DE60209904T2 - Cyclische diaminverbindung mit 6-gliedrigen ringgruppen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue cyclische Diaminverbindungen, die auf die Zelladhäsion und die Zellinfiltration inhibitorische Wirkungen aufweisen, und als antiasthmatische Mittel, antiallergische Mittel, antirheumatische Mittel, antiarteriosklerotische Mittel oder antiinflammatorische Mittel brauchbar sind, und Arzneimittel, die solche Verbindungen enthalten.
  • Beschreibung des Standes Technik
  • In verschiedenen entzündlichen Erkrankungen wird eine Infiltration von Leukozyten in Entzündungsstellen beobachtet. Zum Beispiel wurde über die Infiltration von Eosinophilen in das Bronchus bei Asthma (Ohkawara, Y. et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 12, 4–12 (1995)), eine Infiltration von Makrophagen und T-Lymphozyten in die Aorta bei Arteriosklerose (Sakai, A. et al., Arterioscler Thromb. Vasc. Biol., 17, 310–316 (1997)), Infiltration von T-Lymphozyten und Eosinophilen in die Haut bei atopischer Dermatitis (Wakita et al., J. Cutan. Pathol., 21, 33–39 (1994)), oder Kontaktdermatitis (Satoh, T. et al., Eur. J. Immunol., 27, 85–91 (1997)), und eine Infiltration verschiedener Leukozyten in das rheumatoide Synovialgewebe (Tak, PP. et al., Clin. Immunol. Immunopathol., 77, 236–242 (1995)) berichtet.
  • Die Infiltration dieser Leukozyten wird durch in Entzündungsstellen gebildete Cytokine, Chemokine, Lipide und Komlemente verursacht (Albelda, SM. et al., FASEB J., 8, 504–512 (1994)). Aktivierte Leukozyten adherieren an vaskuläre Endothelzellen über eine als Rollen (rolling) oder Anbinden (tethering) genannte Wechselwirkung mit gleichfalls aktivierten Endothelzellen. Danach wandern die Leukozyten durch das Endothel, um die Entzündungsstellen zu infiltrieren (Springer, TA., Annu. Rev. Physiol., 57, 827–872 (1995)). Bei der Adhäsion von Leukozyten an vaskuläre Endothelzellen spielen in diesem Prozess verschiedene Zelladhäsionsmoleküle, wie z.B. eine Immunoglobulin-Superfamilie (ICAM-1, VCAM-1 und dergleichen), eine Selectin-Familie (E-selectin und dergleichen), eine Integrin-Familie (LFA-1, VLA-4 und dergleichen) und CD44, die an den Oberflächen der Zellen durch eine Stimulation durch Cytokine oder dergleichen induziert werden, eine wichtige Rolle ("Rinsho Meneki (Clinical Immune)", 30, Supple. 18 (1998)), und es wird eine Beziehung zwischen dem pathologischen Zustand und der aberrierenden Expression der Zelladhäsionsmoleküle festgestellt.
  • Ein Mittel, das zur Inhibierung der Zelladhäsion fähig ist, kann deshalb als Mittel zur Vorbeugung und Behandlung allergischer Erkrankungen, wie z.B. von Bronchialasthma, Dermatitis, Rhinitis und Konjunktivitis; Autoimmun-Erkrankungen, wie z.B. rheumatoider Arthritis; Nephritis, entzündlicher Darmerkrankungen, Diabetes und Arteriosklerose; und chronischer entzündlicher Erkrankungen brauchbar seien. Tatsächlich wurde berichtet, dass Antikörper gegen Adhäsionsmoleküle an Leukozyten, wie z.B. LFA-1, Mac-1 und VLA-4, oder Antikörper gegen ICAM-1, VCAM-1, P-selectin, E-selectin und dergleichen an vaskulären Endothelzellen, die Liganden davon werden, eine Infiltration von Leukozyten in Entzündungsstellen in Tiermodellen inhibieren. Zum Beispiel können neutralisierende Antikörper gegen VCAM-1 und VLA-4, die ein Gegenrezeptor davon sind, die Entwicklung von Diabetes in einem NOD-Mäusemodell, das die Diabetes spontan verursacht, die Entwicklung von Diabetes verzögern (Michie, SA. et al., Curr. Top. Microbiol. Immunol., 231, 65–83 (1998)). Es wurde auch berichtet, dass ein Antikörper gegen VLA-4 oder ICAM-1 und sein Gegenrezeptor, LFA-1, eine Infiltration von Eosinophilen in ein Meerschweinchen- und Mäuse-allergisches Konjunktivitis-Modell inhibiert (Ebihara et al., Current Eye Res., 19, 20–25 (1999); Whitcup, SM et al., Clin. Immunol., 93, 107–113 (1999)), und ein monoklonaler Antikörper gegen VCAM-1 eine Infiltration von Leukozyten in ein Mäuse-DSS-induziertes Colitis-Modell inhibiert, um die Colitis abzuschwächen (Soriano, A. et al., Lab. Invest., 80, 1541–1551 (2000)). Ein Anti-VLA-4-Antikörper und ein Anti-CD44-Antikörper verringert außerdem das Auftreten von Krankheitssymptomen in einem Mäuse-Collagen-Arthritis-Modell (Zeidler, A. et al., Autoimmunity, 21, 245–252 (1995)). Auch in Mäusen mit einem Mangel an Zelladhäsionsmolekülen wird eine Inhibierung der Infiltration von Leukozyten in Entzündungsgewebe beobachtet, gleichermaßen in Entzündungsmodellen (Bendjelloul, F. et al., Clin. Exp. Immunol., 119, 57–63 (2000)); Wolyniec, WW. et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 18, 777–785 (1998); Bullard, DC. et al., J. Immunol., 157, 3153–3158 (1996)).
  • Es ist jedoch schwierig, Arzneimittel auf Antikörperbasis zu entwickeln, weil sie Polypeptide sind, und deshalb eine orale Verabreichung ein Problem darstellt. Darüber hinaus stellen mögliche Nebenwirkungen aufgrund der Antigenität und allergischer Reaktionen ein Problem dar.
  • Auf der anderen Seite wurden verschiedene Untersuchungen mit niedermolekularen Verbindungen mit einer inhibitorischen Wirkung auf die Zelladhäsion im Hinblick auf die Möglichkeit einer oralen Verabreichung durchgeführt. Diese Verbindungen umfassen Benzothiophen-Derivate (Boschelli, DH. et al., J. Exp. Med., 38, 4597–4614 (1995)), Naphthalin-Derivate (japanische offengelegte Patentanmeldung Nr. 10-147568), Hydroxybenzoesäure-Derivate (japanische offengelegte Patentanmeldung Nr. 10-182550), Lignane (japanische offengelegte Patentanmeldung Nr. 10-67656), 2-substituierte Benzothiazol-Derivate (japanische offengelegte Patentanmeldung Nr. 2000-086641 über den PCT-Weg), kondensierte Pyrazinverbindungen (japanische offengelegte Patetnanmeldung Nr. 2000-319377 über den PCT-Weg), 2,6-Dialkyl-4-silylphenol (japanische offengelegte Patentanmeldung Nr. 500970 über den PCT-Weg). Unter den gegebenen Umständen wurde jedoch das Ziel nicht oft zufriedenstellend erreicht. In den japanischen offengelegten Patentanmeldungen Nr. 9-143075 und 11-92282 beschriebene cyclische Diamine zeigen keine zufriedenstellende inhibitorische Wirkung auf die Zelladhäsion, und es besteht deshalb ein Bedürfnis für eine weitere Aktivitätsverbesserung.
  • Eine Aufgabenstellung der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Verbindung, die inhibitorische Wirkungen auf die Zelladhäsion und Zellinfiltration aufweist, sowie hervorragende antiasthmatische Wirkungen, antiallergische Wirkungen, antirheumatische Wirkungen, antiarteriosklerotische Wirkungen und antiinflammatorische Wirkungen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Im Hinblick auf die vorstehenden Gegebenheiten haben die Erfinder der vorliegenden Anmeldung ausgedehnte Untersuchungen durchgeführt, um eine Verbindung aufzufinden, die Zelladhäsion und Zellinfiltration inhibiert. Als Ergebnis wurde gefunden, dass durch die allgemeine Formel (1) repräsentierte Verbindungen hervorragende die Zelladhäsions inhibierende Wirkungen und die Zellinfiltrations inhibierende Wirkungen aufweisen und als antiallergische Mittel, antiasthmatische Mittel, antirheumatische Mittel, antiarteriosklerotische Mittel und antiinflammatorische Mittel brauchbar sind.
  • Erfindungsgemäß wird eine durch die folgende allgemeine Formel (1) repräsentierte cyclische Diaminverbindung:
    Figure 00030001
    worin A eine Einfachbindung oder C≡C ist; X und Y unabhängig von einander CH oder ein Stickstoffatom bedeuten; m 1 oder 2 ist; und n eine Zahl von 1 bis 5 ist;
    ein Säure-Additionssalz davon oder ein Hydrat davon, bereitgestellt.
  • Erfindungsgemäß wird auch ein Arzneimittel bereitgestellt, das die vorstehende cyclische Diaminverbindung, ein Säure-Additionssalz davon oder ein Hydrat davon als Wirkstoff aufweist. Erfindungsgemäß wird außerdem eine Arzneimittelzusammensetzung bereitgestellt, die die vorstehende cyclische Diaminverbindung, das Säure-Additionssalz davon oder das Hydrat davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger aufweist.
  • Die Erfindung betrifft außerdem die Verwendung der vorstehenden cyclischen Diaminverbindung, eines Säure-Additionssalzes davon oder eines Hydrates davon zur Herstellung eines Arzneimittels. Schließlich wird ein Verfahren zur Behandlung einer durch Zelladhäsion und/oder Zellinfiltration verursachten Erkrankung beschrieben, das das Verabreichen einer wirksamen Menge der vorstehenden cyclischen Diaminverbindung, eines Säure-Additionssalzes davon oder eines Hydrates davon an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, umfasst.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG BEVORZUGTER AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • In der allgemeinen Formel (1) ist A eine Einfachbindung oder C≡C, und X und Y sind unabhängig von einander CH oder ein Stickstoffatom. Der X und Y enthaltende Ring ist deshalb ein Benzol-, Pyridin- oder Pyrimidin-Ring. Der Wert von m ist 1 oder 2; n ist eine Zahl von 1 bis 5, wobei eine Zahl von 1 bis 3 bevorzugt ist.
  • Im Hinblick auf die Säure-Additionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen (1) besteht keine besondere Beschränkung, solange sie pharmazeutisch annehmbare Salze sind. Beispiele davon umfassen die Säure-Additionssalze von Mineralsäuren, wie z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Sulfate und Phosphate; und Säure-Additionssalze organischer Säuren, wie z.B. Benzoate, Methansulfonate, Ethansulfonate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate, Oxalate, Maleate, Fumarate, Tartrate, Citrate und Acetate.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (1) können in Form von Solvaten, z.B. durch Hydrate typifiziert vorliegen, und die Solvate sind von der vorliegenden Erfindung mitumfasst.
  • Die Verbindungen (1) können z.B. gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
    Figure 00040001
    worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist, R2 ein Halogenatom oder eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe ist, und A, X, Y, m und n die gleiche wie vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
  • Spezifischer gesagt werden die Verbindungen der Formel (1) erhalten durch Reduzieren eines Carbonsäure-Derivats (2) oder eines Aldehyds (3) unter Erhalt eines Alkohols (4), Umsetzen dieses Alkohols mit einem Halogenierungsmittel oder Sulfonylierungsmittel unter Bildung einer Verbindung (5), und Kondensieren der Verbindung (5) mit einem cyclischen Diamin.
  • Beispiele für das durch R2 repräsentierte Halogenatom umfassen Chlor- und Bromatome. Alkylsulfonyloxygruppen umfassen die Methansulfonyloxygruppe, und Arylsulfonyloxygruppen umfassen die p-Toluolsulfonyloxygruppe.
  • Die Reduktionsreaktion des Carbonsäure-Derivats (2) oder des Aldehyds (3) wird vorzugsweise z.B. dadurch durchgeführt, dass man das Carboxy-Derivat (2) oder den Aldehyd (3) bei –20°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise 0°C bis Raumtemperatur, einige Sekunden bis einige Stunden, vorzugsweise 30 Minuten, unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (THF), reagieren lässt.
  • Das bei der Halogenierung des Alkohols (4) verwendete Halogenierungsmittel umfasst Thionylchlorid. Andererseits wird als Alkylsulfonylierungsmittel Methansulfonylchlorid oder dergleichen verwendet, und als Arylsulfonylierungsmittel p-Toluolsulfonylchlorid oder dergleichen verwendet. Die Halogenierung oder Sulfonyloxylierung des Alkohols (4) wird vorzugsweise durchgeführt, indem man die Reaktanten bei –20°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise 0°C bis Raumtemperatur, während 1 Stunde bis mehrere Tage, vorzugsweise 5 Stunden, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, Dichlormethan, Ethylacetat, Ether, THF oder Dioxan, für Thionylchlorid, oder in Gegenwart einer Base, wie z.B. Triethylamin oder Pyridin, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, Dichlormethan, Ethylacetat, Ether, THF, Dioxan oder Pyridin, für Methansulfonylchlorid oder dergleichen, rührt.
  • Die Kondensationsreaktion der Verbindung (5) mit dem cyclischen Diamin wird z.B. durchgeführt, indem man die Reaktanten bei Raumtemperatur bis 100°C, vorzugsweise 50°C, 1 Stunde bis mehrere Tage, vorzugsweise 5 Stunden, in Gegenwart einer Base, wie z.B. Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel, wie z.B. N,N-Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Acetonitril, rührt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen (1) werden durch das oben beschriebene Verfahren erhalten und können weiter unter Verwendung üblicher Reinigungsmethoden, wie z.B. Umkristallisation oder Säulenchromatographie, wie erforderlich, gereinigt werden. Wie erforderlich, können die Verbindungen durch auf diesem Gebiet bekannte Methoden auch in die gewünschten Salze oder Solvate geführt werden.
  • Die so erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen (1) oder Säure-Additionssalze oder Solvate davon weisen hervorragende inhibitorische Wirkungen auf die Zelladhäsion auf, wie dies in den Beispielen, die nachstehend beschrieben werden, gezeigt wird, und sind als Arzneimittel zur Behandlung oder Vorbeugung von Erkrankungen von Tieren, einschließlich Menschen, wie z.B. Asthma, Allergie, Rheumatismus, Arteriosklerose und Entzündung, geeignet.
  • Das erfindungsgemäße Arzneimittel umfasst eine Verbindung (1), ein Salz davon oder ein Solvat davon, als Wirkstoff. Die Form der Verabreichung kann so wie für die beabsichtigte therapeutische Anwendung erforderlich geeignet ausgewählt werden, und umfasst orale Zubereitungen, Injektionen, Suppositorien, Salben, Inhalationsmittel, Augentropfen, Nasentropfen und Pflaster. Eine zur Verwendung in diesen Verabreichungsformen geeignete Zusammensetzung kann hergestellt werden durch Mischen eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers nach einer konventionellen Herstellungsmethode, die für einen Fachmann auf diesem Gebiet allgemein bekannt ist.
  • Wenn eine orale feste Zubereitung formuliert wird, werden eine Trägersubstanz und gegebenenfalls ein Bindemittel, ein Zerfallsmittel, ein Schmiermittel, ein Farbmittel, ein Geschmacksverbesserer, ein Geruchsverbesserer der Verbindung (1) zugegeben, und die resultierende Zusammensetzung kann in Tabletten, beschichtete Tabletten, Granulate, Pulver oder Kapseln gemäß den auf diesem Gebiet bekannten Methoden formuliert werden. Als solche vorstehend beschriebene Additive können irgendwelche Additive verwendet werden, die im allgemeinen auf dem pharmazeutischen Gebiet verwendet werden. Beispiele umfassen Trägersubstanzen, wie z.B. Lactose, Sucrose, Natriumchlorid, Glucose, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, mikrokristalline Cellulose und Kieselsäure; Bindemittel, wie z.B. Wasser, Ethanol, Propanol, einfacher Sirup, Glucose-Lösung, Stärke-Lösung, Gelatine-Lösung, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylstärke, Methylcellulose, Ethylcellulose, Schellack, Calciumphosphat und Polyvinylpyrrolidon; Zerfallsmittel, wie z.B. trockene Stärke, Natriumalginat, Agarpulver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Natriumlaurylsulfat, Monogylcerylstearat und Lactose; Schmiermittel, wie z.B. gereinigten Talk, Stearinsäuresalze, Borax und Polyethylenglykol; und Geschmacksverbesserer, wie z.B. Sucrose, getrocknete Orangenschalen, Citronensäure und Weinsäure.
  • Wenn eine orale flüssige Zubereitung formuliert wird, werden zur Verbindung (1) ein Geschmacksverbesserer, Puffer, Stabilisator, Geruchsverbesserer und/oder dergleichen zugegeben, und die resultierende Zusammensetzung kann in interne flüssige Zubereitungen, Sirupzubereitungen oder Elixiere gemäß den auf diesem Gebiet bekannten Methoden formuliert werden. In diesem Fall kann Vanillin als Geschmacksverbesserer verwendet werden. Als Puffer kann Natriumcitrat erwähnt werden. Als Beispiele für den Stabilisator können Tragakanthgummi, Gummiarabikum und Gelatine genannt werden.
  • Wenn ein Injektionsmittel formuliert wird, können zur erfindungsgemäßen Verbindung (1) ein pH-Einstellmittel, Puffer, Stabilisator, isotonisches Mittel, lokales Anästhetikum und dergleichen zugegeben werden, und die resultierende Zusammensetzung kann gemäß auf diesem Gebiet bekannter Methoden zu subkutanen intramuskulären und intravenösen Injektionsmitteln formuliert werden. Beispiele für das pH-Einstellmittel und den Puffer umfassen in diesem Fall Natriumcitrat, Natriumacetat und Natriumphosphat. Beispiele für den Stabilisator umfassen Natriumpyrosulfit, EDTA, Thioglykolsäure und Thiomilchsäure. Beispiele für das lokale Anästhetikum umfassen Procainhydrochlorid und Lidocainhydrochlorid. Beispiele für das isotonische Mittel umfassen Natriumchlorid und Glucose. Wenn ein Suppositorium formuliert wird, wird eine auf diesem Gebiet bekannte Trägersubstanz, z.B. Polyethylenglykol, Lanolin, Kakaobutter, Fettsäuretriglycerid oder dergleichen, und gegebenenfalls ein oberflächenaktives Mittel, wie z.B. Tween (Handelsname), der Verbindung zugegeben, und die resultierende Zusammensetzung kann nach auf diesem Gebiet bekannten Methoden zu Suppositorien formuliert werden.
  • Wenn eine Salbe formuliert wird, werden ein Basismaterial, ein Stabilisator, ein Netzmittel, ein Konservierungsmittel und dergleichen, die im allgemeinen verwendet werden, mit der Verbindung (1), wie erforderlich, gemischt, und die resultierende Mischung wird vermischt und gemäß bekannter Methoden zu Salben formuliert. Beispiele des Basismaterials umfassen flüssiges Paraffin, weiße Vaseline, gebleichtes Bienenwachs, Octyldodecylalkohol und Paraffin. Beispiele für das Konservie rungsmittel umfassen Methyl-p-hydroxybenzoat, Ethyl-p-hydroxybenzoat und Propyl-p-hydroxybenzoat.
  • Neben den vorstehenden Zubereitungen können nach auf diesem Gebiet bekannten Methoden auch Inhalationsmittel, Augentropfen und Nasentropfen formuliert werden.
  • Die Dosis des erfindungsgemäßen Arzneimittels variiert abhängig vom Alter, Gewicht und dem Zustand des zu behandelnden Patienten, der Verabreichungsmethode, der Zahl der Verabreichungen und dergleichen. Bevorzugt wird das Arzneimittel im allgemeinen oral oder parenteral einmal oder in mehreren Anteilen in einer Dosis von 1 bis 1.000 mg pro Tag, bezogen auf die Verbindung (1), bei Erwachsenen verabreicht.
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird nachstehend detaillierter durch die folgenden Beispiele beschrieben.
  • Herstellungsbeispiel 1 Synthese von Ethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoat
    Figure 00070001
  • 3,4,5-Trimethoxyphenylboronsäure (639 mg) und Ethyl-2-brombenzoat (479 mg) wurden in einem Lösungsmittelgemisch aus Toluol (20 ml) und THF (15 ml) suspendiert, und zu der Suspension 2 M Natriumcarbonat (6 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (175 mg) zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei 90°C unter einer Argonatmosphäre gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde Ethylacetat zugegeben, um die organische Schicht abzutrennen. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silikagel (Hexan:Ethylacetat = 5:1) gereinigt und ergab die Titelverbindung.
    Ausbeute: 655 mg (69%),
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,04 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 3,86 (s, 6H), 25 3,89 (s, 3H), 4,12 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 6,54 (s, 2H), 7,40–7,42 (m, 2H), 7,51 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 6,8 Hz)
  • Herstellungsbeispiel 2 Synthese von Ethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzylalkohol
    Figure 00070002
  • Ethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoat (655 mg) wurde in THF (20 ml) gelöst und zur Lösung Lithiumaluminiumhydrid (80 mg) bei 0°C unter einer Argonatmosphäre zugegeben. Die Mischung wurde bei 0°C 1 Stunde lang so wie sie ist gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine kleine Menge an Wasser und dann Natriumsulfat zugegeben, und die Reaktionsmischung über Celite filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und die resultierenden rohen Kristalle wurden aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 630 mg (theoretische Menge)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3,85 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 4,61 (s, 2H), 6,61 (s, 2H), 7,26–7,39 (m, 3H), 7,53 (d, IH, J = 6,8 Hz)
  • Herstellungsbeispiel 3 Synthese von 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzylchlorid
    Figure 00080001
  • 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzylalkohol (630 mg) wurde in Chloroform (10 ml) gelöst und zu der Lösung bei 0°C Thionylchlorid (0,153 ml) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und 4 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde dann aus Chloroform-Hexan umkristallisiert und ergab die Titelverbindung.
    Ausbeute: 615 mg (theoretische Menge)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3,87 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 4,53 (s, 2H), 6,66 (s, 2H), 7,29–7,32 (m, 1H), 7,34–7,39 (m, 2H), 10 7,50–7,52 (m, 1H)
  • Beispiel 1 Synthese von N,N'-Bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl]piperazindihydrochlorid
    Figure 00080002
  • 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzylchlorid (298 mg) und Piperazin (43 mg) wurden in DMF (5 ml) gelöst und zu der Lösung Kaliumcarbonat (138 mg) zugegeben. Die Mischung wurde bei 80°C 4 Stunden lang gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand wurde Wasser zugegeben, um eine Extraktion mit Chloroform durchzuführen: Die resultierende organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silikagel (Chloroform:Methanol = 40:1) gereinigt und ergab die freie Base der Titelverbindung. Diese Verbindung wurde in Ethylacetat gelöst, und zu der Lösung eine Ethylacetat-Lösung von 4 M Chlorwasserstoff zugegeben, um ein Dihydrochlorid zu erhalten.
    Ausbeute: 238 mg (74%),
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 120°C) δ: 2,95 (br, BH), 3,77 (s, 6H), 3,80 (s, 12H), 3,99 (s, 4H), 6,59 (s, 4H), 7,2B–7,30 (rn, 2H), 7,37–7,42 (m, 4H), 7,30 (d, 2H, J = 6,3 Hz)
    m/z (EI): 598 [M+]
  • Beispiel 2 Synthese von N,N'-Bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl]homopiperazindihydrochlorid
    Figure 00090001
  • 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzylchlorid (307 mg) und Homopiperazin (53 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, und die freie Base der Titelverbindung erhalten. Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 in ein Dihydrochlorid überführt.
    Ausbeute: 181 mg (51%)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 120°C) δ: 2,20 (br:, 2H), 3,11 (br, 4H), 3,39 (br, 4H), 3,77 (s, 6H), 3,81 (s, 12H) 4,20 (s, 4H), 6,58 (s, 4H), 7,29–7,31 (m, 2H), 7,39–7,44 (m, 4H), 7,99 (d, 2H, J = 7,8 Hz)
    m/z (EI): 612 [M+]
  • Herstellungsbeispiel 4 Synthese von Ethyl-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoat
    Figure 00090002
  • 3,4,5-Trimethoxyphenylboronsäure (3,7 g) und Ethyl-3-brombenzoat (4,02 g) wurden auf die gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 umgesetzt und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 5,09 g (92%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,42 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 3,90 (s, 3H), 3,94 (s, 6H), 4,41 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,79 (5, 2H), 7,50 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,73 (dt, 1H, J = 7,1 Hz, 1,5 Hz), 8,01 (dt, 1H, J = 7,8 Hz, 1,4 Hz), 8,23 (t, 1H, J = 1,8 Hz)
  • Herstellungsbeispiel 5 Synthese von 3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzylalkohol
    Figure 00100001
  • Ethyl-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoat (5,09 g) wurde auf die gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 2 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 4,25 g (97%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,87 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 3,89 (s, 3H), 3,92 (5, 6H), 4,76 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 6,77 (s, 2H), 7,34 (d, 1H, J = 7,4 Hz)/7,42 (t/1H, J = 7,5 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,55 (s, 1H)
  • Herstellungsbeispiel 6 Synthese von 3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzylchlorid
    Figure 00100002
  • 3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzylalkohol (1,21 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 3 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 893 mg (69,2%)
    1H-NMR (400 MHz/CDCl3) δ: 3,87 (s, 3H), 3,90 (s, 6H), 4,62 (s, 2H), 6,75 (s/2H), 7,33 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,39 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,54 (s, 1H)
  • Beispiel 3: Synthese von N,N'-Bis[3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl]piperazin
    Figure 00100003
  • 3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzylchlorid (120 mg) und Piperazin (17 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt und die Titelverbindung als freie Base erhalten.
    Ausbeute: 78 mg (65%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2,55 (br/8H), 3,58 (s/4H), 3,88 (s, 6H), 3,92 (s, 12H), 6,77 (s, 4H), 7,30 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,36 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,48 (br, 2H)
    m/z (EI): 671 [M+]
  • Beispiel 4 Synthese von N,N'-Bis[3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl]homopiperazin
    Figure 00110001
  • 3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzylchlorid (184 mg) und Homopiperazin (52 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt und die Titelverbindung als freie Base erhalten.
    Ausbeute: 159 mg (87%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,89–1,92 (m, 2H), 2,80–2,86 (m, 8H), 3,76 (s, 4H), 3,89 (s, 6H), 3,92 (s, 12H), 6,79 (s, 4H), 7,31–7,45 (m, 6H),7,57 (s, 2H)
    m/z (EI): 685 [M+]
  • Herstellungsbeispiel 7 Synthese von Ethyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoat
    Figure 00110002
  • 3,4,5-Trimethoxyphenylboronsäure (2,01 g) und Ethyl-4-brombenzoat (2,29 g) wurden auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 umgesetzt und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 2,99 g (95%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,42 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 3,90 (s, 3H), 3,94 (s, 6H), 4,38 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 6,81 (s, 2H), 7,62 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,10 (d, 2H, J = 8,2 Hz)
  • Herstellungsbeispiel 8 Synthese von 4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzylalkohol
    Figure 00110003
  • Ethyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoat (2,99 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 1,83 g (71%)
  • Herstellungsbeispiel 9 Synthese von 4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzylchlorid
    Figure 00120001
  • 4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzylalkohol (1,83 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 3 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 1,65 g (84%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3,90 (s, 3H), 3,93 (s, 6H), 4,65 (5, 2H), 6,77 (s, 2H), 7,46 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8,0 Hz)
  • Beispiel 5 Synthese von N,N'-Bis[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl]piperazindimethansulfonat
    Figure 00120002
  • 4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzylchlorid (442 mg) und Piperazin (65 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 behandelt und die freie Base der Titelverbindung erhalten. Die Verbindung wurde in Methanol gelöst und zur Lösung Methansulfonsäure zugegeben, und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 360 mg (61%)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 120°C) δ: 2,49 (s, 6H), 3,21 (s, 8H), 3,75 (s, 6H), 3,87 (s, 12H), 4,17 (s, 4H), 6,91 (s, 4H), 7,53 (d, 4H, J = 8,2 Hz), 7,68 (d, 4H, J = 8,2 Hz)
    m/z (EI): 598 [M+]
  • Beispiel 6 Synthese von N,N'-Bis[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyl]homopiperazindimaleat
    Figure 00120003
  • 4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzylchlorid (85 mg) und Homopiperazin (83 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt und die freie Base der Titelverbindung erhalten. Die Verbin dung wurde in Methanol gelöst und zur Lösung Maleinsäure zugegeben und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 224 mg (32%)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 120°C) δ: 2,00–2,06 (m, 2H), 3,10 (t, 4H, J = 5,7 Hz), 3,14 (s, 4H), 3,76 (s, 6H), 3,8B (s, 12H), 4,08 (s, 4H), 6,13 (s, 4H), 6,91 (s, 4H), 7,49 (d, 4H, J = 8,2 Hz), 7,67 (d, 4H, J = B,2 Hz),
    m/z (EI), 612 [M+)
  • Herstellungsbeispiel 10 Synthese von Ethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)nicotinat
    Figure 00130001
  • 3,4,5-Trimethoxyphenylboronsäure (694 mg) und Ethyl-2-chlornicotinat (608 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 umgesetzt und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 799 mg (77%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,10 (t, 3H, J = 7,2 HZ), 3,89 (s, 9H), 4,19 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 6,79 (s, 2H), 7,34 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, 4,8 HZ), 8,06 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, 1,7 Hz), 8,75 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, 1,7 Hz)
  • Herstellungsbeispiel 11 Synthese von 3-Hydroxymethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin
    Figure 00130002
  • Ethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)nicotinat (468 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 293 mg (72%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3,90 (s, 9H), 4,72 (s, 2H), 6,83 (s, 2H), 7,32 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 4,8 Hz), 7,92 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,7 Hz), 8,62 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, 1,7 Hz)
  • Herstellungsbeispiel 12 Synthese von 3-Chlormethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin
    Figure 00130003
  • 3-Hydroxymethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (293 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 3 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 311 mg (theoretische Menge)
  • Beispiel 7 Synthese von N,N'-Bis([2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-3-yl]methyl]piperazin
    Figure 00140001
  • 3-Chlormethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (241 mg) und Piperazin (35 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt und die Titelverbindung als freie Base erhalten.
    Ausbeute: 96 mg (40%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2,45 (br, 8H), 3,89 (s, 12H), 3,90 (5, 6H), 6,92 (5, 4H), 7,25 (dd, 2H, J = 7,8 Hz, 4,9 Hz), 7,27 (s, 4H), 7,79 (dd, 2H, J = 7,8 Hz, 1,7 Hz), 8,58 (dd, 2H, J = 4,9 Hz, 1,7 Hz)
    m/z (EI): 600 [M+]
  • Beispiel 8 Synthese von N,N'-Bis[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyirdin-3-yl]methyl]homopiperazin
    Figure 00140002
  • 3-Chlormethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (311 mg) und Homopiperazin (53 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt und die Titelverbindung als freie Base erhalten.
    Ausbeute: 159 mg (52%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,68–1,73 (m, 2H), 2,57 (s, 4H), 2,63 (t, 4H, J = 6,0 HZ), 3,89 (s, 12H), 3,90 (s, 6H), 6,77 (s, 4H), 7,26 (dd, 2H, J = 7,7 Hz, 4,6 Hz), 7,27 (s, 4H), 7,90 (dd, 2H, J = 7,7 Hz, 1,7 Hz), 8,55 (dd, 2H, J = 4,6 Hz, 1,7 Hz)
    m/z (EI): 614 [M+]
  • Herstellungsbeispiel 13 Synthese von Ethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)isonicotinat
    Figure 00150001
  • 3,4,5-Trimethoxyphenylboronsäure (15,29 g) und Ethyl-2-chlorisonicotinat (13,39 g) wurden auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 umgesetzt und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 19,36 g (85%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,45 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 3,92 (s, 3H), 3,99 (s, 6H), 4,46 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 7,30 (s, 2H), 7,76 (dd, 1H, J = 5,1 Hz, 1,6 Hz), 8,24 (dd, 1H, J = 1,6 Hz, 0,8 Hz), 8,81 (dd, 1H, J = 5,1 Hz, 0,8 Hz)
  • Herstellungsbeispiel 14 Synthese von 4-Hydroxymethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin
    Figure 00150002
  • Ethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)isonicotinat (17,21 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 11,78 g (79%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3,90 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 4,79 (s, 2H), 7,19 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,21(s, 2H), 7,66 (s, 1H), 8,60 (d, 1 H, J = 5,1 Hz)
  • Herstellungsbeispiel 15 Synthese von 4-Chlormethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin
    Figure 00150003
  • 4-Hydroxymethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (8,26 g) wurde auf die gleiche Weise behandelt wie in Herstellungsbeispiel 3 und die Titelverbindung erhalten.
    Yield: 7,78 (88%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3,91 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 4,61 (s, 2H), 7,24 (s, 2H), 7,26 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,68 (s, 1H), 8,67 (d, 1H, J = 5,1 Hz)
  • Beispiel 9 Synthese von N,N'-Bis([2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin
    Figure 00160001
  • 4-Chlormethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (100 mg) und Piperazin (15 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 93 mg (91%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2,55 (br, 8H), 3,59, (s, 4H), 3,90 (s, 6H), 3,97 (s, 12H), 7,22 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 7,24 (s, 4H), 7,64 (s, 2H), 8,59 (d, 2H, J = 5,1 Hz)
    m/z (EI): 600 [M+]
  • Beispiel 10 Synthese von N,N'-Bis[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]homopiperazin
    Figure 00160002
  • 4-Chlormethyl-2(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (100 mg) und Homopiperazin (17 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt und die Titelverbindung als freie Base erhalten.
    Ausbeute: 101 mg (97%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,85–1,88 (m, 2H), 2,73–2,90 (m, 8H), 3,72 (s, 4H), 3,89 (s, 6H), 3,96 (s, 12H), 7,24 (br, 6H), 7,66 (s, 2H), 8,58 (d, 2H, J = 4,9 Hz)
    m/z (EI): 614 [M+]
  • Herstellungsbeispiel 16 Synthese von Ethyl-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)nicotinat
    Figure 00160003
  • 3,4,5-Trimethoxyphenylboronsäure (6,36 g) und Ethyl-5-bromnicotinat (6,90 g) wurden auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 umgesetzt und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 7,19 g (76%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,44 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 3,91 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 4,46 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,79 (s, 2H), 8,44 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 8,96 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 9,18 (d, 1H, J = 1,8 Hz)
  • Herstellungsbeispiel 17 Synthese von 3-Hydroxymethyl-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin
    Figure 00170001
  • Ethyl-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)nicotinat (7,19 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 3,83 g (61,3%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3,88 (s, 3H), 3,89 (s, 6H), 4,39 (br, 1H), 4,80 (s, 2H), 6,72 (s, 2H), 7,89 (t, 1H, J = 1,2 Hz), 8,47 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 2,2 Hz)
  • Herstellungsbeispiel 18 Synthese von 3-Chlormethyl-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin
    Figure 00170002
  • 3-Hydroxymethyl-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (2,85 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 3 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 1,97 g (65%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3,90 (s, 3H), 3,94 (s, 6H), 4,67 (s, 2H), 6,75 (s, 2H), 7,87 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 8,59 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,76 (d, 1H, J = 2,1 Hz)
  • Beispiel 11 Synthese von N,N'-Bis([5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-3-yl]methyl]piperazin
    Figure 00170003
  • 3-Chlormethyl-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (70 mg) und Piperazin (10 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt und die Titelverbindung als freie Base erhalten.
    Ausbeute: 47 mg (65%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2,53 (br, 8H), 3,59 (s, 4H), 3,90 (s, 6H), 3,94 (s, 12H), 6,76 (s, 4H), 7,79 (s, 2H), 8,51 (s, 2H),8,70 (s,2H)
    m/z (EI): 600 [M+]
  • Beispiel 12 Synthese von N,N'-Bis[[5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-3-yl]methyl]homopiperazin
    Figure 00180001
  • 3-Chlormethyl-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (70 mg) und Homopiperazin (12 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt und die Titelverbindung als freie Base erhalten.
    Ausbeute: 56 mg (76%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,85 (br, 2H), 2,73 (br, 4H), 2,79 (t, 4H, J = 5,9 Hz), 3,73 (s, 4H), 3,90 (s, 6H), 3,94 (s, 12H), 6,76 (s, 4H), 7,82 (s, 2H), 8,53 (d, 2H, J = 2,0 Hz), 8,68 (d, 2H, J = 2,1 Hz)
    m/z (EI): 614 [M+]
  • Herstellungsbeispiel 19 Synthese von Ethyl-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)picolinat
    Figure 00180002
  • 3,4,5-Trimethoxyphenylboronsäure (837 mg) und Ethyl-6-chlorpicolinat (733 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 umgesetzt und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 929 mg (74%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,46 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 3,90 (s, 3H), 3,98 (s, 6H), 4,49 (g, 2H, J = 7,1 Hz), 7,30 (s, 2H), 7,84–7,94 (m, 2H), 8,03 (dd, 1H, J = 7,2 Hz, 1,5 Hz)
  • Beispiel 20 Synthese von 2-Hydroxymethyl-6-(3,4,5-trimethoxyhenyl)pyridin
    Figure 00180003
  • Ethyl-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)picolinat (929 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 698 mg (87%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3,91 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 4,82 (s, 2H), 7,17 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,24 (s, 2H), 7,60 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,75 (t, 1H, J = 7,8 Hz)
  • Herstellungsbeispiel 21 Synthese von 2-Chlormethyl-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin
    Figure 00190001
  • 2-Hydroxymethyl-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (698 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 3 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 727 mg (99%)
  • Beispiel 13 Synthese von N,N'-Bis([6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-2-yl]methyl]piperazindimaleat
    Figure 00190002
  • 2-Chlormethyl-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (353 mg) und Piperazin (52 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt und die Titelverbindung als freie Base erhalten. Diese Verbindung wurde in Methanol gelöst und zu der Lösung wurde Maleinsäure zur Überführung in die Titelverbindung zugegeben.
    Ausbeute: 403 mg (81%),
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 120°C) δ: 3,14 (s, 8H), 3,79 (s, 6H), 3,89 (s, 12H), 4,13 (s, 4H), 6,11 (s, 4H), 7,36–7,38 (m, 2H), 7,37 (s, 4H); 7,80–7,86 (m, 4H)
    m/z (EI): 600 [M+]
  • Beispiel 14 Synthese von N,N'-Bis[[6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-2-yl]methyl]homopiperazindifumarat
    Figure 00190003
  • 2-Chlormethyl-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (374 mg) und Homopiperazin (64 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt und die Titelverbindung als freie Base erhalten. Diese Verbindung wurde in Methanol gelöst und zur Lösung Fumarsäure zur Überführung in die Titelverbindung zugegeben.
    Ausbeute: 293 mg (58%)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 120°C) δ: 1,86 (quint, 2H, J = 5,9 HZ), 2,94 (s, 4H), 2,94 (t, 4H, J = 5,9 Hz), 3,77 (s, 6H), 3,87 (s, 12H), 3,94 (s, 4H), 6,63 (s, 4H), 7,35 (s, 4H), 7,36 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,76 (t, 2H, J = 7,6 Hz),
    m/z (EI): 614 [M+]
  • Herstellungsbeispiel 22 Synthese von 4-Brompyridin-N-oxid
    Figure 00200001
  • Nach Zugabe von 4-Brompyridinhydrochlorid (2,88 g) und Kaliumcarbonat (2,46 g) zu Dichlormethan (50 ml) wurde die Mischung 30 Minuten lang gerührt und dann 3-Chlorperbenzoesäure (5,11 g) zur Mischung zugegeben und die Mischung 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann 3-Chlorperbenzoesäure (3,0 g) zur Mischung zugegeben und ein Rühren bei Raumtemperatur während 1 Stunde durchgeführt. Zur Reaktionsmischung wurde Ethylacetat zugegeben und resultierende Mischung wurde gerührt, um unlösliche Stoffe durch Filtration abzutrennen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Silikagel (Ethylacetat:Hexan = 50:1 bis Chloroform:Methanol = 20:1) gereinigt und die Titel- verbindung erhalten.
    Ausbeute: 2,25 g (87%)
  • Herstellungsbeispiel 23 Synthese von 4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-N-oxid
    Figure 00200002
  • 3,4,5-Trimethoxyphenylboronsäure (2,49 g) und 4-Brompyridin-N-oxid (2,25 g) wurden auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 umgesetzt und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 2,69 g (88%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3,90 (s, 3H), 3,93 (s, 6H), 6,76 (s, 2H), 7,47 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 8,25 (d, 2H, J = 7,1 Hz)
  • Herstellungsbeispiel 24 Synthese von 2-Chlor-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin
    Figure 00210001
  • Phosphoroxychlorid (2 ml) wurde zu 4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-N-oxid (27 mg) bei 0°C zugegeben und die Mischung wurde bei 100°C 5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat bei 0°C neutralisiert. Das neutralisierte Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert, und der Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silikagel (Ethylacetat) gereinigt und ergab die Titelverbindung.
    Ausbeute: 22 mg (77%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3,91 (s, 3H), 3,94 (s, 6H), 6,79 (s, 2H), 7,39 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,49 (s, 1H), 8,41 (d, 1H, J = 5,3 Hz)
  • Herstellungsbeispiel 25 Synthese von 2-Methyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin
    Figure 00210002
  • Nickelchlorid (3,0 mg) wurde zu THF (1 ml) unter einer Argonatmosphäre zugegeben, und die Mischung wurde bei 0°C gehalten. Zur Mischung wurde eine THF-Lösung (0,38 ml) von 0,93 M Brommethylmagnesium langsam zugegeben, und dann wurde eine THF-Lösung (2 ml) von 2-Chlor-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (50 mg) langsam zugegeben. Die Mischung wurde bei 0°C 10 Minuten lang gerührt und dann bei 70°C 1,5 Stunden lang. Zur Reaktionsmischung wurde bei 0°C eine kleine Menge verdünnter Chlorwasserstoffsäure zugegeben, um die Extraktion mit Ethylacetat durchzuführen. Die resultierende organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silikagel (Dichlormethan:Methanol = 15:1) gereinigt und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 35 mg (75%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2,62 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,94 (s, 6H), 6,81 (s, 2H), 7,27 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,32 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 5,3 Hz)
  • Herstellungsbeispiel 26 Synthese von 4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-2-carbonsäure
    Figure 00220001
  • 2-Methyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (830 mg) wurde in Pyridin (4 ml) gelöst, und zur Lösung Selendioxid (852 mg) zugegeben, und die Mischung wurde bei 120°C 3 Tage lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde dann in Methanol-Chloroform gelöst und zur Lösung Hexan zugegeben, um ein Produkt auszufällen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    Ausbeute: 587 mg (64%)
  • Herstellungsbeispiel 27 Synthese von Methyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-2-carboxylat
    Figure 00220002
  • 4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-2-carbonsäure (587 mg) wurde in Methanol (2 ml) und Dichlormethan (8 ml) gelöst und zur Lösung 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (583 mg) bei 0°C zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt. Nach Waschen der organischen Schicht mit gesättigter Salzlösung und Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Eindampfen unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Silikagel (Chloroform:Methanol = 40:1) gereinigt und ergab die Titelverbindung.
    Ausbeute: 543 mg (88%)
  • Synthesebeispiel 28 Synthese von 2-Hydroxymethyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin
    Figure 00220003
  • Methyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-2-carboxylat (543 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 429 mg (87%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,32 (br, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,94 (s, 6H), 4,B3 (s, 2H), 6,82 (s, 2H), 7,38 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,42 (s, 1H), 8,58 (d, 1H, J = 5,1 Hz)
  • Herstellungsbeispiel 29 Synthese von 2-Chlormethyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin
    Figure 00230001
  • 2-Hydroxymethyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (429 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 3 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 374 mg (82%)
  • Beispiel 15 Synthese von N,N'-Bis[[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-2-yl]methyl]piperazin
    Figure 00230002
  • 2-Chlormethyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (195 mg) und Piperazin (28 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 150 mg (79%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2,63 (br, 8H), 3,74 (s, 4H), 3,90 (s, 6H), 3,94 (s, 12H), 6,82 (s, 4H), 7,34 (dd, 2H, J = 5,1 Hz, 1,7 Hz), 7,56 (s, 2H), 8,58 (d, 2H, J = 5,4 Hz)
    m/z (EI): 600 [M+]
  • Beispiel 16 Synthese von N,N'-Bis[[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-2-yl]methyl]homopiperazin
    Figure 00230003
  • 2-Chlormethyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (195 mg) und Homopiperazin (32 mg) wurde auf die gleiche Weise umgesetzt wie in Beispiel 1 und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 177 mg (91%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,88–1,91 (m, 2H), 2,84–2,89 (m, 8H), 3,88 (s, 4H), 3,90 (s, 6H), 3,94 (s, 12H), 6,83 (s, 4H), 7,33 (dd, 2H, J = 5,1 Hz, 1,7 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 1,2 Hz), 8,55 (d, 2H, J = 4,6 Hz)
    m/z (EI): 614 [M+]
  • Herstellungsbeispiel 30 Synthese von Ethyl-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)nicotinat
    Figure 00240001
  • 3,4,5-Trimethoxyphenylboronsäure (1,16 g) und Ethyl-6-chlornicotinat (1,02 g) wurden auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 umgesetzt und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 1,42 g (82%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ, 1,43 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 3,92 (s, 3H), 3,98 (s, 6H), 4,44 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 7,32 (s, 2H), 7,76 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,33 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 2,2 Hz), 9,26 (d, 1H, J = 2,2 Hz)
  • Herstellungsbeispiel 31 Synthese von 5-Hydroxymethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin
    Figure 00240002
  • Ethyl-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)nicotinat (658 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Hersetllungsbeispiel 2 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 482 mg (85%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3,91 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 4,76 (s, 2H), 7,23 (s, 2H), 7,68 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,78 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, 2,3 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 2,3 Hz)
  • Herstellungsbeispiel 32 Synthese von 5-Chlormethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin
    Figure 00240003
  • 5-Hydroxymethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (685 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 3 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 717 mg (theoretische Menge)
  • Beispiel 17 Synthese von N,N'-Bis[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-5-yl]methyl]piperazin
    Figure 00250001
  • 5-Chlormethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (294 mg) und Piperazin (43 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt und die Titelverbindung als freie Base erhalten.
    Ausbeute: 198 mg (66%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2,53 (br, 8H), 3,57 (s, 4H), 3,90 (s, 6H), 3,96 (s, 12H), 7,36 (s, 4H), 7,65 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,72 (dd, 2H, J = 8,1 Hz, 2,1 Hz), 8,5 8 (d, 2H, J = 2,1 Hz)
    m/z (EI): 600 [M+]
  • Beispiel 18 Synthese von N,N'-Bis[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-5-yl]methyl]homopiperazin
    Figure 00250002
  • 5-Chlormethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (294 mg) und Homopiperazin (50 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt und die Titelverbindung als freie Base erhalten.
    Ausbeute: 153 mg (49%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,83 (quint, 2H, J = 5,7 Hz), 2,71 (s, 4H), 2,77 (t, 4H, J = 5,7 Hz), 3,70 (s, 4H), 3,93 (s, 6H), 3,96 (s, 12H), 7,24 (s, 4H), 7,56 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,74 (dd, 2H, J = 8,1 Hz, 2,1 Hz), 8,60 (d, 2H, J = 2,1 Hz)
    m/z (EI): 614 [M+]
  • Herstellungsbeispiel 33 Synthese von 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-carboaldehyd
    Figure 00250003
  • 4-Hydroxymethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (1,01 g) wurde in Benzol (10 ml) gelöst und zu der Lösung wurde aktiviertes Mangandioxid (Reinheit: 85%, 3,78 g) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt und zusätzlich aktiviertes Mangandioxid (Reinheit: 85%, 3,78 g) zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silikagel (Hexan:Ethylacetat = 1:1) gereinigt und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 507 mg (50%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3,92 (s, 3H), 3,99 (s, 6H), 7,32 (s, 2H), 7,62 (dd, IH, J = 4,9 Hz, 1,1 Hz), 8,09 (t, 1H, J = 1,1 Hz), 8,93 (dd, IH, J = 4,9 Hz, 1,1 Hz), 10,16 (s, 1H)
  • Herstellungsbeispiel 34 Synthese von Ethyl-3-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]propenoat
    Figure 00260001
  • 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-4-carboaldehyd (507 mg) und Ethyldiethylphosphonacetat (570 μl) wurden in tert-Butanol (16 ml) gelöst und zu der Lösung Kaliumcarbonat (438 mg) zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang unter Rückfluss gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und die Lösung mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silikagel (Hexan:Ethylacetat = 1:1) gereinigt und ergab die Titelverbindung.
    Ausbeute: 579 mg (89%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,37 (t, 3H, J = 7,7 Hz), 3,92 (s, 3H), 3,98 (s, 6H), 4,31 (q, 2H, J = 7,7 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 7,25 (s, 2H), 7,31 (dd, 1H, J = 5,1 Hz, 1,6 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 16,0 Hz) 7,72 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,70 (d, 1H, J = 5,1 Hz)
  • Herstellungsbeispiel 35 Synthese von Ethyl-3-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]propionat
    Figure 00260002
  • Ethyl-3-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]propeonat (579 mg) wurde in Methanol (20 ml) gelöst, zur Lösung wurden 10% Palladium/Kohle (60 mg) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden lang unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde mittels Filtration entfernt, und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 521 mg (90%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,25 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 2,70 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 3,02 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 3,90 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 4,15 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, 1,6 Hz), 7,22 (s, 2H), 7,52 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,57 (d, IH, J = 5,0 Hz)
  • Herstellungsbeispiel 36 Synthese von 4-(3-Hydroxypropyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin
    Figure 00270001
  • Ethyl-3-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]propionat (521 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 486 mg (theoretische Menge)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,92–2,00 (m, 2H), 2,80 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 3,73 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,90 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 7,08 (dd, IH,J = 5,1 Hz, 1,7 Hz), 7,22 (s, 2H), 7,52 (dd, 1H, J = 1,7 Hz, 0,7 Hz), 8,56 (dd, 1H, J = 5,1 Hz, 0,7 Hz)
  • Herstellungsbeispiel 37 Synthese von 4-(3-Methansulfonyloxypropyl)2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin
    Figure 00270002
  • 4-(3-Hydroxypropyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (486 mg) wurde in Chloroform (10 ml) gelöst und Methansulfonylchlorid (186 μl) und Triethylamin (400 μl) zu der Lösung zugegeben und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform verdünnt, mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silikagel (Hexan:Ethylacetat = 1:1) gereinigt und ergab die Titelverbindung.
    Ausbeute: 549 mg (90%)
  • Beispiel 19 Synthese von N,N'-Bis[3-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]propyl]piperazindifumarat
    Figure 00280001
  • 4-(3-Methansulfonyloxypropyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (259 mg) und Piperazin (29 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt und die freie Base der Titelverbindung erhalten. Diese Verbindung wurde in Methanol gelöst und zur Lösung wurde zur Überführung in die Titelverbindung Fumarsäure zugegeben.
    Ausbeute: 114 mg (38%)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 120°C) δ: 1,79–1,87 (m, 4H), 2,39 (t, 4H, J = 7,1 Hz), 2,47 (s, 8H), 2,70 (t, 4H, J = 7,3 Hz), 3,77 (s, 6H), 3,88 (s, 12H), 6,63 (s, 4H), 7,11 (dd, 2H, J = 4,9 Hz, 1,6 Hz), 7,34 (s, 4H), 7,67 (dd, 2H, J = 1,6 Hz, 0,7 Hz), 8,48 (dd, 2H, J = 4,9 Hz, 0,7 Hz)
    m/z (EI): 654 [M+ – 2]
  • Beispiel 20 Synthese von N,N'-Bis[3-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]propyl]homopiperazindifumarat
    Figure 00280002
  • 4-(3-Methansulfonyloxypropyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (261 mg) und Homopiperazin (34 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt und die freie Base der Titelverbindung erhalten. Diese Verbindung wurde in Methanol gelöst und zur Überführung in die Titelverbindung Fumarsäure zur Lösung zugegeben.
    Ausbeute: 66 mg (22%)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 120°C) δ: 1,76 (quint, 2H, J = 7,9 Hz), 1,79–1,87 (m, 4H), 2,57 (t, 4H, J = 7,1 Hz), 2,70 (t, 4H, J = 7,6 Hz), 2,73 (t, 4H, J = 7,9 Hz), 2,74 (s, 4H), 3,77 (s, 6H), 3,87 (s, 12H), 6,61 (s, 4H), 7,10 (d, 2H, J = 4,6 Hz), 7,34 (s, 4H), 7,66 (s, 2H), 8,47 (d, 2H, J = 4,9 Hz)
    m/z (EI): 668 [M+ – 2]
  • Herstellungsbeispiel 38 Synthese von 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-3-carboaldehyd
    Figure 00290001
  • 3-Hydroxymethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (958 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 33 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 561 mg (59%)
  • Herstellungsbeispiel 39 Synthese von Ethyl-3-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-3-yl]propenoat
    Figure 00290002
  • 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin-3-carboaldehyd (517 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 34 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 740 mg (theoretische Menge)
  • Herstellungsbeispiel 40 Synthese von Ethyl-3-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-3-yl]propionat
    Figure 00290003
  • Ethyl-3-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-3-yl]propeonat (740 mg) wurde auf die gleiche Weise behandelt wie in Herstellungsbeispiel 35 und die Titelverbindung erhalten.
    Yield: 167 mg (26%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,20 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 2,50 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 3,03 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 3,90 (s, 9H), 4,09 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,69 (s, 2H), 7,23 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, 4,9 Hz), 7,63 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, 1,6 Hz), 8,53 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, 1,6 Hz)
  • Herstellungsbeispiel 41 Synthese von 3-(3-Hydroxypropyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin
    Figure 00290004
  • Ethyl-3-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-3-yl]propionat (167 mg) wurde auf die gleiche Weise behandelt wie in Herstellungsbeispiel 2 und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 135 mg (91%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,75–1,83 (m, 2H), 2,78 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 3,59 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,88 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 6,69 (s, 2H), 7,22–7,24 (m, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 3,3 Hz)
  • Herstellungsbeispiel 42 Synthese von 3-(3-Methansulfonyloxypropyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin
    Figure 00300001
  • 3-(3-Hydroxypropyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (64 mg) wurde auf die gleiche Weise behandelt wie in Herstellungsbeispiel 37 und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 80 mg (theoretische Menge)
  • Beispiel 21 Synthese von N,N'-Bis[3-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-3-yl]propyl]piperazin
    Figure 00300002
  • 3-(3-Methansulfonyloxypropyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin (80 mg) und Piperazin (9 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt und die Titelverbindung als freie Base erhalten.
    Ausbeute: 14 mg (19%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,65–1,72 (m, 4H), 2,24–2,32 (m, 12H), 2,68 (t, 4H, J = 8,0 Hz), 3,88 (s, 18H), 6,66 (s, 4H), 7,22 (dd, 2H, J = 7,7 Hz, 4,6 Hz), 7,62 (dd, 2H, J = 7,6 Hz, 1,5 Hz), 8,50 (dd, 2H, J = 4,8 Hz, 1,7 Hz)
    m/z (EI): 654 [M+ – 2)
  • Herstellungsbeispiel 43 Synthese von Ethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenylethinyl)pyridin-4-carboxylat
    Figure 00310001
  • 3,4,5-Trimethoxyphenylacetylen (1,80 g), Ethyl-2-chlorisonicotinat (2,08 g) und Kupferiodid (71 mg) wurden in einem gemischten Lösungsmittel aus DMF (4 ml) und Triethylamin (8 ml) gelöst, und Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid(0) (131 mg) wurde zu der Lösung zugegeben, und die Mischung wurde bei 45°C 4 Stunden lang unter einer Argonatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit 2 M Chlorwasserstoffsäure, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Silikagel (Hexan:Ethylacetat = 4:1 bis 3:1) gereinigt und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 1,50 g (47%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,43 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 3,88 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 4,44 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,87 (s, 2H), 7,79 (dd, 1H, J = 5,1 Hz, 1,6 Hz), 8,07 (s, 1H), 8,76 (d, 1H, J = 5,1 Hz)
  • Herstellungsbeispiel 44 Synthese von 2-(3,4,5-Trimethoxyphenylethinyl)pyridin-4-carbonsäure
    Figure 00310002
  • Ethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenylethinyl)pyridin-4-carboxylat (1,40 g) wurde in Methanol (100 ml) suspendiert, Lithiumhydroxidhydrat (189 mg) wurde zu der Suspension zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, zu dem Rückstand Wasser zugegeben und die resultierende Mischung wurde mit 1 M Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung mit Eis wurden die ausgefallenen Kristalle mittels Filtration gewonnen und die Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten.
    Ausbeute: 1,21 g (94%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3,79 (s, 3H), 3,86 (s, 6H), 6,98 (s, 2H), 7,77 (dd, 1H, J = 5,1 Hz, 1,7 Hz), 7,99 (s, 1H), 8,55 (d, 1H, J = 5,1 Hz)
  • Herstellungsbeispiel 45 Synthese von 4-Hydroxymethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenylethinyl)pyridin
    Figure 00320001
  • 2-(3,4,5-Trimethoxyphenylethinyl)pyridin-4-carbonsäure (90 mg) wurde in THF (6 ml) gelöst und zur Lösung Triethylamin (35 mg) bei 0°C unter einer Argonatmosphäre zugegeben. Ethylchloroformiat (34 mg) wurde dann zur Mischung zugegeben und die Mischung 1 Stunde lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde Ethylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen der Reaktionsmischung wurde der Rückstand in THF (2 ml) gelöst und zur Lösung eine wässerige Lösung (1 ml) von Natriumborhydrid (16 mg) bei 0°C zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die resultierende organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen der organischen Schicht unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Silikagel (Hexan:Ethylacetat = 1:1 bis Ethylacetat) gereinigt und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 85 mg (99%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2,06 (br, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 4,76 (s, 2H), 6,85 (s, 2H), 7,24 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,54 (s, 1H), 8,57 (d, 1H, J = 5,1 Hz)
  • Herstellungsbeispiel 46 Synthese von 4-Chlormethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenylethinyl)pyridin
    Figure 00320002
  • 4-Hydroxymethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenylethinyl)pyridin (483 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 3 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 484 mg (94%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3,88 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 4,58 (s, 2H), 6,90 (s, 2H), 7,35 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,61 (s, 1H), 8,63 (d, 1H, J = 5,1 Hz)
  • Beispiel 22 Synthese von N,N'-Bis[[2-(3,4,5-trimethoxyphenylethinyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin
    Figure 00330001
  • 4-Chlormethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenylethinyl)pyridin (254 mg) und Piperazin (31 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt und die Titelverbindung als freie Base erhalten.
    Ausbeute: 182 mg (78%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2,52 (br, 8H), 3,52 (s, 4H), 3,87 (s, 12H), 3,88 (s, 6H), 6,85 (s, 4H), 7,22 (d, 2H, J = 4,1 Hz), 7,52 (s, 2H), 8,40 (d, 2H, J = 5,1 Hz)
    m/z (EI): 648 [M+]
  • Beispiel 23 Synthese von N,N'-Bis[[2-(3,4,5-trimethoxyphenylethinyl)pyridin-4-yl]methyl]homopiperazin
    Figure 00330002
  • 4-Chlormethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenylethinyl)pyridin (230 mg) und Homopiperazin (32 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt und die Titelverbindung als freie Base erhalten.
    Ausbeute: 67 mg (31%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,83–1,86 (m, 2H), 2,70–2,78 (m, 8H), 3,67 (s, 4H), 3,87 (s, 12H), 3,88 (s, 6H), 6,85 (s, 4H), 7,25 (d, 2H, J = 4,1 Hz), 7,52 (s, 2H), 8,54 (d, 2H, J = 4,1 Hz)
    m/z (EI): 662 [M+]
  • Herstellungsbeispiel 47 Synthese on 4-Hydroxy-6-methylpyrimidin
    Figure 00330003
  • 4-Hydroxy-2-mercapto-6-methylpyrimidin (3,0 g) wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus Ethanol (50 ml) und wässerigem Ammoniak (10 ml) gelöst. Raney-Nickel (R = 100, Nass-Typ, 6,0 g) wurde zur Lösung zugegeben und die Mischung bei 90°C 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Celite filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Dann wurde zum Rückstand Wasser zugegeben, um die Extraktion mit Ethylacetat durchzuführen. Die resultierende organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die resultierenden rohen Kristalle wurden aus Chloroform-Ether umkristallisiert und ergaben die Titelverbindung.
    Ausbeute: 1,20 g (52%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2,30 (s, 3H), 6,29 (s, 1H), 8,07 (s, 1H)
  • Herstellungsbeispiel 48 Synthese von 4-Chlor-6-methylpyrimidin
    Figure 00340001
  • 4-Hydroxy-6-methylpyrimidin (782 mg) wurde in Phosphorylchlorid (6,6 ml) gelöst und die Lösung unter Rückfluss 1 Stunde lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde tropfenweise zu Eiswasser zugegeben, mit einer wässerigen Lösung von 2 M Natriumhydroxid neutralisiert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft und ergab die Titelverbindung.
    Ausbeute: 913 mg (theoretische Menge)
  • Herstellungsbeispiel 49 Synthese von 4-Methyl-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin
    Figure 00340002
  • 4-Chlor-6-methylpyrimidin (913 mg) und 3,4,5-Trimethoxyphenylboronsäure (2,73 g) wurden auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 umgesetzt und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 920 mg (50%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2,51 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,88 (s, 6H), 7,25 (s, 2H), 7,44 (d, 1H, J = 0,6 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 1,2 Hz)
  • Herstellungsbeispiel 50 Synthese von 6-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyrimidin-4-carboaldehyd
    Figure 00340003
  • 4-Methyl-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin (920 mg) wurde in Dioxan (100 ml) gelöst und zur Lösung Selendioxid (784 mg) zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei 105°C gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben, um die Extraktion mit Ethylacetat durchzuführen, und die resultierende organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silikagel (Hexan:Ethylacetat = 1:1) gereinigt und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 492 mg (51%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3,95 (s, 3H), 3,99 (s, 6H), 7,44 (s, 2H), 8,17 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 9,43 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 10,11 (s, 1H)
  • Herstellungsbeispiel 51 Synthese von 4-Hydroxymethyl-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin
    Figure 00350001
  • 6-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyrimidin-4-carboaldehyd (364 mg) wurde in Methanol (50 ml) gelöst und zur Lösung Natriumborhydrid (25 mg) unter Eiskühlen zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silikagel (Chloroform:Methanol = 50:1) gereinigt und ergab die Titelverbindung.
    Ausbeute: 339 mg (92%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3,93 (s, 3H), 3,98 (s, 6H), 4,84 (s, 2H), 7,37 (s, 2H), 7,68 (s, 1H), 9,18 (s, 1H)
  • Herstellungsbeispiel 52 Synthese von 5-Chlormethyl-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin
    Figure 00350002
  • 4-Hydroxymethyl-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin (339 mg) wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst und zur Lösung Thionylchlorid (0,15 ml) tropfenweise unter Eiskühlung zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Eine wässerige Lösung von Natriumhydroxid wurde zur Reaktionsmischung zugegeben, um sie zu neutralisieren, und die Extraktion wurde mit Methylenchlorid durchgeführt. Die resultierende organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silikagel (Hexan:Ethylacetat = 1:1) gereinigt und ergab die Titelverbindung.
    Ausbeute: 174 mg (60%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3,86 (s, 3H), 3,91 (s, 6H), 4,61 (s, 2H), 7,30 (s, 2H), 7,78 (s, 1H), 9,10 (d, 1H, J = 1,2 Hz)
  • Beispiel 24 Synthese von N,N'-Bis[[6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin-4-yl]methyl]piperazin
    Figure 00360001
  • 4-Chlormethyl-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin (126 mg) und Piperazin (18 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt und die Titelverbindung als freie Base erhalten.
    Ausbeute: 99 mg (77%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2,68 (br, 8H), 3,73 (s, 4H), 3,93 (s, 6H), 3,98 (s, 12H), 7,37 (s, 4H), 7,79 (s, 2H), 9,16 (s,2H)
    m/z (EI): 602 [M+]
  • Herstellungsbeispiel 53 Synthese von 2-Brom-4-methylpyrimidin
    Figure 00360002
  • 2-Amino-4-methylpyrimidin (6,5 g) wurde in einer kleinen Wassermenge gelöst, und zur Lösung wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (30 ml) tropfenweise unter Eiskühlen zugegeben. Zur Lösung wurde ferner Natriumnitrit (4,6 g), gelöst in Wasser, zugegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Natriumbromid (30,6 g), gelöst in Wasser, wurde tropfenweise zur Reaktionsmischung zugegeben und die resultierende Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 4 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die resultierende organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silikagel (Hexan:Ethylacetat = 9:1) gereinigt und ergab die Titelverbindung.
    Ausbeute: 930 mg (9%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2,55 (s,3H), 7,13 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 5,1 Hz)
  • Herstellungsbeispiel 54 Synthese von 4-Methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin
    Figure 00370001
  • 2-Brom-4-methylpyrimidin (1,5 g) und 3,4,5-Trimethoxyphenylboronsäure (1,83 g) wurden auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 umgesetzt und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 1,49 g (67%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2,57 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,99 (s, 6H), 7,01 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,77 (s, 2H), 8,61 (d, 1H, J = 5,1 Hz)
  • Herstellungsbeispiel 55 Synthese von 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyrimidin-4-carboaldehyd
    Figure 00370002
  • 4-Methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin (1,6 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 50 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 1,57 g (95%) 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3,87 (s, 3H), 3,92 (s, 6H), 7,56 (d, IH, J = 4,9 Hz), 7,76 (s, 2H), 8,92 (d, IH, J = 4,7 Hz), 10,03 (s, 1H)
  • Herstellungsbeispiel 56 Synthese von 4-Hydroxymethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin
    Figure 00370003
  • 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyrimidin-4-carboaldehyd (1,27 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 51 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 1,00 g (78%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3,44 (br, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,91 (s, 6H), 4,74 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,59 (s, 2H), 8,66 (d, 1H, J = 5,1 Hz)
  • Herstellungsbeispiel 57 Synthese von 4-Chlormethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin
    Figure 00380001
  • 4-Hydroxymethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin (1,00 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 3 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 1,05 g (98%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3,93 (s, 3H), 3,99 (s, 6H), 4,68 (s, 2H), 7,40 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,77 (s, 2H), 8,81 (d, IH, J = 5,1 Hz)
  • Beispiel 25 Synthese von N,N'-Bis[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin-4-yl]methyl]piperazin
    Figure 00380002
  • 4-Chlormethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin (300 mg) und Piperazin (44 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt und die Titelverbindung als freie Base erhalten.
    Ausbeute: 200 mg (65%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2,60 (br, 8H), 3,68 (s, 4H), 3,84 (s, 6H), 3,91 (s, 12H), 7,30 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 7,69 (s, 4H), 8,64 (d, 2H, J = 5,1 Hz)
    m/z (EI): 602 [M+]
  • Beispiel 26 Synthese von N,N'-Bis[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin-4-yl]methyl]homopiperazin
    Figure 00380003
  • 4-Chlormethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin (300 mg) und Homopiperazin (51 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt und die Titelverbindung als freie Base erhalten.
    Ausbeute: 269 mg (87%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,83–1,86 (rn, 2H), 2,79 (s, 4H), 2,82 (t, 4H, J = 6,0 Hz), 2,83 (s, 4H), 3,84 (s, 6H), 3,91 (s, 12H), 7,35 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 7,70 (s, 4H), 8,65 (d, 2H, J = 5,1 Hz)
    m/z (EI): 616 [M+]
  • Herstellungsbeispiel 58 Synthese von Ethyl-2-methylthio-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin-5-carboxylat
    Figure 00390001
  • Ethyl-4-chlor-2-methylthiopyrimidin-5-carboxylat (3,0 g) und 3,4,5-Trimethoxyphenylboronsäure (2,73 g) wurden auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 umgesetzt und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 3,07 g (65%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,09 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 2,52 (s, 3H), 3,81 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 4,40 (g, 2H, J = 7,2 Hz), 6,77 (5, 2H), 8,78 (s, 1H)
  • Herstellungsbeispiel 59 Synthese von 5-Hydroxymethyl-2-methylthio-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin
    Figure 00390002
  • Ethyl-2-methylthio-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin-5-carboxylat (2,51 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 720 mg (38%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0: 2,62 (s, 3H), 3,91 (s, 9H), 4,68 (s,2H), 7,09 (s, 2H), 8,61 (s, 1H)
  • Herstellungsbeispiel 60 Synthese von 5-Hydroxymethyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin
    Figure 00390003
  • 5-Hydroxymethyl-2-methylthio-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin (1,75 g) wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus Ethanol (50 ml) und wässerigem Ammoniak (5 ml) gelöst. Raney-Nickel (R = 100, Nass-Typ, 17,0 g) wurde zur Lösung zugegeben, und die Mischung wurde bei 90°C 2,5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Celite filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand wurde Wasser zugegeben, um die Extraktion mit Ethylacetat durchzuführen. Die resultierende organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silikagel (Hexan:Ethylacetat = 9:1) gereinigt und ergab die Titelverbindung.
    Ausbeute: 827 rng (50%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3,91 (s, 9H), 4,77 (s, 2H), 7,04 (s, 2H), 8,34 (s, 1H), 9,18 (s, 1H)
  • Herstellungsbeispiel 61 Synthese von 5-Chlormethyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin
    Figure 00400001
  • 5-Hydroxymethyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin (827 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 3 behandelt und die Titelverbindung erhalten.
    Ausbeute: 757 mg (86%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3,93 (5, 3H), 3,94 (s, 6H), 4,65 (s, 2H), 7,03 (s, 2H), 8,87 (s, 1H), 9,22 (s, 1H)
  • Beispiel 27 Synthese von N,N'-Bis([4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin-5-yl]methyl]piperazin
    Figure 00400002
  • 5-Chlormethyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin (250 mg) und Piperazin (37 mg) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt und die Titelverbindung als freie Base erhalten.
    Ausbeute: 221 mg (86%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2,53 (br, 8H), 3,52 (s, 4H), 3,92 (s, 18H), 7,17 (s, 4H), 8,72 (s, 2H), 9,12 (s, 2H)
    m/z (EI): 602 [M+]
  • Testbeispiel 1
  • (Inhibitorische Wirkung auf die Zelladhäsion)
  • Dieser Test wurde unter Bezugnahme auf die Methode von Ross et al. (J. Biol. Chem. 267, 8537–8543 (1992)) durchgeführt. Spezifischer ausgedrückt wurden nach Kultivierung menschlicher Nabelvenen-Endothelzellen (HUVEC) an einer Platte mit 48 Vertiefungen bis zum Zusammenfließen IL-1β oder TNFα zugegeben. Nach Ablauf von 5 Stunden nach Zugabe wurde U937, eine mit PKH2 (Produkt von Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) fluoreszenzmarkierte menschliche Monozyten/Histozyten-Zelle in einem Anteil von 1 × 106 Zellen pro Vertiefung zugegeben. Nach Ruhen lassen der Platte bei Raumtemperatur während 1 Stunde wurde unangehaftetes U937 ausgewaschen und in 1% Triton X-100 lysiert, um die verbleibende Fluoreszenzintensität zu messen (Anregungswellenlänge: 485 nm; Messwellenlänge: 530 nm). HUVEC und U937 wurden in EGM-2 (Produkt von Sanko Junyaku K. K.) bzw. 10% FCS enthaltendem RPMI1640 kultiviert. Jedes Testmittel wurde zu HUVEC nach der Zugabe von IL-1β oder TNFα und zu U937 24 Stunden vor dem Zelladhäsionstest zugegeben. Die inhibitorische Aktivität wurde gemäß der Gleichung [100 – (C – B)/(A – B) × 100(%)] berechnet, worin A die Zahl der an mit IL-1β oder TNFα simuliertem HUVEC adherierten U937-Zellen ist, wenn kein Testmittel zugegeben wurde, B die Zahl der an nicht mit IL-1β oder TNFα simuliertem HUVEC adherierten U937-Zellen ist, wenn kein Testmittel zugegeben wurde, und C die Zahl an mit IL-1β oder TNFα stimuliertem HUVEC adherierten U937-Zellen ist, wenn das Testmittel zugegeben wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben. Als Kontrollverbindungen wurde Testverbindung 1, beschrieben in der japanischen offengelegten Patentanmeldung Nr. 9-143075, und Dilazep, beschrieben in der japanischen offengelegten Patentanmeldung Nr. 11-92382, gleichzeitig bewertet.
  • Tabelle 1 Inhibitorische Aktivität jeder Verbindung bei 1 μM gegen Zelladhäsion
    Figure 00410001
  • Nachfolgend werden spezifische Formulierungsbeispiele beschrieben. Formulierungsbeispiel 1 (Kapselpräparat)
    N,N'-Bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl)methyl]piperazin 30 mg
    Mikrokristalline Cellulose 30 mg
    Lactose 30 mg
    Magnesiumstearat 3 mg
    Gesamtmenge 93 mg
  • Die obigen Bestandteile wurden gemäß einer auf diesem Gebiet an sich bekannten Methode gemischt und dann in eine Gelatinekapsel gegeben, um ein Kapselpräparat zu erhalten. Formulierungsbeispiel 2 (Tablettenpräparat)
    N,N'-Bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl)methyl]piperazin 30 mg
    Stärke 44 mg
    Stärke (als Kleber) 5,6 mg
    Magnesiumstearat 0,4 mg
    Calciumcarboxymethylcellulose 20 mg
    Gesamtmenge 100 mg
  • Die obigen Bestandteile wurden gemäß einer auf diesem Gebiet an sich bekannten Methode gemischt und ein Tablettenpräparat erhalten.
  • Formulierungsbeispiel 3 (Injektionspräparat)
  • N,N-Bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin (100 mg) und Natriumchlorid (900 mg) wurden in destilliertem Wasser (etwa 80 ml) zur Injektion gelöst, und zur resultierenden Lösung destilliertes Wasser zur Injektion auf 100 ml Gesamtmenge zugegeben. Diese verdünnte Lösung wurde mittels Filtration sterilisiert und dann unterteilt und in 10 lichtgeschützte Ampullen gegeben, die lichtgeschützten Ampullen verschlossen und Injektionspräparate erhalten.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Wie vorstehend beschrieben, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen (1) inhibitorische Wirkungen auf Zelladhäsion und Zellinfiltration auf und sind als Mittel zur Vorbeugung oder Behandlung von Erkrankungen, wie z.B. Allergie, Asthma, Rheumatismus, Arteriosklerose und Entzündung, geeignet.

Claims (7)

  1. Cyclische Diaminverbindung der Formel (1):
    Figure 00430001
    worin A eine Einfachbindung oder C≡C ist; X und Y unabhängig von einander CH oder ein Stickstoffatom bedeuten; m 1 oder 2 ist; und n eine Zahl von 1 bis 5 ist; ein Säure-Additionssalz davon oder ein Hydrat davon.
  2. Arzneimittel, das als aktive Komponente die cyclische Diaminverbindung von Anspruch 1, ein Säure-Additionssalz davon oder ein Hydrat davon aufweist.
  3. Arzneimittel nach Anspruch 2, das ein Arzneimittel zur Vorbeugung oder Behandlung von durch Zelladhäsion und/oder Zellinfiltration verursachte Erkrankungen ist, wobei die Erkrankung ausgewählt ist aus Allergie, Asthma, Entzündung, Rheumatismus und Arteriosklerose.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine cyclische Diaminverbindung des Anspruchs 1, ein Säure-Additionssalz davon oder ein Hydrat davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger aufweist.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, die eine Zusammensetzung zur Vorbeugung oder Behandlung von durch Zelladhäsion und/oder Zellinfiltration verursachte Erkrankungen ist, wobei die Erkrankung ausgewählt ist aus Allergie, Asthma, Entzündung, Rheumatismus und Arteriosklerose.
  6. Verwendung der cyclischen Diaminverbindung nach Anspruch 1, eines Säure-Additionssalzes davon oder eines Hydrats davon zur Herstellung eines Arzneimittels.
  7. Verwendung nach Anspruch 6, worin das Arzneimittel ein Arzneimittel zur Vorbeugung oder Behandlung von durch Zelladhäsion und/oder Zellinfiltration verursachte Erkrankungen ist, wobei die Erkrankung ausgewählt ist aus Allergie, Asthma, Entzündung, Rheumatismus und Arteriosklerose.
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