KR20100042671A - 신규 페닐아세테이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 ｔ-형 칼슘 이온 채널의 활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

신규 페닐아세테이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 ｔ-형 칼슘 이온 채널의 활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규 페닐아세테이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 T-형 칼슘 이온 채널의 활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 페닐아세테이트 유도체를 함유하는 조성물은 T-형 칼슘 이온 채널 활성을 효과적으로 억제하므로 T-형 칼슘 이온 채널의 활성에 의해 유발되는 고혈압, 암, 간질, 신경성 통증 등의 질병의 예방 또는 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112008061475847-PAT00001
.
(상기 화학식 1에서, 상기 X, R1 및 R2는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.)
T-형 칼슘 채널 블로커, 페닐아세테이트 유도체, 통증치료제

Description

신규 페닐아세테이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 Ｔ-형 칼슘 이온 채널의 활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 조성물{Novel phenylacetate derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation method thereof and composition for prevention or treatment of diseases induced by activation of T-type calcium ion channel containing the same as an active ingredient}
본 발명은 신규 페닐아세테이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 T-형 칼슘 이온 채널의 활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
칼슘 이온 채널은 신경세포의 자극에 의해 칼슘의 농도를 높여줌으로써 세포내 다양한 신호전달에 중요한 역할을 하게 된다. 이러한 칼슘 이온 채널은 고전압 활성화 칼슘 이온 채널(high-voltage activated calcium channel)과 저전압 활성화 칼슘 이온 채널(low-voltage activated calcium channel)로 나뉘게 되는데, 대표적 인 저전압 활성화 칼슘 이온 채널이 T-형 칼슘 이온 채널이다.
T-형 칼슘 이온 채널은 중추 근육, 부신의 내분비선, 동방결절, 심장 등에 존재하며, T-형 칼슘 이온 채널의 억제제는 간질, 고혈압 등의 뇌질환과 협심증 등의 심장질환 치료에 효과가 있다고 알려져 있다[Hosravani, Houman et al., "Effects of Cav3.2 channel mutations linked to idiopathic generalized epilepsy", Annals of Neurology (2005), 57(5), 745-749; Vitko, Iuliia et al., "Functional characterization and neuronal modeling of the effects of childhood absence epilepsy variants of CACNA1H, a T-type calcium channel", Journal of Neuroscience 2005, 25(19), 4844-4855]. 또한, 최근에는 T-형 칼슘 이온 채널의 억제제가 만성 통증치료에 효과가 있다고 발표되었다[Drugs of the Future 2005, 40, 573-580]. 예를 들면, T-형 칼슘 이온 채널의 억제제로서 미베프라딜(Mibefradil)과 에소숙시마이드(Ethosuximide)가 척수신경결찰(spinal nerve ligation) 동물모델에서 기계적 열적 유발 반응의 저해 정도가 약물 투여량에 따른다고 보고됨으로써 T-형 칼슘 이온 채널의 억제제가 신경성 통증치료에 효과가 있다는 것을 보였다[Barton, Matthew E. et al., "The antihyperalgesic effects of the T-type calcium channel blockers ethosuximide, trimethadione, and mibefradil", European Journal of Pharmacology 2005, 521(1-3), 79-85].
또한, 칼슘은 세포내 신호전달물질로서 중요한 역할을 하고 다양한 세포작용을 조절한다. 세포작용 중에서 칼슘은 세포성장에 관여하는 것으로 알려져 있어 T-형 칼슘 이온 채널의 억제제가 항암 효과를 낼 것이라는 예측이 가능하다[Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4, 517-529].
칼슘 채널 차단제는 크게 디하이드로피리딘류(예: 니페이핀(nifedipine)), 벤조티아제핀류(예: 딜티아젬(diltiazem)), 페닐알킬아민류(예: 베라파밀(verapamil))로 나눌 수 있다.
T-형 칼슘 이온 채널은 전류 측정 시 휴지전위 근처에서 활성화되며, 전류가 빠른 속도로 활성화되었다가 곧바로 비활성화(fast inactivation)되어 과도(transient) 모양을 나타낸다. 또한 단일 채널 전도(single channel conductance)가 다른 칼슘 이온 채널에 비하여 작은(tiny) 특징을 가지고 있어, 이 특징들을 나타내는 단어의 첫째 알파벳을 따서 T-형 칼슘 이온 채널이라 명명되었다고 한다. 상기 T-형 칼슘 이온 채널은 다른 칼슘 이온 채널에 비하여 활성화되는 역치가 매우 낮아 심장의 동결절과 신경세포들에서 자발적 활동전위를 일으키는 박동조율기(pacemaker) 역할을 하며 따라서 심방의 수축에 관여하며, 평활근 수축 부신피질에서 코르티솔(cortisol), 알도스테론(aldosterone)의 분비, 신경의 흥분성, 조직의 발달 등에 관여하는 것으로 알려져 있다. 그리고 T-형에는 3종류의 서브형(subtype) cDNA가 클로닝 되어 발현되었고, 이들은 각각 a1G(Cav3.1), a1H(Cav3.2), a1I(Cav3.3)로서 발현 후 측정된 전류들은 알려진 바와 같이 T-형의 활성화 및 비활성화 반응속도, 느린 활성 감소, 작은 단일 채널 전도 등의 특징들을 나타낸다. 하지만 이와 달리 a1I 는 a1G 와 a1H 에 비하여 매우 느린 활성화 및 비활성화 반응속도를 보인다.
T-형에 대한 연구는 특이차단제의 부족으로 아직 알려진 바가 많지 않아서 앞으로 더 연구가 수행되어야 할 것이다. 최근 들어 근육 수축, 시냅스 전달, 호르몬 분비, 효소활성도 조절, 유전자 발현 조절 등의 기능 이외에 칼슘 이온 채널을 구성하는 유전자의 차단(knockout) 및 신경, 근육, 시각에 관련된 다양한 유전병이 칼슘 이온 채널의 돌연변이에 의해 발생한다는 사실이 밝혀지고 있어 칼슘 이온 채널에 관한 연구의 중요성이 더욱 부각되고 있는 추세이다. 칼슘 이온 채널 억제제의 연구 분야에 있어 이전부터 약물로 사용되던 대부분의 칼슘이온 억제제들은 주로 L-형 칼슘이온 채널에 우세하게 생리활성을 나타내었다. 그러나 이러한 약물들이 근육의 과잉수축, 신경호르몬 과다 분비, 심방폐색 등의 부작용이 나타났고 따라서 이러한 부작용의 감소와 약효의 증대를 위해 T-형에 선택적으로 활성을 나타내는 차단제를 찾기 위한 연구가 진행되었다.
종래 알려져 있는 칼슘 이온 채널 차단제들 중 플루나리진(flunarizine), U-92032, 니카르디핀(nicardipine), 미베프라딜(mibefradil) 등은 T-형에 선택적인 저해 활성을 보이는 대표적인 물질들이다. 이들은 대체로 디페닐메틸피페라진 또는 디히드로피리딘 구조를 기본 골격으로 가지고 있다.
이중 미베프라딜은 T-형 칼슘이온 채널 억제제로써는 처음으로 시판되었던 약물이다. 상기 미베프라딜은 L-형보다 T-형에 무려 10~30배의 저해 활성을 나타내었지만, 사이토크롬(cytochrome) P-450 3A4, 2D6에 대사되는 약물들 특히, 아스테미졸(astemizole)과 같은 항히스타민제들과 약물 상호작용을 나타냄으로써 판매가 금지되었다. 이로써 T-형 칼슘 이온 채널의 억제제의 시급한 개발이 요구되고 있다.
현재까지 T-형 칼슘 이온 채널의 억제제를 개발하려는 많은 노력은 있었으나, 선택적인 T-형 칼슘 이온 채널의 억제제는 극히 드물다. T-형 칼슘 이온 채널에 작용하는 물질로서 대한민국 특허등록 제784,195호, 제754,325호 및 제749743호 등에는 퀴나졸린을 기본 골격구조로 갖는 화합물이 개시되어 있고, 대한민국 특허등록 제616,099호에는 아이속사졸을 기본 골격구조로 갖는 화합물이 개시되어 있고, 대한민국 특허등록 제743,255호에는 1,3-다이옥소아이소인돌을 기본 골격구조로 갖는 화합물이 개시되어 있다.
그러나 여전히 T-형 칼슘 이온 채널에 선택적이고 약물동력학 프로파일이 좋고, ADME(흡수, 분배, 대사, 배출)이 좋으면서 고혈압, 암, 간질, 신경성 통증 등과 관련 질병치료에 유효한 T-형 칼슘 이온 채널의 억제제가 요구되고 있다. 따라서 기존의 T-형 칼슘이온 채널 억제제들과는 다른 구조를 가지면서 보다 높은 선택성을 가지는 물질의 개발이 필요하게 되었다.
이에, 본 발명자들은 T-형 칼슘 이온 채널 활성을 효과적으로 억제할 수 있는 새로운 T-형 칼슘 이온 채널 저해제를 개발하기 위하여 연구한 결과, 새로운 페닐아세테이트 유도체를 합성하고, 상기 페닐아세테이트 유도체가 유의적으로 T-형 칼슘 이온 채널 저해 활성을 나타내는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 T-형 칼슘 이온 채널 활성을 효과적으로 억제할 수 있는 페닐아세테이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 페닐아세테이트 유도체의 제조방법을 제공하는 데 있다.
나아가, 본 발명의 또 다른 목적은 상기 페닐아세테이트 유도체 제조시 생성되는 중간체를 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 페닐아세테이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 T-형 칼슘 이온 채널의 활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 신규 페닐아세테이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 페닐아세테이트 유도체의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 페닐아세테이트 유도체 제조시 생성되는 중간체를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 페닐아세테이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 T-형 칼슘 이온 채널의 활성에 의해 유발되는 질 환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 페닐아세테이트 유도체를 함유하는 조성물은 T-형 칼슘 이온 채널 활성을 효과적으로 억제하므로 T-형 칼슘 이온 채널의 활성에 의해 유발되는 고혈압, 암, 간질, 신경성 통증 등의 질병의 예방 또는 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 페닐아세테이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112008061475847-PAT00002
상기 화학식 1에서
X는 수소, 할로겐 또는 C1 ~4 알콕시이고,
R1은 C1 ~4 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
R2는
Figure 112008061475847-PAT00003
또는
Figure 112008061475847-PAT00004
이고,
이때, R3 및 R4는 독립적으로 또는 선택적으로 H, C1 ~4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1 ~4 알콕시이고,
Y는 C 또는 N이며,
R5는 비치환 또는 1 이상의 할로겐, C1 ~4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1 ~4 알콕시로 치환된 페닐; 비치환 또는 1 이상의 할로겐, C1 ~4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1 ~4 알콕시로 치환된 벤질; 또는 비치환 또는 1 이상의 할로겐, C1 ~4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1 ~4 알콕시로 치환된 벤질리덴이다.
바람직하게는,
상기 X는 수소, 염소, 브롬, 메톡시 또는 에톡시이고,
R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필이고,
R2는
Figure 112008061475847-PAT00005
또는
Figure 112008061475847-PAT00006
이고,
이때, R3 및 R4는 독립적으로 또는 선택적으로 H, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고,
Y는 C 또는 N이며,
R5는 비치환 또는 1 이상의 플루오린, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시로 치환된 페닐; 비치환 또는 1 이상의 플루오린, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시로 치환된 벤질; 또는 비치환 또는 1 이상의 플루오린, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시로 치환된 벤질리덴이다.
더욱 바람직하게는,
상기 X는 수소, 브롬 또는 메톡시이고,
R1은 메틸 또는 에틸이고,
R2는
Figure 112008061475847-PAT00007
또는
Figure 112008061475847-PAT00008
이고,
이때, R3 및 R4는 독립적으로 또는 선택적으로 H, 메틸 또는 메톡시이고,
Y는 C 또는 N이며,
R5는 페닐, 디페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 메톡시페닐, 플루오로벤질, 트리플루오로벤질, 클로로벤질, 디클로로벤질, 2-클로로-6-플루오로벤질, 메틸벤 질, t-부틸벤질, 메톡시벤질, 트리메톡시벤질, 플루오로벤질리덴, 클로로벤질리덴, 메틸벤질리덴 또는 메톡시벤질리덴이다.
상기 화학식 1로 표시되는 피페리딘 유도체를 보다 구체적으로 예시하면 다음과 같다.
(1) 5-{[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)프로필]메틸아미노}-2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필펜탄산 메틸 에스테르;
(2) 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-페닐피페라진-1-일)펜탄산 메틸 에스테르;
(3) 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-[4-(4-메톡시벤질리덴)피페리딘-1-일]펜탄산 메틸 에스테르;
(4) 메틸 5-((3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(메틸))아미노)-2-이소프로필-2-(4-메톡시페닐)펜타노에이트;
(5) 메틸 2-이소프로필-5-((3-(5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(메틸))아미노)-2-(4-메톡시페닐)펜타노에이트;
(6) 메틸 5-((3-(5,6-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(메틸))아미노)-2-이소프로필-2-(4-메톡시페닐)펜타노에이트;
(7) 메틸 5-((3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(메틸))아미노)-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-이소프로필펜타노에이트;
(8) 메틸 2-(3,4-디메톡시페닐)-2-이소프로필-5-((3-(5-메톡시-1H-벤조[d]이 미다졸-2-일)프로필)(메틸))아미노)펜타노에이트;
(9) 메틸 2-(3,4-디메톡시페닐)-5-((3-(5,6-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(메틸))아미노)-2-이소프로필펜타노에이트;
(10) 에틸 5-((3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(메틸))아미노)-2-이소프로필-2-페닐펜타노에이트;
(11) 에틸 5-((3-(5,6-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(메틸))아미노)-2-이소프로필-2-페닐펜타노에이트;
(12) 메틸 2-(4-브로모페닐)-5-((3-(5,6-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(메틸))아미노)-2-이소프로필펜타노에이트;
(13) 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-((3-(5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(메틸))아미노)펜타노에이트;
(14) 메틸 5-((3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(메틸))아미노)-2-(3-브로모페닐)-2-이소프로필펜타노에이트;
(15) 메틸 2-(3-브로모페닐)-2-이소프로필-5-((3-(5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(메틸))아미노)펜타노에이트;
(16) 메틸 2-(3-브로모페닐)-5-((3-(5,6-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(메틸))아미노)-2-이소프로필펜타노에이트;
(17) 메틸 5-((3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(메틸))아미노)-2-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필펜타노에이트;
(18) 메틸 2-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-((3-(5-메톡시-1H-벤조[d]이 미다졸-2-일)프로필)(메틸))아미노)펜타노에이트;
(19) 메틸 5-((3-(5,6-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(메틸))아미노)-2-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필펜타노에이트;
(20) 에틸 2-이소프로필-5-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)-2-페닐펜타노에이트;
(21) 에틸 2-이소프로필-5-(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)-2-페닐펜타노에이트;
(22) 에틸 2-이소프로필-5-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)-2-페닐펜타노에이트;
(23) 에틸 2-이소프로필-5-(4-(4-메톡시벤질)피페라진-1-일)-2-페닐펜타노에이트;
(24) 에틸 5-(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)-2-이소프로필-2-페닐펜타노에이트;
(25) 에틸 5-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)-2-이소프로필-2-페닐펜타노에이트;
(26) 에틸 5-(4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일)-2-이소프로필-2-페닐펜타노에이트;
(27) 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-페닐피페라진-1-일)펜타노에이트;
(28) 메틸 5-(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)-2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필 펜타노에이트;
(29) 메틸 2-(4-브로모페닐)-5-(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
(30) 메틸 2-(4-브로모페닐)-5-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
(31) 메틸 2-(4-브로모페닐)-5-(4-(2-플루오로벤질)피페라진-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
(32) 메틸 2-(4-브로모페닐)-5-(4-(3-플루오로벤질)피페라진-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
(33) 메틸 2-(4-브로모페닐)-5-(4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
(34) 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-일)펜타노에이트;
(35) 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-일)펜타노에이트;
(36) 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)펜타노에이트;
(37) 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)펜타노에이트;
(38) 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1- 일)펜타노에이트;
(39) 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(4-메톡시벤질)피페라진-1-일)펜타노에이트;
(40) 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(2,3,4-트리메톡시벤질)피페라진-1-일)펜타노에이트;
(41) 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(3-메틸벤질)피페라진-1-일)펜타노에이트;
(42) 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(4-메틸벤질)피페라진-1-일)펜타노에이트;
(43) 메틸 2-(4-브로모페닐)-5-(4-(4-t-부틸벤질)피페라진-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
(44) 메틸 2-(4-브로모페닐)-5-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
(45) 메틸 2-(4-브로모페닐)-5-(4-(3-클로로벤질)피페라진-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
(46) 메틸 2-(4-브로모페닐)-5-(4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
(47) 메틸 2-(4-브로모페닐)-5-(4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
(48) 메틸 2-(4-브로모페닐)-5-(4-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진-1- 일)-2-이소프로필펜타노에이트;
(49) 메틸 2-(3-브로모페닐)-5-(4-(2-플루오로벤질)피페라진-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
(50) 메틸 2-(3-브로모페닐)-5-(4-(3-플루오로벤질)피페라진-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
(51) 메틸 2-(3-브로모페닐)-5-(4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
(52) 메틸 2-(3-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-일)펜타노에이트;
(53) 메틸 2-(3-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-일)펜타노에이트;
(54) 메틸 2-(3-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(4-메톡시벤질)피페라진-1-일)펜타노에이트;
(55) 메틸 2-(3-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(3,4,5-트리메톡시벤질)피페라진-1-일)펜타노에이트;
(56) 메틸 2-(3-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(3-메틸벤질)피페라진-1-일)펜타노에이트;
(57) 메틸 2-(3-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(4-메틸벤질)피페라진-1-일)펜타노에이트;
(58) 메틸 2-(3-브로모페닐)-5-(4-(4-t-부틸벤질)피페라진-1-일)-2-이소프로 필펜타노에이트;
(59) 메틸 2-(3-브로모페닐)-5-(4-(3-클로로벤질)피페라진-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
(60) 메틸 2-(3-브로모페닐)-5-(4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
(61) 메틸 2-(3-브로모페닐)-5-(4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
(62) 메틸 2-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-(4-페닐피페라진-1-일)펜타노에이트;
(63) 메틸 5-(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필펜타노에이트;
(64) 메틸 2-(4-플루오로페닐)-5-(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
(65) 메틸 2-(4-플루오로페닐)-5-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
(66) 메틸 5-(4-(2-플루오로벤질)피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필펜타노에이트;
(67) 메틸 5-(4-(3-플루오로벤질)피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필펜타노에이트;
(68) 메틸 5-(4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-이소 프로필펜타노에이트;
(69) 메틸 2-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-일)펜타노에이트;
(70) 메틸 2-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-일)펜타노에이트;
(71) 메틸 2-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)펜타노에이트;
(72) 메틸 2-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)펜타노에이트;
(73) 메틸 2-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)펜타노에이트;
(74) 메틸 2-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-(4-(4-메톡시벤질)피페라진-1-일)펜타노에이트;
(75) 메틸 2-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-(4-(2,3,4-트리메톡시벤질)피페라진-1-일)펜타노에이트;
(76) 메틸 2-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-(4-(3-메틸벤질)피페라진-1-일)펜타노에이트;
(77) 메틸 2-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-(4-(4-메틸벤질)피페라진-1-일)펜타노에이트;
(78) 메틸 5-(4-(4-t-부틸벤질)피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-이소프 로필펜타노에이트;
(79) 메틸 5-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필펜타노에이트;
(80) 메틸 5-(4-(3-클로로벤질)피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필펜타노에이트;
(81) 메틸 5-(4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필펜타노에이트;
(82) 메틸 5-(4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필펜타노에이트;
(83) 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(4-메톡시벤질리덴)피페리딘-1-일)펜타노에이트;
(84) 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(4-메톡시벤질)피페리딘-1-일)펜타노에이트;
(85) 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(3-메톡시벤질리덴)피페리딘-1-일)펜타노에이트;
(86) 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(3-메톡시벤질)피페리딘-1-일)펜타노에이트;
(87) 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(4-메틸벤질리덴)피페리딘-1-일)펜타노에이트;
(88) 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(4-메틸벤질)피페리딘-1-일) 펜타노에이트;
(89) 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(3-메틸벤질리덴)피페리딘-1-일)펜타노에이트;
(90) 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(3-메틸벤질)피페리딘-1-일)펜타노에이트;
(91) 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(2-메틸벤질리덴)피페리딘-1-일)펜타노에이트;
(92) 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(2-메틸벤질)피페리딘-1-일)펜타노에이트;
(93) 메틸 2-(4-브로모페닐)-5-(4-(4-클로로벤질리덴)피페리딘-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
(94) 메틸 2-(4-브로모페닐)-5-(4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
(95) 메틸 2-(4-브로모페닐)-5-(4-(3-클로로벤질리덴)피페리딘-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
(96) 메틸 2-(4-브로모페닐)-5-(4-(3-클로로벤질)피페리딘-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
(97) 메틸 2-(4-브로모페닐)-5-(4-(4-플루오로벤질리덴)피페리딘-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
(98) 메틸 2-(4-브로모페닐)-5-(4-(4-플루오로벤질)피페리딘-1-일)-2-이소프 로필펜타노에이트;
(99) 메틸 2-이소프로필-5-(4-(4-메톡시벤질리덴)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)펜타노에이트;
(100) 메틸 2-이소프로필-5-(4-(4-메톡시벤질)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)펜타노에이트;
(101) 메틸 2-이소프로필-5-(4-(3-메톡시벤질리덴)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)펜타노에이트;
(102) 메틸 2-이소프로필-5-(4-(3-메톡시벤질)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)펜타노에이트;
(103) 메틸 2-이소프로필-2-(4-메톡시페닐)-5-(4-(4-메틸벤질리덴)피페리딘-1-일)펜타노에이트;
(104) 메틸 2-이소프로필-2-(4-메톡시페닐)-5-(4-(4-메틸벤질)피페리딘-1-일)펜타노에이트;
(105) 메틸 2-이소프로필-2-(4-메톡시페닐)-5-(4-(3-메틸벤질리덴)피페리딘-1-일)펜타노에이트;
(106) 메틸 2-이소프로필-2-(4-메톡시페닐)-5-(4-(3-메틸벤질)피페리딘-1-일)펜타노에이트;
(107) 메틸 2-이소프로필-2-(4-메톡시페닐)-5-(4-(2-메틸벤질리덴)피페리딘-1-일)펜타노에이트;
(108) 메틸 2-이소프로필-2-(4-메톡시페닐)-5-(4-(2-메틸벤질)피페리딘-1- 일)펜타노에이트;
(109) 메틸 5-(4-(4-클로로벤질리덴)피페리딘-1-일)-2-이소프로필-2-(4-메톡시페닐)펜타노에이트;
(110) 메틸 5-(4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일)-2-이소프로필-2-(4-메톡시페닐)펜타노에이트;
(111) 메틸 5-(4-(3-클로로벤질리덴)피페리딘-1-일)-2-이소프로필-2-(4-메톡시페닐)펜타노에이트;
(112) 메틸 5-(4-(3-클로로벤질)피페리딘-1-일)-2-이소프로필-2-(4-메톡시페닐)펜타노에이트;
(113) 메틸 5-(4-(4-플루오로벤질리덴)피페리딘-1-일)-2-이소프로필-2-(4-메톡시페닐)펜타노에이트; 및
(114) 메틸 5-(4-(4-플루오로벤질)피페리딘-1-일)-2-이소프로필-2-(4-메톡시페닐)펜타노에이트.
상기 화학식 1로 표시되는 본 발명의 페닐아세테이트 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1의 유도체를 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다.
동량의 화학식 1의 유도체 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 이 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알 칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속 염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 페닐아세테이트 유도체는 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 표시되는 바와 같이,
출발물질인 화학식 2의 카르복시산 화합물을 산촉매 하에서 에스테르화 반응시켜 화학식 3의 에스테르 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 3의 화합물을 t-부톡사이드 및 이소프로필 브로마이드와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조된 화학식 4의 화합물을 1,3-디브로모프로판과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 제조된 화학식 5의 화합물을 화학식 6 또는 화학식 7의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계(단계 4)를 포함하는 페닐아세테이트 유도체의 제조방법을 제공한다.
Figure 112008061475847-PAT00009
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, X 및 Y는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
이하, 본 발명에 따른 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
단계 1
본 발명에 따른 상기 단계 1은 출발물질인 화학식 2의 카르복시산 화합물을 산촉매 하에서 에스테르화 반응시켜 화학식 3의 에스테르 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 출발물질인 화학식 2의 화합물은 시판되는 것을 사용하거나 당업계에 알려진 방법으로 합성하여 얻을 수 있다.
상기 단계 1의 반응은 유기화학 분야에서 통상적으로 널리 알려져 있으며, 반응 용매, 반응 온도, 반응 시간 등의 반응 조건은 반응물질, 생성물질 등을 고려하여 적절히 선택할 수 있다. 일례로 본 발명에서는 반응 용매로서 메탄올을 사용하였고, 85~95 ℃에서 산 촉매, 특히 황산의 존재 하에 2~4시간 동안 가열 환류시켜 상기 화학식 3의 화합물을 수득하였다.
단계 2
본 발명에 따른 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 화학식 3의 화합물을 t-부톡사이드 및 이소프로필 브로마이드와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계이다.
구체적으로, 상기 화학식 3의 화합물과 t-부톡사이드를 0 ℃에서 반응용매인 무수 디메틸포름아미드에 용해시킨 후, 이소프로필 브로마이드를 첨가하여 상온에서 2~4시간 동안 교반하여 화학식 4의 화합물을 얻을 수 있다.
단계 3
본 발명에 따른 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 제조된 화학식 4의 화합물을 1,3-디브로모프로판과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 반응 용매로는 무수 테트라히드로퓨란 등을 사용할 수 있다.
구체적으로는 -75 ~ -80 ℃의 낮은 온도에서 반응 용매에 디이소프로필아민과 같은 아민과 헥산에 n-부틸리튬을 용해시킨 용액을 차례대로 첨가하여 용해시킨 후, 화학식 4의 화합물을 넣고 교반시킨 다음, 1,3-디브로모프로판을 상기 반응 용매에 넣은 용액에 적가하여 상온에서 밤새 교반시킴으로써 화학식 5의 화합물을 얻을 수 있다.
단계 4
본 발명에 따른 상기 단계 4는 상기 단계 3에서 제조된 화학식 5의 화합물을 화학식 6 또는 화학식 7의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 화학식 5의 화합물을 화학식 6의 벤즈이미다졸 유도체와 반응시키는 경우, 화학식 5를 메탄올에 용해시킨 후, 다양하게 치환된 벤즈이미다졸 유도체와 탄산칼륨을 첨가하여 85~95 ℃에서 2~4시간 동안 가열 환류시킴으로써 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 화학식 5의 화합물을 화학식 7의 피페라진 또는 피페리딘 유도체와 반응시키는 경우에는 화학식 5의 화합물을 아세토니트릴에 용해시킨 후, 다양하게 치환된 피페라진 또는 피페리딘 유도체, 트리에틸아민, 요오드산나트륨을 차례대로 첨가하여 85~95 ℃에서 2~4시간 동안 가열 환류시킴으로써 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 페닐아세테이트 유도체 제조시 중간체로 생성되는 하기 화학식 3, 화학식 4 또는 화학식 5로 표시되는 화합물을 제공한다.
Figure 112008061475847-PAT00010
Figure 112008061475847-PAT00011
Figure 112008061475847-PAT00012
(상기 화학식 3~5에 있어서, X 및 R1은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
상기와 같이 본 발명에 따라 제조된 페닐아세테이트 유도체 또는 중간체들은 제조 후, 적외선 분광법, 핵자기 공명 스펙트럼, 질량 분광법, 액체 크로마토그래피법, X-선 구조결정법, 선광도 측정법 및 대표적인 화합물의 원소분석 계산치와 실측치의 비교에 의해 분자구조를 확인할 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 페닐아세테이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 T-형 칼슘 이온 채널의 활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
T-형 칼슘 이온 채널은 중추 근육, 부신의 내분비선, 동방결절, 심장 등에 존재하며, T-형 칼슘 이온 채널의 억제제는 간질, 고혈압 등의 뇌질환과 협심증 등의 심장질환 치료에 효과가 있다고 알려져 있다[Hosravani, Houman et al., "Effects of Cav3.2 channel mutations linked to idiopathic generalized epilepsy", Annals of Neurology (2005), 57(5), 745-749; Vitko, Iuliia et al., "Functional characterization and neuronal modeling of the effects of childhood absence epilepsy variants of CACNA1H, a T-type calcium channel", Journal of Neuroscience 2005, 25(19), 4844-4855]. 또한, 최근에는 T-형 칼슘 이온 채널의 억제제가 만성 통증치료에 효과가 있다고 발표되었다[Drugs of the Future 2005, 40, 573-580]. 예를 들면, T-형 칼슘 이온 채널의 억제제로서 미베프라딜(Mibefradil)과 에소숙시마이드(Ethosuximide)가 척수신경결찰(spinal nerve ligation) 동물모델에서 기계적 열적 유발 반응의 저해 정도가 약물 투여량에 따른 다고 보고됨으로써 T-형 칼슘 이온 채널의 억제제가 신경성 통증치료에 효과가 있다는 것을 보였다[Barton, Matthew E. et al., "The antihyperalgesic effects of the T-type calcium channel blockers ethosuximide, trimethadione, and mibefradil", European Journal of Pharmacology 2005, 521(1-3), 79-85].
또한, 칼슘은 세포내 신호전달물질로서 중요한 역할을 하고 다양한 세포작용을 조절한다. 세포작용 중에서 칼슘은 세포성장에 관여하는 것으로 알려져 있어 T-형 칼슘 이온 채널의 억제제가 항암 효과를 낼 것이라는 예측이 가능하다[Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4, 517-529].
본 발명에 따른 조성물에 유효성분으로 함유되는 페닐아세테이트 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능함 염은 HEK293 세포의 T-형 칼슘 이온 채널에서 칼슘 이온의 흐름을 유의적으로 억제하는 것으로 나타났다(실험예 1 및 표 2 참조). 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 T-형 칼슘 이온 채널 활성을 효과적으로 억제하므로 T-형 칼슘 이온 채널의 활성에 의해 유발되는 고혈압, 암, 간질, 신경성 통증 등의 질병의 예방 또는 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 상기 화학식 1로 표시되는 페닐아세테이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁 제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 유도체를 유효 성분으로 하는 약학 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 페닐아세테이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.1 ~ 1,000 ㎎/일이며, 바람직하게는 1 ~ 500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 5-{[3-(1H- 벤즈이미다졸 -2-일)프로필] 메틸아미노 }-2-(4- 브로모페닐 )-2- 이소프로필펜탄산 메틸 에스테르의 제조
단계 1: (4- 브로모페닐 )아세트산 메틸 에스테르의 제조
(4-브로모페닐)아세트산(10 g, 1 eq)를 메탄올에 녹이고 10 mL conc. H2SO4를 상온에서 가한 후, 3시간 동안 가열 환류하였다. 반응이 종결된 후 감압증류 한 뒤 에틸아세테이트와 물로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨으로 세척한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 용매를 제거하여 목적화합물인 (4-브로모)아세트산 메틸 에스테르를 얻었다(9.87 g, 93%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.4Hz, 2H) 3.70 (s, 3H), 3.59 (s, 2H)
단계 2: 2-(4- 브로모페닐 )-3- 메틸부티르산 메틸 에스테르의 제조
상기 단계 1에서 제조된 (4-브로모)아세트산 메틸 에스테르(9.9 g, 1eq)와 포타슘 t-부톡사이드(4.8g, 1eq)를 0 ℃에서 200 mL DMF에 용해시킨 후, 이소프로필 브로마이드(4 mL. 1eq)를 첨가하여 상온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결된 후 에틸아세테이트와 물로 3회 추출한 후, 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거한 후, 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 10)를 이용하여 분리 정제하여 목적화합물인 2-(4-브로모페닐)3-메틸부티르산 메틸 에스테르를 얻었다(6.60 g, 57%).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.11 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.31-2.25 (m, 1H), 1.01(d, J=6.5 Hz, 3H), 0.69 (d, J=6.7 Hz, 3H)
단계 3: 5- 브로모 -2-(4- 브로모페닐 )-2- 이소프로필펜탄산 메틸 에스테르의 제조
-78 ℃에서 무수 THF에 디이소프로필아민(5.04 mL, 1.5 eq)과 n-부틸리튬을 헥산에 용해시킨 용액 2.5M(10.55 mL, 1.1 eq)을 순서대로 첨가하여 용해시킨 후, 상기 단계 2에서 제조된 2-(4-브로모페닐)3-메틸부티르산 메틸 에스테르(6.5 g, 1 eq)를 첨가하여 교반시켰다. 30분 후 1,3-디브로모프로판(7.31 mL, 3 eq)을 무수 THF에 용해시킨 후 위의 용액에 적가하고 상온에서 밤새동안 교반시켰다. 반응이 종결된 후, 디에틸에테르와 물로 추출하고, 1N HCl과 포화 탄산수소나트륨으로 세척한 후, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 100)를 이용하여 분리 정제하여 목적화합물인 5-브로모-2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필펜탄산 메틸 에스테르를 얻었다(5.98 g, 44%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.7 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.38-3.30 (m, 2H), 2.43-2.38 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.60-1.53 (m, 1H), 0.89 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.80 (d, J=6.8 Hz, 3H)
단계 4: 5-{[3-(1H- 벤즈이미다졸 -2-일)프로필] 메틸아미노 }-2-(4- 브로모페닐 )-2- 이소프로필펜탄산 메틸 에스테르의 제조
상기 단계 3에서 제조된 5-브로모-2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필펜탄산 메틸 에스테르(1 g, 1 eq)를 에탄올에 용해시킨 후, 벤즈이미다졸 유도체로서 [3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)프로필]메틸아민(0.66 g, 1 eq)과 탄산 칼륨(0.58 g, 1.2 eq)을 첨가한 뒤, 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결된 후 침전물을 여과하고, 용매는 감압 증류하여 제거한 뒤, 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 메탄올 = 10 : 1)를 이용하여 분리 정제하여 목적화합물인 5-{[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)프로필]메틸아미노}-2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필펜탄산 메틸 에스테르를 얻었 다(635 mg, 36%).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.45 (bs, 2H), 7.39 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.18 (dd, J=6.0, 3.1 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.04 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.48 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.40-2.35 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 3H), 1.43-1.23 (m, 2H), 0.85 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.74 (d, J=6.8 Hz, 3H)
< 실시예 2> 2-(4- 브로모페닐 )-2-이소프로필-5-(4- 페닐피페라진 -1-일) 펜탄산 메틸 에스테르의 제조
단계 1~3: 5- 브로모 -2-(4- 브로모페닐 )-2- 이소프로필펜탄산 메틸 에스테르의 제조
실시예 1의 단계 1~3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
단계 4: 2-(4- 브로모페닐 )-2-이소프로필-5-(4- 페닐피페라진 -1-일) 펜탄산 메틸 에스테르의 제조
상기 단계 3에서 제조된 5-브로모-2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필펜탄산 메틸 에스테르(200 mg, 1eq)를 아세토니트릴에 용해시킨 후, 피페라진 유도체로서 4-페닐피페라진(70 mg, 1eq), Et3N(0.06 mL, 1.2 eq), 요오드산 나트륨(5 mg, 0.1 eq)을 차례대로 첨가한 뒤, 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결된 후 침전물을 여과하고, 감압증류 한 뒤 에틸아세테이트와 물로 추출하였다. 유기층을 1N HCl과 포화 탄산수소나트륨으로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거하여 목적화합물인 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-페닐피페라진-1-일)펜탄산 메틸 에스테르를 얻었다(69 mg, 42%).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 12.92 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 5H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.07-7.00 (m, 2H). 4.28 (s,2H), 3.76 (s, 3H), 3.59-3.56 (m, 4H), 3.48-3.45 (m, 1H), 3.02 (s, 2H), 2.41-2.25 (m, 2H), 1.91-1.76 (m, 2H), 1.46-1.24 (m, 2H), 0.91 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.80 (d, J=6.6 Hz, 3H)
< 실시예 3> 2-(4- 브로모페닐 )-2-이소프로필-5-[4-(4- 메톡시벤질리덴 )피페리딘-1-일] 펜탄산 메틸 에스테르의 제조
상기 단계 4에서 피페라진 유도체 대신 피페리딘 유도체로서 4-(4-메톡시벤질리덴)피페리딘(122 mg, 1 eq)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물인 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-[4-(4-메톡시벤질리덴)피페리딘-1-일]펜탄산 메틸 에스테르를 얻었다(212 mg, 81%).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.84 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.43-2.36 (m, 5H), 2.35-2.27 (m, 5H), 2.02-1.96 (m, 3H), 1.27 (m, 1H), 0.85 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.75 (d, J=6.8 Hz, 3H)
< 실시예 4> 메틸 5-((3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)프로필)( 메틸 ))아미노)-2-이소프로필-2-(4- 메톡시페닐 ) 펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (4-메톡시페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 벤즈이미다졸 유도체로서 (3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)메틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(146 mg, 37%).
< 실시예 5> 메틸 2-이소프로필-5-((3-(5- 메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)프로필)( 메틸 ))아미노)-2-(4- 메톡시페닐 ) 펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (4-메톡시페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 벤즈이미다졸 유도체로서 (3-(5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)메틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(118 mg, 43%).
< 실시예 6> 메틸 5-((3-(5,6-디메틸-1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)프로필)( 메틸 ))아미노)-2-이소프로필-2-(4- 메톡시페닐 ) 펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (4-메톡시페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 벤즈이미다졸 유도체로서 (3-(5,6-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2- 일)프로필)메틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(158 mg, 38%).
< 실시예 7> 메틸 5-((3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)프로필)( 메틸 ))아미노)-2-(3,4-디메톡시페닐)-2- 이소프로필펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (3,4-디메톡시페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 벤즈이미다졸 유도체로서 (3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)메틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(50 mg, 37%).
< 실시예 8> 메틸 2-(3,4- 디메톡시페닐 )-2-이소프로필-5-((3-(5- 메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)프로필)( 메틸 ))아미노) 펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (3,4-디메톡시페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 벤즈이미다졸 유도체로서 (3-(5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)메틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(179 mg, 43%).
< 실시예 9> 메틸 2-(3,4- 디메톡시페닐 )-5-((3-(5,6-디메틸-1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)프로필)( 메틸 ))아미노)-2- 이소프로필펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (3,4-디메톡시페닐)아세트산을 사 용하고, 단계 4에서 벤즈이미다졸 유도체로서 (3-(5,6-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)메틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(63 mg, 46%).
< 실시예 10> 에틸 5-((3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)프로필)( 메틸 ))아미노)-2-이소프로필-2- 페닐펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 페닐아세트산을 사용하고, 단계 4에서 벤즈이미다졸 유도체로서 (3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)메틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(35 mg, 20%).
< 실시예 11> 에틸 5-((3-(5,6-디메틸-1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)프로필)( 메틸 )아미노)-2-이소프로필-2- 페닐펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 페닐아세트산을 사용하고, 단계 4에서 벤즈이미다졸 유도체로서 (3-(5,6-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)메틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(208 mg, 49%).
< 실시예 12> 메틸 2-(4- 브로모페닐 )-5-((3-(5,6-디메틸-1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)프로필)( 메틸 )아미노)-2- 이소프로필펜타노에이트의 제조
단계 4에서 벤즈이미다졸 유도체로서 (3-(5,6-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)메틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(112 mg, 22%).
< 실시예 13> 메틸 2-(4- 브로모페닐 )-2-이소프로필-5-((3-(5- 메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)프로필)( 메틸 ))아미노) 펜타노에이트의 제조
단계 4에서 벤즈이미다졸 유도체로서 (3-(5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)메틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(127 mg, 23%).
< 실시예 14> 메틸 5-((3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)프로필)( 메틸 ))아미노)-2-(3- 브로모페닐 )-2- 이소프로필펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (3-브로모페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 벤즈이미다졸 유도체로서 (3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)메틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(70 mg, 54%).
< 실시예 15> 메틸 2-(3- 브로모페닐 )-2-이소프로필-5-((3-(5- 메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)프로필)( 메틸 ))아미노) 펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (3-브로모페닐)아세트산을 사용하 고, 단계 4에서 벤즈이미다졸 유도체로서 (3-(5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)메틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(115 mg, 83%).
< 실시예 16> 메틸 2-(3- 브로모페닐 )-5-((3-(5,6-디메틸-1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)프로필)( 메틸 ))아미노)-2- 이소프로필펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (3-브로모페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 벤즈이미다졸 유도체로서 (3-(5,6-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)메틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(65 mg, 47%).
< 실시예 17> 메틸 5-((3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)프로필)( 메틸 ))아미노)-2-(4- 플루오로페닐 )-2- 이소프로필펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (4-플루오로페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 벤즈이미다졸 유도체로서 (3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)메틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(76 mg, 27%).
< 실시예 18> 메틸 2-(4- 플루오로페닐 )-2-이소프로필-5-((3-(5- 메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)프로필)( 메틸 ))아미노) 펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (4-플루오로페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 벤즈이미다졸 유도체로서 (3-(5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)메틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(133 mg, 46%).
< 실시예 19> 메틸 5-((3-(5,6-디메틸-1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)프로필)( 메틸 ))아미노)-2-(4- 플루오로페닐 )-2- 이소프로필펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (4-플루오로페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 벤즈이미다졸 유도체로서 (3-(5,6-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)메틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(118 mg, 42%).
< 실시예 20> 에틸 2-이소프로필-5-(4-(2- 메톡시페닐 )피페라진-1-일)-2- 페닐펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 페닐아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페라진 유도체로서 (2-메톡시페닐)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(78 mg, 57%).
< 실시예 21> 에틸 2-이소프로필-5-(4-(3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일)-2- 페닐 펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 페닐아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페라진 유도체로서 (3-메톡시페닐)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(84 mg, 61%).
< 실시예 22> 에틸 2-이소프로필-5-(4-(4- 메톡시페닐 )피페라진-1-일)-2- 페닐 펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 페닐아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페라진 유도체로서 (4-메톡시페닐)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(75 mg, 56%).
< 실시예 23> 에틸 2-이소프로필-5-(4-(4-메톡시벤질)피페라진-1-일)-2- 페닐펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 페닐아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페라진 유도체로서 (4-메톡시벤질)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(38 mg, 53%).
< 실시예 24> 에틸 5-(4-(2- 플루오로페닐 )피페라진-1-일)-2-이소프로필-2- 페 닐펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 페닐아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페라진 유도체로서 (2-플루오로페닐)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(75 mg, 57%).
< 실시예 25> 에틸 5-(4-(4- 플루오로페닐 )피페라진-1-일)-2-이소프로필-2- 페 닐펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 페닐아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페라진 유도체로서 (4-플루오로페닐)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(71 mg, 54%).
< 실시예 26> 에틸 5-(4-(4- 플루오로벤질 )피페라진-1-일)-2-이소프로필-2- 페 닐펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 페닐아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페라진 유도체로서 (4-플루오로벤질)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(54 mg, 40%).
< 실시예 27> 메틸 2-(4- 브로모페닐 )-2-이소프로필-5-(4- 페닐피페라진 -1-일)펜타노에이트의 제조
단계 4에서 피페라진 유도체로서 페닐피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(69 mg, 42%).
< 실시예 28> 메틸 5-(4- 벤즈하이드릴피페라진 -1-일)-2-(4- 브로모페닐 )-2- 이 소프로필펜타노에이트의 제조
단계 4에서 피페라진 유도체로서 벤즈하이드릴피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(114 mg, 58%).
< 실시예 29> 메틸 2-(4- 브로모페닐 )-5-(4-(2- 플루오로페닐 )피페라진-1-일)-2-이 소프로필펜타노에이트 의 제조
단계 4에서 피페라진 유도체로서 (2-플루오로페닐)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(45 mg, 26%).
< 실시예 30> 메틸 2-(4- 브로모페닐 )-5-(4-(4- 플루오로페닐 )피페라진-1-일)-2-이 소프로필펜타노에이트 의 제조
단계 4에서 피페라진 유도체로서 (4-플루오로페닐)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(27 mg, 6%).
< 실시예 31> 메틸 2-(4- 브로모페닐 )-5-(4-(2- 플루오로벤질 )피페라진-1-일)-2-이 소프로필펜타노에이트 의 제조
단계 4에서 피페라진 유도체로서 (2-플루오로벤질)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(103 mg, 58%).
< 실시예 32> 메틸 2-(4- 브로모페닐 )-5-(4-(3- 플루오로벤질 )피페라진-1-일)-2-이 소프로필펜타노에이트 의 제조
단계 4에서 피페라진 유도체로서 (3-플루오로벤질)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(103 mg, 59%).
< 실시예 33> 메틸 2-(4- 브로모페닐 )-5-(4-(4- 플루오로벤질 )피페라진-1-일)-2-이 소프로필펜타노에이트 의 제조
단계 4에서 피페라진 유도체로서 (4-플루오로벤질)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(101 mg, 57%).
< 실시예 34> 메틸 2-(4- 브로모페닐 )-2-이소프로필-5-(4-(3-( 트리플루오로메 틸)벤질)피페라진-1-일) 펜타노에이트의 제조
단계 4에서 피페라진 유도체로서 3-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(124 mg, 65%).
< 실시예 35> 메틸 2-(4- 브로모페닐 )-2-이소프로필-5-(4-(4-( 트리플루오로메틸 )벤질)피페라진-1-일) 펜타노에이트의 제조
단계 4에서 피페라진 유도체로서 (4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(97 mg, 51%).
< 실시예 36> 메틸 2-(4- 브로모페닐 )-2-이소프로필-5-(4-(2- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 펜타노에이트의 제조
단계 4에서 피페라진 유도체로서 (2-메톡시페닐)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(83 mg, 47%).
< 실시예 37> 메틸 2-(4- 브로모페닐 )-2-이소프로필-5-(4-(3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 펜타노에이트의 제조
단계 4에서 피페라진 유도체로서 (3-메톡시페닐)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(55 mg, 31%).
< 실시예 38> 메틸 2-(4- 브로모페닐 )-2-이소프로필-5-(4-(4- 메톡시페닐 )피페 라진-1-일) 펜타노에이트의 제조
단계 4에서 피페라진 유도체로서 (4-메톡시페닐)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(55 mg, 31%).
< 실시예 39> 메틸 2-(4- 브로모페닐 )-2-이소프로필-5-(4-(4-메톡시벤질)피페라진-1-일) 펜타노에이트의 제조
단계 4에서 피페라진 유도체로서 (4-메톡시벤질)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(93 mg, 52%).
< 실시예 40> 메틸 2-(4- 브로모페닐 )-2-이소프로필-5-(4-(2,3,4- 트리메톡시벤 질)피페라진-1-일) 펜타노에이트의 제조
단계 4에서 피페라진 유도체로서 (2,3,4-트리메톡시벤질)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(121 mg, 60%).
< 실시예 41> 메틸 2-(4- 브로모페닐 )-2-이소프로필-5-(4-(3- 메틸벤질 )피페라진-1-일) 펜타노에이트의 제조
단계 4에서 피페라진 유도체로서 (3-메틸벤질)피페라진을 사용하는 것을 제 외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(112 mg, 64%).
< 실시예 42> 메틸 2-(4- 브로모페닐 )-2-이소프로필-5-(4-(4- 메틸벤질 )피페라진-1-일) 펜타노에이트의 제조
단계 4에서 피페라진 유도체로서 (4-메틸벤질)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(107 mg, 61%).
< 실시예 43> 메틸 2-(4- 브로모페닐 )-5-(4-(4-t- 부틸벤질 )피페라진-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트의 제조
단계 4에서 피페라진 유도체로서 (4-t-부틸벤질)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(80 mg, 42%).
< 실시예 44> 메틸 2-(4- 브로모페닐 )-5-(4-(3- 클로로페닐 )피페라진-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트의 제조
단계 4에서 피페라진 유도체로서 (3-클로로페닐)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(60 mg, 34%).
< 실시예 45> 메틸 2-(4- 브로모페닐 )-5-(4-(3- 클로로벤질 )피페라진-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트의 제조
단계 4에서 피페라진 유도체로서 (3-클로로벤질)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(112 mg, 69%).
< 실시예 46> 메틸 2-(4- 브로모페닐 )-5-(4-(4- 클로로벤질 )피페라진-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트의 제조
단계 4에서 피페라진 유도체로서 (4-클로로벤질)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(111 mg, 63%).
< 실시예 47> 메틸 2-(4- 브로모페닐 )-5-(4-(3,4- 디클로로벤질 )피페라진-1-일)-2- 이소프로필펜타노에이트의 제조
단계 4에서 피페라진 유도체로서 (3,4-디클로로벤질)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(100 mg, 52%).
< 실시예 48> 메틸 2-(4- 브로모페닐 )-5-(4-(2- 클로로 -6- 플루오로벤질 )피페라 진-1-일)-2- 이소프로필펜타노에이트의 제조
단계 4에서 피페라진 유도체로서 (2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(125 mg, 66%).
< 실시예 49> 메틸 2-(3- 브로모페닐 )-5-(4-(2- 플루오로벤질 )피페라진-1-일)-2-이 소프로필펜타노에이트 의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (3-브로모페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페라진 유도체로서 (2-플루오로벤질)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(95 mg, 68%).
< 실시예 50> 메틸 2-(3- 브로모페닐 )-5-(4-(3- 플루오로벤질 )피페라진-1-일)-2-이 소프로필펜타노에이트 의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (3-브로모페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페라진 유도체로서 (3-플루오로벤질)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(98 mg, 71%).
< 실시예 51> 메틸 2-(3- 브로모페닐 )-5-(4-(4- 플루오로벤질 )피페라진-1-일)- 2-이 소프로필펜타노에이트 의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (3-브로모페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페라진 유도체로서 (4-플루오로벤질)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(94 mg, 68%).
< 실시예 52> 메틸 2-(3- 브로모페닐 )-2-이소프로필-5-(4-(3-( 트리플루오로메 틸)벤질)피페라진-1-일) 펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (3-브로모페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페라진 유도체로서 (3-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(77 mg, 51%).
< 실시예 53> 메틸 2-(3- 브로모페닐 )-2-이소프로필-5-(4-(4-( 트리플루오로메 틸)벤질)피페라진-1-일) 펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (3-브로모페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페라진 유도체로서 (4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(77 mg, 51%).
< 실시예 54> 메틸 2-(3- 브로모페닐 )-2-이소프로필-5-(4-(4-메톡시벤질)피페라진-1-일) 펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (3-브로모페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페라진 유도체로서 (4-메톡시벤질)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(75 mg, 53%).
< 실시예 55> 메틸 2-(3- 브로모페닐 )-2-이소프로필-5-(4-(3,4,5- 트리메톡시벤질 )피페라진-1-일) 펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (3-브로모페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페라진 유도체로서 (3,4,5-트리메톡시벤질)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(104 mg, 66%).
< 실시예 56> 메틸 2-(3- 브로모페닐 )-2-이소프로필-5-(4-(3- 메틸벤질 )피페라진-1-일) 펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (3-브로모페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페라진 유도체로서 (3-메틸벤질)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(96 mg, 70%).
< 실시예 57> 메틸 2-(3- 브로모페닐 )-2-이소프로필-5-(4-(4- 메틸벤질 )피페라 진-1-일) 펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (3-브로모페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페라진 유도체로서 (4-메틸벤질)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(75 mg, 54%).
< 실시예 58> 메틸 2-(3- 브로모페닐 )-5-(4-(4-t- 부틸벤질 )피페라진-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (3-브로모페닐)아세트산 사용하고, 단계 4에서 피페라진 유도체로서 (4-t-부틸벤질)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(89 mg, 60%).
< 실시예 59> 메틸 2-(3- 브로모페닐 )-5-(4-(3- 클로로벤질 )피페라진-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (3-브로모페닐)아세트산 사용하고, 단계 4에서 피페라진 유도체로서 (3-클로로벤질)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(96 mg, 67%).
< 실시예 60> 메틸 2-(3- 브로모페닐 )-5-(4-(4- 클로로벤질 )피페라진-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (3-브로모페닐)아세트산 사용하고, 단계 4에서 피페라진 유도체로서 (4-클로로벤질)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(114 mg, 80%).
< 실시예 61> 메틸 2-(3- 브로모페닐 )-5-(4-(3,4- 디클로로벤질 )피페라진-1-일)-2- 이소프로필펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (3-브로모페닐)아세트산 사용하고, 단계 4에서 피페라진 유도체로서 (3,4-디클로로벤질)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(79 mg, 55%).
< 실시예 62> 메틸 2-(4- 플루오로페닐 )-2-이소프로필-5-(4- 페닐피페라진 -1-일) 펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (4-플루오로페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페라진 유도체로서 페닐피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(145 mg, 59%).
< 실시예 63> 메틸 5-(4- 벤즈하이드릴피페라진 -1-일)-2-(4- 플루오로페닐 )-2-이소프로필펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (4-플루오로페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페라진 유도체로서 벤즈하이드릴피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(45 mg, 30%).
< 실시예 64> 메틸 2-(4- 플루오로페닐 )-5-(4-(2- 플루오로페닐 )피페라진-1-일)-2- 이소프로필펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (4-플루오로페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페라진 유도체로서 (2-플루오로페닐)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(69 mg, 53%).
< 실시예 65> 메틸 2-(4- 플루오로페닐 )-5-(4-(4- 플루오로페닐 )피페라진-1-일)-2- 이소프로필펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (4-플루오로페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페라진 유도체로서 (4-플루오로페닐)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(88 mg, 68%).
< 실시예 66> 메틸 5-(4-(2- 플루오로벤질 )피페라진-1-일)-2-(4- 플루오로페 닐)-2- 이소프로필펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (4-플루오로페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페라진 유도체로서 (2-플루오로벤질)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(80 mg, 60%).
< 실시예 67> 메틸 5-(4-(3- 플루오로벤질 )피페라진-1-일)-2-(4- 플루오로페닐 )-2- 이소프로필펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (4-플루오로페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페라진 유도체로서 (3-플루오로벤질)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(120 mg, 90%).
< 실시예 68> 메틸 5-(4-(4- 플루오로벤질 )피페라진-1-일)-2-(4- 플루오로페 닐)-2- 이소프로필펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (4-플루오로페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페라진 유도체로서 (4-플루오로벤질)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(106 mg, 79%).
< 실시예 69> 메틸 2-(4- 플루오로페닐 )-2-이소프로필-5-(4-(3-( 트리플루오로 메틸)벤질)피페라진-1-일) 펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (4-플루오로페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페라진 유도체로서 (3-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진을 사 용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(154 mg, 52%).
< 실시예 70> 메틸 2-(4- 플루오로페닐 )-2-이소프로필-5-(4-(4-( 트리플루오로 메틸)벤질)피페라진-1-일) 펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 페닐아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페라진 유도체로서 (4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(110 mg, 37%).
< 실시예 71> 메틸 2-(4- 플루오로페닐 )-2-이소프로필-5-(4-(2- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (4-플루오로페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페라진 유도체로서 (2-메톡시페닐)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(110 mg, 41%).
< 실시예 72> 메틸 2-(4- 플루오로페닐 )-2-이소프로필-5-(4-(3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 페닐아세트산을 사용하고, 단계 4 에서 피페라진 유도체로서 (3-메톡시페닐)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(155 mg, 58%).
< 실시예 73> 메틸 2-(4- 플루오로페닐 )-2-이소프로필-5-(4-(4- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (4-플루오로페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페라진 유도체로서 (4-메톡시페닐)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(172 mg, 65%).
< 실시예 74> 메틸 2-(4- 플루오로페닐 )-2-이소프로필-5-(4-(4-메톡시벤질)피페라진-1-일) 펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 페닐아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페라진 유도체로서 (4-메톡시벤질)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(186 mg, 68%).
< 실시예 75> 메틸 2-(4- 플루오로페닐 )-2-이소프로필-5-(4-(2,3,4- 트리메톡시 벤질)피페라진-1-일) 펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (4-플루오로페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페라진 유도체로서 (2,3,4-트리메톡시벤질)피페라진을 사용하 는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(187 mg, 60%).
< 실시예 76> 메틸 2-(4- 플루오로페닐 )-2-이소프로필-5-(4-(3- 메틸벤질 )피페라진-1-일) 펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (4-플루오로페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페라진 유도체로서 (3-메틸벤질)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(222 mg, 84%).
< 실시예 77> 메틸 2-(4- 플루오로페닐 )-2-이소프로필-5-(4-(4- 메틸벤질 )피페라진-1-일) 펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (4-플루오로페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페라진 유도체로서 (4-메틸벤질)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(201 mg, 76%).
< 실시예 78> 메틸 5-(4-(4-t- 부틸벤질 )피페라진-1-일)-2-(4- 플루오로페닐 )-2-이 소프로필펜타노에이트 의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (4-플루오로페닐)아세트산을 사용 하고, 단계 4에서 피페라진 유도체로서 (4-t-부틸벤질)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(150 mg, 55%).
< 실시예 79> 메틸 5-(4-(3- 클로로페닐 )피페라진-1-일)-2-(4- 플루오로페닐 )-2-이 소프로필펜타노에이트 의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (4-플루오로페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페라진 유도체로서 (3-클로로페닐)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(207 mg, 77%).
< 실시예 80> 메틸 5-(4-(3- 클로로벤질 )피페라진-1-일)-2-(4- 플루오로페닐 )-2-이 소프로필펜타노에이트 의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (4-플루오로페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페라진 유도체로서 (3-클로로벤질)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(238 mg, 86%).
< 실시예 81> 메틸 5-(4-(4- 클로로벤질 )피페라진-1-일)-2-(4- 플루오로페닐 )-2-이 소프로필펜타노에이트 의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (4-플루오로페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페라진 유도체로서 (4-클로로벤질)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(194 mg, 70%).
< 실시예 82> 메틸 5-(4-(3,4- 디클로로벤질 )피페라진-1-일)-2-(4- 플루오로페 닐)-2- 이소프로필펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (4-플루오로페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페라진 유도체로서 (3,4-디클로로벤질)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(239 mg, 80%).
< 실시예 83> 메틸 2-(4- 브로모페닐 )-2-이소프로필-5-(4-(4- 메톡시벤질리덴 )피페리딘-1-일) 펜타노에이트의 제조
단계 4에서 피페리딘 유도체로서 (4-메톡시벤질리덴)피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(212 mg, 81%).
< 실시예 84> 메틸 2-(4- 브로모페닐 )-2-이소프로필-5-(4-(4-메톡시벤질)피페리딘-1-일) 펜타노에이트의 제조
단계 4에서 피페리딘 유도체로서 (4-메톡시벤질)피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(232 mg, 80%).
< 실시예 85> 메틸 2-(4- 브로모페닐 )-2-이소프로필-5-(4-(3- 메톡시벤질리덴 )피페리딘-1-일) 펜타노에이트의 제조
단계 4에서 피페리딘 유도체로서 (3-메톡시벤질리덴)피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(219 mg, 86%).
< 실시예 86> 메틸 2-(4- 브로모페닐 )-2-이소프로필-5-(4-(3-메톡시벤질)피페리딘-1-일) 펜타노에이트의 제조
단계 4에서 피페리딘 유도체로서 (3-메톡시벤질)피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(207 mg, 81%).
< 실시예 87> 메틸 2-(4- 브로모페닐 )-2-이소프로필-5-(4-(4- 메틸벤질리덴 ) 피 페리딘-1-일) 펜타노에이트의 제조
단계 4에서 피페리딘 유도체로서 (4-메틸벤질리덴)피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(236 mg, 92%).
< 실시예 88> 메틸 2-(4- 브로모페닐 )-2-이소프로필-5-(4-(4- 메틸벤질 )피페리딘-1-일) 펜타노에이트의 제조
단계 4에서 피페리딘 유도체로서 (4-메틸벤질)피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(226 mg, 85%).
< 실시예 89> 메틸 2-(4- 브로모페닐 )-2-이소프로필-5-(4-(3- 메틸벤질리덴 )피페리딘-1-일) 펜타노에이트의 제조
단계 4에서 피페리딘 유도체로서 (3-메틸벤질리덴)피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(224 mg, 85%).
< 실시예 90> 메틸 2-(4- 브로모페닐 )-2-이소프로필-5-(4-(3- 메틸벤질 )피페리딘-1-일) 펜타노에이트의 제조
단계 4에서 피페리딘 유도체로서 (3-메틸벤질)피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(225 mg, 88%).
< 실시예 91> 메틸 2-(4- 브로모페닐 )-2-이소프로필-5-(4-(2- 메틸벤질리덴 )피페리딘-1-일) 펜타노에이트의 제조
단계 4에서 피페리딘 유도체로서 (2-메틸벤질리덴)피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(93 mg, 71%).
< 실시예 92> 메틸 2-(4- 브로모페닐 )-2-이소프로필-5-(4-(2- 메틸벤질 )피페리딘-1-일) 펜타노에이트의 제조
단계 4에서 피페리딘 유도체로서 (2-메틸벤질)피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(98 mg, 74%).
< 실시예 93> 메틸 2-(4- 브로모페닐 )-5-(4-(4- 클로로벤질리덴 )피페리딘-1-일)-2- 이소프로필펜타노에이트의 제조
단계 4에서 피페리딘 유도체로서 (4-클로로벤질리덴)피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(114 mg, 88%).
< 실시예 94> 메틸 2-(4- 브로모페닐 )-5-(4-(4- 클로로벤질 )피페리딘-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트의 제조
단계 4에서 피페리딘 유도체로서 (4-클로로벤질)피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(113 mg, 87%).
< 실시예 95> 메틸 2-(4- 브로모페닐 )-5-(4-(3- 클로로벤질리덴 )피페리딘-1-일)-2- 이소프로필펜타노에이트의 제조
단계 4에서 피페리딘 유도체로서 (3-클로로벤질리덴)피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(81 mg, 80%).
< 실시예 96> 메틸 2-(4- 브로모페닐 )-5-(4-(3- 클로로벤질 )피페리딘-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트의 제조
단계 4에서 피페리딘 유도체로서 (3-클로로벤질)피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(118 mg, 87%).
< 실시예 97> 메틸 2-(4- 브로모페닐 )-5-(4-(4- 플루오로벤질리덴 )피페리딘-1-일)-2- 이소프로필펜타노에이트의 제조
단계 4에서 피페리딘 유도체로서 (4-플루오로벤질리덴)피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(105 mg, 77%).
< 실시예 98> 메틸 2-(4- 브로모페닐 )-5-(4-(4- 플루오로벤질 )피페리딘-1-일)-2-이 소프로필펜타노에이트 의 제조
단계 4에서 피페리딘 유도체로서 (4-플루오로벤질)피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(129 mg, 98%).
< 실시예 99> 메틸 2-이소프로필-5-(4-(4- 메톡시벤질리덴 )피페리딘-1-일)-2-(4-메 톡시페 닐) 펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 페닐아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페리딘 유도체로서 (4-메톡시벤질리덴)피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(231 mg, 88%).
< 실시예 100> 메틸 2-이소프로필-5-(4-(4-메톡시벤질)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐) 펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (4-메톡시페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페리딘 유도체로서 (4-메톡시벤질)피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(196 mg, 75%).
< 실시예 101> 메틸 2-이소프로필-5-(4-(3- 메톡시벤질리덴 )피페리딘-1-일)-2-(4-메 톡시페 닐) 펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (4-메톡시페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페리딘 유도체로서 (3-메톡시벤질리덴)피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(214 mg, 84%).
< 실시예 102> 메틸 2-이소프로필-5-(4-(3-메톡시벤질)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐) 펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (4-메톡시페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페리딘 유도체로서 (3-메톡시벤질)피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(222 mg, 87%).
< 실시예 103> 메틸 2-이소프로필-2-(4- 메톡시페닐 )-5-(4-(4- 메틸벤질리덴 )피페리딘-1-일) 펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (4-메톡시페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페리딘 유도체로서 (4-메틸벤질리덴)피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(222 mg, 87%).
< 실시예 104> 메틸 2-이소프로필-2-(4- 메톡시페닐 )-5-(4-(4- 메틸벤질 )피페리딘-1-일) 펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (4-메톡시페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페리딘 유도체로서 (4-메틸벤질)피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(217 mg, 82%).
< 실시예 105> 메틸 2-이소프로필-2-(4- 메톡시페닐 )-5-(4-(3- 메틸벤질리덴 )피페리딘-1-일) 펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (4-메톡시페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페리딘 유도체로서 (3-메틸벤질리덴)피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(228 mg, 86%).
< 실시예 106> 메틸 2-이소프로필-2-(4- 메톡시페닐 )-5-(4-(3- 메틸벤질 )피페리딘-1-일) 펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (4-메톡시페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페리딘 유도체로서 (3-메틸벤질)피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(222 mg, 86%).
< 실시예 107> 메틸 2-이소프로필-2-(4- 메톡시페닐 )-5-(4-(2- 메틸벤질리덴 )피페리딘-1-일) 펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (4-메톡시페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페리딘 유도체로서 (2-메틸벤질리덴)피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(107 mg, 79%).
< 실시예 108> 메틸 2-이소프로필-2-(4- 메톡시페닐 )-5-(4-(2- 메틸벤질 )피페리딘-1-일) 펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (4-메톡시페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페리딘 유도체로서 (2-메틸벤질)피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(111 mg , 82%).
< 실시예 109> 메틸 5-(4-(4- 클로로벤질리덴 )피페리딘-1-일)-2-이소프로필-2-(4-메 톡시페 닐) 펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (4-메톡시페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페리딘 유도체로서 (4-클로로벤질리덴)피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(109 mg, 83%).
< 실시예 110> 메틸 5-(4-(4- 클로로벤질 )피페리딘-1-일)-2-이소프로필-2-(4-메톡시페닐) 펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (4-메톡시페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페리딘 유도체로서 (4-클로로벤질)피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(106 mg, 81%).
< 실시예 111> 메틸 5-(4-(3- 클로로벤질리덴 )피페리딘-1-일)-2-이소프로필-2-(4-메 톡시페 닐) 펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (4-메톡시페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페리딘 유도체로서 (3-클로로벤질리덴)피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(81 mg, 62%).
< 실시예 112> 메틸 5-(4-(3- 클로로벤질 )피페리딘-1-일)-2-이소프로필-2-(4-메톡시페닐) 펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (4-메톡시페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페리딘 유도체로서 (3-클로로벤질)피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(122 mg, 89%).
< 실시예 113> 메틸 5-(4-(4- 플루오로벤질리덴 )피페리딘-1-일)-2-이소프로필-2-(4-메 톡시 페닐) 펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (4-메톡시페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페리딘 유도체로서 (4-플루오로벤질리덴)피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(118 mg, 86%).
< 실시예 114> 메틸 5-(4-(4- 플루오로벤질 )피페리딘-1-일)-2-이소프로필-2-(4-메 톡시페 닐) 펜타노에이트의 제조
단계 1에서 (4-브로모페닐)아세트산 대신 (4-메톡시페닐)아세트산을 사용하고, 단계 4에서 피페리딘 유도체로서 (4-플루오로벤질)피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(97 mg, 73%).
본 발명의 제조방법에 따라 얻어진 실시예 4-114의 페닐아세테이트 유도체의 구조 및 1H NMR 데이터를 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112008061475847-PAT00013
Figure 112008061475847-PAT00014
Figure 112008061475847-PAT00015
Figure 112008061475847-PAT00016
Figure 112008061475847-PAT00017
Figure 112008061475847-PAT00018
Figure 112008061475847-PAT00019
Figure 112008061475847-PAT00020
Figure 112008061475847-PAT00021
Figure 112008061475847-PAT00022
Figure 112008061475847-PAT00023
< 실험예 1> 패치 클램프를 이용한 T-형 칼슘 이온 채널에 대한 이온 전류 저해도 측정
(1) 세포 배양과 준비
α1G T-형 칼슘 이온 채널과 Kir2.1이 안정적으로 발현되어 있는 HEK293 세포주 (α1G 세포주: KCTC 10519BP)를 한국생명공학연구원 유전자은행으로부터 제공받아 사용하였다. 95% 산소와 5% 이산화탄소가 공급되는 37℃의 세포 배양기에서, T-형 칼슘 채널 발현 세포는 10% 소태아혈청(FBS)이 포함된 DMEM 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium)에서, hERG 채널의 경우는 10% FBS가 포함된 MEM 배지에서 배양하였다. hERG 채널을 발현시키기 위해 사용하기 20시간 전 1 μg/mL 독시사이클린(doxycycline)을 배지에 처리하여 Tet-expression system을 활성화하였다.
실험에 쓰이는 세포는 3일에 1번씩 계대하였으며, 배양 접시에 50-80% 정도로 찼을 때 사용하였다. 실험 전에 트립신-EDTA (0.25 × )를 사용하여 세포를 접시에서 분리한 후 피펫을 이용하여 단일 세포로 만든 다음, 원심 분리기(1100 rpm, 3분)를 이용하여 트립신을 제거하고 세포 외부 용액을 첨가하여 실온에서 패치라이너(Patchliner)로 자동 부유시킨 것을 이용하였다.
(2) 실험 용액
T-형 칼슘 채널의 활성 측정을 위한 용액 조성으로는 세포 외부 용액으로 140 mM NaCl, 2 mM CaCl2, 4 mM KCl, 1 mM MgCl2, 5 mM D-글루코스, 10 mM HEPES(pH 7.4)를 사용하였고 세포 내부 용액으로는 50 mM KCl, 10 mM NaCl, 60 mM KF, 2 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 20 mM EGTA (pH 7.2)를 사용하였다. 전세포 상태를 잘 유지하기 위해 seal 강화 용액을 첨가하였고, T-형 칼슘 채널 발현 세포의 경우에는 10 mM Ba2 +이 들어간 세포 외부 용액을 첨가한 후 기록하였다. 각 실험화합물은 100% 디메틸술폭사이드(DMSO)에 녹여 100 mM 스톡 용액으로 만들어, T-형 칼슘 채널 활성 측정을 위해서는 Ba2 +이 첨가된 세포 외부 용액에 10 nM 내지 100 μM로 희석하여 IC50를 측정하였다.
(3) 전기 생리학적 기법과 데이터 처리
자동 패치 클램프 기기인 NPCⓒ-16 Patchliner(Nanion Technologies, Germany)를 사용하여 실온에서 전세포 패치 클램프 기법으로 EPC10(HEKA, Germany) 증폭기를 통해 전류를 측정하였다. 세포 부유액과 각종 실험 용액들은 기기에 의해 자동으로 칩(NPC-16 Chip, Nanion Technologies, Germany)에 분주되었다. T-형 칼슘 채널 활성을 측정하기 위해 세포막 전위를 -100 mV로 고정하고 -20 mV로 300 ms 동안 저분극시켰을 때의 내향 전류를 10초 간격으로 측정하였다.
실시예 1, 4, 5, 10~13, 23, 26, 31~33, 35, 36, 39~41에서 제조된 화합물을 각 농도에서 약 20초 정도 세포에 처리하였으며, 비교군으로서 T-형 칼슘 이온 채널 억제제로 사용되는 미베프라딜(mibefradil)을 사용하였다. 실험 데이터 분석 프로그램 IGOR Pro(WaveMetrics, USA)를 이용하여 화합물에 의한 피크 전류의 억제 정도를 자동으로 계산하여 IC50 그래프와 값을 구하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
구분 % 억제율(10 μM) IC50(μM)
실시예 1 96.9±0.59 8.17±0.48(nM)
실시예 4 93.5±3.2 0.19±0.001
실시예 5 91.7±1.9 0.88±0.07
실시예 10 98.3±0.9 0.25±0.005
실시예 11 91.4±0.4 0.10±0.01
실시예 12 94.2±0.4 53.02±4.87(nM)
실시예 13 94.5±1.2 0.25±0.01
실시예 23 96.3±1.7 0.34±0.02
실시예 26 94.0±2.5 0.26±0.03
실시예 31 90.4±3.2 0.74±0.02
실시예 32 89.3±1.6 0.98±0.11
실시예 33 96.5±1.7 1.11±0.05
실시예 35 93.0±1.5 0.28±0.02
실시예 36 94.1±1.5 95.04±14.78(nM)
실시예 39 96.0±1.7 0.48±0.08
실시예 40 95.1±1.9 0.32±0.01
실시예 41 94.9±1.5 0.39±0.03
비교군(미베프라딜) 95.9±1.7 1.34±0.49
표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 페닐아세테이트 유도체는 T-형 칼슘 이온 채널 억제 활성(IC50)은 53.02±4.87 nM ~ 0.98±0.11 μM로서 당업계에서 T-형 칼슘 이온 채널 억제제로 사용되는 미베프라딜(1.34±0.49 μM)보다 뛰어난 T-형 칼슘 이온 채널 억제 활성을 나타내는 것을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 조성물은 T-형 칼슘 이온 채널 활성을 효과적으로 억제하므로 T-형 칼슘 채널과 관련되는 고혈압, 암, 간질, 신경성 통증 등의 질병의 예방 또는 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 페닐아세테이트 유도체는 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
< 제제예 1> 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 제조하였다.
< 제제예 2> 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 제조하였다.
< 제제예 3> 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 혼합하였다. 상기 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
< 제제예 4> 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 페닐아세테이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112008061475847-PAT00024
    .
    (상기 화학식 1에서
    X는 수소, 할로겐 또는 C1 ~4 알콕시이고,
    R1은 C1 ~4 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
    R2는
    Figure 112008061475847-PAT00025
    또는
    Figure 112008061475847-PAT00026
    이고,
    이때, R3 및 R4는 독립적으로 또는 선택적으로 H, C1 ~4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1 ~4 알콕시이고,
    Y는 C 또는 N이며,
    R5는 비치환 또는 1 이상의 할로겐, C1 ~4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1 ~4 알 콕시로 치환된 페닐; 비치환 또는 1 이상의 할로겐, C1 ~4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1 ~4 알콕시로 치환된 벤질; 또는 비치환 또는 1 이상의 할로겐, C1 ~4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1 ~4 알콕시로 치환된 벤질리덴이다.)
  2. 제1항에 있어서, 상기 X는 수소, 염소, 브롬, 메톡시 또는 에톡시이고,
    R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필이고,
    R2는
    Figure 112008061475847-PAT00027
    또는
    Figure 112008061475847-PAT00028
    이고,
    이때, R3 및 R4는 독립적으로 또는 선택적으로 H, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고,
    Y는 C 또는 N이며,
    R5는 비치환 또는 1 이상의 플루오린, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시로 치환된 페닐; 비치환 또는 1 이상의 플루오린, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시로 치환된 벤질; 또는 비치환 또는 1 이상의 플루오린, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시로 치환된 벤질리덴인 것을 특징으로 하는 페닐아세테이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 X는 수소, 브롬 또는 메톡시이고,
    R1은 메틸 또는 에틸이고,
    R2는
    Figure 112008061475847-PAT00029
    또는
    Figure 112008061475847-PAT00030
    이고,
    이때, R3 및 R4는 독립적으로 또는 선택적으로 H, 메틸 또는 메톡시이고,
    Y는 C 또는 N이며,
    R5는 페닐, 디페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 메톡시페닐, 플루오로벤질, 트리플루오로벤질, 클로로벤질, 디클로로벤질, 2-클로로-6-플루오로벤질, 메틸벤질, t-부틸벤질, 메톡시벤질, 트리메톡시벤질, 플루오로벤질리덴, 클로로벤질리덴, 메틸벤질리덴 또는 메톡시벤질리덴인 것을 특징으로 하는 페닐아세테이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 페닐아세테이트 유도체는
    (1) 5-{[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)프로필]메틸아미노}-2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필펜탄산 메틸 에스테르;
    (2) 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-페닐피페라진-1-일)펜탄산 메틸 에스테르;
    (3) 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-[4-(4-메톡시벤질리덴)피페리딘-1-일]펜탄산 메틸 에스테르;
    (4) 메틸 5-((3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(메틸))아미노)-2-이소프로필-2-(4-메톡시페닐)펜타노에이트;
    (5) 메틸 2-이소프로필-5-((3-(5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(메틸))아미노)-2-(4-메톡시페닐)펜타노에이트;
    (6) 메틸 5-((3-(5,6-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(메틸))아미노)-2-이소프로필-2-(4-메톡시페닐)펜타노에이트;
    (7) 메틸 5-((3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(메틸))아미노)-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-이소프로필펜타노에이트;
    (8) 메틸 2-(3,4-디메톡시페닐)-2-이소프로필-5-((3-(5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(메틸))아미노)펜타노에이트;
    (9) 메틸 2-(3,4-디메톡시페닐)-5-((3-(5,6-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(메틸))아미노)-2-이소프로필펜타노에이트;
    (10) 에틸 5-((3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(메틸))아미노)-2-이소프로필-2-페닐펜타노에이트;
    (11) 에틸 5-((3-(5,6-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(메틸))아미노)-2-이소프로필-2-페닐펜타노에이트;
    (12) 메틸 2-(4-브로모페닐)-5-((3-(5,6-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(메틸))아미노)-2-이소프로필펜타노에이트;
    (13) 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-((3-(5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(메틸))아미노)펜타노에이트;
    (14) 메틸 5-((3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(메틸))아미노)-2-(3-브로모페닐)-2-이소프로필펜타노에이트;
    (15) 메틸 2-(3-브로모페닐)-2-이소프로필-5-((3-(5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(메틸))아미노)펜타노에이트;
    (16) 메틸 2-(3-브로모페닐)-5-((3-(5,6-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(메틸))아미노)-2-이소프로필펜타노에이트;
    (17) 메틸 5-((3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(메틸))아미노)-2-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필펜타노에이트;
    (18) 메틸 2-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-((3-(5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(메틸))아미노)펜타노에이트;
    (19) 메틸 5-((3-(5,6-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(메틸))아미노)-2-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필펜타노에이트;
    (20) 에틸 2-이소프로필-5-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)-2-페닐펜타노에이트;
    (21) 에틸 2-이소프로필-5-(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)-2-페닐펜타노에이트;
    (22) 에틸 2-이소프로필-5-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)-2-페닐펜타노에이트;
    (23) 에틸 2-이소프로필-5-(4-(4-메톡시벤질)피페라진-1-일)-2-페닐펜타노에이트;
    (24) 에틸 5-(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)-2-이소프로필-2-페닐펜타노에이트;
    (25) 에틸 5-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)-2-이소프로필-2-페닐펜타노에이트;
    (26) 에틸 5-(4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일)-2-이소프로필-2-페닐펜타노에이트;
    (27) 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-페닐피페라진-1-일)펜타노에이트;
    (28) 메틸 5-(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)-2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필펜타노에이트;
    (29) 메틸 2-(4-브로모페닐)-5-(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
    (30) 메틸 2-(4-브로모페닐)-5-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
    (31) 메틸 2-(4-브로모페닐)-5-(4-(2-플루오로벤질)피페라진-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
    (32) 메틸 2-(4-브로모페닐)-5-(4-(3-플루오로벤질)피페라진-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
    (33) 메틸 2-(4-브로모페닐)-5-(4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
    (34) 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-일)펜타노에이트;
    (35) 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-일)펜타노에이트;
    (36) 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)펜타노에이트;
    (37) 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)펜타노에이트;
    (38) 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)펜타노에이트;
    (39) 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(4-메톡시벤질)피페라진-1-일)펜타노에이트;
    (40) 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(2,3,4-트리메톡시벤질)피페라진-1-일)펜타노에이트;
    (41) 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(3-메틸벤질)피페라진-1-일)펜타노에이트;
    (42) 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(4-메틸벤질)피페라진-1-일)펜타노에이트;
    (43) 메틸 2-(4-브로모페닐)-5-(4-(4-t-부틸벤질)피페라진-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
    (44) 메틸 2-(4-브로모페닐)-5-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
    (45) 메틸 2-(4-브로모페닐)-5-(4-(3-클로로벤질)피페라진-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
    (46) 메틸 2-(4-브로모페닐)-5-(4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
    (47) 메틸 2-(4-브로모페닐)-5-(4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
    (48) 메틸 2-(4-브로모페닐)-5-(4-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
    (49) 메틸 2-(3-브로모페닐)-5-(4-(2-플루오로벤질)피페라진-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
    (50) 메틸 2-(3-브로모페닐)-5-(4-(3-플루오로벤질)피페라진-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
    (51) 메틸 2-(3-브로모페닐)-5-(4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
    (52) 메틸 2-(3-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-일)펜타노에이트;
    (53) 메틸 2-(3-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-일)펜타노에이트;
    (54) 메틸 2-(3-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(4-메톡시벤질)피페라진-1-일)펜타노에이트;
    (55) 메틸 2-(3-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(3,4,5-트리메톡시벤질)피페라진-1-일)펜타노에이트;
    (56) 메틸 2-(3-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(3-메틸벤질)피페라진-1-일)펜타노에이트;
    (57) 메틸 2-(3-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(4-메틸벤질)피페라진-1-일)펜타노에이트;
    (58) 메틸 2-(3-브로모페닐)-5-(4-(4-t-부틸벤질)피페라진-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
    (59) 메틸 2-(3-브로모페닐)-5-(4-(3-클로로벤질)피페라진-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
    (60) 메틸 2-(3-브로모페닐)-5-(4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
    (61) 메틸 2-(3-브로모페닐)-5-(4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
    (62) 메틸 2-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-(4-페닐피페라진-1-일)펜타노에이트;
    (63) 메틸 5-(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필펜타노에이트;
    (64) 메틸 2-(4-플루오로페닐)-5-(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
    (65) 메틸 2-(4-플루오로페닐)-5-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
    (66) 메틸 5-(4-(2-플루오로벤질)피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필펜타노에이트;
    (67) 메틸 5-(4-(3-플루오로벤질)피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필펜타노에이트;
    (68) 메틸 5-(4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필펜타노에이트;
    (69) 메틸 2-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-일)펜타노에이트;
    (70) 메틸 2-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-일)펜타노에이트;
    (71) 메틸 2-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)펜타노에이트;
    (72) 메틸 2-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)펜타노에이트;
    (73) 메틸 2-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)펜타노에이트;
    (74) 메틸 2-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-(4-(4-메톡시벤질)피페라진-1-일)펜타노에이트;
    (75) 메틸 2-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-(4-(2,3,4-트리메톡시벤질)피페라진-1-일)펜타노에이트;
    (76) 메틸 2-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-(4-(3-메틸벤질)피페라진-1-일)펜타노에이트;
    (77) 메틸 2-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-(4-(4-메틸벤질)피페라진-1-일)펜타노에이트;
    (78) 메틸 5-(4-(4-t-부틸벤질)피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필펜타노에이트;
    (79) 메틸 5-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필펜타노에이트;
    (80) 메틸 5-(4-(3-클로로벤질)피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필펜타노에이트;
    (81) 메틸 5-(4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필펜타노에이트;
    (82) 메틸 5-(4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필펜타노에이트;
    (83) 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(4-메톡시벤질리덴)피페리딘-1-일)펜타노에이트;
    (84) 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(4-메톡시벤질)피페리딘-1-일)펜타노에이트;
    (85) 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(3-메톡시벤질리덴)피페리딘-1-일)펜타노에이트;
    (86) 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(3-메톡시벤질)피페리딘-1-일)펜타노에이트;
    (87) 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(4-메틸벤질리덴)피페리딘-1-일)펜타노에이트;
    (88) 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(4-메틸벤질)피페리딘-1-일)펜타노에이트;
    (89) 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(3-메틸벤질리덴)피페리딘-1-일)펜타노에이트;
    (90) 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(3-메틸벤질)피페리딘-1-일)펜타노에이트;
    (91) 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(2-메틸벤질리덴)피페리딘-1-일)펜타노에이트;
    (92) 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-5-(4-(2-메틸벤질)피페리딘-1-일)펜타노에이트;
    (93) 메틸 2-(4-브로모페닐)-5-(4-(4-클로로벤질리덴)피페리딘-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
    (94) 메틸 2-(4-브로모페닐)-5-(4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
    (95) 메틸 2-(4-브로모페닐)-5-(4-(3-클로로벤질리덴)피페리딘-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
    (96) 메틸 2-(4-브로모페닐)-5-(4-(3-클로로벤질)피페리딘-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
    (97) 메틸 2-(4-브로모페닐)-5-(4-(4-플루오로벤질리덴)피페리딘-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
    (98) 메틸 2-(4-브로모페닐)-5-(4-(4-플루오로벤질)피페리딘-1-일)-2-이소프로필펜타노에이트;
    (99) 메틸 2-이소프로필-5-(4-(4-메톡시벤질리덴)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)펜타노에이트;
    (100) 메틸 2-이소프로필-5-(4-(4-메톡시벤질)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)펜타노에이트;
    (101) 메틸 2-이소프로필-5-(4-(3-메톡시벤질리덴)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)펜타노에이트;
    (102) 메틸 2-이소프로필-5-(4-(3-메톡시벤질)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)펜타노에이트;
    (103) 메틸 2-이소프로필-2-(4-메톡시페닐)-5-(4-(4-메틸벤질리덴)피페리딘-1-일)펜타노에이트;
    (104) 메틸 2-이소프로필-2-(4-메톡시페닐)-5-(4-(4-메틸벤질)피페리딘-1-일)펜타노에이트;
    (105) 메틸 2-이소프로필-2-(4-메톡시페닐)-5-(4-(3-메틸벤질리덴)피페리딘-1-일)펜타노에이트;
    (106) 메틸 2-이소프로필-2-(4-메톡시페닐)-5-(4-(3-메틸벤질)피페리딘-1-일)펜타노에이트;
    (107) 메틸 2-이소프로필-2-(4-메톡시페닐)-5-(4-(2-메틸벤질리덴)피페리딘-1-일)펜타노에이트;
    (108) 메틸 2-이소프로필-2-(4-메톡시페닐)-5-(4-(2-메틸벤질)피페리딘-1-일)펜타노에이트;
    (109) 메틸 5-(4-(4-클로로벤질리덴)피페리딘-1-일)-2-이소프로필-2-(4-메톡시페닐)펜타노에이트;
    (110) 메틸 5-(4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일)-2-이소프로필-2-(4-메톡시페닐)펜타노에이트;
    (111) 메틸 5-(4-(3-클로로벤질리덴)피페리딘-1-일)-2-이소프로필-2-(4-메톡시페닐)펜타노에이트;
    (112) 메틸 5-(4-(3-클로로벤질)피페리딘-1-일)-2-이소프로필-2-(4-메톡시페닐)펜타노에이트;
    (113) 메틸 5-(4-(4-플루오로벤질리덴)피페리딘-1-일)-2-이소프로필-2-(4-메톡시페닐)펜타노에이트; 및
    (114) 메틸 5-(4-(4-플루오로벤질)피페리딘-1-일)-2-이소프로필-2-(4-메톡시페닐)펜타노에이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 페닐아세테이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 하기 반응식 1에 표시되는 바와 같이,
    출발물질인 화학식 2의 카르복시산 화합물을 산촉매 하에서 에스테르화 반응시켜 화학식 3의 에스테르 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 3의 화합물을 t-부톡사이드 및 이소프로필 브로마이드와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 4의 화합물을 1,3-디브로모프로판과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
    상기 단계 3에서 제조된 화학식 5의 화합물을 화학식 6 또는 화학식 7의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계(단계 4)를 포함하는 페닐아세테이트 유도체의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112008061475847-PAT00031
    .
    (상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, X 및 Y는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
  6. 제5항에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 2의 카르복시산 화합물을 메탄올에 용해시킨 후, 85~95 ℃에서 황산의 존재 하에 2~4시간 동안 가열 환류시켜 화학식 3의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 페닐아세테이트 유도체의 제조방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 단계 2는 화학식 3의 화합물과 t-부톡사이드를 0 ℃에서 반응용매인 무수 디메틸포름아미드에 용해시킨 후, 이소프로필 브로마이드를 첨가하여 상온에서 2~4시간 동안 교반하여 화학식 4의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 페닐아세테이트 유도체의 제조방법.
  8. 제5항에 있어서, 상기 단계 3은 -75 ~ -80 ℃에서 무수 테트라히드로퓨란에 디이소프로필아민과 헥산에 n-부틸리튬을 용해시킨 용액을 차례대로 첨가하여 용해시킨 후, 화학식 4의 화합물을 넣고 교반시킨 다음, 1,3-디브로모프로판을 무수 테트라히드로퓨란에 넣은 용액에 적가하여 상온에서 밤새 교반시킴으로써 화학식 5의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 페닐아세테이트 유도체의 제조방법.
  9. 제5항에 있어서, 상기 단계 4에서 화학식 5의 화합물을 화학식 6의 화합물과 반응시키는 경우, 화학식 5를 메탄올에 용해시킨 후, 화학식 6의 화합물과 탄산칼륨을 첨가하여 85~95 ℃에서 2~4시간 동안 가열 환류시킴으로써 화학식 1의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 페닐아세테이트 유도체의 제조방법.
  10. 제5항에 있어서, 상기 단계 4에서 화학식 5의 화합물을 화학식 7의 화합물과 반응시키는 경우, 화학식 5를 아세토니트릴에 용해시킨 후, 화학식 7의 화합물과 트리에틸아민, 요오드산나트륨을 차례대로 첨가하여 85~95 ℃에서 2~4시간 동안 가열 환류시킴으로써 화학식 1의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 페닐아세테이트 유도체의 제조방법.
  11. 하기 화학식 3, 화학식 4 또는 화학식 5로 표시되는 페닐아세테이트 유도체의 중간체:
    [화학식 3]
    Figure 112008061475847-PAT00032
    [화학식 4]
    Figure 112008061475847-PAT00033
    [화학식 5]
    Figure 112008061475847-PAT00034
    .
    (상기 화학식 3~5에 있어서, X 및 R1은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
  12. 제1항의 페닐아세테이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 T-형 칼슘 이온 채널의 활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 조성물
  13. 제12항에 있어서, 상기 T-형 칼슘 이온 채널의 활성에 의해 유발되는 질환은 고혈압, 암, 간질 또는 신경성 통증인 것을 특징으로 하는 조성물.
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