TWI248434B - Unsymmetrical cyclic diamine compound - Google Patents

Description

—_EU 1248434 五、發明説明（3 ) 技術範疇 本發明係關於具有細胞接著抑制作用及細胞浸潤抑制作 用，而在做為抗氣喘劑、抗過敏劑、抗風濕症、抗動脈硬 化劑及抗炎症劑等上有用之非對稱環狀二胺化合物或其之 鹽以及含有彼等之醫藥。 背景技術 在各種炎症性疾病中，觀察到白血球對於炎症部位之浸 潤。例如，氣喘患者中嗜酸性球對於支氣管之浸潤 (Ohkawara Y. et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 12, 4-12(1995))，動脈硬化症中巨嗟細胞及T細胞對於血管之浸 潤（Sakai A. et Arterioscler Thromb. Vase. Biol. 17，3 10-3 16 (1997))，異位性皮膚炎患者（Wakita H. et al J. Cutan. Pathol. 21，33-39(1994))及接觸性皮膚炎患者（Satoh T et al，Eur. J. Immunol. 27，85-91 (1997))中T細胞及嗜酸性球對於皮膚之 浸潤，以及慢性關節風濕症患者中各種白血球對於關節滑 膜之浸潤（Tak PP· et al.，Clin. Immunol. Immunopathol. 77, 236-242 (1995))等 ° 此等白血球之浸潤，係由炎症局部處所產生之細胞激素 (cytokine)、化學增活素（chemokin)、脂肪及補體等引起 (Albelda SM et al.，FASEB J. 8，504-512 (1994))。活性化血 流中之白血球以及被相同活性化之血管内皮細胞藉由所謂 滚動（rolling)及拘束（tethering)之相互作用，與血管内皮細 胞接著。之後，移居血管内皮以及浸潤至炎症部位 ，(Springer ΤΑ et al., Annu. Rev. Physiol. 57， 827-872 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1248434 ' A7 B7 五、發明説明（4 ) (1995))。在該過程中之白血球與血管内皮細胞接著方面， 被細胞激素等刺激而在細胞表面表現之免疫球蛋白家族 (ICAM-1及VCAM-1等），選擇素家族（E-選擇素等），整合蛋 白家族等（LFA-1及VLA-4等）以及CD44等各種細胞接著分 子扮演著重要角色（臨床免疫，30, Suppl. 18 (1998))，曾有 人指出病態與細胞接著分子之表現亢進具關聯性。 因此，能夠抑制經由細胞接著分子接著之藥劑被認為在 做為支氣管性氣喘、皮膚炎、鼻炎及結膜炎等過敏疾病， 慢性關節風濕症、腎炎、炎症性腸疾病、糖尿病及動脈硬 化症等自體免疫疾病以及慢性炎症性疾病等之預防藥及治 療藥上有效。事實上，對抗LFA-1、Mac-Ι及VLA-4等白血 球侧之細胞接著分子之抗體，或者對抗成為其之配位子之 血管内皮細胞侧之ICAM-1、VCAM-1、P-選擇素、E-選擇 素等之抗體，在各種動物病態模型中可以抑制白血球對於 炎症部位之浸潤。舉例言之，曾報告對抗VC AM-1及為其 之受體之VLA-4之中和抗體在糖尿病自然發病之NOD小鼠 模型中，可以延遲其之發病（Michie SA. et al Curr· Top. Microbiol. Immunol. 231，65-83 (1998))。又，對抗 VLA-4 或 ICAM-1及其之對應受體LFA-1之抗體在土撥鼠或小鼠過敏 性結膜炎模型中可以抑制嗜酸性球之浸潤（Ebihara et al.， Current Eye Res. 19, 20-25 (1999), Whitcup SM et al. Clin. Immunol. 93，107-1 13 (1999))，對抗 VCAM-1 之單株抗體在 小鼠DSS謗導性大腸炎模型中可以抑制白血球浸潤以及延 遲大腸炎之發病（Soriano A et al,，Lab. Invest. 80，1541-155 1 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） !248434 A7 _B7_ 五、發明説明（5 ) (2000))。再者，抗VLA-4抗體及抗CD44抗體在小鼠膠原謗 導性關節炎模型中，可以抑制其之發病（Zeidler A. et al. Autoimmunity 21，245-252(1995))。又’在缺損此等細胞接 著分子之小鼠中，與炎症模型之試驗同樣地，可以觀察到 會抑制白血球對於炎症組織之浸潤（3611(^11〇111?.€{&1· Clin. Exp. Immunol. 1 19, 57-63 (2000), Wolyniec WW.et al. Am. J. ReSpir. Cell Mol. Biol. 18，777-785 (1998)，Bullard DC. et al. J. Immunol· 157，3 153-3 158 (1996))。 但是，在使用抗體類之開發方面，由於抗體為胜性高 分子，所以被認為不僅經口投予困難，而且可能有因抗原 性而產生過敏反應等副作用之問題點。 相對於此，曾報告以經口投予為目的之各種低分子細胞 接著抑制作用化合物。雖然已有苯并嘍吩衍生物（B〇SCheUl DH. et al.，J. Med. Chem. 38, 4597-4614 (1995))，萘衍生物 (特開平10-147568號公報），羥苄酸衍生物（特開平1〇 182550號公報），木脂素類（特開平10-67656號公報）’ 取 代苯并噻唑衍生物（特開平2000-086641號公報）’縮合"比井 化合物（特開平2000-3 19277號公報）以及2,6-二燒基-4*^夕^ 基-酚（特表平2000-509070號公報）等，但目前未必犯充刀 達成目的。在特開平9-143075號公報及特開平11_92282$ 公報記載之環狀二胺化合物未顯示充分的細胞接著抑制 用，而期望進一步提高活性。 因此，本發明之目的為提供一種具有細胞接著及細月/又 潤抑制作用，並進而具有優異抗氣喘作用、抗過敏作用 -9-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1248434

抗風濕作用、抗動脈硬化作用及抗炎症作用之物質。 發明之揭示 鑒於上述實情，為了得到抑制細胞接著及細胞浸潤之物 貝，進行深入研究之結果發現通式⑴表示之化合物具有 優兴的細胞接著及細胞浸潤抑制作用，在做為抗過敏劑， 抗氣喘劑、抗風濕劑 '抗動脈硬化劑及抗炎症劑等上有 用，而完成本發明。 亦即’本發明&供一種通式⑴表示之環狀二胺化合 物，其之酸附加鹽或彼等之水合物：

⑴ [式中，A表示（CH2)n、（CH2)n-CH=CH、（:0-((¾)^ C0-(CH2)n-CH=CH(式中，n表示〇〜3之整數）；z表示（2)或（3广

(式中Ri，R: 坑基、坑乳基、鹵素原子或硝基；R3表示氫原子 '垸基 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1248434 A7 B7 五 、發明説明（1 ) ~ --- ^虱基、i素原子、硝基、莕基、或可被卜3個烷基、烷 #基_鹵素原子、硝基及苯基中選出者取代之苯基；又及 Y相同或相異，各表示CH或N);以及m表示之數]。 2本發明提供一種含有做為有效成分之上述環狀二胺 化a物、其之酸加成鹽或彼等之水合物之醫藥。 一再者，本發明提供一種醫藥組合物，其含有上述之環狀 胺化合物、其之故加成鹽或彼等之水合物以及醫藥上容 許之載體。 再者，本發明提供一種上述之環狀二胺化合物、其之酸 加成鹽或彼等之水合物在醫藥製造上之用途。 更進一步而言，本發明提供一種細胞接著及/或細胞浸 潤引起之疾病之處置方法，其之特徵為將上述環狀二胺化 口物、其之酸加成鹽或彼等之水合物之有效量投給有需要 之患者。 實施發明之最佳形態

Rl〜R6表示之烷基以Ci-Cs烷基為較佳，具體而言，例如 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三 丁基、戊基及己基等，尤其以甲基、乙基、正丙基、異丙 基及第三丁基等為較佳。

Rl〜R6表示之烷氧基《CrQ烷氧基為較佳，具體而言， 例如為甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丁氧基及異丁氧基 等’尤其是以甲氧基、乙氧基及異丙氧基為較佳。R1〜R6 表示之_素原子例如為氣原子、溴原子、氟原子及琪原 子0 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1248434 A7 _____B7 五、發明説明（8 ) R3可為被1〜3個從烷基、烷氧基、鹵素原子、硝基及苯 基中逑出者取代之苯基’以及該苯基上之取代基例如為與 上述烷基、烷氧基及自素原子同樣者。 做為（(：出乂者，以亞甲基、伸乙基及三亞甲基為較佳。 做為（CH2)n-CH=CH 者，以 CH2-CH=CH、（CH2)2CH=CH 及 (CH2)3CH=CH為較佳。做為C0(CH2)n者，以⑶及⑺⑶：為 較佳。做為C〇（CH2)n-CH=CH者，以COCH=CH為較佳 在式（2)中具有X及γ之環例如為苯環、吡啶環及喃淀 環。 做為本發明化合物（1)之酸加成鹽，若為藥學上容許之 鹽將無特殊限制，例如為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、 硫酸鹽、磷酸鹽等礦酸之酸加成鹽；芊酸鹽、甲磺酸錄、 乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、草酸鹽、順丁烯一 酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽及醋 機酸之酸加成鹽。 |寺¥ =，本發明化合物（1)可以溶媒合物（以水合物為代表）之 形態存在，該溶媒合物亦被包含在本發明之中。 《 本發明化合物（1)，可以依照下式之a法、 造。 b去或c法製 [a 法]在 A為（CH2)n或（CH2)n-CH=CH之場合，將 2_(3 4 5 二甲氧苯基）吡啶甲基首先導入二胺體（9)之合成法 -12-

1248434 A7 B7 五、發明説明（9 )

MeO

(la) [式中R7表示鹵素原子、烷磺醯氧基或芳磺醯氧基；A1表 示（CH2)n或（CH2)n-CH = CH ;以及m及Z與上述者同]。 亦即在甲苯、苯、四氫呋喃（THF)、二崎烷及乙腈等溶 媒中，於肆（三苯膦）鈀（0)等金屬觸媒及2M碳酸鈉等鹼存 在下，將2-氯異菸鹼酸乙酯（4)與3,4,5·三甲氧苯硼酸（5)在0 °C至回流溫度（較佳在90°C)下，反應10分鐘至數日（較佳反 應一夜），得到化合物（6)。將其在THF中，藉由在-20°C至 室溫（較佳在0°C )與氫化鋰鋁反應數分鐘至數小時，（較佳 -13- κ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1248434 五、發明説明（10 反應30分鐘）’得到醇體（7)。將醇體⑺在氯仿、二氯甲 ，、乙酸乙自旨、W、THF及：料等溶媒中，與疏酿氣 在-2〇C至罜溫（較佳在〇。〇攪拌丨小時至數曰 時），得到氯體⑻。將氯體⑻及二胺體（9)在Ν,」見； 睡胺（DMF)、二甲基残（D_)及乙料溶媒中，於碳酸 神二存在下，在室溫至1〇〇°C (較佳在室溫）攪拌i小時至數曰 (較佳擾拌5小時），得到單取代體⑽。藉由將該化合物 ⑽與化合物⑴）縮合，可以得到本發明化合物〇a)。縮合 反應藉由在DMF、DMSO及乙腈等溶媒中，於碳酸却存: 下，在室溫至·C(較佳在7〇。〇撥摔！小時 拌2小時）而進行。 V孜住ί見 以示之自素原子以氯原子及澳原子為較佳。做為燒磺 酿乳基者，以甲續醯氧基為較佳，做為芳續酿氧基者，以 對-甲苯續醯氧基為較佳。 孩化合物（1 1)例如可依照下述之反應式製造。 Ζ—A1 - OH (13) (11) Ζ—CH= CH— (CH2)n•广 COOR8 或 Z—(CH2)n•广 COOR8 (12) [式中’ R8表示氫原子或低碳垸基，A1表示（CH2)n或（CH2)n CH = CH，以及Z及R7如同上述者]。 亦即，將m酸或其之醋衍生物⑽用氯化裡銘等還原劑 达原’仵到醇體（13) ’繼而將其與硫醯氯等㈣劑及甲碍 -14-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)六4規^0 X 297公 1248434 A7

酿化劑仙，得到化合物(11)。其中，還原反應以與上述 化合物⑺之合成之場合同樣地進行。又，在自化之場 合，藉由將硫醯氯及醇體（13)在氯仿、二氯甲烷、乙酸乙 酉旨、、乙醚、THF及：料等溶媒中，另-方面，於甲㈣ 化之場合，將甲磺醯氯化物及醇體（13)於三乙胺及吡啶等 鹼存在下’在氯仿、二氯甲’充、乙酸乙酯、乙醚、丁卵、 二呤烷及吡啶等溶媒中，於_2(rc至室溫（較佳於ot:)攪拌i 小時至數日（較佳攪拌5小時）而進行。 [b法]· A為（CH2)n或（CH2)n-CH=CH之場合，將A-Z基導入二 胺體（9)後，導入2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶甲基之合成法 Z—a1—R7 (11)

ΗΝ^^ι k^>N—A^Z 、/ m (14)

[式中，A1 表示（CH2)n或（CH2)n-CH=CH，以及 Z，R7及 m如 同上述者]。 亦即’藉由將化合物（1 1)與二胺體（9)縮合，得到單取代 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公董) 1248434 A7 B7 五、發明説明（12 ) (14) ’然後將其與化合物（8)反應，可以得到本發明化合 物（1 a)。在該反應中，化合物（丨丨）及二胺體（9)之縮合反應 以及化合物（14)與化合物（8)之縮合反應，可以分別在與上 述化合物（10)和化合物（丨丨）以及化合物（8)和化合物（9)之反 應同樣之條件下進行。 [c法]:A為 CCHCH2)n4CO-(CH2)n-CH=CH之場合 OMe

CH=CH，以及Z及m如同上述者）。 亦即，藉由將為酸氯化體或羧酸體之化合物（丨5)與化合 物（10)縮合，可以得到本發明化合物（lb)。酸氯化體（15)與 化合物（10)之反應，例如藉由在氯仿及二氯甲烷等溶媒 中，於(TC至回流溫度（較佳於室溫）攪拌丨小時至數日（較佳 5小時）而進行。又，羧酸體〇5)與化合物（丨〇)之反應，例 -16- 1248434

如藉由在氯仿及二氯甲燒等溶媒中，於二環己基硬化二亞 胺、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳化二亞胺·鹽酸鹽（水溶性 碳化二亞胺·鹽酸鹽）及二異丙基碳化二亞胺等脫水縮合 劑存在下，於0°c至回流溫度（較佳於室溫）反應10分鐘至 數日（較佳6小時）而進行。 本發明化合物（1)雖可藉由上述方法得到，但如有需要 時，可用再結晶法及管柱層析法等通常之精製手段精製。 又需要時，可以藉由一般方法做成上述所期望之鹽或溶媒 合物。 如此得到之本發明化合物（1)，其之酸加成鹽或溶媒合 物顯示後述實施例所示之優異細胞接著抑制作用，在做為 包含人類之動物之氣喘、過敏、風濕症、動脈硬化症及炎 症等之治療或預防用醫藥上有用。 九 本發明之醫藥，為以上述化合物（1)、其之鹽或其之溶 媒合物作為有效成分者，其之投予形態無特殊限定，可2 治療目的適當地選擇，例如為口服劑、注射劑、拴劑、I欠 膏劑、吸入劑、點眼劑、點鼻劑及貼附劑之任一者^此^ 之投予形態，可以藉由添加藥學上容許之載體，以及以寺 技藝人士公知慣用之製劑方法製造。 調製口服用固形製劑之場合，可以在本發明化合 中加入賦形劑’並於需要時添加粘合劑、崩散劑、潤严 劑、著色劑、矯味劑及矯臭劑等後，藉由一妒 ^ 柯田股万法製造錠 劑、加衣錠劑、顆粒劑、散劑及膠囊劑等。 ^ r|z 4此等添加 剑者’可為孩領域-般使用I’舉例言之，做為賦形劑者 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1248434 五 、發明說明（ 14 例如為乳糖、白糖、氯化納、 ^ 陶土、微晶纖維素及碎酸等 ：二’:：、碳酸鈣、白 乙醇、丙醇、單糖將—— 為枯a劑者，例如為水、 基纖維素、羥丙基纏維妾、〜 斂如〉夜、明膠液、羧甲 基纖維素、蟲膠、磁^ Μ基擬粉、甲基纖維素、乙 劑者，例如為二l I及聚乙缔吡咯啶酮等，做為崩散 ^ 例如為乾燥澱粉、海 鈉、碳酸鈣、十二基矽酸 :、夏脂粉末、碳酸氫 作為潤诉Ml 凡 、硬脂酸單甘油酯及乳糖等， !:; :，例如為精製滑石粉、硬脂酸鹽、-砂及聚 乙一知寺，做為矯味劑者，例 永 酒石酸等。 “例如為白糖、燈皮、檸檬酸及 贫周製口服用液劑之培人 矯味啷、可在本發明化合物⑴中添加 者，例如為香草素等，做為緩衝：者=，：=劑 等，做為安定化劑者，例如為西黃 r鋼 等。 只㈢胗阿拉伯膠及明膠 調製注射劑之場合’可在本發明化合物⑴中 即！、、安定化劑、等張化劑及局部麻醉劑等，以 万二製造皮下、肌肉及靜脈内注射劑。做為該 值調郎劑及緩衝劑者’例如為棒權酸納、乙酸 納及鱗酸崎。做為安定化劑者，例如為亞硫酸麵、 EDm倾乙酸及硫代乳酸等。做為局部麻醉 例如為鹽酸普魯卡因（procalne Ηα)及鹽酸利多卡因 (Hd〇Caine HC1)等。做為等張劑者例如為氯化納及葡萄糖 -18· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 1248434 五、發明説明（15 等。 调製检劑之場i + 士 & ,_ 本發明化合物（1)中加入業界公 知（製浏用載體，例如聚乙二醇、羊芬一 肪酸甘油酯等，再者，如命 曰、w σ 3 二脂 者如而要可於加入界面活性劑

Tween(登錄商標）等後，藉由_般方法製造。 =軟V劑《場合，如需要可在本發明化 入基劑、^化劑、濕潤劑及保存劑等，以力 法混合及製劑化。做為甚剜去 .,^ 力又万 仪為基剤者，例如為流動石 士林、晒密蠟、十八碳醇及 巴凡 “η — 心及石臘寺。做為保存劑者，例如 等。 對&基下馼乙酯及對羥基苄酸丙酯 及:ΐ:者以外’可以藉由-般方法做成吸入劑、點眼劑 予 化 本發明之醫藥之投予量雖然隨年齡、體重、症狀、浐 形態及投予次數等而異，但通常料成人而言，本發: = 每日劑量以H_mg，單次或分成數次h 丁或非經口投予為較佳。 才又 實施例 下文雖列舉實施例說明本發明，但本發明 不限於此。 ^ ^均 製造例1 2-(3,4,5-二甲氧苯基）異菸鹼酸乙酯之合成·· )Me ，C〇2Et -1 9 - 本紙張尺度適财關家標準(CNS) A4規格(·Χ297公复)— 1248434 A7 B7

五、發明説明（16 ) 將3,4,5-三甲氧苯基硼酸（20.64 §)及2-氯異菸鹼酸乙酷 (19.06 g)懸浮於甲苯（200 mL)及THF (100 mL)之混合溶媒 中，加入2M碳酸鈉（200 mL)及肆（三苯膦）鈀（〇) (5.93 g)。 於氬氣氛圍氣及90 °C下攪;拌一夜，加入乙酸乙酯及分離有 機層。將有機層用飽和食鹽水洗淨及用無水疏酸鎂乾燥 後，減壓濃縮。將得到之殘餘物用矽膠管柱層析（己燒： 乙酸乙酯=5·· 1)精製、得到標題化合物。 產量：27.70 g (85%) iH-NMR (400MHz，CDC13)& 1.45 (t，3H，>7·0Ηζ)，3.92 (s， 3H)，3.99 (s，6H)，4.46 (q，2H，J=7.0Hz)，7.30 (s，2H)，7.76 (dd，1H，J=5.1Hz，1·6Ηζ)，8·24 (dd，1H，J=1.6 Hz，0.8Hz)， 8.81 (dd，1H，J=5.1Hz，0·8Ηζ) 製造例2 4-經甲基-2-(3，4,5-三甲氧苯基）?比咬之合成：

將2-(3，4,5 -三甲氧苯基）異If驗酸乙g旨（2 7.70 g)溶於THF (200 mL)，於0°C及氬氣氛圍氣下加入氫化鐘铭（3 3 1 g)， 並於〇°C攪拌1小時。在反應液中加入少量水，繼而加入硫 酸鈉，經由矽藻土過濾，及將濾液減壓濃縮濾液後，將粗 結晶從乙酸乙@旨-己燒中再結晶，得到標題化合物。 產量：18.15 g (76%) ^-NMR (400MHz, CDCI3) 5 : 3.90 (s, 3H)? 3.95 (s 6H) 4 79 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公爱） 1248434

五、發明説明（17 ) (s，2H)，7.19 (d，1H，J=5.1Hz)，7.21 (S，2m ^ 8.60 (d，1H，J=5.1Hz) 、，叫， 製造例3 4-氯甲基-2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶之合成：

將4·羥甲基-2_(3,4,5·三甲氧苯基）吡啶（18 15 8)〉谷於着〆士 (300 mL)並於〇°C加入硫醯氯（19.2 mL)，30分於你 、、 、里便回到室溫 並攪拌4小時。反應終了後，將反應液用飽和唆酸气鋼 溶液及飽和食鹽水洗淨，以及用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃 縮後，將粗結晶用氯仿及己烷再結晶，得到標題化八物。 產量：17.87克（92%) ^-NMR (400MHz? CDC13) 5 : 3.91 (s? 3H), 3.97 (s, 6H), 4 61 (s，2H)，7·24 (s，2H)，7.26 (d，1H)，J=5.1Hz)，7.68 (s，1H) 8.67 (d，1H，J = 5.1Hz) 製造例4 M[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡P井之合 成：

裝 η

線

將4-氯甲基-2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶（13.52 g)及六氫 (11.89 g)溶於DMF (100 mL)，加入碳酸鉀（15.89 g)並於 - 21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公釐） 1248434

室溫檀拌5小時。減壓濃縮後，在殘餘物中加入氯仿並用 水洗淨。用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，將殘餘物用矽 膠管柱層析（氯仿：甲醇=20: i —氯仿：氨飽和之甲醇 40:1)精製，得到標題化合物。 產量：10.34 g(66%) 〖H-NMR (400MHz，CDC13) 5 : 1.56 (br. s，1Η)，2·46 (br. s， 4H)，2.91 (t，4H，J=4.9Hz)，3.55 (s，2H)，3.90 (s，3H)，3.97 (s， 6H)，7.22 (d，1H，J=5.1Hz)，7.24 (s，2H)，7.64 (s, 1H)，8.59 (d， J=5.1Hz) 製造例5 3·(3,4,5-三甲氧苯基）-2-丙烯-l-醇之合成：

OH 將3,4,5-三甲氧桂皮酸（1.5 g)溶於THF (100 mL)，於冰冷 下加入三乙胺（0.64 mL)後，滴入氯碳酸乙酯（0.44 mL)。於 立溫撥拌1小時後’於冰冷下添加氫测化鈉（477 mg)。於室 溫攪拌1小時後，加入稀鹽酸並用氯仿萃取，將有機層用 飽和食鹽水洗淨，以及用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後， 將殘餘物用矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=1: 1)精製，得 到標題化合物。 產量：736 mg (78%) 〖H_NMR (400MHz, CDC13) δ: 3.85 (s，3H)，3.87 (s，6H)，4.33 (s，2H)，6.29 (dt，1H，J=15.8Hz，5.9Hz)，6.55 (d，1H， -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1248434 A7

J=15.9Hz), 6.62 (s? 2H) 製造例6 3-(3,4,5-三甲氧苯基）丙醇之合成： OMe

將3-(3,4,5-二甲氧苯基）_2_丙缔1酿 I ^知（120 mg)溶於乙醇並 加入職-碳(60 mg)，於氫氣蒙氣下，於室 時。㈣藻土㈣後’將滤液減㈣縮，用氯仿萃取，將 有機層用飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃 縮，將殘餘物用矽膠管柱層析（氯仿：甲醇=14:1)精製，得 到標題化合物。 ' 產量：44 mg (34%) tNMR (400MHz，CDC13) 5: 1.82-1.90 (m，2H)，2.63 (t，2H， J=7.8Hz)，3.66 (t，2H，J=6.4Hz)，3.79 (s，3H)，3.82 (s，6H)， 6.39 (s, 2H) 製造例7 甲磺酸[3-(3,4,5-三甲氧苯基）丙基]酯之合成：

〇Ms 將3-(3,4,5-三甲氧苯基）丙醇（44 mg)溶於二氯甲院（2 mL) 並加入p比淀（55.6 mg)，於冰冷下加入甲績驢氯（37.4 mg)並 於室溫攪拌3小時。加入稀鹽酸及用氯仿萃取，將有機層 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1248434

題化合物。 用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸納乾燥。減壓濃縮後， 將殘餘物用矽膠管柱層析（氯仿：甲醇=4〇:1)精製，得到標 產量：50 mg (85%)

^β^Ηζ), 6.38 (s5 2H) 實施例1 N_[3-(3,4,5-三甲氧苯基）丙基]_Ν，_[[2_(3,4,5_三甲氧苯基）吡 啶-4-基]甲基]六氫吡啡· 2順丁烯二酸鹽之合成··

將1-[[2-(3,4,5_三甲氧苯基）吡啶基]甲基]六氫吡畊（57 mg)溶於乙腈（4 mL)，加入甲磺酸d#，4，％三甲氧苯基）丙 基]§旨（5 0 mg)，碘化鉀（35 mg)及碳酸鉀（46叫），並於7〇°C 擾拌2小時。添加水，用氯仿萃取及將有機層用飽和食鹽 水洗淨。用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，將殘餘物用矽 膠管柱層析（氯仿：甲醇=2〇:1)精製，在得到之油狀物中加 入順丁烯二酸作成鹽，得到標題化合物。 產量：52 mg (40%) h-NMR (以游離鹼測定，4〇〇mHz，CDC13) (5 : 1.79-1.93 (m， 2H)，2.37-2.68 (m，12H)，3.58 (s，2H)，3.82 (s，3H)，3.84 (s， 6H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，6.40(s,2H),7.2l-7.24(m， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐） 1248434 A7 B7 五、發明説明（21 3H)，7.63 (s，1H)，8.59 (d，1H，J = 5.1Hz) m/z (El): 551[M + ] 製造例8 3-(2,3,4-三甲氧苯基）丙錦r酸乙酿之合成：

MeO^Y^^^COsEt OMe 在氬氣蒙氣下，將60%氫化鈉（245 mg)懸浮於THF (1 mL) 中，於冰冷下滴入二乙基膦酸乙酸乙酯（l u mL)並攪拌30 分鐘。繼而加入2,3,4-三〒氧；駿（1,〇 g)後，於室溫攪拌3〇 分鐘並減壓濃縮。將殘餘物溶於氯仿中，用水及飽和食鹽 水洗淨及用無水硫酸錢乾燥後’減壓濃縮。將殘餘物用 膠管柱層析（己烷：乙m1:1)猜製，得到標題化人 物。 σ 產量：1.15 g (84%) !H-NMR (400MHz, COCh) δ : 1.33 ft ^ ，川，J=71Hz)，3.88 (s 3H)，3.89 (s，3H)，3.92 (s，3H)，4·25 (q τ一”u、 、， Η，2H，J=7.2Hz)，6.42 (d 1H, J=16.0Hz)，6.69 (d, 1H，J=8.8HZ) 7 ”。1TT 、， A /.27 (d，1H，H.8H、 7.88 (d, 1H, J=16.0Hz) )， 製造例9 3-(2,3,4-三甲氧苯基）丙晞酸之合成：

C02H OMe -25-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1248434 A7

將3-(2,3,4-三甲童 乳基）丙婦酸乙酯（1·15 α、玄认r縫 mL)中，加入ι〇〇/寄宗 g)/合於乙g争（20 ^ , 父虱化鉀（1.21 g),於室溫攪拌5小時，並 將反應液減壓濃縮。， "

、 、 在殘餘物中加入水，用2M鹽酸將pH 值調成2 ’然後用乙酸乙酿萃取。將有機層用無水硫酸納 乾燥後’減壓濃縮，得㈣題化合物。 產量：1.00 g (97%) 製造例10 3-(2,3,4-二甲氧苯基）·2_丙烯_丨_醇之合成：

OMe 以與製造例5同樣之方式處裡3-(2,3,心三甲氧苯基）丙烯 酸（585 mg)，得到標題化合物。 產量：410 mg (80%) iH-NMR (400MHz，CDC13)(5: 3.86 (S，3H)，3.87 (s，3H)，3.90 (s，3H)，4.32 (d，2H，J=6.1Hz)，6.30 (dt，1H, J=16.0HZ, 6.1Hz)，6.66 (d，1H，J=8.8Hz)，6.80 (d，1H，J=16.0Hz)，7.17 (d，1H，J = 8.8Hz) 製造例11 3 - (2，3，4 -二甲氧苯基）丙醇之合成：

OMe

OH 以與製造例6同樣之方式處理3-(2,3,4-三甲氧笨基）-2-丙 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1248434 A7 B7 五、發明説明（23 ) 烯-1-醇（163 mg)，得到標題化合物。 產量：75 mg (43%) j-NMR (400MHz，CDC13) (5 M.81 (quint，2H，J二6.7Hz)，1.98 (t，1H，J = 6.0Hz)，2.67 (t, 2H，J = 7.2Hz)，3.57-3.61 (m，2H)， 3.85 (s，3H), 3.87 (s，3H)，3.90 (s，3H), 6.74 (d，1H，J = 8.3Hz)， 6.84 (d? 1H, J-8.6Hz) 製造例12 甲磺酸[3-(2,3,4-三甲氧苯基）丙基]酯之合成：

以與製造例7同樣之方式處理3-(2,3,4-三甲氧苯基）丙醇 (37 mg)，得到標題化合物。 產量：14 mg (28%) lH-NMR (400MHz? CDC13) (5 ： 2.02 (quint, 2H? J-6.7Hz)? 2.68 (t，2H，J = 7.4Hz)，3.01 (s，3H)，3.84 (s，3H)，3.87 (s，3H)，3.89 (s，3H)，4.23 (t，2H，J=6.3Hz)，6.61 (d，1H，J = 8.3Hz)，6.82 (d， 1H，J二8.6Hz) 實施例2 N_[3-(2,3,4-三甲氧苯基）丙基]-Nf-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡 淀-4-基]甲基]六氫说_· 2順丁婦二酸鹽之合成：

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1248434 A7 B7 五、發明説明（24 ) 藉由將1-[[2-(3,4,5_三甲氧苯基比淀-4-基]甲基]六氫叶匕 畊（17 mg)與甲磺酸[3-(2,3,4-三甲氧苯基）丙基]酯（14 mg)以 與實施例1同樣之方式反應，做成順丁烯二酸鹽，得到標 題化合物。 產量：16 mg (45%) iH-NMR (以游離鹼測定，400MHz, CDC13) 5 : 1.65-1.80 (m， 2H)，2.30-2.70 (m, 12H)，3.50 (s，2H)，3.76 (s，3H)，3.78 (s， 3H), 3.79 (s，3H)，3.83 (s，3H)，3.90 (s, 6H)，6.52 (d，1H， J=8.6Hz)，6.75 (d，1H，J=8.4Hz)，7.12-7.16 (m, 3H)，7.56 (s， 1H)，8.52 (d，1H，J=4.9Hz) m/z (El): 551 [M+] 實施例3 N-[3-(吡啶-4-基）丙基]-N’-[[2-(3,4,5_三甲氧苯基）吡啶-4-基] 甲基]六氫吡啡· 2順丁烯二酸鹽之合成：

藉由將卜[[2-(3,4,5·三甲氧苯基）咐淀-4-基]甲基]六氫p比 畊（196 mg)及4-(3_氯丙基）吡啶（89 mg)以與實施例1同樣之 方式反應，做成順丁烯二酸鹽，得到標題化合物。 產量：73 mg (18%) iH-NMR (以游離鹼測定，400MHz，CDC13) 5 : 1.78-1.90 (m

2H)，2.37 (t，2H，J = 6.4Hz), 2.40-2.61 (m，8H)，2.61 (t，2H J=6.6Hz)，3.58 (s，2H)，3.91 (s，3H)，3.97 (s，6H)，7.12 (d，2H 28- 1248434 A7 B7 五、發明説明（25 M 3H)，7.64 2H，J=4 9Hz) J = 5.6Hz)，7.23-7.24 J = 5.8Hz)，8·60 (d，21 m/z (El): 462 [M + ] 實施例4

(s, 1H), 8.48 (d, 1H Ν·[(6-甲基吡啶-2-基）甲基]-N，-[[冲，4,5·5甲氧苯基淖& 4-基]甲基]六氫吡畊· 2順丁烯二酸鹽之合成：

藉由將1-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基风啶|基]甲基]六氫吡 畊（197 mg)及2-氯甲基_6_甲基吡啶（59 mg)以與實施例i同 樣之方式反應’做成順丁烯二酸鹽，得到標題化合物。 產量：105 mg (32%) h-NMR (以游離鹼測定，4〇〇MHz，CDC13) 5: 2.54-2.56 (m， 7H)，3.13 (br，4H), 3.84 (s，2H)，3.90 (s，3H)，3.98 (s，6H)， 5.13 (s，2H)，7.22-7.25 (m，4H), 7.67-7.71 (m，2H), 8.06 (d, 1H，J = 7.6Hz)，8.60 (d, 1H，J=5.1Hz) m/z (El): 448 [M + ] 實施例5 N-芊基-N、[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）P比啶基]甲基]六氫吡 畊· 2順丁晞二酸鹽之合成：

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1248434 A7 B7 五、發明説明（26 藉由將1-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶_4·基]甲基]六氫吡 畊（103 mg)及芊基溴（46 # 1)以與實施例i同樣之方式反應， 做成順丁烯二酸鹽，得到標題化合物。 產量：22 mg (11%) H-NMR (以游離驗測定 ’ 400MHz，CDC13) (5 : 2 80-3 62 (m 8H)，3.70 (s，3H)，3.75 (s，2H)，3.86 (s，6H)，4.23 (s，2H)， 7.30 (d，1H，J=4.6Hz)，7.35 (s，2H)，7.45 (m，5H)，7.89 (s， 1H)，8.61 (d，1H，J=4.9Hz) m/z (El): 433[M + ] 實施例6 N-(4-甲基苄基）-N’-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）P比啶基]甲基] 六氫吡畊· 2順丁烯二酸鹽之合成：

藉由將1-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡 畊（172 mg)及4-甲基芊基氯（97 mg)以與實施例1同樣之方式 反應，做成順丁烯二酸鹽，得到標題化合物。 產量：63 mg (19%) iH-NMR (以游離鹼測定，400MHz，CDC13) 5 : 2.3 3 (s，3H)， 2.51 (br，8H)，3.49 (s，2H)，3·56 (s，2H)，3.90 (s，3H), 3.97 (s， 6Η)，7.1卜7.23 (m，7Η)，7.62 (s，1Η)，8.58 (d，1Η，J=4.9Hz) m/z (El): 447 [M + ] 實施例7 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1248434 A7 B7 五、發明説明（27 ) N-(3-甲基爷基）-N’-[[2<3,4,5_三甲氧苯基风啶基]甲基] 六氫4併· 2順丁錦二酸鹽之合成：

藉由將卜[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶_4-基]甲基]六氫吡 呼（1 Π mg)及3_甲基苄基氯（111 mg)以與實施例1同樣之方 式反應’做成順丁烯二酸鹽，得到標題化合物。 產量：48 mg (14%) j-NMR (以游離鹼測定，40〇mHz，CDC13) 5 : 2.36 (s，3H), 2.42-2.61 (m, 8H)，3.47 (s，2H)，3.56 (s，2H)，3.90 (s，3H)， 3.97 (s，6H)，7.12-7.26 (m，7H)，7.64 (s，1H)，8.59 (d，1H， J=4.9Hz) m/z (El): 447 [M + ] 實施例8 N-(4-第三丁基爷基）-N，-[[2-(3,4,5·三甲氧苯基风啶基] 甲基]六氫吡畊· 2順丁烯二酸鹽之合成：

藉由將卜[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶基]甲基]六氫吡 口井（172 mg)及4-第三丁基芊基氯（丨刊mg)以與實施例1同樣 之方式反應，做成順丁烯二酸鹽，得到標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1248434

AT B7 五、發明説明（28 ) 產量：43 mg (12%) iH-NMR (以游離鹼測定，400MHz，CDC 13) ά : 1.31 (s，9H)， 2.50 (br，8Η)，3.50 (s，2Η)，3。57 (s，2Η)，3·90 (s，3Η)，3.97 (s， 6Η), 7.20-7.34 (m, 7H)5 7.63 (s? 1H), 8.58 (d? 1H, ] = 5AUz) m/z (El): 489 [M + ] 實施例9 N-(3 -甲氧基+基）- [ [2-(3，4,5-三甲氧苯基）口比途-4-基]甲 基]六氫吡畊· 2順丁烯二酸鹽之合成：

藉由將1-[[2-(3,4,5-二甲氧苯基）ρ比淀-4-基]甲基]六氯ρ比 畊（m mg)及3_甲氧基芊基溴（m mg)以與實施例1同樣之 方式反應，做成順丁烯二酸鹽，得到標題化合物。 產量：46 mg (13%) W-NMR (以游離鹼測定，400MHz，CDC13) δ : 2.40-2.62 (m， 8H), 3.51 (s，2H)，3.57 (s，2H)，3。81 (s，3H)，3.90 (s，3H)， 3.97 (s，6H)，6.79-6.91 (m，3H)，7.20-7.24 (m，4H)，7.63 (s， 1H)，8.59 (d, 1H，J=4.9Hz) m/z (El): 463 [M + ] 實施例10 N-(4-硝基苄基）-N’-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基] 六氫p比喷· 2順丁晞二酸鹽之合成： 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1248434 A7 B7 五、發明説明（29

Mevj || 、丁 IN 藉由將l-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）p比啶_4-基]甲基]六氫吡 畊（113 mg)及4-硝基苄基溴（13〇 mg)以與實施例1同樣之方 式反應，做成順丁缔二酸鹽，得到標題化合物。 產量：53 mg (15%)

iH-NMR (以游離鹼測定，400MHz，CDC13) δ: 2.43-2.63 (br. s， 8H)，3.59 (s，2H)，3.61 (s，2H)，3.91 (s，3H)，4.00 (s，6H)， 7.22 (d，1H，J=4.9Hz)，7.24 (s，2H)，7.51 (d，2H，J = 8.6Hz)， 7.64 (s? 1H)? 8.17 (d, 2H, J=8.8Hz), 8.60 (d? 1H? J=4.9Hz) m/z (El): 478 [M + ] 實施例11 N-(4-氟苄基）-N’-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶_4_基]甲基]六 氫吡畊· 2順丁烯二酸鹽之合成：

藉由將卜[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡 畊（172 mg)及4-氟爷基溴（113 mg)以與實施例1同樣之方式 反應，做成順丁烯二酸鹽，得到標題化合物。 產量：91 mg (27%) iH-NMR (以游離鹼測定，400MHz，CDC13) 5 : 2.25-2.74 (m， 8H)，3.48 (s，2H)，3.57 (s，2H)，3.90 (s，3H)，3.97 (s，6H)， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1248434 A7 B7 五、發明説明（3〇 ) 6.99 (t, 2H, J-8.8Hz), 7.21 (d, 1H, J-5.1Hz), 7.24-7.28 (m? 4H), 7.64 (s，1H)，8.59 (d，1H，J=4.9Hz) m/z (El): 451 [M + ] 實施例12 N-(4-氯芊基）-仆-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六 氫吡畊· 2順丁烯二酸鹽之合成：

藉由將1-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡 畊（172 mg)及4-氯芊基溴（97 mg)以與實施例1同樣之方式反 應，做成順丁烯二酸鹽，得到標題化合物。 產量：60 mg (17%) b-NMR (以游離鹼測定，400MHz，CDC13) (5 : 2.36-2.62 (m， 8H)，3.48 (s，2H)，3.57 (s，2H)，3.90 (s，3H)，3.97 (s，6H), 7.18-7.37 (m? 7H), 7.62 (s, 1H)? 8.59 (d? 1H? J=5.1Hz) m/z (El): 467、469 [M+] 實施例13 N-(2-氯芊基）-N’-[[2_(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六 氫说畊· 3鹽酸鹽之合成：

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1248434 A7

藉由將l-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4_基]甲爲、 畊（I?2 mg)及2-氯苄基溴mg)以與實施例丨土 I、氳吡 應，做成鹽酸鹽，得到標題化合物。 式反 產量：28 mg (12%) h-NMR (以游離鹼測定，4〇〇mhz，Me〇H-d4) 5 . 3 i j 3.57 (br，4H)，3.86 (s，3H)，3.98 (s，6H)，4.19 (s 9U、Γ’ 4H)， 4.60 (

裝 2H)，7.31 (s, 2H)，7.45-7.53 (m，2H)，7.59 (dd，1H 卜 S， 1.5Hz)? 7.76 (dd? 1H? J=7.4Hz, 2.0Hz), 8.08 (d m τ / H，J==6.2Hd 8.50 (s，1H)，8.76 (d，1H，J=6.2Hz) " m/z (El): 467、469 [M+] 實施例14 N-(2,6-二氯苄基）-N’-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶_4•基]甲其 六氫说_ · 2順丁歸二之合成：

藉由將1-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）,比啶_4_基]甲基]六氯咐 畊（172 mg)及2,6-二氯芊基溴（144 mg)以與實施例}同樣之 方式反應，做成順丁烯二酸鹽，得到標題化合物。 產量：13 8 mg (19%) iH-NMR (以游離鹼測定，400MHz, CDC13) 5 : 2.36-2 55 (m 4H), 2.58-2.84 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.56 (s? 2H), 3.9〇 (s 3H)，3.97 (s，6H)，7·12 (t，1H，J = 8.0Hz)，7.20-7.30 (m，5H)， -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐） 1248434 A7 ________B7 五、發明説明（32 ) 7.64 (s，1H)，8.59 (d, 1H，J=5.1Hz) m/z (El): 501、503、505 [M + ] 實施例15 1^-(4-吡哫甲基）-1^[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基] 六氫吡畊· 2順丁烯二酸鹽之合成：

藉由將1-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4_基]甲基]六氫吡 p井（247 mg)及4_鼠甲基p比咬（92 mg)以與實施例1同樣之方式 反應，做成順丁烯二酸鹽，得到標題化合物。 產量：170 mg (35%) i-NMR (以游離鹼測定，400MHz，CDC13) 2.39-2.68 (m， 8H)，3.51 (s，2H)，3.58 (s，2H)，3.90 (s，3H)，3.97 (s，6H)， 7·22 (d，1H，J=5.1Hz)，7.25 (s，2H)，7.27 (d，2H，J=5.5Hz)， 7.64 (s，1H)，8.53 (d，2H，J = 6.1Hz), 8.60 (d, 1H, J=4.9Hz) m/z (El): 434 [M + ] 實施例16 甲基）-N'-[[2-(3,4,5i甲氧苯基）外匕咬-4-基]甲基]六 氫吡畊· 2順丁烯二酸鹽之合成：

藉由將1-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基比淀-4-基]甲基]κ氮17比 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1248434 A7 B7

五、發明説明（ 畊（172 mg)及2-溴甲基莕（132 mg)以與實施例}同樣、 反應，做成順丁烯二酸鹽，得到標題化合物。水 < 万式 產量：34 mg (10%) iH-NMR (以游離鹼測定，400MHz，c〇Cl3) δ : 2 43 .'2.68 (jr» 8H)，3.57 (s，2H)，3.69 (s，2H)，3·90 (s，3H)，3·96 (s 6 ’ 7.21 (d，1H，J=4.9Hz)，7.23 (s，2H)，7 44-7 49 (m，3h)’，7 〇 (s，1H)，7.73 (s，1H)，7.79-7.83 (m, 3H)，8.59 (d，1H，J = 5 1Hz)

m/z (El): 483 [M + ] ’ Z 製造例13 2-(3,4,5-三甲氧苯基）苄酸乙酯之合成：

將3，4,5-三甲氧苯基硼酸（7.1 g)及2-溴苄酸乙酯（7.0 g)以 與製造例1同樣之方式處理，得到標題化合物。 產量：4.16 g (43%) ^-NMR (400MHz? CDC13) ά : 1.02 (t? 3H, J=7.lHz), 3.83 (s, 3H)，3.86(S，6H)，4.09(q，2H，J = 7.1HZ)，6.52(s,2H)，7.36-7.29 (m，3H), 7.74 (d，1H，J:7.8Hz) 製造例14 2-(3,4,5-三甲氧苯基）苄醇之合成： 〇Me

-37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1248434 A7 B7

將2-(3,4,5-二甲氧苯基）苄酸乙酯（655 mg)以與製造例2 樣之方式處理，得到標題化合物。 5 產量：630 mg(理論量） W-NMR (400MHz，CDC13) (5 : 3.85 (s，6H)，3.90 (s，3H) 4 (s，2H)，6.61 (s，2H)，7.26-7.39 (m，3H)，7.53 (d，1H， 製造例15 5 ·8Ηζ) 2-(3,4,5-三甲氧苯基）苄基氯之合成：

將2_(3,4,5_三甲氧苯基）爷醇（630 mg)以與製造例3同樣' 方式處理’得到標題化合物。 產量：615 mg(理論量） h-NMR (400MHz，CDC13)5: 3.87 (s5 6H)，3.90 (s，3H)，4 53 (s，2H)，6.66 (s，2H)，7.29-7.32 (m，1H)，7.34-7.39 (m, 2H) 7.50-7.52 (m, 1H) 實施例17 N-[2_(3,4,5-三甲氧苯基）芊基]-^-[[2-(3,4,5_三甲氧苯基）吡 啶-4-基]曱基]六氫吡畊· 3鹽酸鹽之合成：

裝

線

-38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1248434 A7 B7 五、發明説明（35 ) 藉由將卜[[2-(3,4,5-三甲氧本基）P比淀基]甲基]六氫57比 口井（103 mg)及2-(3,4,5_三甲氧丰基）卞基氣（1丨4 m§)以與實施 例1同樣之方式反應，做成鹽酸鹽，得到標題化合物。 產量：52 mg (24%) iH-NMR (以游離鹼測定，400MHz，CDCl3)占· 2.35-2.63 (m5 8H)，3.44 (s，2H), 3.55 (s, 2H)，3.86 (s，6H)，3.90 (s，3H)， 3.91 (S，3H)，3.97 (s，6H)，6.68 (s，2H)，7.20 (d，1H，J=5.1Hz)5 7.24 (s，2H)，7.28-7.36 (m，3H)，7·47 (s，1H)，7.62 (s，1H)， 8.59 (d，1H，J=5.1Hz) m/z (El): 599 [M+] 製造例16 3-(3,4,5-三甲氧苯基）芊酸乙酯之合成：

將3,4,5-三甲氧苯基硼酸（3.7 g)及3·溴芊酸乙酯（4.〇2g)以 與製造例1同樣之方式反應，得到標題化合物。 產量：5.09 g(92%) 1H_NMR(400MHz，CDCl3)5:1.42(t，3H，J = 7.1Hz)，3.90(s， 3H)，3·94 (s，6H)，4.41 (q，2H，J = 7.1Hz)，6.79 (s，2H)，7.50 (t lH，J=7.8HZ)，7.73(dt，lH，J=7.1HZ，1.5Hz)，8.01(dt，lH， J = 7.8Hz，1.4Hz)，8.23 (t，1H，J=1.8Hz) 製造例17 3-(3,4,5-三甲氧苯基）芊醇之合成： 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1248434 A7 B7 五、發明説明（36 )

MeO Me〇

將3-(3，4,5-三甲氧苯基）芊酸乙酯（5.09 g)以與製造例2同 樣之方式反應，得到標題化合物。 產量：4。25 g (97%) !H-NMR (400MHz, CDC13) (5 : 1.87 (t, 1H, J-6.0Hz)? 3.89 (s3 3H)，3.92 (s，6H)，4.76 (d，2H，J二5.6Hz)，6.77 (s，2H)，7.34 (d， 1H，J = 7.4Hz)，7.42 (t，1H，J = 7.5Hz)，7.48 (d，1H，J=7.6Hz)， 7.55 (s, 1H) 製造例18 3-(3,4,5-三甲氧苯基）芊基氯之合成：

將3-(3,4,5-三甲氧苯基）芊醇（1.21 g)以與製造例3同樣之 方式處理，得到標題化合物。 產量·· 893 mg (69.2%) 【H-NMR (400MHz，CDC13) 5: 3.87 (s, 3H)，3.90 (s，6H)，4.62 (s，2H), 6.75 (s，2H), 7.33 (d，1H，J=7.6Hz)，7.39 (t，1H， J = 7.7Hz)，7.48 (d，1H，J = 7.6Hz)，7.54 (s，1H) 實施例1 8 N-[3-(3,4,5-三甲氧苯基）苄基]-N’-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）口比 啶-4-基]甲基]六氫吡畊· 2反丁烯二酸鹽之合成： 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1248434 A7 B7 五、發明説明（37

藉由將1-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）p比碎>4-基]甲基]六氯外匕 畊（274 mg)及3-(3,4,5-三甲氧苯基）芊基氯（193 mg)以與實施 例1同樣之方式反應，做成反丁烯二酸鹽而得到標題化合 物。 產量：239 mg (44%) W-NMR (以反丁烯二酸鹽測定，4001^出，〇]^8〇-(16)5:2 48- 2.52 (m，8H)，3.59 (S，4H)，3.76 (s，3H)M，3.78 (S，3H)，3·86 (s，6Η)，3.88 (s，6Η)，6.63 (s，4Η)，6.85 (s，2Η)，7.21-7.35 (m， 3H)，7.33 (s, 2H)，7.46-7.51 (m，2H)，7.73 (s，1H)，8.52 (d， 1H，J=4.9Hz) m/z (El): 599 [M + ] 製造例19 卜[[2-(3，4,5 -三甲氧苯基）p比咬-4-基]甲基]高碳六氫峨呼之 合成：

將4-氣甲基-2-(3,4,5-三甲氧苯基比淀（588 mg)及高碳六 氫吡畊（801 mg)以與製造例4同樣之方式處理，得到標題化 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1248434 A7 B7 五、發明説明（38 ) 合物。 產量：436 mg (61%) 實施例19 N-[3-(3,4,5-三甲氧苯基）芊基]-N’-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）口比 啶-4-基]甲基]高碳六氫吡畊.2反丁烯二酸鹽之合成：

藉由將1-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]高碳六 氫吡畊（257 mg)及3-(3,4,5-三甲氧苯基）苄基氯（21〇 mg；)以與 實施例1同樣之方式反應，做成反丁烯二酸鹽而得到標題 化合物。 產量：248 mg (41%) iH-NMR (以反丁烯二酸鹽測定，4001^1^，0?^30-(16)(5:1.78- 1.84 (m，2H)，2.77-2.83 (m，8H)，3.76 (s，3H)，3.76 (s，2H)， 3.77 (s，2H)，3·78 (s，3H)，3.86 (s，6H)，3.87 (s，6H)，6.63 (s， 4H)，6.85 (s，2H)，7.23 (d, 1H，J=4.9Hz)，7.28-7.36 (m，2H)， 7.33 (s，2H)，7.46 (dt，1H，J=7.6Hz，3.2Hz)，7.55 (s，1H)，7.75 (s，1H)，8.52 (d，1H，J=4.9Hz) m/z (El): 613 [M + ] 製造例20 4-(3,4,5-三甲氧苯基）芊酸乙酯之合成： 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1248434 A7 B7 五、發明説明（39

MeO MeO

將3，4,5-三甲氧苯基硼酸（2.01 g)及4-溴芊酸乙酯（2.29 g) 以與製造例1同樣之方式反應，得到標題化合物。 產量：2.99 g (95%) 'H-NMR (400MHz, CDC13) (5 : 1.42 (t, 3H? J=7.2Hz)? 3.90 (s? 3H)，3.94 (s，6H)，4.38 (q，2H，J = 7.2Hz)，6.81 (s，2H)，7.62 (d， 2H，J = 8.2Hz)，8.10 (d，2H，J=8.2Hz) 製造例2 1 4-(3,4,5-三甲氧苯基）芊醛之合成：

將4-(3,4,5-三甲氧苯基）芊酸乙酯（2.99 g)以與製造例2同 樣之方式處理，得到標題化合物。 產量：1.83 g (71%) 製造例22 4-(3,4,5-三甲氧苯基）芊基氯之合成：

將4-(3,4,5-三甲氧苯基）芊醇（1.83 g)以與製造例3同樣之 方式處理，得到標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1248434 A7 B7

五、發明説明（4〇 ) 產量：1.65 g (84%)

1H-NMR (400MHz，CDC13)(5: 3.90 (s，3H)，3.93 (s，6H)，4 65 (s，2H)，6.77 (s，2H)，7.46 (d，2H，J = 8.0Hz)，7.55 (d，2H J = 8.0Hz) 實施例20 〜[‘(^^三甲氧苯基丨芊基卜…-^气^^三甲氧苯基^比 啶-4-基]甲基]六氫吡畊· 2順丁烯二酸鹽之合成：

藉由將1-[[2-(3,4,5-三甲乳本基）p比咬-4-基]甲基]六氫峨 畊（3 43 mg)及4-(3,4,5-三甲氧苯基）苄基氯（293 mg)以與實施 例1同樣之方式反應，做成順丁烯二酸鹽而得到標題化合 物。 產量：169 mg (41%) iH-NMR (以順丁烯二酸鹽測定，400MHz，DMSO-d6)(5: 2.79 (t， 4H，J=4.9Hz)，3.03 (t，4H，J = 5.1Hz)，3.76 (s，3H)，3.78 (s， 3H)，3.79 (s，2H)，3.87 (s, 6H)，3·89 (s, 6H)，4.09 (s，2H)， 6.14 (s，4H), 6.91 (s，2H)，7.28 (d，1H，J=4.9Hz)，7.36 (s，2H)， 7.49 (d，2H，J = 8.4Hz)，7.68 (d，2H，J = 8.4Hz)，7.80 (s，1H)， 8.60 (d，1H，J = 5.1Hz) m/z (El): 599 [M + ] 製造例23 2 -苯基異於驗酸乙g旨之合成： 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1248434 A7 B7 五、發明説明（41 )

C〇2Et 將苯酸（147 mg)及2-氯異於驗酸乙酯（200 mg)以與製造 例1同樣之方式處理，得到標題化合物。 產量：230 mg (94%) iH-NMR (400MHz，CDC13) 5: 1.43 (t，3H，J二7·1Ηζ)，4.44 (q 2H，J=7.2Hz)，7.42-7.51 (m，3H)，7.77 (dd，1H, J = 5 〇Hz 1.5Hz), 8.04-8.06 (m, 2H)? 8.29 (d, 1H, J=l.〇Hz), 8.83 (d 1H J=0.8Hz) 製造例24 4-羥甲基-2-苯基吡啶之合成：

OH 將2-苯基異菸鹼酸乙酯（230 mg)以與製造例2同I 處理，得到標題化合物。 7K之方式 產量：165 mg (88%) !H-NMR (400MHz, CDC13) 5 : 4.74 (s? 2H) η ^ J = 4.5Hz)，7.66-7.70 (m，4H)，8.01 (d，2H，J=8 (d，！H， 1H, J = 5.1Hz) ·4ΗΖ)，(d， 製造例25

4-氯甲基-2-苯基吡啶之合成： ci -45-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1248434 A7 ___B7 五、發明説明（42 ) 將4-羥甲基-2-苯基吡啶（165 mg)以與製造例3同樣之方式 處理’件到標題化合物。 產量：167 mg (92%) [H-NMR (400MHz，CDC13) 5 : 4.56 (s，2H)，7.22 (d，1H， J=4.9Hz)，7.39-7.49 (m，3H)，7.71 (s，1H)，7.99 (d，2H， J=7.0Hz), 8.66 (d, 1H, J=4.9Hz) 實施例2 1 N-[(2-苯基α比啶-4-基）甲基]-N’-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡畊· 2反丁烯二酸鹽之合成：

藉由將1-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡 畊（226 mg)及4_氯甲基-2-苯基峨咬（1〇2 mg)以與實施例1同 樣之方式反應，做成反丁缔二酸鹽而得到標題化合物。 產量：133 mg (36%) iH-NMR (以反丁烯二酸鹽測定，400MHz，DMSO-d6) 5 : 2.49 (s， 8H)，3.56 (s，4H)，3.73 (s，3H)，3.83 (s，6H)，6.59 (s，4H)， 7·17_7.20 (m，2H)，7.29 (s，2H)，7.32-7.42 (m，3H)，7.69 (s， 1H)，7.72 (s，1H)，7.96 (s，1H)，7.98 (s，1H), 8.48 (d，1H， J=4.9Hz)，8.51 (d，1H，J=5.1Hz) m/z (El): 510 [M + ] 製造例26 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1248434 A7 B7 五、發明説明（43 2-(4-甲基苯基）異菸鹼酸乙酯之合成：

將4-甲基苯硼酸（161 mg)及2-氯異菸鹼酸乙酯（200 mg)以 與製造例1同樣之方式處理，得到標題化合物。 產量：239 mg (92%) lH-NMR (400MHz, CDC13) 5 ： 1.40 (t? 3H, J=7.1Hz)? 2.38 (s, 3H)，4.41 (q，2H，J = 7.2Hz)，7.27 (d，2H，J = 7.7Hz)，7.72 (d， 1H，J = 5.1Hz)，7.94 (d，2H，J = 8.2Hz)，8.25 (s，1H)，8.78 (d， 1H，J=5.1Hz) 製造例27 4-羥甲基-2-(4-甲基苯基）吡啶之合成：

將2-(4-甲基苯基）異菸鹼酸乙酯（239 mg)以與製造例2同 樣之方式處理，得到標題化合物。 產量：190 mg (96%) iH-NMR (400MHz，CDC13) 5: 2.34 (s，3H)，4.62 (s，2H), 7.06 (d, 1H? J=4.9Hz), 7.19 (d? 2H, J-7.8Hz)? 7.56 (s, 1H)? 7.73 (d? 2H, J = 7.8Hz)? 8.43 (d, 1H? J=4.9Hz) 製造例28 4-氯甲基-2-(4-甲基苯基）吡啶之合成： 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）

k 1248434 A7 B7 五、發明説明 44 )

Me

C! 將4-羥甲基-2-(4-甲基苯基）吡啶（190 mg)以與製造例3同 樣之方式處理，得到標題化合物。 產量：178 mg (86%) 實施例22 N-[[2-(4-甲基苯基）吡啶-ζμ基]甲基]^’-[[2-(3,4,5-三甲氧苯 基）吡啶-4·基]甲基]六氫吡畊· 2順丁烯二酸鹽之合成：

畊（289 mg)及4-氯甲基-2-(4-甲基苯基）吡啶（183 mg)以與實 施例1同樣之方式反應，做成順丁缔二酸鹽而得到標題化 合物。 產量：323 mg (51%) ^-NMR (以順丁烯二酸鹽測定，400MHz, DMSO-d6) 5 : 2 37 (s，3H)，2.85 (br，8H)，3.78 (s，3H)，3.89 (s，6H)，3.90 (s，2H) 4.08 (s，2H)，6.16 (s，4H)，7.28-7.31 (m，4H), 7.36 (s，2H) 7.83-7.84 (m，2H)，7.94 (d，2H，J = 8.4Hz)，8.61 (d，2H J = 5.1Hz) m/z (El): 524 [M+] -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

裝

IT

1248434 A7 B7 五、發明説明（45 製造例29 2-(2 -甲氧基本基）異芬驗酸乙酉旨之合成：

將2_甲氧基苯硼酸（1.00 g)及2-氯異菸鹼酸乙酯（丨2〇 g)以 與製造例1同樣之方式處理，得到標題化合物。 產量：480 mg (28%) 製造例30 4_每甲基_2-(2-甲氧基苯基）p比淀之合成：

將2-(2-甲氧基苯基）異菸鹼酸乙酯（48〇 mg)以與製造例2 同樣之方式處理，得到標題化合物。 產量：206 mg (51%) 製造例3 1 4-氯曱基-2-(2-甲氧基苯基）p比嗅之合成：

將4-羥甲基-2-(2-甲氧基苯基）吡啶（206 mg)以與製造例3 同樣之方式處理’侍到標題化合物。 產量：143 mg (64%) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱) 1248434 A7 B7 五、發明説明（46 lH-NMR (400MHz, CDC13) 5 ： 3.86 (S? 3H), 4.58 (s? 2H), 7.00 (d，1H，J = 7.0Hz)，7.06-7.10 (m，1H)，7.23 (d, 1H，J = 3.3Hz)， 7.36-7.38 (m，1H), 7.77 (dd，1H，J=7.6Hz，2.0Hz)，7.83 (s， 1H)，8.68 (d，1H，J = 5.1Hz) 實施例23 N-[[2-(2-甲氧基苯基）吡啶_4·基]甲基]^’-[[2-(3,4,5-三甲氧 苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡畊· 2順丁烯二酸鹽之合成：

裝 藉由將1-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡 呼（66 mg)及4_氯甲基_2_(2 -甲氧苯基）p比咬（45 mg)以與實施 例1同樣之方式反應，做成順丁烯二酸鹽而得到標題化合 物。 產量：54 mg (36%) iH-NMR (以游離鹼測定，400MHz，CDC13) 5 : 2.90-3.25 (m， 8H), 3.58 (s，4H), 3.84 (s，3H)，3.90 (s，3H)，3.97 (s，6H)， 7.00 (d, 1H, J = 8.2Hz)? 7.07 (m, 1H), 7.19-7.24 (m, 4H), 7.33-7.40 (m，1H)，7.64 (s，1H)，7.72-7.74 (m，2H), 8.60 (d，1H， J=5.1Hz)，8.62 (d，1H，J=4.5Hz) m/z (El): 540 [M + ] 製造例32 2-(3-甲氧基苯基）異菸鹼酸乙酯之合成： -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公釐） η

1248434 A7 --—_ ___B7 五、發明説明（47 )

將3-甲氧基苯硼酸（1.00§)及2•氯異菸鹼酸乙醋〇2〇§)以 與製造例1同樣之方式處理，得到標題化合物。 產量：790 mg (47%) ^-NMR (400MHz? CDC13)5: 1.43 (t, 3H? J=7.1Hz), 3.88 (s? 3H)，4.44 (q，2H,卜7·1Ηζ)，6.99 (d，1H，J=8.2Hz)，7.39 (t，1H， J:7.9Hz)，7.59-7.64 (m，2H)，7.78 (d，1H，J=51Hz)，8 28 (s， 1H), 8.81 (d? 1H? J=4.9Hz) 製造例33 4-羥甲基-2-(3-甲氧基苯基）吡啶之合成：

將2-(3-甲氧基苯基）異菸鹼酸乙酯（7〇5 mg)以與製造例2 同樣之方式處理，得到標題化合物。 產量：324 mg (55%) 製造例34 4-氯甲基- 2- (3 -甲氧基苯基比咬之合成：

將4-羥甲基-2-(3-甲氧基苯基）吡啶（324 mg)以與製造例2 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1248434 A7 B7 五、發明説明（48 ) 同樣之方式處理，得到標題化合物。 產量：247 mg (70%) h-NMR (400MHz，CDC13) 5: 3.17 (s，3H)，4.56 (s，2H)，6·97 (d，1H，J=7.2Hz)，7.22 (d，1H, J=5.1Hz)，7·37 (t，1H， J = 7.9Hz)，7.53-7.59 (m，2H)，7.70 (s, 1H)，8.66 (d，1H， J=5.1Hz) 實施例24 N-[[2-(3-甲氧基苯基风啶-4_基]甲基]-N4[2-(3,4,5-三甲氧 表基）0比淀-4-基]甲基]六氫ττ比p井.2順丁晞二酸鹽之合成：

藉由將1-[[2_(3,4,5_三甲氧苯基比淀_4_基]甲基]六氫叶匕 畊（2丨6 mg)及4_氯甲基_2-(3·甲氧基苯基>比啶（H7 mg)以與 實施例1同樣之方式反應，做成順丁烯二酸鹽而得到標題 化合物。 產量：157 mg (32%) iH-NMR (以游離鹼測定，400MHz，CDC13) 6 : 2.46-2.64 (m 8H), 3.57 (s，2H)，3.58 (s，2H)，3.88 (s，3H)，3.90 (s，3H) 3.96 (s，6H)，6.96 (d，1H，J = 7.4Hz)，7.22-7.25 (m，4H)，7 35_ 7.39 (m，1H)，7.54-7.60 (m，2H)，7.65 (s，1H)，7.70 (s，1H) 8.59-8.61 (m，2H) m/z (El): 540 [M + ] 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1248434 A7 B7 五、發明説明（49 製造例35 2-(4-甲氧基苯基）異菸鹼酸乙酯之合成：

w〇〇2Et 將4-甲氧基苯硼酸（179 mg)及2-氯異菸鹼酸乙酯（200 mg) 以與製造例1同樣之方式處理，得到標題化合物。 產量：225 mg (81%) !H-NMR (400MHz, CDC13) δ : 1.42 (t, 3H, J=7.1Hz)? 3.85 (s, 3H)，4.43 (q，2H，J=7.1Hz)，7.00 (d，2H，J = 8.6Hz)，7.70 (dd, 1H，J = 5.0Hz)，8.01 (d，2H，J = 8.6Hz)，8.22 (s，1H)，8.77 (d， 1H, J=5.1Hz) 製造例36 4-羥甲基-2-(4-甲氧基苯基）吡啶之合成：

將2-(4-甲氧基苯基）異菸鹼酸（227 mg)以與製造例2同樣 之方式處理，得到標題化合物。 產量：184 mg (97%) lH-NMR (400MHz, CDC13) 5 : 3.80 (s, 3H), 4.65 (s? 2H), 6.91 (d，2H，J = 8.8Hz)，7·06 (d，1H，J=4.，lHz)，7.55 (s，1H)，7.81 (d，2H，J二8.8Hz)，8.45 (d，1H，J = 5.1Hz) 製造例37 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐） 1248434 A7 B7 五、發明説明（5〇 ) ‘氯甲基-2-(4-甲氧基苯基）p比淀之合成：

將4-¾甲基-2-(4-甲氧基苯基）p比淀（184 mg)以與製造例3 同樣之方式處理，得到標題化合物。 產量：176 mg (88%) 實施例25 N-[[2-(4-甲氧基苯基）p比淀-4_基]甲基]_N’-[[2-(3,4,5-三甲氧 苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡畊· 2反丁烯二酸鹽之合成：

藉由將1-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡 嗜（216 mg)及4-氯甲基-2-(4-甲氧基苯基）吡啶（147 mg)以與 實施例1同樣之方式反應，做成反丁晞二酸鹽而得到標題 化合物。 產量：157 mg (32%) ^-NMR (以反丁烯二酸鹽測定，400MHz，DMSO-d6) (5 : 2.49 (s 8H)，3.55 (s, 2H)，3.57 (s, 2H), 3.73 (s，3H)，3·78 (s，3H)， 3·83 (s，6H)，6.60 (S，4H)，6.97 (d，2H，J = 8.8Hz)，7.14 (d，1H， J=4.9Hz)，7.19 (d，1H，J=4.9Hz)，7.30 (s，2H)，7.66 (s，1H)， 7.72 (s，1H)，7.93 (d，2H，J = 8.8Hz)，8.47 (d，1H，J=4.9HZ)， -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1248434 A7 B7 五、發明説明（51 ) 8.50 (d, 1H, J=4.9Hz) m/z (El): 540 [M + ] 製造例38 2-(3，4 - 一甲氧基苯基）異於驗酸乙酯之合成：

將3,4-二甲氧基苯硼酸（215mg)及2_氯異菸鹼酸乙酯（2〇〇 mg)以與製造例1同樣之方式處理，得到標題化合物。 產量：277 mg (90%) •n-NMR (400MHz, CDC13) 5 : 1.35 (t, 3Hj J=7.1Hz), 3.86 (s 3H), 3.92 (s, 3H), 4.36 (q, 2H, J=7.2Hz), 6.89 (d? J = 8.6Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 8.4Hz, 2.1Hz), 7.64 (dd, 1H, J-4.4HZ, 1.4Hz), 7.64 (s, 1H), 8.16 (Sj 1H), 8.70 (d, 1H^ J=4.9Hz) 製造例3 9 一甲氧苯基）-4-¾甲基p比咬之合成：

將2-(3,4-二甲氧苯基）-異菸鹼酸乙酯（227 mg)以與製造例 2同樣之方式處理，得到標題化合物。 產量：209 mg (88%) lH-NMR (400 MHz, CDC13) 5 : 3.82 (s, 3H), 3.88 (s, 3H)? 4.62 55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210x 297公釐) ' 1248434 A7 B7 五、發明説明（52 ) (s，2H)，6.82 (d，1H，J=8.4Hz)，7.03 (d，1H，J=4.7Hz)，7.34 (dd，1H，J=8.3Hz，1.9Hz)，7.50 (d，1H，J:1.8Hz)，7.54 (s，1H)， 8.42 (d，1H，J=4.9Hz) 製造例40 4-氯甲基-2-(3,4-二甲氧苯基）ϊγ比淀之合成：

將2-(3,4_一甲氧麥基）-4-¾甲基ρ比淀（209 mg)以與製造例 2同樣之方式處理’得到標題化合物。 產量：178 mg (80%) 實施例26 N-[[2_(3,4_二甲氧苯基）吡啶_4-基]甲基]以’_[[2-(3,4,5-三甲 氧苯基）p比淀-4-基]甲基]六氫峨_· 2反丁晞二酸鹽之合 成：

藉由將1-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡 畊（226 mg)及4-氯甲基_2_(3,4-二甲氧苯基）吡啶（132 mg)以 與實施例1同樣之方式反應，做成反丁烯二酸鹽而得到標 題化合物。 產量：189 mg (47%) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐） 1248434 A7 -—B7 五、發明説明（53 ) H_NMR (以反丁烯二酸鹽測定，400MHz，DMSO-d6) 5 : 2.49 (s， 8H)，3 55 (S，2Η)，3·56 (s，2H)，3.73 (s，3H)，3.78 (s，3H)， 3.81 (s, 3Η), 3.83 (s, 6H)? 6.59 (s? 4H), 6.98 (d? 1H? J=8.3Hz)? 714 (d，1H，J二4.9Hz)，7.18 (d，1H, J=4.9Hz)，7.29 (s，2H)， 7.53 (dd, 1H, J-8.3Hz? 2.2Hz)? 7.62 (d? 1H? J=2.2Hz), 7.66 (s, 1H)，7 70 (s，1H)，8.46 (d，1H，J=5.1Hz)，8.49 (d，1H， J=4.9Hz) m/z (El): 570 [m + ] 製造例41 2-(3,4,5_三甲氧基苯基）菸鹼酸乙酯之合成：

將3，4,5-二甲氧基苯棚酸（6 94 mg)及2-氯癸驗酸乙酯（6〇8 mg)以與製造例丨同樣之方式處理，得到標題化合物。 產量：799 mg (77%)

iH-NMR (400MHz，CDC13) (5: 1.10 (t，3H，J=7.2Hz), 3.89 (s， 9H)，4.19 (q，2H，J=7.2Hz)，6·79 (s，2H)，7.34 (dd，1H， J = 7.8Hz，4·8Ηζ)，8.06 (dd，1H，J = 7.8Hz，1.7Hz)，8.75 (dd，1H J=4.8Hz, 1.7Hz) 製造例42 3-羥甲基-2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶之合成·· OMe

-57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1248434 A7 B7 五、發明説明（54 ) 將2-(3,4,5 -二甲氧麥基）於驗酸乙g旨（46§ mg)以與製造例2 同樣之方式處理，得到標題化合物。 產量：293 mg (72%) H-NMR (400MHz，CDC13)5: 3.90 (s，9H)，4.72 (s，2H) 6 83 (s，2H)，7.32 (dd，1H，J = 7.9Hz，4.8Hz)，7·92 (dd，1H，J=7.9Hz， 1.7Hz)? 8.62 (dd, 1H, J=4.8Hz, 1.7Hz) 製造例43 氣甲基-2-(3，4,5 -三甲氧苯基）π比咬之合成：

將3-羥甲基-2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶（293 mg)以與製造 例3同樣之方式處理，得到標題化合物。 產量：3 1 1 mg (理論量） 實施例27 N [[2-(3,4,5-二甲氧丰基）p 比咬-3-基]甲基]_n’-[[2-(3,4 5-三 甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡畊· 4鹽酸酸鹽之合成：

藉由將1-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基风啶|基]甲基]六氯吼 口井（103 mg)及3-氣甲基-2-(3,4,5-三甲氧苯基）,比啶（88 mg)& 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1248434 A7 B7 五、發明説明（55 ) 與實施例1同樣之方式反應，做成鹽酸鹽而得到標題化合 物。 產量：22 mg (10%) iH-NMR (以游離鹼測定，400MHz，CDC13) δ : 2.54 (br，8H)， 3.58 (s，4H)，3.90 (s，3H)，3.91 (s，3H)，3·96 (s，6H)，3.97 (s, 6H)，7.21 (br，1H)，7.23 (s，4H)，7.61-7.68 (m，2H)，7.72 (d， 1H，J二8.4Hz)，8.56-8.62 (m，2H) m/z (El): 600 [M + ] 製造例44 6-(3,4,5-三甲氧基苯基）菸鹼酸乙酯之合成：

將3,4,5-三甲氧基苯硼酸（1.16 g)及6-氯菸鹼酸乙酯（1.02 g)以與製造例1同樣之方式反應，得到標題化合物。 產量：1.42 g (82%) lH-NMR (400MHz, CDC13) 5 : 1.43 (t, 3H, J-7.2Hz)? 3.92 (s, 3H)，3.98 (s，6H)，4·44 (q，2H，J = 7.2Hz)，7.32 (s，2H)，7.76 (d, 1H，J = 8.3Hz)，8.33 (dd，1H，J = 8.2Hz，2.2Hz)，9.26 (d，1H， J = 2.2Hz) 製造例45 5-羥甲基-2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶之合成：

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1248434 A7 B7 五、發明説明（56 ) 將6-(3,4,5-三甲氧苯基）菸鹼酸乙酯（658 mg)以與製造例2 同樣之方式處理，得到標題化合物。 產量：482 mg (85%) H-NMR (400MHz, CDC13)5: 3·91 (s，3H)，3.97 (s，6H)，4.76 (s，2H)，7·23 (s，2H)，7.68 (d，1H，J:7.4Hz)，7.78 (dd，1H， J = 7.4Hz，2.3Hz)，8.63 (d，1H，K3Hz) 製造例4 6 5-氯甲基-2-(3，4,5-三甲氧基苯基）吡啶之合成：

將5_羥甲基_2_(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶（685 mg)以與製 造例3同樣之方式處理，得到標題化合物。 產量·· 717mg (理論量） 實施例28 N-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶-5-基]甲基]-N，_[[2_(3,4,5_ 二甲氧苯基）p比違-4-基]甲基]六氫p比p井· 4鹽酸鹽之合成：

藉由將1-[ [2-(3,4,5-三甲氧苯基）p比淀-4-基]甲基]六氫峨 呼（103 mg)及5-氯甲基-2-(3，4,5-三甲氧基苯基比咬（μ mg) 以與貫施例1同樣之方式反應，做成鹽酸鹽而得到標題化 合物。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1248434 A7 B7 五、發明説明（57 ) 產量：24 mg (1 1%) j-NMR (以游離鹼測定，400MHz，CDC13) 5 : 2.50 (br，8H)， 3.49 (s, 2H)，3.56 (s，2H)，3.89 (s，6H)，3.90 (s，3H)，3.93 (s， 3H)，3_97 (s，6H), 6.94 (s，2H)，7.20 (d，1H，J=4.3Hz), 7.23 (s5 2H)，7.25 (br，1H)，7.62 (s，1H)，7.80 (d，1H，J = 6.4Hz)，8.57-8.62 (m? 2H) m/z (El): 600 [M + ] 製造例47 5-(3,4,5-三甲氧基苯基）菸鹼酸乙酯之合成：

將3，4,5-三甲氧基苯硼酸（6.36 g)及5-氯菸鹼酸乙酯（6.90 g)以與製造例1同樣之方式反應，得到標題化合物。 產量：7.19 g (76%) iH-NMR (400MHz，CDC13)(5: 1.44 (t，3H，J=7.1Hz)，3.91 (s， 3H)，3.95 (s，6H)，4.46 (q，2H，J = 7.1Hz)，6.79 (s，2H)，8.44 (t， 1H，J二2.1Hz)，8.96 (d，1H，J = 2.1Hz)，9.18 (d，1H，J=1.8Hz) 製造例48 3-羥甲基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶之合成：

將5-(3，4,5-三甲氧基苯基）菸鹼酸乙酯（7.19 g)以與製造例 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1248434 A7 B7 五、發明説明（58 ) 2同樣之方式處理，得到標題化合物。 產量·· 3.83 g (61.3%) iH-NMR (400MHz, CDC13) 3.88 (s，3H)，3.89 (s，6H)，4.39 (br, 1H), 4.80 (s，2H), 6,72 (s, 2H)，7.89 (t，1H，J=1.2Hz)， 8.47 (d5 1H，J = 2.1Hz)，8.63 (d，1H,卜2.2Hz) 製造例49 3-氯甲基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶之合成：

將5_羥甲基-5_(3,4,5·三甲氧基苯基）吡啶（2.85 g)以與製 造例3同樣之方式處理，得到標題化合物。 產量：1.97 g (65%) lH-NMR (400MHz, CDC13) 5 ： 3.90 (s? 3H), 3.94 (s? 6H)? 4.67 (s，2H), 6.75 (s，2H)，7.87 (t，1H，J=2.1Hz), 8.59 (d, 1H， J=2.0Hz)，8,76 (d，1H，J=2.1Hz) 實施例29 N-[[5-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶-3-基]甲基]-N、[[2-(3,4, 5-三甲氧苯基）说啶-4-基]甲基]六氫吡畊· 4鹽酸鹽之合成：

藉由將1-[(2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1248434 A7 B7 五、發明説明（59 ) 畊（103 mg)及3·氯甲基·5-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶（88 mg) 以與實施例1同樣之方式反應，做成鹽酸鹽而得到標題化 合物。 產量：20 mg (9%) iH-NMR (以游離鹼測定，400MHz, CDC13)5: 2.64 (br, 8H)， 3.62 (s，2H)，3.68 (s，2H)，3·90 (s，6H)，3.95 (s，6H)，3.97 (s， 6H)，6.80 (s, 2H)，7.22 (dd，1H，J=4.9Hz，1·2Ηζ)，2.26 (s，2H)， 7.69 (s，1H)，7.93 (s，1H)，8.51 (d，1H，J=l.8Hz)，8.60 (d，1H， J=4.9Hz)，8.73 (d，1H，J=2.2Hz) m/z (El): 600 [M+] 製造例50 2-(4-默苯基）異於驗酸乙g旨之合成：

將4-氟苯硼酸（166 mg)及2-氯異於驗酸乙酯（2〇〇 mg)以與 製造例1同樣之方式反應，得到標題化合物。 產量：226 mg (85%) ^-NMR (400MHz, CDC13) 5 : 1.43 (t? 3H, J=7.1Hz), 4.44 (q, 2H, J^7.2Hz), 7.17 (t, 2H, J = 8.6Hz)? 7.77 (d? 1H? J = 3.9Hz)? 8.02-8.06 (m，2H)，8.23 (s，1H)，8.80 (d，1H，卜4.9Hz) 製造例5 1 2-(4-氟苯基）-4-羥甲基吡啶之合成：

-63- I紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公复了 1248434 A7 B7 五、發明説明（6〇 ) 將2-(4-氟苯基）異於驗酸乙酯（226 mg)以與製造例2同樣 之方式處理，得到標題化合物。 產量：181 mg (97%) iH-NMR (400MHz，CDC13) 4.60 (s，2H)，6.99-7.06 (m，3H), 7.50 (s，1H)，7.76 (dd，2H，J=8.9Hz，5·3Ηζ)，8·40 (d，1H， J=5.1Hz) 製造例52 4-氯甲基-2-(4-氟苯基比淀之合成：

將2-(4-氟苯基）-4-¾甲基叶I：咬（18 1 mg)以與製造例3同樣 之方式處理，得到標題化合物。 產量：184 mg (93%) iH-NMR (400MHz，CDC13) 5: 4.58 (s，2H)，7.12-7.18 (m，2H)， 7.23 (dd，1H，J=4.9Hz，1.6Hz)，7.68 (s，1H)，7.95-8.00 (m， 2H)，8.65 (d，1H，J=5.1Hz) 實施例30 N-[[2-(4-|l苯基;)峨啶-4_基]甲基]_N’-[[2-(3,4,5_三甲氧苯基） 叶匕症-4-基]甲基]六氫π比畊· 2順丁缔二酸鹽之合成：

-64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1248434 A7 B7 五、發明説明（61 ) 藉由將1-[〇(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡 畊（285 mg)及4-氣甲基-2-(4-氟苯基）吡啶（183 mg)以與實施 例1同樣之方式反應，做成順丁烯二酸鹽而得到標題化合 物。 產量：466 mg (74%) h-NMR (以順丁烯二酸鹽測定，400MHz，DMSO-d6) 5 : 2.86 (br，8H)，3.78 (s，3H)，3.89 (s，6H)，3·89 (s，2H)，3.91 (s，2H)， 6.16 (s，4H)，7.24-7.29 (m，2H)，7.31-7.33 (m，2H)，7.36 (S， 2H)，7.85 (s，2H)，8.07-8.11 (m，2H)，8.62 (d，1H，J=4.9Hz)， 8.63 (d，1H，J=4.9Hz) m/z (El): 528 [M+] 製造例53 2-(4-氯苯基）異菸鹼酸乙酯之合成： 將4_氯苯硼酸（185 mg)及2-氯苯基異菸鹼酸乙酯（200 mg) 以與製造例1同樣之方式反應，得到標題化合物。 產量：227 mg (81%) lH-NMR (400MHz, CDC13) 5 ： 1.43 (t? 3H, J=7.1Hz), 4.44 (q, 2H，J=7.1Hz)，7.44 (dd，2H，J=7.2Hz，1.7Hz)，7.77 (dd，1H， J = 5.1Hz? 1.4Hz), 7.98 (dd, 2H, J = 6.7Hz, 1.7Hz)? 8.23 (s, 1H), 8.79 (d，1H，J=4.9Hz) 製造例54 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1248434 A7 B7 五、發明説明（62 2-(4-氯苯基）-4-¾甲基吡啶之合成：

將2-(4-氯苯基）異菸鹼酸乙酯（255 mg)以與製造例2同樣 之方式處理’得到標題化合物。 產量：188 mg (88%) lH-NMR (400MHz? CDC13) δ : 4.67 (s? 2H)? 7.13 (d? 1H? J=4.9Hz)，7·36 (d，2H，J=8.4HZ), 7.58 (s，1H)，7.78 (d，2H， J = 8.6Hz), 8.48 (d, 1H, J=4.9Hz) 製造例55 4-氯甲基-2-(4-氯苯基）T7比淀之合成：

將2-(4 -氯苯基）-4-輕甲基ρ比淀（188 mg)以與製造例3同产 之方式處理，得到標題化合物。 產量：176 mg (87%)

!H-NMR (400MHz, CDC13) 5 : 4.59 (s, 2H)? 7.25 (d, iH

J=4.9Hz)，7.44 (d，2H，J = 8.6Hz)，7.70 (S，1H)，7.94 (d，2H J = 8.6Hz)，8.67 (d，1H，J=5.1Hz) 實施例3 1 N-[[2-(4-氯苯基）吡啶-4-基]甲基]-Ν’-[[2·(3,4,5-三甲氧苯基） 口比淀-4-基]甲基]六氫说啡· 2順丁缔二酸鹽之合成： 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐）

線 1248434 A7

五、發明説明

例1同樣之方式反應 物。

C〇2Et 藉由將1-[[2-(3,4,5-三甲氧笨基风咬_4•基]甲基]六氮峨 井（25〇 mg)及4_氯曱基！…氯苯基风淀⑴5㈤幻以與實施 做成順丁烯二酸鹽而得到標題化合 產量：399 mg (70%) iH-NMR (以順丁烯二酸鹽測定，4〇〇MHz，DMs〇〇 $ 2 88 (br，8H)，3.78 (s，3H)，3.89 (s，6H)，3.91 (s，2H)，3·94 (s 2H) 6.16 (s，4H)，7.32 (d，1H，卜4.9Hz), 7 35 (d，m p4 9 : 7.37 (s5 2H)? 7.51 (d? 2H? J = 8.6Hz)? 7.86 (s, 1H)? 7.88 (s, 1H) 8.06 (d，2H，J=8.6Hz)，8.62 (d，1H，j=5 iHz)，8 64 y ^ J = 5.1Hz) ’ ， m/z (El): 545? 547 [M+] 製造例56 2-(4-二氟甲基苯基）異於驗酸乙I旨之合成： f3c 將4-三氟甲基苯硼酸（255 mg)及2-氯異菸鹼酸乙醋（2〇〇 mg)以與製造例1同樣之方式反應，得到標題化合物。 產量：215 mg (68%)

裝 η

-67- 1248434 A7 B7

五、發明説明（64 ) h-NMR (400MHz，CDC13) 5: 1.28 (br，3H)，4.43 (bi*，2H)， 7.63 (dd，2H，J=8.5Hz，3.0Hz)，7.71-7.73 (m，1H)，8.06 (br， 2H)，8.21 (dd，1H，J=2.6Hz，1.6Hz)，8.74 (dt，1H，J = 5.0Hz， 0.9Hz) 製造例57 4-羥甲基-2-(4-三氟甲基苯基）吡啶之合成：

將2-(4-三氟甲基苯基）異菸鹼酸乙酯（215 mg)以與製造例 2同樣之方式處理’得到標題化合物。 產量：170 mg (92%) h-NMR (400MHz，CDC13) δ : 4.74 (s，2H)，7.22 (d，1H， J = 5.1Hz), 7.69 (d，2H，J=7.6Hz)，7.70 (s，1H)，8.01 (d，2H， J = 8.4Hz)，8.56 (d，1H，J=5.1Hz) 製造例58 4-氯甲基-2-(4-三氟甲基苯基 > 比咬之合成：

將4-羥甲基-2-(4-三氟甲基苯基）吡啶（17〇 mg)以與製造 例3同樣之方式處理，得到標題化合物。 產量：175 mg (96%) 實施例32 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公I) 1248434 A7 B7 五、發明説明（65 ) N-[[2-(4-三氟甲基苯基）吡啶-4-基]甲基]-N，-[[2-(3,4,5-三甲 氧苯基）吡咬-4-基]甲基]六氫吡畊· 2順丁烯二酸鹽之合 成：

藉由將1-[[2·(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶I基]甲基]六氫吡 畊（2〇3 mg)及4_氯甲基_2_(4-三氟甲基苯基）吡啶（IK mg)以 與實施例1同樣之方式反應，做成順丁烯二酸鹽而得到標 題化合物。 產量：359 mg (75%) h-NMR (以順丁烯二酸鹽測定，400MHz，DMS〇-d6) δ 2.82-2.88 (m，8Η)，3.78 (s，4Η)，3.89 (s，6Η)，3.92 (s，3ίί) 6.16 (s，4H)，7.31 (d，1H，J=5.1Hz)，7·36 (s，2H), 7.40 (d，1{i J = 5.1Hz)，7.82 (d，2H，J=8.2Hz)，7.84 (s，1H)，7.95 (s，叫) 8·26 (d, 2H，J = 8.2Hz)，8.62 (d，1H，J=5.1Hz)，8.69 (d，叫 J=5.1Hz) m/z (El): 578 [M + ] 製造例59 2-(4-聯苯基）異菸鹼酸乙酯之合成：

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） 1248434 A7 B7 五、發明説明（66 ) 將4-聯苯硼酸（3.50 g)及2-氯異菸鹼酸乙酯（3.15 g)以與製 造例1同樣之方式反應，得到標題化合物。 產量：4·30 g (84%) 製造例60 2-(4-聯苯基）-4-羥甲基吡啶之合成：

將2-(4-聯苯基）異菸鹼酸乙酯（4.30 g)以與製造例2同樣之 方式處理，得到標題化合物。 產量：2.70 g (72%) 製造例6 1 2-(4-聯苯基）-4-氯甲基吡啶之合成：

將2-(4-聯苯基）-4-羥甲基吡啶（2.70 g)以與製造例3同樣 之方式處理，得到標題化合物。 產量：2.00 g (76%) 實施例33 N-[[2-(4-聯苯基）吡啶-4-基]甲基]-N’-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基） 吡啶-4-基]甲基]六氫吡畊之合成： -70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐) 1248434 A7 B7 五、發明説明（67 )

藉由將1-[[2-(3,4,5_三甲氧苯基）吡啶_4-基]甲基]六氫吡 畊（69 mg)及2-(4-聯苯基4-氯甲基吡啶（a mg)以與實施例 1同樣之方式反應，做成游離鹼形式而得到標題化合物。 產量：75 mg (42%) iH-NMR (400MHz，CDC13) (5: 2.32-2.87 (m，8H)，3.50-3.75 (m,4H),3.90(s，3H)，3.96(s，6H)，7.l8-7.30(m，5H)，7.31- 7.47 (m，3H)，7.63-7.81 (m，5H), 8.07 (d，2H，J=8.4HZ)，8.10 (m，2H) m/z (El): 586 [M+] 製造例62 2-(2-¾:基）異菸鹼酸乙酯之合成： C〇2Et 將2·莕硼酸（3.50 g)及2_氯異菸鹼酸乙酯（3.77 g)以與製造 例1同樣之方式反應，得到標題化合物。 產量：5.00 g (88%) 製造例63 4-羥甲基-2-(2-莕基）吡啶之合成： -71- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公复）

裝 η

1248434 五、發明説明（68

、〇H 將2-(2-莕基）異菸鹼酸乙酯（5 〇〇 g)以與製造例2 式處理，得到標題化合物。 问樣之方 產量：3.30 g (79%) 製造例64 4-氯甲基_2-(2-莕基）吡啶之合成： 裴 、將心藉甲基_2·(2-蕃基）,比淀（3 30 g)以與製造例3同樣、 方式處理’得到標題化合物。 〈 產量·· 3.30 g (92%) 訂 實施例34 N-[[2_(2-苯基）,比啶_4_基]甲基]_Ν，_[[2_(3,4,5_三甲氧苯基风 啶-4-基]甲基]六氫吡ρ井· 4鹽酸鹽之合成：

線 藉由將1-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶_4•基]甲基]六氫吡 畊（69 mg)及4-氯甲基-2-(2-莕基）峨淀（56 mg)以與實施例1 同樣之方式反應，得到為鹽酸鹽形式之標題化合物。 .72- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1248434 A7 B7 五、發明説明（69 ) 產量：20 mg (14%) h-NMR (以游離鹼測定，400MHz，CDC13) 5 : 2.57 (br，8H)， 3.59(s，2H)，3.62(s，2H)，3.90(s，3H),3.97(s，6H)，7.22-7.24 (m，4H)，7.45-7.52 (m，2H)，7.64 (s，1H)，7.86-7.95 (m, 4H)，8.14 (d，1H，J=6.8Hz)，8.49 (s, 1H)，8.60 (d，1H, J-4.9Hz), 8.67 (d, 1H? J = 5.1Hz) m/z (El): 560 [M + ] 製造例65 4-¾基-6-甲基p密淀之合成： HOs^^Me

N^N 將4-羥基-2-硫醇基-6-甲基嘧啶（3.0 g)溶於乙醇（50 mL)與 氨水（10 mL)之混合溶媒中，加入雷尼鎳（R=100，濕型， 6.0 g)，並於90°C攪拌2小時。使用矽藻土過濾及將濾液減 壓濃縮後，加入水，用乙酸乙酯萃取及將有機層用飽和食 鹽水洗淨。用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，將得到之粗 結晶用氯仿-乙醚再結晶，得到目的化合物。 產量：1.20 g (52%) iH-NMR (400MHz，CDC13) 5: 2.30 (s，3H)，6.29 (s, 1H)，8.07 (s, 1H) 製造例66 4-氯-6-甲基嘧啶之合成： ci ^yMe n^n -73- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1248434 A7 B7 五、發明説明（70 ) 將4-¾基-6-甲基tr密咬（782 mg)溶於麟醯氯（6.6 mL)，並於 回流溫度攪拌1小時。將反應液滴入冰水中，用2ΙνΙ氫氧化 納水溶液中和，用氯仿萃取，以及將有機層用飽和食鹽水 洗淨。用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到標題化合物。 產量：913 mg (理論量） 製造例67 4_甲基-6-(3,4,5-三甲氧苯基）嘧啶之合成：

將4-氯-6-甲基嘧啶（913 mg)及3，4,5-三甲氧苯基硼酸（2.73 g)以與製造例1同樣之方式反應，得到標題化合物。 產量：920 mg (50%) lH-NMR (400MHz, CDC13) (5 : 2.51 (s, 3H)5 3.84 (s? 3H), 3.88 (s，6H)，7.25 (s，2H)，7.44 (d，1H，J=〇.6Hz)，8.02 (d，1H， J=1.2Hz) 製造例68 6-(3,4,5-三甲氧苯基）嘧啶-4-甲醛之合成：

將4-甲基-6-(3，4,5-二甲氧表基）口由淀（920 mg)溶於二17号炫* (100 mL)，加入二氧化石西（784 mg)並於1〇5 撥拌整夜。加 入水，用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨及用 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1248434 A7 ----—-— B7 五、發明説明（7Ί ) …、水I酸納乾燥後，減壓濃縮，將殘餘物用石夕膠層析（己 烷：乙酸乙酯=1:1)精製，得到標題化合物。 產量：492 mg (51%) Ή-NMR (400MHz, CDC13) d ： 3.95 (s, 3H), 3.99 (s, 6H), 7.44 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 10.H (s, 1H) 製造例69 仁羥甲基-6-(3,4,5-三甲氧苯基）嘧啶之合成：

將6-(3,4,5-二甲氧苯基）嘧啶_心甲醛pm mg)溶於甲醇（5〇 niL)，於冰冷下加入氫硼化鈉（25 mg)並於室溫攪拌2小 時。減壓濃縮，將殘餘物用矽膠層析（氣仿：甲醇=5〇:1)精 製，得到標題化合物。 產量：339 mg (92%) H-NMR (400MHz，CDC13)5: 3.93 (s，3H)，3·98 (s，6H)，4.84 (s, 2Η), 7.37 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 9.18 (s? 1H) 製造例70 4-氯甲基-6-(3,4,5-三甲氧苯基）嘧啶之合成： 〇Me

Me〇Til

N^N 將4-羥基甲基-6-(3，4,5-三甲氧苯基）嘧啶（339 mg)以與製 造例3同樣之方式處理，得到標題化合物。 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1248434 A7 B7 五、發明説明（72 ) 產量：174 mg (60%) iH-NMR (400MHz，CDC13) 5: 3.86 (s，3H)，3.91 (s，6H)，4.61 (s，2H)，7.30 (s，2H), 7·78 (s，1H), 9.10 (s，1H) 實施例35 化[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]->^’-[[6-(3,4,5-三 甲氧苯基）嘧啶_4-基]甲基]六氫吡畊· 2順丁烯二酸鹽之合 成··

藉由將1-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡 畊（113 mg)及4-氯甲基-6-(3,4,5-三甲氧苯基）嘧啶（126 mg) 以與實施例1同樣之方式反應，得到為順丁烯二酸鹽之標 題化合物。 產量：20 mg (14%) iH-NMR (以游離鹼測定，400MHz，CDC13) 5 : 2.50-2.75 (m， 8H)，3.61 (s，2H)，3.72 (s, 2H)，3.91 (s，3H)，3.93 (s，3H)， 3.97 (s，6H)，3.98 (s，6H)，7.22-7.24 (m，3H)，7.36 (s，2H)， 7.65 (s，1H)，7.78 (s，1H)，8.60 (d，1H，J = 5.1Hz)，9.17 (s，1H) m/z (El): 601 [M + ] 製造例7 1 5,6,7-三甲氧莕-2-甲腈之合成： -76- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1248434 A7 B7 五、發明説明（73 OMe

CN 在無水THF (5 mL)中，於氬氣流及_75°C下，加入2·〇Μ二 異丙基胺化鐘（2.55 mL)，繼而滴入3-氰基丙酿之二甲縮醛 (672 mg)之無水THF溶液（5 mL)，並於-75。(：攪拌1小時。繼 而滴入3,4,5-三甲氧苄醛（1.〇 g)之無水THF溶液（5 mL)。回 到室溫並攪捽1小時後，加入飽和氯化銨水溶液及用乙酸 乙酉旨萃取’將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鍰乾 燥後減壓濃縮。將得到之殘餘物溶於甲醇（6 mL)，慢慢加 入硫酸（1 mL)並於100°C攪拌1小時。於〇。(：用4M氫氧化卸 水溶液調成弱鹼性，用氯仿萃取，將有機層用水及飽和食 鹽水洗淨及用無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。將殘餘物用矽 膠管柱層析（乙酸乙酯：己烷=1: 3—1: 1)精製，得到標題化 合物。 產量：847 mg (68%) 製造例72 5,6,7-三甲氧莕-2-羧酸之合成： OMe

將上述之5,6,7-二甲氧泰-2_甲腈（5·8 g)溶於乙醇（4〇 mL)，加入氫氧化鉀（11.2 g)之水溶液（10 mL)，並於回流下 攪拌1小時。放冷後餾去溶媒，將殘餘物溶於水中，用乙 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱） 1248434 A7 _____ B7 五、發明説明（74 ) 醚洗淨後’將水層用稀鹽酸中和，用乙酸乙酯萃取，將有 機層用水及飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鎂乾燥後，減壓 濃縮，得到標題化合物。 產量：5.2 g (85%) lH-NMR (400MHz? CDC13) 5 ppm: 4.00 (s, 3H), 4.02 (s? 3H), 4.06 (s，3H)，7.08 (s，1H)，8.00 (dd，1H，J=8.8Hz，1.7Hz)， 8.12 (d，1H，J=8.8H)，8.55 (d，1H, J=1.5Hz) 製造例73 羥甲基-5,6,7-三甲氧莕之合成： OMe

OH 在氬氣流及冰冷下，在無水THF (40 mL)中加入氫化雀里 鋁（579 mg)，繼而滴入5,6,7-三甲氧萘_2•羧酸（4〇 g)之無水 THF (40 mL)，並於室溫攪拌4小時。在反應液中加入乙醚 (150 mL)，加入硫酸鈉10水合物並攪拌15分鐘。將反應液 過遽，將濾、液減壓濃縮，以及將殘餘物用石夕膠管柱層析 (乙酸乙酯：己烷=1:2)精製，得到標題化合物。 產量：3.8 g(理論量） iH-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 3.97 (s，6H)，4.04 (s，3H) 4.82 (d, 2H，J = 5.6Hz)，6.93 (s，1H)，7·35 (dd，m，J=8 6Hz 1,7Hz)，7.66 (s，1H)，8.03 (d，1H，J = 8.6Hz) 製造例74 5,6,7-三甲氧莕-2-甲醛之合成： -7 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1248434 A7 B7 五、發明説明（75 〇Me Μθ0γν^ Μθ〇Λ^Λ^〇 將2-羥甲基-5,6,7-三甲氧莕（3 78 g)溶於二氯甲烷（ι〇〇 mL)，加入二鉻酸吡錠鹽（8.6丨g)並於室溫攪拌4小時。將 反應液過濾、以及將不溶物用氣仿洗淨。將錢〉咸壓濃縮 後，將殘餘物用乙酸乙醋稀釋，用2M鹽酸，水及飽和食 鹽水洗淨及用纟水硫酸鎂乾燥I’減壓濃縮，⑯殘餘物用 咬膠管柱層析（乙酸乙醋：己燒叫：3— 1:1)精製，然後從乙 酸乙酯-己烷中再結晶，得到標題化合物。 產量：3.24 g (86%) h-NMR (_MHz，CDCl3)(5ppm: 4.01 (s，3H)，4 〇2 (s 3H) 4.05 (s, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.82 (dd, lH, J=8.7Hz, ^Hz), 8.15 (d,lH, J=8.7Hz),8.19(d, 1H, J=1.5Hz), l〇. 11 (s, 1H) 製造例75 3-(5，6,7-三甲氧蕃-2-基）丙晞酸乙g旨之合成：

將5,6,7_二甲氧奈·2-甲醛（1.23 g)以與製造例8同樣之方 式處理，得到標題化合物。 產量：1.79 g (理論量） lH-NMR (400MHz, CDCl3)5ppm: 1.35 (t? 3H? J=7.1Hz)? 3.98 (s，6H)，4.04 (s，3H)，4.24 (q，2H, J = 7 lHz)，6.53 (d, 1H, -79- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1248434 A7 B7 五、發明説明（76 ) J=16.1Hz)，6.96 (s，1H)，7.55 (d，1H，J=8.8Hz)，7.78 (s5 1H)， 7.80 (d, 1H, J-16.1Hz), 8.03 (d? 1H? J = 8.8Hz) 製造例76 3-(5,6,7-三甲氧莕基）丙酸乙酯之合成：

將3-(5,6,7-三甲氧莕_2_基）丙烯酸乙酯（1·7〇 g)以與製造 例6同樣之方式處理，得到標題化合物。 產量：1.28 g (81%) !H-NMR (400MHz, CDCl3)5ppm: 1.23 (t, 3H, J=7.2Hz), 2.68 (t，2H，J = 7.8Hz)，3.07 (t，2H，J=7.8Hz), 3.95 (s, 3H), 3.96 (s， 3H)，4.03 (s，3H)，4.13 (q，2H，J = 7.1Hz)，6.89 (s，1H)，7.21 (dd，1H，J = 8.6Hz，1.6Hz)，7.50 (s，1H)，7.96 (d，1H，J = 8.5Hz) 製造例77 2-(3-羥丙基）-5,6,7-三甲氧莕之合成：

將3-(5,6,7-三甲氧莕-2-基）丙酸乙酯（1.28§)以與製造例2 同樣之方式處理，得到標題化合物。 產量：1.13 g (理論量％) lH-NMR (400MHz, CDCl3)5ppm: 1.55 (s, 1H)? 1.97 (m? 2H)? 2.84 (t，2H，J = 7.6Hz)，3.71 (dd，2H，J=2.0Hz，6.3Hz)，3.96 (s， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐） 1248434 A7 B7

3H), 3.97 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 6.89 (Sj 1H), 7.22 (dd , J=8.6HZ, 1.7Hz)，7.49 (s，1H), 7.96 (d，1H j=8 5Hz) H 製造例78 2-(3-甲磺醯氧丙基）_5,6,7_三甲氧萘之合成：

g)以與製造例7同樣 將2-(3·羥丙基）_5,6,7_三甲氧莕（1 % 之方式處理，得到標題化合物。 產量：1.55 g (95%) *H-NMR (400MHz, CDCl3)5ppm: 2.16 (quint? J=? ^ 2.90 (t，2H，J=7.8Hz)，3.00 (s，3H)，3 97 (s，6h), 4 · 2， 4.25(t，3H，>7.8Hz)，6.93(s，1H)，7 24 (dd，iH，w )， 1.7Hz)，7.63 (d，1H，J = 8.4HZ)’ 7.83 (d，1H，J=17 ' 實施例36

裝 N-[3-(5,6,7-二甲氧莕-2-基）丙基]-N’-[[2-(3,4,5_三甲氧苯』 叶匕淀-4-基]甲基]六氫吡畊· 2順丁烯二酸鹽之八成· :

OMe 〇Me

藉由將1-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六氣外匕 呼（113 mg)及2-(3 -甲石黃酸氧丙基）-5,6,7-三甲氧其（η 7 mg) 以與實施例1同樣之方式反應，得到為順丁綿二酸趟形式 之標題化合物。 -81- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1248434 A7 B7 五、發明説明（78 ) 產量：145 mg (53%) iH-NMR (以游離鹼測定，400MHz，CDC13) 5 : 1.88 (quint，2H， J=7.8Hz)，2.40 (t，2H，J=7.8Hz)，2·51 (br，8H)，2.74 (t，2H， J=7.8Hz)，3.46 (s, 3H)，3.55 (s，2H)，3.88 (s，3H)，3.93 (s， 3H)，3.95 (s，3H)，4.01 (s，3H)，6.86 (s，1H)，7.15-7.20 (m， 2H)，7.21 (s，2H)，7.44 (s，1H)，7.61 (s，1H)，7.92 (d, 1H， J = 8.6Hz)? 8.56 (d5 1H, J=3.1Hz) m/z (El): 601 [M+] 製造例79 5,6,7-三甲氧基-2-乙烯基莕之合成：

在氬氣流下，將甲基三苯基銹溴化物（2.8 g)懸浮於無水 THF (10 mL)中，於-20°C滴入1·7Μ第三丁基鋰己烷溶液 (3.3 mL)。使反應液回到室溫及攪拌1小時後，再次冷卻 至_20(3 ’繼而滴入5,6,7 -二甲氧奈-2-甲駿（1.26 g)之無水 THF (3 0 mL)溶液，並於室溫攪拌一夜。將溶媒餾去，在 殘餘物中加入水，用乙酸乙酯萃取，將有機層用水及飽和 食鹽水洗淨及用無水硫酸鍰乾燥後’減壓濃縮。將殘餘物 用矽膠管柱層析（乙酸乙酯：己烷=1: 8)精製，得到標題化 合物。 產量：1.15 g (93%) tNMR (400MHz，CDCl3)5ppm: 3.93 (s，3H)，3 98 (s，3H) -82- 1248434 A7 B7 五、發明説明（79 ) 4.04 (s，3H)，5·31 (d，1H，J=10 9Hz)，5 85 (d，1H, J=17.6Hz)， 6。83 (dd, 1H, J=17.5Hz, l〇.7Hz)，6 90 (s，1H)，7 51 (dd，1H， J = 8.7Hz，1.7Hz)，7.59 (s, 1H)，8.01 (d，1H，J = 8.6Hz) 製造例80 2-(2-羥乙基）-5,6,7-三甲氧莕之合成：

在氬氣流下，將5,6,7-三甲氧基乙婦基審（1.215 §)溶 於無水THF (10 mL)，於〇°C滴入烧溶液（4·7 mL) 並於室溫攪拌2小時。於〇°C加入水（4 mL)，繼而加入4M氫 氧化鈉水溶液（1.2 mL)。於〇°C在反應液中加入3 1%過氧化 氫水溶液（0.5 mL)後，於50°C擾摔50分鐘。將反應液減壓 濃縮，在殘餘物中加入水，用乙酸乙酯萃取，將有機層用 水及飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鍰乾燥後，減壓濃縮。 將殘餘物用矽膠管柱層析（乙酸乙酯：己烷=1: 8)精製，得 到標題化合物。 產量·· 1·03 g (84%) iH-NMR (400MHz，CDCl3)5ppm: 2.02 (br，1H)，2.95 (d，2H, J = 6.6Hz), 3.87 (t, 2H, J=6.6Hz), 3.93 (s, 3H), 3.95 (s? 3H)? 4.02 (s, 3H)，6.88 (s，1H)，7.20 (dd，1H，J = 8.5Hz, 1.7Hz)， 7.50 (s，1H)，7.97 (d，1H，J = 8.6Hz) 製造例8 1 2-(2-甲磺醯氧乙基）-5,6,7-三甲氧莕之合成： 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1248434 A7 B7 五、發明説明（80

將2-(2-羥乙基）_5,6,7-三甲氧莕（1.26 g)以與製造例7同樣 之方式處理，得到標題化合物。 產量·· 1.55 g (95%) ]H-NMR (400MHz, CDC13) 5 ppm: 2.84 (s? 3H)? 3.18 (t, 2H? J = 6.9Hz)，3.96 (s，3H)，3.97 (s，3H)，4.04 (s，3H), 4.49 (t，2H， J=6.9Hz)，6,90 (s，1H)，7·22 (dd，1H，J-9.4Hz，1.2Hz)，7.54 (s， 1H)，8·00 (d，1H, J=8.6Hz) 實施例37 ]^-[2-(5,6,7_二甲氧奈-2-基）乙基]-N’-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基） 叶匕咬-4-基]甲基]六氫· 2順丁晞二酸鹽之合成：

藉由將1-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡 呼（290 mg)及2-(2-甲績醯氧乙基）-5,6,7_三甲氧審pig mg) 以與實施例1同樣之方式反應，得到為順丁烯二酸鹽形式 之標題化合物。 產量·· 13 1 mg (25%) iH-NMR (以順丁烯二酸鹽測定，400MHz，DMSO-d6) δ : 2.79 (t， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1248434 A7 B7 五、發明説明（81 ) 4H，J = 4.9Hz)，3.07-3.11(m，2H)，3.23(t,4H，J = 4.9Hz)，3.29-3.33 (m，2H), 3.76 (s，2H)，3.79 (s，3H)，3·88 (s，3H)，3.90 (s， 6Η)，3.93 (s，3Η)，3.98 (s，3Η)，6.12 (s，4Η)，7.04 (s，1Η)， 7.25 (dd，1H，J = 8.5Hz，1.7Hz), 7.28 (dd，1H，J = 5.9Hz，1.0Hz)， 7.36 (s，2H)，7.61 (s，1H)，7.79 (s，1H), 7.91 (d，1H，J=4.2Hz)， 8.59 (d，1H，J=4.7Hz) m/z (El): 587 [M + ] 製造例82 2-氯甲基-5,6,7-三甲氧莕之合成：

將2-羥甲基-5,6,7-三甲氧苯（781 mg)以與製造例3同樣之 方式處理，得到標題化合物。 產量·· 608 mg (73%) lH-NMR (400MHz? CDCl3)5ppm: 3.96 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.03 (s，3H)，4.71 (s，2H)，6.29 (s，1H)，7.36 (dd，1H，J = 8.6Hz， 1.5Hz), 7.67 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J-8.7Hz) 實施例3 8 N-[(5,6,7-三甲氧莕-2-基）甲基]-N’-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡 啶-4-基]甲基]六氫吡畊· 2順丁烯二酸鹽之合成：

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1248434 A7 _B7 五、發明説明（82 ) 藉由將1-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡 畊（529 mg)及2-氯甲基-5,6,7-三甲氧莕（411 mg)以與實施例 1同樣之方式反應，得到為順丁烯二酸鹽形式之標題化合 物。 產量：198 mg (16%) h-NMR (以游離鹼測定，400MHz，CDC13) 5 : 2·52 (br，8H)， 3.55 (s，2H), 3.63 (s，2H)，3.88 (s，3H)，3.94 (s，6H)，3.95 (s， 6H)，4.02 (s，3H)，6.90 (s，1H)，7.18 (d，1H，J=5.6Hz，7.21 (s， 2H)，7.32 (dd，1H，J=8.6Hz，1.6Hz)，7.57 (s，1H)，7.60 (s，1H)， 7.96 (d，1H，J = 8.6Hz)，8.56 (d，1H，J=5.7Hz) m/z (El): 587 [M+] 製造例83 (E)-5-溴-1-苯基-1-戊烯之合成：

在無水2-丙醇（3〇 mL)中加入金屬鈉（303 mg)，並於70°C 攪拌。溶解後，於0°C加入苄醛（1.0 g)，繼而加入4-溴丁基 二苯基鳞溴化物（5.4 g)，及慢慢返回室溫。5小時後，將 反應液減壓濃縮，在殘餘物中加入乙酸乙酯，用水及飽和 食鹽水洗淨及用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘餘物 用矽膠管柱層析（己烷）精製，得到標題化合物。 產量：806 mg (38%) lH-NMR (400MHz, CDC13) δ : 1.96-2.02 (m? 2H), 2.34-2.46 (m，2H)，3.41 (t，2H，J = 6.7Hz)，6.12 (dd，1H，J=17.4HZ, -86- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1248434 A7 B7 五、發明説明（83 ) 6.8Hz)，6.42 (d，1H，J=16.0Hz)，7.18-7.33 (m，5H) 實施例39 1^_[斤)-5-苯基-4-戊烯基]*^’_[|>(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡畊· 2反丁烯二酸鹽之合成：

藉由將1-[[2·(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡 畊（226 mg)及（Ε)-5-溴-1-苯基-1-戊烯（II3 mg)以與實施例1 同樣之方式反應，得到為反丁烯二酸鹽形式之標題化合 物。 產量：150 mg (42%) iH-NMR (以反丁締二酸鹽— S，400MHz，DMSO-d6)5 :1.5 9-1.61 (m，2H)，2.18-2.24 (m，2H)，2.28-2.51 (m，10H)，3.58 (s， 2H)，3.77 (s，3H)，3.83 (s，6H)，6.19-6.28 (m，1H)，6.39 (d， 1H, J=15.6Hz)，6.62 (s，4H)，7.14_7.34 (m，6H)，7.34 (s, 2H)， 7.74 (s, 1H), 8.53 (d, 1H, J=5.1Hz) m/z (El): 487 [M + ] 製造例84 (E)-5-溴-1-(3，4,5-三甲氧苯基）-1-戊締之合成：

將3,4,5-三甲氧苄醛（9.81 g)及4_溴丁基三苯基鱗溴化物 -87- 本紙張尺度適用中S S家鮮(CNS) A4規格( X 297公复) 1248434 A7 B7

五、發明説明（84 ) ' (23.93g)以與製造例83同樣之方式處理，得到標題化人 物。 產量：5.10 g (32%) 實施例4〇 氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡畊· 2反丁缔二酸鹽之合 成：

藉由將M[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六氯吨 畊（151 mg)及（E)-5-溴-1_(3,4,5-三甲氧苯基）_；[_ 戊烯（114 mg) 以與實施例1同樣之方式反應，得到為反丁烯二酸鹽形式 之標題化合物。 產量：106 mg (36%) h-NMR (以反丁缔二酸鹽-S，400MHz,DMS〇-d6)5:1.62-1.67 (m，2H), 2.17-2.22 (m，2H)，2.43-2.47 (m，2H)，2.51-2.56 (m，8H), 3.40 (s，3H), 3.70 (s, 3H), 3.78 (s, 2H)，3.79 (s，6H)， 3.88 (s, 6H), 6.16 (dt, 1H, J=15.8Hz, 6.6Hz), 6.31 (d, 1H? J=15.8Hz)，6.21 (s，2H)，6.63 (s，4H)，7.22 (d，1H，J=4.9Hz)， 7.34 (s，2H)，7.73 (s，1H)，8.53 (d，1H, J = 5.1Hz) m/z (El): 577 [M + ] 製造例85 l-[(E)-5-(3,4,5-三甲氧苯基）-4·戊烯]高碳六氫吡畊之合 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（210 X 297公釐） 1248434 A7 B7 五、發明説明（85 成：

將（E)-5-溴-l-(3,4,5-三甲氧基苯基）-1-戊烯（434 mg)及高 碳六氫吡畊（276 mg)以與製造例4同樣之方式反應，得到 標題化合物。 產量：279 mg (60%) lH-NMR (400MHz, CDC13) 5 : 1.62-1.70 (m? 2H)? 1.74-1.80 (m，2H)，2.20-2.25 (m，2H)，2.53-2.56 (m，2H)，2.66-2.72 (m, 4H)，2.90-2.95 (m，4H)，3.84 (s，3H)，3.87 (s，6H)，6.14 (dt， 1H，J=15.6Hz，6.8Hz)，6.32 (d，1H，J=15.6Hz)，6.57 (s，2H) 實施例4 1 N-[(E)-5-(3,4,5-三甲氧苯基）_4-戊婦基小n’_[[2-(3,4,5-三甲 氧苯基）吡啶-4-基]甲基]高碳六氫吡畊·2反丁缔二酸鹽之 合成：

藉由將1-[(Ε)-5_(3,4,5-三甲氧苯基）-4-戊晞]高碳六氫吡 畊（279 1^)及心氣甲基-2-(3,4,5_三甲氧苯基>比啶（244 1^) 以與實施例1同樣之方式反應，得到為反丁烯二酸鹽形式 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1248434 A7 _______ B7_ 五、發明説明（86 ) 之標題化合物。 產量：267 mg (39%) i：H-NMR (以反丁烯二酸鹽測定，4〇〇1^]^，1：)1^〇-(16)5:163- 1·70 (m，2H)，1.80-1.86 (m，2H)，2.19-2.24 (m，2H), 2.65-2.69 (m，2H), 2·75-2·79 (m，4H)，2.83-2.89 (m，4H), 3.70 (s，2H)， 3.75 (s，3H)，3.78 (s，3H)，3.79 (s，6H)，3.89 (s，6H)，6.16 (dt， 1H，J=15.9Hz，6.6Hz)，6.32 (d，1H，J=15 9Hz)，6.59 (s，6H), 7.24 (d，1H，卜3.7Hz)，7.34 (s，2H)，7.76 (s，1H)，8.53 (d，1H， J=4.9Hz) m/z (El): 591 製造例86 (E)-5-溴-1-(4-氟苯基）-卜戊埽之合成：

將4-氟芊酸（1.0 g)及4-溴丁基三苯基鱗溴化物（4.62 g)以 與製造例8 3同樣之方式處理，得到標題化合物。 產量·· 811 mg (41%) i-NMR (400MHz，CDC13) δ: 1.98-2.06 (m，2H)，2.34-2.45 (m，2H)，3.45 (t，2H，J=6.7Hz)5 6.07 (dt，1H? J-l5.8Hz, 7.0Hz)，6.40 (d，1H，>15.9Hz)，6.96-7.31 (m，4H) 實施例42 N-[(E)-5-(4-氟苯基）-4-戊烯基]-Ν，-[[2·(3,4,5-三甲氧苯基比 咬-4-基]甲基]六氫ρ比ρ井· 2反丁缔二酸鹽之合成： -90-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1248434 A7 B7 五、發明説明（87 )

藉由將1-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）咏啶_心基]甲基]六氫吡 畊（226 mg)及（E)-5-溴氟苯基戊烯（122 mg)以與實 施例1同樣之方式反應’得到為反丁烯二酸鹽形式之標題 化合物。 產量：76 mg (21%) h-NMR (以反丁烯二酸鹽測定，400MHz，DMSO-d6) 5 : 1.54- 1.66 (m，2H)M，2.17-2.23 (m，2H)，2.40-2.53 (m，10H)，3.60 (s，2H)，3.77(s，3H)，3.88(s，6H)，6.14-6.22(m，lH)，6,36_ 6.40 (m，1H)，6.63 (s，4H)，7.00-7.08 (m，2H)，7.23 (d，1H, J=4.9Hz)，7.34 (s，2H)，7.31-7.37 (m, 2H)，7.74 (s，1H)，8.53 (d，1H，J=4.9Hz) m/z (El): 505 [M + ] 製造例87 (E)-5-溪-1-(4-氯苯基）-1-戊歸之合成：

將4-氯芊酸（1·〇 g)及4-溴丁基三苯基鳞溴化物（4〇8 g)以 與製造例83同樣之方式處理，得到標題化合物。 產量：401 mg (22%) (H-NMR (400MHz，CDC13) 5: 1.92-2.03 (m，2H)，2.32-2.45 (m，2H)，3.42 (t，2H，J=6.7Hz), 6.11 (dt, 1H, J= 15 8Hz 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1248434 A7 ___B7 五、發明説明（88 ) 7·0Ηζ)，6.37 (d，1H，J=15.9Hz)，7.16-7.29 (m，4H) 實施例43 N-[(E)-5-(4_氯苯基）-4-戊婦基]-N’-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）口比 淀-4-基]甲基]六氫^比呼· 2反丁婦二酸鹽之合成：

藉由將1-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）ρ比淀_4_基]曱基]六氫口比 畊（480 mg)及（Ε)-5-溴氯苯基）-1_戊烯（364 mg)以與實 施例1同樣之方式反應，得到為反丁烯二酸鹽形式之標題 化合物。 產量：144 mg (14%) "H-NMR (以反丁烯二酸鹽測定，4001^1^，〇1^〇-(16)5:1.56- 1.64 (m，2H)，2.14-2.20 (m，2H)，2.40-2.53 (m，10H)，3.56 (s， 2H)，3.74 (s，3H)，3.84 (s，6H)，6.19-6.26 (m，1H)，6·35 (d， 1H，J = 8.0Hz)，6.59 (s，4H)，7.20 (d，1H，J=4.9Hz)，7.25 (d， 2H，J=8.6Hz)，7.31 (s，2H)，7.32 (d，2H，J = 8.6Hz)，7.72 (s， 1H)，8.51 (d，1H，J二4.9Hz) m/z (El)： 522, 524 [M+] 實施例44 n_[(E)-3-(3,4,5-三甲氧苯基）-2-丙烯基]-N，-[[2- (3,4,5-三甲 氧苯基）α比咬-4-基]甲基]六氫说畊· 2順丁晞二酸鹽之合 成· -92- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1248434 A7 B7

五、發明説明（89

將3 (3’4,5_二甲氧苯基）-2 -丙錦r_i-醇（50 mg)溶於四氯化 碳（5.0 mL)，加入三苯膦（75 5 mg)，並於回流溫度攪拌— 伙。將反應液減壓濃縮後，將殘餘物溶於乙腈（5 〇瓜匕）， 加入M[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶基]甲基]六氫吡啩（7〇 mg)，碘化鉀（47 mg)及碳酸鉀（55 mg)並於室溫攪拌3小 時。在反應液中加入水，用氯仿萃取，將有機層用飽和食 鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥及減壓濃縮。將殘餘物用 矽膠管柱層析（氯仿：甲醇=20:1)精製，得到為順丁缔二酸 鹽形式之標題化合物。 產量：48 mg (26%) h-NMR (以游離鹼測定，400MHz，CDC13m : 2 42_2 乃 8H)，3.17 (d，2H，J=6.6Hz)，3.59 (s，2H)，3·48 (s，3H)，3 86 & 6Η)，3.91 (s，3Η)，3·98 (s，6Η)，6.10-6.25 (m，1H)，6 45 1H，P15.6Hz)，6.11 (s，2H)，7.22-7.24 (m，3H)，7.64 (s，1H)’ 8.60 (d，1H，J=4.9Hz) ’ ’ m/z (El): 549 [M + ] 實施例45 Ν-[(Ε)·3-(2,3,4-三甲氧苯基）-2-丙烯基]_Ν’_[[2_(3,4,5•三甲 氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡畊· 2順丁烯二酸鹽之八 成： 口 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐）

裝 η

1248434 A7 B7 五、發明説明（9〇

將3-(2,3，4_三甲氧苯基）-2-丙烯-1-醇（122 mg)以與實施例 44同樣之方式處理，繼而以與實施例44同樣之方式與1-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡畊（180 mg)反 應，得到為順丁烯二酸鹽形式之標題化合物。 產量：17 mg (9%) iH-NMR (以游離鹼測定，400MHz，CDC13) 5: 2.45-2.80 (m， 8H)，3.19 (d，2H，J=7.2Hz)，3.59 (s，2H)，3.85 (s，3H)，3.86 (s， 3H)，3.87 (s，3H)，3.91 (s，3H)，4.00 (s, 6H)，6·18 (dt，1H， J=16.0Hz，7.2Hz)，6.65 (d，1H，J:8.8Hz)，6.73 (d，1H， J=15.8Hz)，7.17 (d，1H，J=8.8Hz)，7.22-7.24 (m，3H)，7.64 (s， 1H)，8.60 (d，1H，J=5.1Hz) m/z (El): 549 [M + ] 實施例46 N-苯乙酿基-Ν’-[[2- (3,4,5-三甲氧苯基）p比咬-4-基]甲基]六 氫外I:畊·鹽酸鹽之合成：

將1-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡畊（103 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1248434 A7 B7 五、發明説明（91 ) mg)溶於二氯甲烷（0 9 mL)，加入苯乙醯氯（60 mg)並於冰冷 下攪:拌1小時。加入飽和破酸氫納水溶液及用氯仿萃取。 將有機層用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，將殘餘物用石夕膠 管柱層析（氯仿：甲醇=50:1)精製，最後得到為鹽酸鹽之標 題化合物。 產量：10 mg (7%) ^-NMR (以游離鹼測定，400MHz，CDC13)5: 2.28 (br，2H) 2.46 (br*，2H)，3.47 (br，2H)，3.53 (s, 2H)，3.69 (br，2H)，3.74 (s，2H)，3.90 (s，3H)，3.97 (s，6H)，7.18-7.32 (m, 8H)，7·59 (s， 1H), 8.59 (d? 1H, J=5.1Hz) m/z: 461 [M+] 實施例47 N-(4-甲氧苯基）乙醯基-Nf-[[2-(3,4,5·三甲氧苯基）吡啶-心基] 甲基]六氫峨啡·鹽酸鹽之合成：

將1-[[2- (3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡喷 (103 mg)及（4·甲氧苯基）乙酿氯（60 mg)以與實施例46同樣 之方式反應，得到為鹽酸鹽之標題化合物。 產量：18 mg (11%) [H-NMR (以游離鹼測定，400MHz，CDC13) 5 : 2.32 (br，2H) 2.48 (br, 2H)，3.48 (br，2H)，3.53 (s，2H)，3.57 (s，2H)，3.66β -95- 1248434 A7 B7 五、發明説明（92 ) 3.72 (m, 2H)，3.79 (s，3H)，3·90 (s，3H)，3.96 (s，6H)，6.85 (d， 2H，J = 8.4Hz), 7.14 (d，2H，J = 8.6Hz)，7.21-7.25 (m，3H)，7.62 (s，1H)，8.61 (d，1H，X9Hz) m/z: 491 [M + ] 實施例48 N-苄醯基-N，-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡 畊之合成：

將l-[[2- (3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡畊 (1〇3 mg)及芊醯氯（55 mg)以與實施例40同樣之方式反應， 得到為游離鹼之標題化合物。 產量：97 mg (73%) iH-NMR (400MHz，CDC13) 6 : 2.27-2.80 (m，4H)，3.40-3.57 (br. s，2H)，3.61 (s，2H), 3.75-3.88 (m, 2H)，3·91 (s，3H)，3.97 (s，6H)，7.22-7.24 (m，3H)，7.40 (s，5H)，7.64 (s，1H)，8.61 (d， 1H，J=4.9Hz) m/z: 447 [M + ] 實施例49 N-(4-甲氧基苄醯基）-Ν·-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）,比啶I基] 甲基]六氫吡畊·順丁烯二酸鹽之合成： 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1248434 A7 B7 五、發明説明（93 )

〇 將1-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶基]甲基]六氫吡畊（1〇3 mg)及4-甲氧基芊醯氯（67 mg)以與實施例46同樣之方式反 應，得到為順丁烯二酸鹽之標題化合物。 產量：15 mg (8%) iH-NMR (以游離鹼測定，400MHz，CDC13) ά : 2.38-2.67 (br， 4H)，3·60 (s，2H)，3.55-3.76 (m，4H)，3.83 (s，3H)，3.91 (s， 3H)，3.97 (s，6H)，6.91 (d，2H，J = 8.8Hz)，7·22_7·23 (m，3H)， 7·39 (d，2H，J=8.8Hz)，7.63 (s, 1H)，8.61 (d，1H，J=4 9Hz) m/z: 477 [M + ] 實施例50 N-(2,4,6-三氯芊醯基）-Nf-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶_4_基] 甲基]六氫吡畊·鹽酸鹽之合成： OMe

將1-[[2·(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫，比 mg)及2,4,6-三氯苄醯氯（95 mg)以與實施例46同樣之士 應，得到為鹽酸鹽之標題化合物。 產量：29 mg (16%) -97- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1248434 A7 B7 五、發明説明（94 ) iH-NMR (以游離鹼測定，400MHz, CDC13) 5 : 2.49 (t，2H， J = 5.0Hz)，2.61 (t，2H，J=5.0Hz)，3.28 (t，2H，J=5.0Hz)，3.61 (s，2H)，3.85-3.92 (m，2H)，3.91(s，3H),3.97(s，6H)，7.20_ 7.25 (m，3H), 7.36 (s，2H)，7.62 (s, 1H)，8.60 (d，1H，J = 4.9Hz) m/z: 549 [M + ] 實施例5 1 N-(4-溴芊醯基）-N，-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基] 六氫说畊之合成：

將1_[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡畊（1〇3 mg)及4-溴苄醯氯（66 mg)以與實施例46同樣之方式反應， 传到為游離驗之標題化合物。 產量：35 mg (22%) iH-NMR (以游離鹼測定，400MHz，CDC13) 5 : 3.37 (br 8H) 3.86 (s，3H)，3.98 (s，6H)，4·62 (s，2H)，7.41 (s，2H)，7·42 (d， 2H，J = 8.6Hz)，7.66 (d，2H，J=6.5Hz)，8.00 (dd，iH, J=5 9Hz 1.8Hz)，8.77 (s，1H), 8.82 (d，1H，J = 5.9Hz) m/z: 526 [M + ] 實施例52 N-(4-硝基芊醯基）-Ν·-[[2-(3,4,5-三甲氧笨基）吡啶基]甲 基]六氫17比_之合成·· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) " --—-- 1248434 A7 B7 五、發明説明（95 ) 〇Me

0 將l-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡畊（103 mg)及4-確基芊醯氯（72 mg)以與實施例46同樣之方式反 應，得到為游離鹼之標題化合物。 產量：76 mg (51%) iH-NMR (以游離鹼測定，400MHz，CDC13) δ : 2.35-2.72 (m， 4H)，3.33-3.48 (m，2H)，3.62 (s，2H)，3.80-3.89 (m，2H)，3.91 (s，3H)，3.97 (s，6H)，7.21-7.23 (m，3H)，7.58 (d, 2H， J = 8.4Hz)，7.62 (s，1H)，8.28 (d，2H，J = 8.4Hz)，8.62 (d，1H， J=4.9Hz) m/z: 492 [M + ] 實施例53 N-菸鹼醯基-?^-[|>(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫 吡畊· 2鹽酸鹽之合成：

將1-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡呼（1〇3 mg)及於驗酸氯化物鹽酸鹽（70 mg)以與實施例46同樣之方 式反應，得到為鹽酸鹽之標題化合物。 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1248434 A7 B7 五、發明説明（96 ) 產量：45 mg (29%) i-NMR (以游離鹼測定，400MHz，CDC13) 5 : 2.39-2.68 (m， 4H)，3.4 卜 3.54 (m，2H)，3.48 (s，2H)，3.77-3.88 (m，2H)，3.91 (s，3H), 3.97 (s, 6H), 7.22-7.25 (m，3H)，7.34-7.38 (m, 1H)， 7.63 (s，1H)，7.75-7.77 (m，1H)，8.62 (d，1H，J = 5.1Hz)，8.66 (d，1H，J=1.7Hz)，8.67 (s, 1H) m/z: 448 [M + ] 實施例54 N-(2_莕基）-N’-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫 叶匕_之合成：

將1-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡畊（103 mg)及2-苯甲醯氯（57 mg)以與實施例46同樣之方式反應， 得到為游離驗之標題化合物。 產量·· 2 1 mg (14%) i-NMR (以游離驗測定，400MHz，CDC13)5: 2.49 (br 2H)， 2.64 (br，2H)，3·54 (br，4H)，3·68 (s，2H)，3.80 (s，3H)，3.92 (s，6H)，7.24 (s，2H)，7.38 (dd，1H, J = 5.1Hz，1·4Ηζ)，7.48 (dd， 1H, J = 8.4Hz, 1.8Hz), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.84 (s, 1H)? 7.88-7.94 (m, 4H), 8.52 (d, 1H, J=5.1Hz) m/z: 497 [M + ] 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1248434 A7 B7 五、發明説明（97 ) 實施例55 N-(4-苯基芊醯基）-N’_[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲 基]六氫咐畊之合成：

〇 將1-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡畊（103 mg)及4-苯基苄醯氯（85 mg)以與實施例46同樣之方式反 應，得到為游離鹼之標題化合物。 產量：78 mg (50%) h-NMR (以游離鹼測定，400MHz，CDC13) (5 : 2·36-2.72 (m， 4H)，3.48 (br，2H)，3·62 (s，2H)，3.82 (br，2H)，3.91 (s，3H)， 3.97 (s，6H)，7.24-7.28 (m，3H)，7.3 7-7.39 (m，1H)，7.44-7.63 (m，9H)，8.62 (d，1H，J=5.1Hz) m/z: 523 [M + ] 製造例88 3-(3,4,5-三甲氧苯基）苄酸之合成：

將3-(3,4,5-三甲氧苯基）苄酸乙酯（1.19 g)以與製造例9同 樣之方式處理，得到標題化合物。 產量·· 986 mg (91%) -101- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1248434 A7 ____ B7 五、發明説明（98 ) 實施例5 6 N-[3-(3,4,5-三甲氧苯基）芊醯基]-N，-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基） 叶匕淀-4-基]甲基]ττ氫P比β井之合成： 〇Me

將l-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）,比啶-4-基]甲基]六氫吡畊（226 11^)，3-(3,4,5-三甲氧苯基）苄酸（173 11^)及4-(二甲胺基）吡 啶（61 mg)溶於二氯甲烷（3 mL)，然後加入三乙胺（2.1 // L)。於冰冷下加入水溶性碳化二亞胺·鹽酸鹽（丨丨5 mg)， 於0°C攪拌2小時及於室溫攪拌一夜。將反應液減壓濃縮， 在殘餘物中加入乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和 食鹽水洗淨以及用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，將殘餘 物用矽膠管柱層析（氯仿：甲醇=40: 1)精製，得到為游離鹼 之標題化合物。 產量：94 mg (32%) iH-NMR (以游離鹼測定，400MHz，CDC13) 5 : 2.44 (br，4H)， 2.60 (br，4H)，3.61 (s，2H)，3.89 (s，3H)，3·90 (s，3H)，3.92 (s, 6H)，3.97 (s，6H)，6.77 (s，2H), 7.22-7.24 (m，1H)，7·23 (s， 2H)，7.46 (t，1H，J = 3.9Hz)，7.59-7.62 (m，4H)，8.61 (d，1H， J=4.9Hz) m/z: 613 [M + ] 實施例5 7 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1248434 A7 B7 五、發明説明（") N-[4_(3,4,5-三甲氧苯基）芊醯基]_n，-[|>(3,4,5-三甲氧苯基） 吡啶-4-基]甲基]六氫吡畊之合成：

將1-[[2-(3,4,5_三甲氧苯基）p比淀_4_基]甲基]六氫P比呼（1〇3 rag);谷於一氣甲说（0.9 mL)並加入飽和碳酸氫納水溶液（〇 9 mL)。繼而於冰冷下滴入4_(3,4,5_三甲氧苯基）醯基氯（55 mg)並攪拌1小時。加入水，用氯仿萃取後，將有機層用無 水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物用矽膠管柱層析 (氯仿：甲醇=50:1)精製，得到為游離鹼之標題化合物。 產量：134 mg (74%) h-NMR (以游離鹼測定，4〇〇MHz，CDCI3) 5 : 2.49-2.59 (m, 4H)，3.55-3.58 (m，2H)，3.62 (s, 2H)，3.80-3.88 (m，2H)，3.90 (s，3H)，3·91 (s，3H)，3·92 (s，6H)，4.00 (s，6H)，6.77 (s，2H)， 7.23-7.24 (m，3H)，7.48 (d, 2H，J=8.1Hz)，7.59 (d，2H， J=4.9Hz)? 7.64 (s, 1H), 8.62 (d, 1H? J=4.9Hz) m/z: 613 [M+] 製造例89 2-(3,4,5-三甲氧苯基）異菸鹼酸之合成：

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1248434 A7 B7 五、發明説明（100 ) 將2-(3,4,5-三甲氧苯基）異菸鹼酸乙酯（3 17 g)以與製造例 9同樣之方式處理’得到標題化合物。 產量：2‘60 g (90%) 實施例58 N-[2-(3,4,5-三甲氧苯基）異菸鹼醯基]-ν’-[[2-(3,4,5_三甲氧 苯基 >比咬-4-基]甲基]六氫吨啡之合成：

將1-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡畊（160 mg)及2_(3,4,5·三甲氧苯基）異菸鹼醯氯（113 mg)以與實施例 56同樣之方式反應，得到為游離鹼之標題化合物。 產量：1 11 mg (47%) iH-NMR (以游離鹼測定，400MHz, CDC13) 6 : 2.40-2.52 (m， 2H)，2.57-2.67 (m，2H)，3.40-3.51(m，2H)，3.62(s，2H)，3.83-3.87 (m，2H)，3.90 (s，3H)，3.91 (s，3H), 3.96 (s，6H)，3.97 (s5 6H), 7.17 (d, 1H, J=4.8Hz), 7.20-7.35 (m, 5H), 7.63 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.62 (d? 1H, J = 5.1Hz), 8.72 (d? 1H? J=4.9Hz) m/z: 614 [M + ] 實施例59 N-月桂醯基-Nf-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫 吡畊之合成： 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱） 1248434 A7 B7 五、發明説明（101

將卜[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡畊（103 mg)及月桂醯氯（65 mg)以與實施例46同樣之方式反應，得 到為游離驗之標題化合物。 產量：94 mg (66%) W-NMR (以游離鹼測定，400MHz，CDC13) (5 : 2.48-2.61 (m, 4H)，3.48 (bi:，2H)，3·61 (s，2H)，3.63-3.83 (m，2H)，3.91 (s， 3H)，3.98 (s，6H)，6.87 (d，1H，J=15.4Hz)，7.23-7.27 (m，3H)， 7.36-7.37 (m，3H)，7.51-7.53 (m，2H)，7.65-7.70 (s，2H)，8.63 (d, 1H, J=4.9Hz) m/z: 473 [M + ] 實施例60 N-(3,4,5-三甲氧月桂醯基:)-Ν’-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶· 4-基]甲基]六氫？比ρ井之合成：

將1-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）说啶-4-基]甲基]六氫吡味（1〇3

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1248434 A7 B7 五、發明説明（102 ) 產量：59 mg (53%) iH-NMR (以游離鹼測定，400MHz，CDC13) 5: 2.55 (m5 4H)， 3.62 (s，2H)，3.67-3.85 (m，4H)，3.87 (s，3H)，3.89 (s，6H)， 3.91 (s，3H), 3.98 (s，6H)，6.72 (s，2H)，6.73 (d，1H, J=15.4Hz)，7.22-7.35 (m，3H)，7.61 (d，1H，J=15.4Hz)，7.64 (s, 1H)，8·63 (d，1H，J=5.1Hz) m/z: 563 [M + ] 實施例6 1 N-(2,3,4-三甲氧月桂醯基）-N，-[〇(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫p比啩之合成：

將1-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4_基]甲基]六氫吡畊（1〇3 mg)及2,3,4-三甲氧桂皮酸（65 mg)以與實施例56同樣之方式 反應，得到為游離鹼之標題化合物。 產量·· 97 mg (59%) iH-NMR (以游離鹼測定，400MHz，CDC13) 5 : 2.53 (s，4H)， 3·61 (s，2H)，3.64-3.84 (m，4H)，3·87 (s，3H)，3.88 (s，3H)， 3.90 (s，3Η), 3.91 (s，3Η)，4.00 (s，6Η)，6·67 (d，1Η，J = 8.8Hz) 6.92 (d, 1H, J=15.6Hz)，7.21 (d，1H，J=8.6Hz)，7·23-7·35 (m， 3H), 7.65 (s，1H)，7.80 (d，1H，J=15.4Hz)，8.62 (d，1H， J = 5.1Hz) -106- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X 297公爱)" · " "" ~ 1248434 A7 B7 五、發明説明（103 ) m/z: 563 [M + ] 試驗例1 (%?胞接著抑制作用） 參考羅絲（Ross)等人之方法（J. Biol· Chem·，267，8537-8543 (1992))而進行。亦即，將來自人類臍帶靜脈之血管 内皮細胞（HUVEC)在48穴平m中培養至匯集後，添加IL-1 /5或TNF α。添加5小時後，添加用PKH2(大日本製藥公司 製）螢光標識之U937(為來自人類單核球及組織球之細 胞），每穴添加1 X 1〇ό個細胞。於室溫靜置1小時後，洗出 未接著之U937，用1% Triton X-100溶解細胞，然後測定殘 存之螢光強度（激起波長485 nm，測定波長530 nm)。 HUVEC係在EGM-2(三光純藥）中培養，U937係在含10%FCS 之RPMI 1640中培養。對於HUVEC之藥物之添加係在IL-1 冷或TNF α添加時進行；對於U937則是在細胞接著試驗之 24小時之前進行。抑制活性，用[100-(C-B)/(A-B)xl00 (%)] 計算出，其中A=(未添加藥物時，U937對於IL-1 /5或TNFa 所刺激之HUVEC之接著細胞數），B=(未添加藥物時，U937 對於無刺激之HUVEC之接著細胞數）以及C=(添加藥物時， U937對於IL-1 /3或TNFa所刺激之HUVEC之接著細胞數）。 將其之結果示於表1中。同時評價做為對照化合物之特開 平9-143 075號公報之試驗化合物1及特開平1 1-92382號公報 之狄拉在普（dilazep)。 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1248434 A7 B7 五、發明説明（104 ) 表1 實施例 抑制率（％) TNFa刺激 IL-1 /3刺激 18 54 37 19 58 33 21 60 44 25 70 78 26 69 75 37 56 68 38 76 59 40 55 44 41 67 56 42 56 54 56 52 76 試驗化合物1 5 10 Dilazep 12 0 下文顯示具體的製劑例 製劑例1 (膠囊劑） N-[(E)-5-(3,4,5-三甲氧苯基）-4-戊烯基]-N’-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡 畊· 2反丁烯二酸鹽 30 mg 微結晶纖維素 30 mg 乳糖 30 mg 硬脂酸鍰 3 mg -108- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1248434

A7 B7

五、發明説明（1〇5 ) 93 mg 將上述成分藉由一般方法混合後，充填至明膠膠囊中， 得到膠囊劑。 製劑例2(錠劑） 30 mg 44 mg 5.6 mg 0.4 mg 20 mg 100 mg N-[(E)-5-(3,4,5-三甲氧苯基 >4-戊烯基]_N，-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶_4-基]甲基]六氫吡 啩· 2反丁烯二酸鹽 澱粉 毅粉（浆糊用殿粉） 硬脂酸鎂 羧甲基纖維素鈣 全量 將上述成分藉由一般方法混合後，得到錠劑 製劑例3 (注射劑） 將 N-[(E)-5-(3,4,5-三甲氧苯基）-4戊烯基]-N，-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡畊· 2反丁烯二酸鹽 (100 mg)及氯化鈉（900 mg)溶於約80 mL之注射用蒸餾水 中，繼而在得到之溶液中加入注射用蒸餾水，以使總量成 為100 mL。將其無菌過濾及分注於1〇支遮光安瓿中後，密 封，得到無菌之注射劑。 - 產業上之利用可能性 本發明化合物（1)具有優異的細胞接著及細胞浸潤之抑 制作用，在過敏、氣喘、風濕症、動脈硬化症及炎症等之 預防或治療上有用。 -109- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x297公釐）

Claims (1)

1. 日修(更)正本

   丫 碩 f >Tj 犯 1¾ 124%t34 14322號專利申請案 中文申请專利範圍替換本&4年ι〇月 1. 一種通式（1)代表之環狀二胺化合物、其之 等之水合物： 酸加成鹽或彼

   ⑴ [式中， A 表 π (CH2)n、（CH2)n-CH=CH、CO-(CH2)n 或 CO-(CH2)n- CH=CH(式中，η表示0〜3之整數）;Z表示（2)或（3):

   (2) (3) (式中Rl，R2，R4，R5及R6相同或相異，各表示氫原子、 c i - C 6烷基、c i - C 6烷氧基、鹵素原子或硝基；R3表示 氫原子、C ! - C 6烷基、C ! - C 6烷氧基、鹵素原子、硝 基、萘基、或可被1〜3個（：1-〇6烷基、Ci-Cs烷氧基、鹵 素原子、硝基及苯基中選出者取代之苯基；X及Y相同或 相異，各表示CH或N);以及m表示1或2之數]。 2. —種醫藥組合物，其被用於預防或治療細胞接著及/或細 79327-941027.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1248434

   胞浸潤引起之疾病，其含有如申請專利範圍第i項之環 t二胺化合物、其之酸加成鹽或彼等之水合物，以及Γ 樂上容許之载體。 4. 5· 6· :申，,利範圍第2項之組合物’其中該疾病為從過 、氣喘、炎症、風濕症及動脈硬化症中選出之疾病。 種如申清專利範圍第1項之環狀二胺化合物、其之酸 力口成鹽或彼等之水合物於供醫藥製造用之用途。

   裟 如中請專利範圍第4項之用途，其中該醫藥為細胞接著 及/或細胞浸潤引起之疾病之預防或治療藥。 如申請專利範圍第.5項之用途，其中該疾病為從過敏、 氣喘、炎症、風濕症及動脈硬化症中選出之疾病。 订

   -2- 79327-941027.doc

   本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公羡)