, 다시 -20℃로 냉각하고, 5,6,7-트리메톡시나프탈렌-2-카르보알데히드(1.26 g)의 무수 THF 용액(30 ㎖)을 적하하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 용매를 증류하고, 잔사에 물을 가하고, 에틸아세테이트로 추출한 후, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트: 헥산=1: 8)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.
수량 1.15g (93%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 3.93(s, 3H), 3.98(s, 3H), 4.04(s, 3H),
5.31(d, 1H, J=10.9Hz), 5.85(d, 1H, J=17.6Hz),
6.83(dd, 1H, J=17.5Hz, 10.7Hz), 6.90(s, 1H),
7.51(dd, 1H, J=8.7Hz, 1.7Hz), 7.59(s, 1H), 8.0 1(d, 1H, J=8.6Hz)
제조예 80
2-(2-히드록시에틸)-5,6,7-트리메톡시나프탈렌의 합성:
아르곤 기류하, 5,6,7-트리메톡시-2-비닐나프탈렌(1.215 g)을 무수 THF(10 ㎖)에 용해하고, 0℃에서 1M 보란 THF 용액(4.7 ㎖)을 적하하고, 실온에서 2시간 교반했다. 0℃에서 물(4 ㎖)을 가한 후, 4M 수산화나트륨 수용액(1.2 ㎖)을 가했다. 0℃에서 반응액에 31% 과산화수소수(0.5 ㎖)를 가한 후, 50℃에서 50분간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사에 물을 가하여 에틸아세테이트로 추출하고,유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트: 헥산=1: 8)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 1.03 g(84%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 2.02(br, 1H), 2.95(d, 2H, J=6.6Hz),
3.87(t, 2H, J=6.6Hz), 3.93(s, 3H), 3.95(s, 3H), 4.0 2(s, 3H),
6.88(s, 1H), 7.20(dd, 1H, J=8.5Hz, 1.7Hz), 7.50(s, 1H),
7.97(d, 1H, J=8.6Hz)
제조예 81
2-(2-메탄술포닐옥시에틸)-5,6,7-트리메톡시나프탈렌의 합성:
2-(2-히드록시에틸)-5,6,7-트리메톡시나프탈렌(1.26 g)을 제조예 7과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 1.55 g(95%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 2.84(s, 3H), 3.18(t, 2H, J=6.9Hz),
3.96(s, 3H), 3.97(s, 3H), 4.04(s, 3H), 4.49(t, 2H, J=6.9Hz),
6.90(s, 1H), 7.22(dd, 1H, J=9.4Hz, 1.2Hz), 7.54(s, 1H),
8.00(d, 1H, J=8.6Hz)
실시예 37
N-[2-(5,6,7-트리메톡시나프탈렌-2-일)에틸]-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·2 말레인산염의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(290 mg)과 2-(2-메탄술포닐옥시에틸)-5,6,7-트리메톡시나프탈렌(218 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 말레인산염의 형태로 표기 화합물을 얻었다.
수량: 131 mg (25%)
1H-NMR (말레인산염으로 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 2.79(t, 4H, J=4.9Hz),
3.07-3.11(m, 2H), 3.23(t, 4H, J=4.9Hz), 3.29-3.33(m, 2H), 3.76(s, 2H),
3.79(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.90(s, 6H), 3.93(s, 3H), 3.98(s, 3H),
6.12(s, 4H), 7.04(s, 1H), 7.25(dd, 1H, J=8.5Hz, 1.7Hz),
7.28(dd, 1H, J=5.9Hz, 1.0Hz), 7.36(s, 2H), 7.61(s, 1H), 7.79(s, 1H),
7.91(d, 1H, J=4.2Hz), 8.59(d, 1H, J=4.7Hz)
m/z (EI): 587 [M+]
제조예 82
2-클로로메틸-5,6,7-트리메톡시나프탈렌의 합성:
2-히드록시메틸-5,6,7-트리메톡시나프탈렌(781 mg)을 제조예 3과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 608 mg (73%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 3.96(s, 3H), 3.97(s, 3H), 4.03(s, 3H),
4.71(s, 2H), 6.29(s, 1H), 7.36(dd, 1H, J=8.6Hz, 1.5Hz), 7.67(s, 1H),
8.04(d, 1H, J=8.7Hz)
실시예 38
N-[(5,6,7-트리메톡시나프탈렌-2-일)메틸]-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·2 말레인산염의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(529 mg)과 2-클로로메틸-5,6,7-트리메톡시나프탈렌(411 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 말레인산염의 형태로 표기 화합물을 얻었다.
수량: 198 mg (16%)
1H-NMR (유리염기로 측정, 400MHz, CDCl3) δ ppm: 2.52(br, 8H),
3.55(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.88(s, 3H), 3.94(s, 6H), 3.95(s, 6H),
4.02(s, 3H), 6.90(s, 1H), 7.18(d, 1H, J=5.7Hz, 7.21(s, 2H),
7.32(dd, 1H, J=8.6Hz, 1.6Hz), 7.57(s, 1H), 7.60(s, 1H),
7.96(d, 1H, J=8.6Hz), 8.56(d, 1H, J=5.7Hz)
m/z (EI): 587 [M+]
제조예 83
(E)-5-브로모-1-페닐-1-펜텐의 합성:
건조 2-프로판올(30 ㎖)에 금속 나트륨(303 mg)을 가하고, 70℃에서 교반했다. 용해 후, 0℃에서 벤즈알데히드(1.0 g)를 가하고, 이어서, 4-브로모부틸페닐포스포늄브로마이드(5.4 g)를 가하고, 서서히 실온으로 되돌렸다. 5시간 후, 반응액을 감압 농축하고, 잔사에 에틸아세테이트를 가하고, 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 806 mg (38%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.96-2.02(m, 2H), 2.34-2.46(m, 2H),
3.41(t, 2H, J=6.7Hz), 6.12(dd. 1H, J=17.4Hz, 6.8Hz),
6.42(d, 1H, J=16.0Hz), 7.18-7.33(m, 5H)
실시예 39
N-[(E)-5-페닐-4-펜테닐]-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·2 푸말산염의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(226 mg)과 (E)-5-브로모-1-페닐-1-펜텐(113 mg)을 실시예 l과 동일하게 반응시켜, 푸말산염의 형태로 표기 화합물을 얻었다.
수량: 150 mg (42%)
1H-NMR (푸말산염으로 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 1.59-1.61(m, 2H),
2.18-2.24(m, 2H), 2.28-2.51(m, 10H), 3.58(s, 2H), 3.77(s, 3H),
3.83(s, 6H), 6.19-6.28(m, 1H), 6.39(d, 1H, J=15.6Hz), 6.62(s, 4H),
7.1417.34(m, 6H), 7.34(s, 2H), 7.74(s, 1H), 8.53(d, 1H, J=5.1Hz)
m/z (EI): 487 [M+]
제조예 84
(E)-5-브로모-l-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1-펜텐의 합성:
3,4,5-트리메톡시벤즈알데히드(9.81 g)와 4-브로모부틸트리페닐포스포늄 브로마이드(23.93 g)를 제조예 83과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 5.10g (32%)
실시예 40
N-[(E)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-펜테닐]-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·2 푸말산염의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(151 mg)과 (E)-5-브로모-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1-펜텐(114 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 푸말산염의 형태로 표기 화합물을 얻었다.
수량: 106 mg (36%)
1H-NMR (푸말산염으로 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 1.62-1.67(m, 2H),
2.17-2.22(m, 2H), 2.43-2.47(m, 2H), 2.51-2.56(m, 8H), 3.40(s, 3H),
3.70(s, 3H), 3.78(s, 2H), 3.79(s, 6H), 3.88(s, 6H),
6.16(dt, 1H, J=15.8Hz, 6.6Hz), 6.31(d, 1H, J=15.8Hz), 6.21(s, 2H),
6.63(s, 4H), 7.22(d, 1H, J=4.9Hz), 7.34(s, 2H), 7.73(s, 1H),
8.53(d, 1H, J=5.1Hz)
m/z (EI): 577
제조예 85
1-[(E)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-펜테닐]호모피페라진의 합성:
(E)-5-브로모-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1-펜텐(434 mg)과 호모피페라진(276 mg)을 제조예 4와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.
수량: 279 mg (60%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.74-1.80(m, 2H), 2.20-2.25(m, 2H),
2.53-2.56(m, 2H), 2.66-2.72(m, 4H), 2.90-2.95(m, 4H), 3.84(s, 3H),
3.87(s, 6H), 6.14(dt, 1H, J=15.6Hz, 6.8Hz), 6.32(d, 1H, J=15.6Hz),
6.57(s, 2H)
실시예 41
N-[(E)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-펜테닐]-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]호모피페라진·2 푸말산염의 합성:
1-[(E)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-펜테닐]호모피페라진(279 mg)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(244 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 푸말산염의 형태로 표기 화합물을 얻었다.
수량: 267 mg (39%)
1H-NMR (푸말산염으로 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 1.63-1.70(m, 2H),
1.80-1.86(m, 2H), 2.19-2.24(m, 2H), 2.65-2.69(m, 2H), 2.75-2.79(m, 4H),
2.83-2.89(m, 4H), 3.70(s, 2H), 3.75(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.79(s, 6H),
3.89(s, 6H), 6.16(dt, 1H, J=15.9Hz, 6.6Hz), 6.32(d, 1H, J=15.9Hz),
6.59(s, 6H), 7.24(d, 1H, J=3.7Hz), 7.34(s, 2H), 7.76(s, 1H),
8.53(d, 1H, J=4.9Hz)
m/z (EI): 591
제조예 86
(E)-5-브로모-1-(4-플루오로페닐)-1-펜텐의 합성:
4-플루오르 벤즈알데히드(1.0g)와 4-브로모부틸트리페닐포스포늄 브로마이드(4.62 g)를 제조예 83과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 811 mg (41%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.98-2.06(m, 2H), 2.34-2.45(m, 2H),
3.45(t, 2H, J=6.7Hz), 6.07(dt, 1H, J=15.8Hz, 7.0Hz),
6.40(d, 1H, J=15.9Hz), 6.96-7.31(m, 4H)
실시예 42
N-[(E)-5-(4-플루오로페닐)-4-펜테닐]-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·2 푸말산염의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(226 mg)과 (E)-5-브로모-1-(4-플루오로페닐)-1-펜텐(122 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 푸말산염의 형태로 표기 화합물을 얻었다.
수량: 76 mg (21%)
1H-NMR (푸말산염으로 측정, 400MHz, CDCl3) δ ppm: 1.54-1.66(m, 2H),
2.17-2.23(m, 2H), 2.40-2.53(m, 10H), 3.60(s, 2H), 3.77(s, 3H),
3.88(s, 6H), 6.14-6.22(m, 1H), 6.36-6.40(m, 1H), 6.63(s, 4H),
7.00-7.08(m, 2H), 7.23(d, 1H, J=4.9Hz), 7.34(s, 2H), 7.31-7.37(m, 2H),
7.74(s, 1H), 8.53(d, 1H, J=4.9Hz)
m/z (EI): 505 [M+]
제조예 87
(E)-5-브로모-1-(4-클로로페닐)-1-펜텐의 합성:
4-클로로벤즈알데히드(1.0g)와 4-브로모부틸트리페닐포스포늄 브로마이드(4.08 g)를 제조예 83과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 401 mg (22%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.92-2.03(m, 2H), 2.32-2.45(m, 2H),
3.42(t, 2H, J=6.7Hz), 6.11(dt, 1H, J=15.8Hz, 7.0Hz),
6.37(d, 1H, J=15.9Hz), 7.16-7.29(m, 4H)
실시예 43
N-[(E)-5-(4-클로로페닐)-4-펜테닐]-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·2 푸말산염의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(480 mg)과 (E)-5-브로모-1-(4-클로로페닐)-1-펜텐(364 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 푸말산염의 형태로 표기 화합물을 얻었다.
수량: 144 mg (14%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.56-1.64(m, 2H), 2.14-2.20(m, 2H),
2.40-2.53(m, 10H), 3.56(s, 2H), 3.74(s, 3H), 3.84(s, 6H),
6.19-6.26(m, 1H), 6.35(d, 1H, J=8.0Hz), 6.59(s, 4H),
7.20(d, 1H, J=4.9Hz), 7.25(d, 2H, J=8.6Hz), 7.31(s, 2H),
7.32(d, 2H, J=8.6Hz), 7.72(s, 1H), 8.51(d, 1H, J=4.Hz)
m/z (EI): 522, 524 [M+]
실시예 44
N-[(E)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로페닐]-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·2 말레인산염의 합성:
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로펜-1-올(50 mg)을 사염화탄소(5.0 ㎖)에 용해하고, 트리페닐포스핀(75.5 mg)을 가하고, 환류온도에서 하룻밤 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔사를 아세토니트릴(5.0 ㎖)에 용해하고, 1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(70 mg), 요드화칼륨(47 mg), 탄산칼륨(55 mg)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름: 메탄올 =20: 1)로 정제하여 표기 화합물을 말레인산염의 형태로 얻었다.
수량: 48 mg (26%)
1H-NMR (유리염기로 측정, 400MHz, CDCl3) δ ppm: 2.42-2.78(m, 8H),
3.17(d, 2H, J=6.6Hz), 3.59(s, 2H), 3.48(s, 3H), 3.86(s, 6H),
3.91(s, 3H), 3.98(s, 6H), 6.10-6.25(m, 1H), 6.45(d, 1H, J=15.6Hz),
6.11(s, 2H), 7.22-7.24(m, 3H), 7.64(s, 1H), 8.60(d, 1H, J=4.9Hz)
m/z (EI): 549 [M+]
실시예 45
N-[(E)-3-(2,3,4-트리메톡시페닐)-2-프로페닐]-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·2 말레인산염의 합성:
3-(2,3,4-트리메톡시페닐)-2-프로펜-1-올(122 mg)을 실시예 44와 동일하게 처리하고, 이어서, 1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(180 mg)(와)과 실시예 44와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 말레인산염의 형태로 얻었다.
수량: 17 mg (9%)
1H-NMR (유리염기로 측정, 400MHz, CDCl3) δ ppm: 2.45-2.80(m, 8H),
3.19(d, 2H, J=7.2Hz), 3.59(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.86(s, 3H),
3.87(s, 3H), 3.91(s, 3H), 4.00(s, 6H), 6.18(dt, 1H, J=16.0Hz, 7.2Hz),
6.65(d, 1H, J=8.8Hz), 6.73(d, 1H, J=15.8Hz), 7.17(d, 1H, J=8.8Hz),
7.22-7.24(m, 3H), 7.64(8, 1H), 8.60(d, 1H, J =5.1Hz)
m/z (EI): 549 [M+]
실시예 46
N-페닐아세틸-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·염산염의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(103 mg)을 디클로로메탄(0.9 ㎖)에 용해하고, 페닐아세틸 클로라이드(60 mg)를 가하고 빙냉하에서 1시간 교반했다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름: 메탄올 =50: 1)로 정제하고, 마지막으로 염산염으로서 표기 화합물을 얻었다.
수량: 10 mg (7%)
1H-NMR (유리염기로 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 2.28(br, 2H), 2.46(br, 2H),
3.47(br, 2H), 3.53(s, 2H), 3.69(br, 2H), 3.74(s, 2H), 3.90(s, 3H),
3.97(s, 6H), 7.18-7.32(m, 8H), 7.59(s, 1H), 8.59(d, 1H, J=5.1Hz)
m/z: 461 [M+]
실시예 47
N-(4-메톡시페닐)아세틸-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·염산염의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(103 mg)과 염화(4-메톡시페닐)아세틸(6O mg)을 실시예 46과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
수량: 18 mg (11%)
1H-NMR (유리염기로 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 2.32(br, 2H), 2.48(br, 2H),
3.48(br, 2H), 3.53(s, 2H), 3.57(s, 2H), 3.66-3.72(m, 2H), 3.79(s, 3H),
3.90(s, 3H), 3.96(s, 6H), 6.85(d, 2H, J=8.4Hz), 7.14(d, 2H, J=8.6Hz),
7.21-7.25(m, 3H), 7.62(s, 1H), 8.61(d, 1H, J=4.9Hz)
m/z: 491 [M+]
실시예 48
N-벤조일-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일-메틸]피페라진의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(103 mg)과 염화 벤조일(55 mg)을 실시예 46과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 유리 염기로서 얻었다.
수량: 97 mg (73%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.27-2.80(m, 4H), 3.40-3.57(br, s, 2H),
3.61(s, 2H), 3.75-3.88(m, 2H), 3.91(s, 3H), 3.97(s, 6H),
7.22-7.24(m, 3H), 7.40(s, 5H), 7.64(s, 1H), 8.61(d, 1H, J=4.9Hz)
m/z: 447 [M+]
실시예 49
N-(4-메톡시벤조일)-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·말레인산염의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(103 mg)과 4-메톡시벤조일클로라이드(67 mg)를 실시예 46과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 말레인산염으로서 얻었다.
수량: 15 mg (8%)
1H-NMR (유리염기로 측정, 400MHz, CDCl3) δ ppm: 2.38-2.67(br, 4H),
3.60(s, 2H), 3.55-3.76(m, 4H), 3.83(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.97(s, 6H),
6.91(d, 2H, J=8.8Hz), 7.22-7.23(m, 3H), 7.39(d, 2H, J=8.8Hz),
7.63(s, 1H), 8.61(d, 1H, J=4.9Hz)
m/z: 477 [M+]
실시예 50
N-(2,4,6-트리클로로벤조일)-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·염산염의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(103 mg)과 2,4,6-트리클로로벤조일클로라이드(95 mg)를 실시예 46과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
수량: 29 mg (16%)
1H-NMR (유리염기로 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 2.49(t, 2H, J=5.0Hz),
2.61(t, 2H, J=5.0Hz), 3.28(t, 2H, J=5.0Hz), 3.61(s, 2H),
3.85-3.92(m, 2H), 3.91(s. 3H), 3.97(s, 6H), 7.20-7.25(m, 3H),
7.36(s, 2H), 7.62(s, 1H), 8.60(d, 1H, J=4.9Hz)
m/z: 549 [M+]
실시예 51
N-(4-브로모벤조일)-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진의 합성:
1-[[2-(3,4.5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(103 mg)과 4-브로모벤조일클로라이드(66 mg)를 실시예 46과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 유리 염기로서 얻었다.
수량: 35 mg (22%)
1H-NMR (유리염기로 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 3.37(br, 8H),
3.86(s, 3H), 3.98(s, 6H), 4.62(s, 2H), 7.41(s, 2H),
7.42(d, 2H. J=8.6Hz), 7.66(d, 2H. J=6.5Hz),
8.00(dd, 1H, J=5.9Hz, 1.8Hz), 8.77(s, 1H), 8.82(d, 1H, J=5.9Hz)
m/z: 526 [M+]
실시예 52
N-(4-니트로벤조일)-N'-[[21(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(103 mg)과 4-니트로벤조일클로라이드(72 mg)를 실시예 46과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 유리 염기로서 얻었다.
수량: 76 mg (51%)
1H-NMR (유리염기로 측정, 400MHz, CDCl3) δ ppm: 2.35-2.72(m, 4H),
3.33-3.48(m, 2H), 3.62(s, 2H), 3.80-3.89(m, 2H), 3.91(s, 3H),
3.97(s, 6H), 7.21-7.23(m, 3H), 7.58(d, 2H, J=8.4Hz), 7.62(s, 1H),
8.28(d, 2H, J=8.4Hz), 8.62(d, 1H, J=4.9Hz)
m/z: 492 [M+]
실시예 53
N-니코티노일-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·2 염산염의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(103 mg)과 니코틴산 염화물 염산염(70 mg)을 실시예 46과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 염산염으로서 얻었다.
수량: 45 mg (29%)
1H-NMR (유리염기로 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 2.39-2.68(m, 4H),
3.41-3.54(m, 2H), 3.48(s, 2H), 3.77-3.88(m, 2H), 3.91(s, 3H),
3.97(s, 6H), 7.22-7.25(m, 3H), 7.34-7.38(m, 1H), 7.63(s, 1H),
7.75-7.77(m, 1H), 8.62(d, 1H, J=5.1Hz), 8.66(d, 1H, J=1.7Hz),
8.67(s, 1H)
m/z: 448 [M+]
실시예 54
N-(2-나프토일)-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(103 mg)과 2-나프토일클로라이드(57 mg)를 실시예 46과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 유리 염기로서 얻었다.
수량: 21 mg (14%)
1H-NMR (유리염기로 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 2.49(br, 2H),
2.64(br, 2H), 3.54(br, 4H), 3.68(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.92(s, 6H),
7.24(s, 2H), 7.38(dd, 1H, J=5.1Hz, 1.4Hz),
7.48(dd, 1H, J=8.4Hz, 1.8Hz), 7.52-7.57(m, 2H), 7.84(s, 1H),
7.88-7.94(m, 4H), 8.52(d, 1H, J =5.1Hz)
m/z: 497 [M+]
실시예 55
N-(4-페닐벤조일)-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(103 mg)과 4-페닐 벤조일클로라이드(85 mg)를 실시예 46과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 유리 염기로서 얻었다.
수량: 78 mg (50%)
1H-NMR (유리염기로 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 2.36-2.72(m, 4H),
3.48(br, 2H), 3.62(s, 2H), 3.82(br, 2H), 3.91(s, 3H), 3.97(s, 6H),
7.24-7.28(m, 3H), 7.37-7.39(m, 1H), 7.44-7.63(m, 9H),
8.62(d, 1H, J=5.1Hz)
m/z: 523 [M+]
제조예 88
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤조산의 합성:
에틸 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤조에이트(1.19 g)를 제조예 9와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 986 mg (91%)
실시예 56
N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤조일]-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(226 mg)과 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤조산(173 mg)과 4-(디메틸아미노)피리딘(61 mg)을 디클로로메탄(3 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(2.1 ㎕)을 가했다. 빙냉하 수용성 카르보디이미드·염산염(115 mg)을 가하고, 0℃에서 2시간, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사에 에틸아세테이트를 가한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름: 메탄올 =40: 1)로 정제하여 표기 화합물을 유리 염기로서 얻었다.
수량: 94 mg (32%)
1H-NMR (유리염기로 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 2.44(br, 4H),
2.60(br, 4H), 3.61(s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.92(s, 6H),
3.97(s, 6H), 6.77(s, 2H), 7.22-7.24(m, 1H), 7.23(s, 2H),
7.46(t, 1H, J=3.9Hz), 7.59-7.62(m, 4H), 8.61(d, 1H, J=4.9Hz)
m/z: 613 [M+]
실시예 57
N-[4-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤조일]-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(103 mg)을 디클로로메탄(0.9 ㎖)에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(0.9 ㎖)을 가했다. 이어서, 4-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤조일클로라이드(55 mg)를 빙냉하 적하하고, 1시간 교반했다. 물을 가하여 클로로포름으로 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름: 메탄올 =50: 1)로 정제하여 표기 화합물을 유리 염기로서 얻었다.
수량: 134 mg (74%)
1H-NMR (유리염기로 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 2.49-2.59(m, 4H),
3.55-3.58(m, 2H), 3.62(s, 2H), 3.80-3.88(m, 2H), 3.90(s, 3H),
3.91(s, 3H), 3.92(s, 6H), 4.00(s, 6H), 6.77(s, 2H), 7.23-7.24(m, 3H),
7.48(d, 2H, J=8.1Hz), 7.59(d, 2H, J=4.9Hz), 7.64(s, 1H),
8.62(d, 1H, J=4.9Hz)
m/z: 613 [M+]
제조예 89
2-(3,4,5-트리메톡시페닐)이소니코틴산의 합성:
에틸 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)이소니코티네이트(3.17g)를 제조예 9와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 2.60 g(90%)
실시예 58
N-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)이소니코티노일]-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(160 mg)과 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)이소니코틴산(113 mg)을 실시예 56과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 유리 염기로서 얻었다.
수량: 111 mg (47%)
1H-NMR (유리염기로 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 2.40-2.52(m, 2H),
2.57-2.67(m, 2H), 3.40-3.51(m, 2H), 3.62(s, 2H), 3.83-3.87(m, 2H),
3.90(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.96(s, 6H), 3.97(s, 6H),
7.17(d, 1H, J=4.8Hz), 7.20-7.35(m, 5H), 7.63(s, 1H), 7.69(s, 1H),
8.62(d, 1H, J=5.1Hz), 8.72(d, 1H, J=4.9Hz)
m/z: 614 [M+]
실시예 59
N-신나모일-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(103 mg)과 신나모일클로라이드(65 mg)를 실시예 46과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 유리 염기로서 얻었다.
수량: 94 mg (66%)
1H-NMR (유리염기로 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 2.48-2.61(m, 4H),
3.48(br, 2H), 3.61(s, 2H), 3.63-3.83(m, 2H), 3.91(s, 3H), 3.98(s, 6H),
6.87(d, 1H, J=15.4Hz), 7.23-7.27(m, 3H), 7.36-7.37(m, 3H),
7.51-7.53(m, 2H), 7.65-7.70(s, 2H), 8.63(d, 1H, J=4.9Hz)
m/z: 473 [M+]
실시예 60
N-(3,4,5-트리메톡시신나모일)-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(103 mg)과 3,4,5-트리메톡시신남산(65 mg)을 실시예 56과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 유리 염기로서 얻었다.
수량: 59 mg (53%)
1H-NMR (유리염기로 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 2.55(m, 4H),
3.62(s, 2H), 3.67-3.85(m, 4H), 3.87(s, 3H), 3.89(s, 6H), 3.91(s, 3H),
3.98(s, 6H), 6.72(s, 2H), 6.73(d, 1H, J=15.4Hz), 7.22-7.35(m, 3H),
7.61(d, 1H, J=15.4Hz), 7.64(s, 1H), 8.63(d, 1H, J=5.1Hz)
m/z: 563 [M+]
실시예 61
N-(2,3,4-트리메톡시신나모일)-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(103 mg)과 2,3,4-트리메톡시신남산(65 mg)을 실시예 56과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 유리 염기로서 얻었다.
수량: 97 mg (59%)
1H-NMR (유리염기로 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 2.53(s, 4H),
3.61(s, 2H), 3.64-3.84(m, 4H), 3.87(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.90(s, 3H),
3.91(s, 3H), 4.00(s, 6H), 6.67(d, 1H, J=8.8Hz), 6.92(d, 1H, J=15.6Hz),
7.21(d, 1H, J=8.6Hz), 7.23-7.35(m, 3H), 7.65(s, 1H),
7.80(d, 1H, J=15.4Hz), 8.62(d, 1H, J=5.1Hz)
m/z: 563 [M+]
시험예 l
(세포접착 저해작용)
로스(Ross) 등의 방법(J. Biol. Chem., 267, 8537-8543(1992))을 참고로 하여 행했다. 즉, 사람 제대정맥 유래 혈관내피세포(HUVEC)를 48웰 플레이트로 콘플루언트가 될 때까지 배양한 후, IL-1β 또는 TNFα를 첨가했다. 첨가 5시간 후에 PKH2(Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.)로 형광 표지한 사람 단구/조직구 유래 세포인 U937을 각 웰에 1×106세포 첨가했다. 1시간 실온에서 정치한 후, 접착하고 있지 않는 U937을 씻어내고, 1% Triton X-100으로 세포를 용해하고, 잔존하고 있는 형광 강도를 측정했다(여기파장 485 nm, 측정파장 530nm). HUVEC는 EGM-2(Sanko Junyaku K. K.)로, 또한, U937은 10%FCS 함유 RPMI 1640에서 배양했다. HUVEC에의 약물의 첨가는 IL-1β 또는 TNFα 첨가시에, U937에는 세포접착 시험의 24시간 전에 행했다. 저해활성은 A=(약물 무첨가에서 IL-1β 또는 TNFα 자극한 HUVEC에의 U937의 접착 세포수), B=(약물 무첨가에서 무자극의 HUVEC에의 U937의 접착 세포수), C=(약물첨가로 IL-1β 또는 TNFα 자극한 HUVEC에의 U937의 접착 세포수)일 때, [100-(C-B)/(A-B)×100(%)]로서 산정했다. 이 결과를 표 l에 나타낸다. 대조 화합물로서 일본국 특개평 9-143075호 공보의 시험 화합물 1 및 일본국 특개평 11-92382호 공보의 딜라제프(dilazep)를 동시에 평가했다.
[표 l] 각 화합물의 1 μM의 세포접착의 저해 활성
실시예 저해율(%)
TNFα자극 IL-β 자극
1819212526373840414256 5458607069567655675652 3733447875685944565476
시험화합물 1딜라제프 512 100
이하에 구체적인 제제예를 나타낸다.
제제예 1(캅셀제)
N-[(E)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-펜테닐]-
N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]-
메틸]피페라진·2 푸말산염 30 mg
미세 결정 셀루로오즈 30 mg
락토오즈 30 mg
스테아린산마그네슘 3 mg
전량 93 mg
상기 성분을 통상의 방법에 따라 혼합한 후, 젤라틴 캅셀에 충전하고, 캅셀제를 얻었다.
제제예 2 (정제)
N-[(E)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-
4-펜테닐]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-
4-일]메틸]피페라진·2 푸말산염 30 mg
전분 44 mg
전분(김용) 5.6 mg
스테아린산마그네슘 0.4 mg
카르복시메틸셀루로오즈 칼슘 20 mg
전량 100 mg
상기 성분을 통상의 방법에 따라 혼합하여 정제를 얻었다.
제제예 3 (주사제)
N-[(E)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-펜테닐]-N'-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·2푸말산염(100 mg) 및 염화나트륨(900 mg)을 약 80 ㎖의 주사용 증류수에 용해하고, 이어서, 얻어진 용액에 주사용 증류수를 가하여 총량 100 ㎖로 한다. 이것을 무균 여과한 후 차광 앰플 10개에 분주하고, 씰링하여 무균 주사제를 얻었다.
본 발명 화합물(1)은 우수한 세포접착 저해작용 및 세포침윤 저해작용을 가지며, 알레르기, 천식, 류머티즘, 동맥경화증, 염증 등의 질환의 치료에 유용하다.

Claims (13)

  1. 하기 일반식(1)
    [식중, A는 (CH2)n, (CH2)n-CH=CH, CO-(CH2)n 또는 CO-(CH2)n-CH=CH(식중, n은 0∼3의 수를 나타낸다)를 나타내고; Z는 식(2) 또는 (3)
    (식중, R1, R2, R4, R5및 R6는 같거나 다른 것으로서, 수소원자, 알킬기, 알콕시기, 할로겐원자, 또는 니트로기를 나타내고; R3는 수소원자, 알킬기, 알콕시기, 할로겐원자, 니트로기, 나프틸기, 또는 알킬기, 알콕시기, 할로겐원자, 니트로기 및 페닐기로부터 선택된 1∼3개로 치환되어 있어도 좋은 페닐기를 나타내고; X 및 Y는 같거나 다른 것으로서, CH 또는 N을 나타낸다)를 나타내고; m은 l 또는 2의 수를 나타낸다.]로 표시되는 비대칭 환상 디아민 화합물, 그의 산부가염 또는 이들의 수화물.
  2. 제 1항에 있어서, R1, R2, R4, R5및, R6가 같거나 다른 것으로서, 수소원자, C1-C6-알킬기, C1-C6-알콕시기, 할로겐원자 또는 니트로기이며; R3가 수소원자, C1-C6-알킬기, C1-C6-알콕시기, 할로겐원자, 니트로기, 나프틸기, 또는 C1-C6-알킬기, C1-C6-알콕시기, 할로겐원자 및 페닐기로부터 선택된 1∼3개가 치환되어 있어도 좋은 페닐기인 환상 디아민 화합물, 그의 산부가염 또는 이들의 수화물.
  3. 제 l항 또는 제 2항 기재의 환상 디아민 화합물, 그의 산부가염 또는 이들의 수화물을 유효성분으로 함유하는 의약.
  4. 제 3항에 있어서, 세포접착 및/또는 세포침윤에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약인 의약.
  5. 제 4항에 있어서, 질환이 알레르기, 천식, 염증, 류머티즘 및 동맥경화증으로부터 선택된 질환인 의약.
  6. 제 l항 또는 제 2항 기재의 환상 디아민 화합물, 그의 산부가염 또는 이들의 수화물 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
  7. 제 6항에 있어서, 세포접착 및/또는 세포침윤에 기인하는 질환의 예방 또는 치료용인 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, 질환이, 알레르기, 천식, 염증, 류머티즘 및 동맥경화증으로부터 선택된 질환인 조성물.
  9. 제 l항 또는 제 2항 기재의 환상 디아민 화합물, 그의 산부가염 또는 이들의 수화물의 의약 제조를 위한 사용.
  10. 제 9항에 있어서, 의약이 세포접착 및/또는 세포침윤에 기인하는 질환의 예방 또는 치료용으로의 사용.
  11. 제 10항에 있어서, 질환이 알레르기, 천식, 염증, 류머티즘 및 동맥경화증으로부터 선택된 질환인 사용.
  12. 제 l항 또는 제 2항 기재의 환상 디아민 화합물, 그의 산부가염 또는 이들의 수화물의 유효량을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 세포접착 및/또는 세포침윤에 기인하는 질환의 처치 방법.
  13. 제 12항에 있어서, 질환이, 알레르기, 천식, 염증, 류머티즘 및 동맥경화증으로부터 선택된 질환인 처치 방법.
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