WO2003002535A1 - Cyclic diamine compounds bearing six-membered cyclic groups - Google Patents

Cyclic diamine compounds bearing six-membered cyclic groups Download PDF

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Tatsuhiko Kodama
Masahiro Tamura
Toshiaki Oda
Yukiyoshi Yamazaki
Masahiro Nishikawa
Takeshi Doi
Yoshinori Kyotani
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Kowa Co., Ltd.
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    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom

Definitions

  • Cyclic diamine compounds having a hame cyclic group having a hame cyclic group
  • the present invention provides a cyclic diamine compound which has a cell adhesion inhibitory action and a cell infiltration inhibitory action and is useful as an anti-asthmatic agent, an anti-allergy agent, an anti-rheumatic agent, an anti-arteriosclerosis agent, an anti-inflammatory agent
  • the present invention relates to a salt thereof and a pharmaceutical field containing the salt.
  • Leukocytes in the activated bloodstream adhere to vascular endothelial cells via an interaction called a roll ring or tethering with the activated vascular endothelial cells as well. adhe si on) Thereafter, it infiltrates the vascular endothelium (tran smi gration) and infiltrates the site of inflammation (Springer TA. Et al., Annu. Rev. Phy sio 1.57, 827-872 (1995)).
  • the adhesion between leukocytes and vascular endothelial cells is achieved by the immunoglobulin superfamily (ICAM-1, VCAM-1, etc.) and the selectin family (E-selectin, etc.) which are expressed on the cell surface by stimulation with cytokines.
  • IMM-1, VCAM-1, etc. immunoglobulin superfamily
  • E-selectin, etc. selectin family
  • Integrin family LFA-1, VLA-4, etc.
  • various cell adhesion molecules such as CD44 play important roles (Clinical Immunity, 30, Supp 1.18 (1998)). It has been pointed out that this is related to enhanced expression of the molecule.
  • drugs that can inhibit adhesion via cell adhesion molecules include allergic diseases such as bronchial asthma, dermatitis, rhinitis and conjunctivitis, rheumatoid arthritis, nephritis, inflammatory bowel disease, diabetes, and atherosclerosis. It is considered to be effective as a prophylactic and therapeutic agent for autoimmune diseases such as those and chronic inflammatory diseases.
  • autoimmune diseases such as those and chronic inflammatory diseases.
  • antibodies against leukocyte-side cell adhesion molecules such as LFA-1, Mac-1 and VLA-4 or their ligands such as ICAM-1, VCAM-1, P-selectin, and E-selectin on vascular endothelial cells.
  • an antibody against cutin or the like suppresses infiltration of leukocytes into local inflammation in various animal disease models.
  • neutralizing antibodies against VCAM-1 and its counterpart receptor VLA-4 can delay the onset of diabetes in a NOD mouse model that spontaneously develops diabetes (Michie S A. et al., Curr Top. Micr ob iol. Immu no 1. 231, 65-83 (1998)).
  • antibodies against VLA-4 or ICAM-1 and its counterpart LFA-1 inhibit eosinophil infiltration in guinea pig or mouse allergic conjunctivitis models (Ebihara et al., Currrent Eye Reagent). s. 19,20-25 (1999), Whitcup SM.
  • mice deficient in these cell adhesion molecules suppression of infiltration of leukocytes into inflamed tissues is observed as in the test of the inflammation model (Bend jell ouhl F. et al., Clin. E p.Immu no 1.119, 57-63 (2000), Wo 1 yniec WW. Et al., Am. J. Respir. Cell Mo 1. Biol. 18, 777-785 (1998), Bu ilard DC. et al., J. Immuno 1.157, 3153-3158 (1996)).
  • an object of the present invention is to provide a substance which has cell adhesion and cell invasion inhibitory actions, and further has excellent anti-asthmatic action, anti-allergic action, anti-rheumatic action, anti-atherosclerotic action and anti-inflammatory action. And Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies to obtain a substance that inhibits cell adhesion and cell invasion.
  • the compound represented by the following general formula (1) has an excellent cell adhesion inhibiting action. It has a cell invasion inhibitory effect and is useful as an anti-allergic agent, an anti-asthmatic agent, an anti-rheumatic agent, an anti-atherosclerotic agent, and an anti-inflammatory agent, and completed the present invention.
  • A represents a single bond or C ⁇ C;
  • X and Y each independently represent CH or a nitrogen atom;
  • m represents a number of 1 or 2;
  • n represents a number of 1 to 5 ]
  • the present invention also provides a medicine containing the above cyclic diamine compound, an acid addition salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.
  • the present invention further provides a pharmaceutical composition comprising the above-mentioned cyclic diamine compound, an acid addition salt thereof or a hydrate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. Further, the present invention provides the use of the above-mentioned cyclic diamine compound, an acid addition salt thereof or a hydrate thereof for the production of a medicament.
  • the present invention is characterized in that an effective amount of the above-mentioned cyclic diamine compound, an acid addition salt thereof or a hydrate thereof is administered to a patient in need of treatment, and is characterized by cell adhesion and Z or cell infiltration.
  • the present invention provides a method for treating a disease.
  • A represents a single bond or C ⁇ C.
  • X and Y each represent a CH or a nitrogen atom.
  • the ring containing X and Y is a benzene, pyridine or pyrimidine ring.
  • m represents 1 or 2
  • n represents a number of 1 to 5
  • n is preferably a number of 1 to 3.
  • the acid addition salt of the compound (1) of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • examples thereof include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, and phosphate.
  • Acid addition salts of mineral acids such as benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, oxalate, maleate, fumarate, Acid addition salts of organic acids such as tartrate, citrate and acetate can be mentioned.
  • the compound (1) of the present invention may exist in the form of a solvate represented by a hydrate, and the solvate is also included in the present invention.
  • the compound (1) of the present invention can be produced, for example, according to the following reaction formula.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 2 represents a halogen atom, an alkylsulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group
  • A, X, Y, m and n are as defined above. the same]
  • the compound (1) of the present invention can be obtained by condensing a cyclic diamine.
  • Examples of the halogen atom represented by R 2 include a chlorine atom and a bromine atom.
  • Examples of the alkylsulfonyloxy group include a methanesulfonyloxy group, and examples of the arylsulfonyloxy group include a p-toluenesulfonyloxy group.
  • the reduction reaction of the carboxylic acid (2) or the aldehyde compound (3) is carried out, for example, in a tetrahydrofuran (THF) at room temperature, preferably at 0 ° C. to room temperature, at a reducing agent such as lithium aluminum hydride. The reaction is carried out for several seconds to several hours, preferably for 30 minutes, in the presence of.
  • THF tetrahydrofuran
  • halogenating agent used for halogenating the alcohol (4) examples include thionyl chloride.
  • methanesulfonyl chloride and the like are used as alkylsulfonylating agents, and p-toluenesulfonyl chloride and the like are used as arylsulfonylating agents.
  • a solvent such as chloroform, dichloromethane, ethyl acetate, ether, THF, dioxane, etc.
  • the alcohol compound (4) can be prepared by converting the alcohol (4) in the presence of a base such as triethylamine or pyridin in the form of chloroform, dichloromethane, ethyl acetate, ether, HF, dioxane, pyridine or the like.
  • a base such as triethylamine or pyridin in the form of chloroform, dichloromethane, ethyl acetate, ether, HF, dioxane, pyridine or the like.
  • the reaction is carried out by stirring in a solvent at a temperature of more than 120 to room temperature, preferably 0 to room temperature, for 1 hour to several days, preferably for 5 hours.
  • the condensation reaction of compound (5) with cyclic diamine is carried out in a solvent such as N, N-dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), and acetonitrile in the presence of a base such as potassium carbonate at room temperature.
  • a solvent such as N, N-dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), and acetonitrile
  • the stirring is carried out at 0, preferably 50, for 1 hour to several days, preferably 5 hours.
  • the compound (1) of the present invention can be obtained by the above-mentioned method, and can be further purified, if necessary, by a conventional purification means such as a recrystallization method and column chromatography. If necessary, the desired salt or solvate can be prepared by a conventional method.
  • the thus-obtained compound (1) of the present invention exhibits an excellent cell adhesion inhibitory action as shown in Examples described later, and exhibits asthma, arregii, rheumatism in animals including humans. It is useful as a medicament for treating or preventing arteriosclerosis, inflammation and the like.
  • the medicament of the present invention comprises the compound (1), a salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the dosage form is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose of treatment. Examples of the dosage form include oral preparations, injections, suppositories, ointments, inhalants, eye drops, nasal drops, and patches. These dosage forms can be produced by mixing a pharmaceutically acceptable carrier and using a conventional formulation method known to those skilled in the art.
  • the compound (1) of the present invention is usually treated with excipients and, if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, a flavoring agent, and the like. Tablets, coated tablets, granules, powders, capsules, etc. can be produced by the method.
  • Such additives may be those commonly used in the art, such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose.
  • the flavoring agent include sucrose, orange peel, citric acid, tartaric acid and the like.
  • a flavoring agent, a buffer, a stabilizing agent, a flavoring agent, etc. are added to the compound (1) of the present invention to produce an oral solution, a syrup, an elixir, etc. in a conventional manner.
  • vanillin or the like can be used as a flavoring agent
  • sodium citrate or the like can be used as a buffer
  • tragacanth, gum arabic, or gelatin can be used as a stabilizer.
  • a PH regulator, a buffer, a stabilizing agent, an isotonic agent, a local anesthetic, etc. are added to the compound of the present invention (1), and a subcutaneous, intramuscular or intravenous injection is prepared by a conventional method.
  • pH adjuster and buffer were sodium citrate.
  • the stabilizer include sodium pyrosulfite, EDTA, thioglycolic acid, thiolactic acid and the like.
  • Local anesthetics include proforce hydrochloride, lidocaine hydrochloride and the like.
  • the isotonic agent include sodium chloride, glucose and the like.
  • the compound (1) of the present invention may be formulated with a pharmaceutical carrier known in the art, for example, polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, fatty acid triglyceride, and, if necessary, Tween (registered trademark). After adding a surfactant such as described above, it can be produced by a conventional method.
  • a pharmaceutical carrier known in the art, for example, polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, fatty acid triglyceride, and, if necessary, Tween (registered trademark).
  • a base, a stabilizer, a wetting agent, a preservative and the like usually used for the compound (1) of the present invention are blended as required, and mixed and formulated by a conventional method.
  • the base include liquid paraffin, white petrolatum, beeswax, octyldodecyl alcohol, paraffin and the like.
  • the preservative include methyl p-hydroxybenzoate, ethyl p-hydroxybenzoate, propyl p-hydroxybenzoate and the like.
  • inhalants In addition to the above, inhalants, eye drops, and nasal drops can be prepared by conventional methods.
  • the dosage of the medicament of the present invention varies depending on age, body weight, symptoms, administration form, number of administrations, and the like.
  • the amount of the compound of the present invention (1) is 1 to 100 mg / day for an adult. Is preferably orally or parenterally administered once or divided into several times.
  • Nickel chloride (3.0 mg) was added to THF (1 mL) under an argon atmosphere.
  • a solution of 0.93M-bromomethylmagnesium in THF (0.38 mL) was slowly added dropwise, and then 2_chloro mouth_4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) pyridine (5 Omg) in THF (5 mg) was added. 2 mL) solution was slowly added dropwise. After stirring for 10 minutes at 0, the mixture was stirred at 70 for 1.5 hours. At 0, a small amount of dilute hydrochloric acid was added, and the mixture was diluted with ethyl acetate.
  • the method was performed by referring to the method of Ross et al. (J. Biol. Chem., 267, 8537-8543 (1992)). That is, blood vessels derived from human umbilical vein Endothelial cells (HUVEC) are confluent in a 48-well plate (after culturing until complete,
  • UUVEC umbilical vein Endothelial cells
  • U937 which is a cell derived from human monocyte Z histiocyte fluorescently labeled with PKH2 (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.), were added to each well. After standing at room temperature for 1 hour, unadhered U937 was washed out, the cells were lysed with l% Triton X-100, and the remaining fluorescence intensity was measured (excitation wavelength 485 nm, measurement wavelength 530 nm).
  • HUVEC is EGM—
  • the compound (1) of the present invention has an excellent inhibitory action on cell adhesion and cell invasion, and is useful as a preventive or therapeutic drug for allergy, asthma, rheumatism, arteriosclerosis, inflammatory disease and the like.

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Description

ハ員環式基を有する環状ジァミン化合物 技術分野
本発明は、 細胞接着阻害作用及び細胞浸潤阻害作用を有し、 抗喘息剤、 抗ァレ ルギー剤、 抗リウマチ剤、 抗動脈硬明化剤、 抗炎症剤として有用な環状ジァミン化 合物又はその塩及びこれを含有する医薬田に関する。 背景技術
種々の炎症性疾患において、 炎症部位への白血球の浸潤が認められる。 例えば、 喘息患者の気管支への好酸球の浸潤 （Ohkawa r a Y. ら、 Am. J. R e s p i r . Ce l l Mo 1. B i o l . 12, 4-12 (1995)) 、 動脈硬化症の 血管へのマクロファージゃ T細胞の浸潤 （S aka i A. ら、 Ar t e r i o s c l e r Th r omb. Va s e. B i o l. 17, 310-316 (1997)) 、 ァト ピ一性皮膚炎患者 （Wak i t a H. ら、 J. Cu t an. P a t ho l. 21, 33-39 (1994)) や接触皮膚炎患者の皮膚への T細胞、 好酸球の浸潤 （S a t oh T. ら、 Eu r. J. Immuno l . 27, 85-91 (1997)) 、 及び慢性関節リウ マチ患者の関節滑膜への種々の白血球の浸潤 （T a k PP. ら、 C l i n. I mmu n o 1. I mmu n o p a t h o 1. 77, 236-242 (1995) ) などが報告 されている。
これらの白血球の浸潤は、 炎症局所で産生されるサイト力イン、 ケモカイン、 リピッド及び補体等によって惹起される （A l be l d a SM. ら、 FASE B J. 8, 504-512 (1994)) 。 活性化した血流中の白血球は、 同じく活性化さ れた血管内皮細胞と口一リング （r o l l i ng) 又はテ一夕リング （t e t h e r i ng) と呼ばれる相互作用を介して、 血管内皮細胞と接着 （adhe s i o n) する。 その後、 血管内皮を潜り抜け （t r an smi g r a t i on) 炎 症部位へと浸潤する （S p r i n g e r TA. ら、 Annu. Re v. Phy s i o 1. 57, 827-872 (1995)) 。 この 程における白血球と血管内皮細胞との 接着には、 サイトカインなどの刺激により細胞表面に発現するィムノグロブリン スーパ一ファミリー （I CAM- 1、 VCAM- 1など） 、 セレクチンファミリー (E -セレクチンなど） 、 インテグリンファミリー （LFA-1、 VLA-4など ) 及び CD 44などの種々の細胞接着分子が重要な役割を果たしており （臨床免 疫， 30， Supp 1. 18 (1998)) 、 病態と細胞接着分子の発現亢進との関連性 が指摘されている。
従って、 細胞接着分子を介した接着を阻害することができる薬剤は、 気管支喘 息、 皮膚炎、 鼻炎、 結膜炎などのアレルギー疾患、 慢性関節リウマチ、 腎炎、 炎 症性腸疾患、 糖尿病、 動脈硬化症などの自己免疫疾患や慢性炎症性疾患などの予 防薬及び治療薬として有効であると考えられる。 事実、 LFA- 1、 Ma c-1、 V L A— 4などの白血球側の細胞接着分子に対する抗体あるいはそのリガンドと なる血管内皮細胞側の I CAM— 1、 VCAM- 1 , P-セレクチン、 E-セレ クチンなどに対する抗体が、 種々の動物病態モデルにおいて白血球の炎症局所へ の浸潤を抑制することが報告されている。 例えば、 VCAM— 1とそのカウン夕 一受容体である V L A— 4に対する中和抗体は糖尿病を自然発症する N O Dマウ スモデルにおいてその発症を遅延することができる （M i c h i e S A. ら、 Cu r r. Top. M i c r ob i o l . I mmu n o 1. 231, 65-83 (1998) ) 。 また、 VLA—4、 または I CAM— 1とそのカウン夕一受容体 LFA— 1 に対する抗体は、 モルモットまたはマウスアレルギー性結膜炎モデルにおいて好 酸球の浸潤を抑制し （Eb i h a r aら、 Cu r r e n t Eye Re s. 19,20-25 (1999)、 Wh i t c up SM. ら、 C l i n. Immuno 1. 93， 107-113 (1999)) 、 VCAM— 1に対するモノクローナル抗体は、 マウス DS S誘導性大腸炎モデルにおいて白血球浸潤を抑制して大腸炎の発症を遅延させる ことが報告されている （S o r i an o A. ら、 L a b. I n v e s t . 80, 1541-1551 (2000)) 。 更に、 抗 VLA—4抗体、 抗 CD 44抗体はマウスコ ラーゲン誘導性関節炎モデルにおいてその発症を抑制させる （Z e i cl 1 e r A. ら、 Au t o i mmu n i t y 21, 245 -252 (1995)) 。 また、 これらの細 胞接着分子を欠損させたマウスにおいても炎症モデルの試験と同様に白血球の炎 症組織への浸潤の抑制が観察される （Be nd j e l l ou l F. ら、 C l i n. E p. I mmu n o 1. 119, 57-63 (2000)、 Wo 1 y n i e c WW. ら、 Am. J . R e s p i r . C e l l M o 1. B i o l . 18， 777-785 (1998) , Bu i l a r d DC. ら、 J . I mmu n o 1. 157, 3153-3158 (1996)) 。
しかしながら、 抗体類を用いた開発には、 抗体がペプチド性高分子であるため、 経口投与が困難であるだけでなく、 抗原性に基づくアレルギー反応等の副作用の 可能性が問題点として考えられる。
これに対して、 経口投与化を目指した種々の低分子の細胞接着阻害作用化合物 が報告されている。 ベンゾチォフェン誘導体 （Bo s c he 1 1 i DH. ら、 J. Me d. C h em. 38， 4597-4614 (1995)) 、 ナフ夕レン誘導体 （特開平 10 - 147568号公報） 、 ヒドロキシ安息香酸誘導体 (特開平 10-182550号公報) 、 リ ダナン類 （特開平 10- 67656号公報） 、 2-置換べンゾチアゾール誘導体 （特開 2000- 086641号公報) 、 縮合ピラジン化合物 （特開 2000- 319277号公報） 、 2， 6 -ジアルキル- 4-シリル-フエノ一ル （特表 2000-509070号公報） 等であるが、 必ずしも十分に目的を達成していない状況である。 特開平 9-143075号公報、 特 開平 1卜 92282号公報に記載されている環状ジァミン化合物においては、 十分な 細胞接着阻害作用を示すものではなく、 更に活性の向上が望まれている。
従って本発明は細胞接着及び細胞浸潤阻害作用を有し、 さらに優れた抗喘息作 用、 抗アレルギー作用、 抗リウマチ作用、 抗動脈硬化作用及び抗炎症作用を有す る物質を提供することを目的とする。 発明の開示
かかる実情に鑑み、 本発明者らは細胞接着及び細胞浸潤を阻害する物質を得る ベく鋭意研究を行なった結果、 下記一般式 （1 ) で表される化合物が、 優れた細 胞接着阻害作用及び細胞浸潤阻害作用を有し、 抗アレルギー剤、 抗喘息剤、 抗リ ゥマチ剤、 抗動脈硬化剤、 抗炎症剤とて有用であることを見いだし本発明を完成 した。
すなわち本発明は、 次の一般式 （1 )
Figure imgf000006_0001
(1)
[式中、 Aは単結合又は C≡Cを示し； X及び Yはそれぞれ独立して C H又は窒 素原子を示し； mは 1又は 2の数を示し； nは 1〜5の数を示す]
で表される環状ジァミン化合物、 その酸付加塩又はこれらの水和物を提供するも のである。
また、 本発明は上記環状ジァミン化合物、 その酸付加塩又はこれらの水和物を 有効成分として含有する医薬を提供するものである。
さらに本発明は上記環状ジァミン化合物、 その酸付加塩又はこれらの水和物、 及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。 さらに本発明は上記環状ジァミン化合物、 その酸付加塩又はこれらの水和物の 医薬製造のための使用を提供するものである。
さらにまた、 本発明は上記環状ジァミン化合物、 その酸付加塩又はこれらの水 和物の有効量を治療を必要とする患者に投与することを特徴とする、 細胞接着及 び Z又は細胞浸潤に起因する疾患の処置方法を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態
一般式 （1 ) 中、 Aは単結合又は C≡Cを示す。 X及び Yは、 それぞれ C H又 は窒素原子を示す。 従って、 この X及び Yを含む環は、 ベンゼン、 ピリジン又は ピリミジン環である。 mは 1又は 2を示し、 nは 1〜5の数を示すが、 nは 1〜 3の数が好ましい。
本発明化合物 （1 ) の酸付加塩としては、 薬学上許容される塩であれば特に制 限されないが、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸 塩のような鉱酸の酸付加塩、 又は安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスル ホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、 シユウ酸塩、 マ レイン酸塩、 フマル酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 酢酸塩のような有機酸の酸付 加塩を挙げることができる。
また、 本発明化合物 （1 ) は、 水和物に代表される溶媒和物の形態で存在し得 るが、 当該溶媒和物も本発明に包含される。
本発明化合物 （1 ) は、 例えば次の反応式に従って製造することができる。
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
(1)
[式中、 R 1は水素原子又は低級アルキル基を示し、 R2はハロゲン原子、 アルキ ルスルホニルォキシ基又はァリールスルホニルォキシ基を示し、 A、 X、 Y、 m 及び nは前記と同じ]
すなわち、 カルボン酸類 （2 ) 又はアルデヒド体 （3 ) を還元してアルコール 体 （4 ) を得、 これにハロゲン化剤又はスルホニル化剤と反応させて化合物 （5 ) とし、 当該化合物 （5 ) と環状ジァミンを縮合させることにより、 本発明化合 物 （1 ) が得られる。
R 2で示されるハロゲン原子としては塩素原子又は臭素原子が挙げられる。 ァ ルキルスルホニルォキシ基としてはメタンスルホニルォキシ基が挙げられ、 ァリ 一ルスルホニルォキシ基としては p—トルエンスルホニルォキシ基が挙げられる。 カルボン酸類 （2 ) 又はアルデヒド体 （3 ) の還元反応は、 例えばテトラヒド 口フラン （TH F) 中一 2 0でより室温、 好ましくは 0 °Cから室温にて、 水素化 リチウムアルミニウム等の還元剤の存在下、 数秒間から数時間、 好ましくは 3 0 分間反応させることにより行なわれる。
アルコール体 （4 ) のハロゲン化に用いるハロゲン化剤としては、 塩化チォニ ル等が挙げられる。 一方、 アルキルスルホニル化剤としてはメタンスルホニルク ロリド等が、 ァリールスルホニル化剤としては、 p—トルエンスルホニルクロリ ド等が用いられる。 アルコール体 （4 ) のハロゲン化又はスルホニルォキシ化は、 例えば、 塩化チォニルの場合は、 アルコール体 （4 ) をクロ口ホルム、 ジクロロ メタン、 酢酸ェチル、 エーテル、 TH F、 ジォキサン等の溶某中、 一方、 塩化メ 夕ンスルホニル等の場合は、 アルコール体 （4 ) をトリエチルァミン又はピリジ ン等の塩基存在下、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 酢酸ェチル、 エーテル、 Τ H F、 ジォキサン、 ピリジン等の溶媒中、 一 2 0 より室温、 好ましくは 0 か ら室温で、 1時間から数日間、 好ましくは 5時間撹拌することにより行なわれる。 化合物 （5 ) と環状ジァミンとの縮合反応は、 例えば N, N—ジメチルホルム アミド （D M F) 、 ジメチルスルホキシド （D M S O) 、 ァセトニトリル等の溶 媒中にて炭酸カリウム等の塩基存在下室温から 1 0 0 、 好ましくは 5 0でにて、 1時間から数日間、 好ましくは 5時間撹拌することにより行なわれる。
本発明化合物 （1 ) は、 上記の方法によって得られるが、 さらに必要に応じて 再結晶法、 カラムクロマトグラフィ一などの通常の精製手段を用いて精製するこ とができる。 また必要に応じて、 常法によって前記した所望の塩又は溶媒和物に することもできる。
かくして得られる本発明化合物 （1 ) 、 その酸付加塩又は溶媒和物は、 後記実 施例に示すように優れた細胞接着阻害作用を示し、 ヒトを含む動物の喘息、 ァレ ルギ一、 リウマチ、 動脈硬化、 炎症等の治療又は予防用の医薬として有用である。 本発明の医薬は、 前記化合物 （1 ) 、 その塩又はその溶媒和物を有効成分とす るものであり、 この投与形態は、 特に限定されず治療目的に応じて適宜選択でき、 例えば、 経口剤、 注射剤、 坐剤、 軟膏剤、 吸入剤、 点眼剤、 点鼻剤、 貼付剤との いずれでもよく、 これらの投与形態は、 薬学的に許容される担体を配合し、 当業 者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
経口用固形製剤を調製する場合は、 本発明化合物 （1 ) に賦形剤、 必要に応じ て結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味剤、 矯臭剤等を加えた後、 常法により 錠剤、 被覆錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤等を製造することができる。 そのよ うな添加剤としては、 当該分野で一般的に使用されているものでよく、 例えば、 陚形剤としては、 乳糖、 白糖、 塩化ナトリウム、 ブドウ糖、 デンプン、 炭酸カル シゥム、 カオリン、 微結晶セルロース、 珪酸等を、 結合剤としては水、 エタノー ル、 プロパノール、 単シロップ、 ブドウ糖液、 デンプン液、 ゼラチン液、 力ルポ キシメチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルス ターチ、 メチルセルロース、 ェチルセルロース、 シェラック、 リン酸カルシウム、 ポリビニルピロリドン等を、 崩壊剤としては乾燥デンプン、 アルギン酸ナトリウ ム、 カンテン末、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カルシウム、 ラウリル硫酸ナトリウ ム、 ステアリン酸モノグリセリド、 乳糖等を、 滑沢剤としては精製タルク、 ステ アリン酸塩、 ホウ砂、 ポリエチレングリコール等を、 矯味剤としては白糖、 橙皮、 クェン酸、 酒石酸等を例示できる。
経口用液体製剤を調製する場合は、 本発明化合物 （1 ) に矯味剤、 緩衝剤、 安 定化剤、 矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を 製造することができる。 この場合矯味剤としてはバニリン等が、 緩衝剤としては クェン酸ナトリウム等が、 安定化剤としてはトラガント、 アラビアゴム、 ゼラチ ン等が挙げられる。
注射剤を調製する場合は、 本発明化合物 （1 ) に P H調節剤、 緩衝剤、 安定化 剤、 等張化剤、 局所麻酔剤等を添加し、 常法により皮下、 筋肉及び静脈内注射剤 を製造することができる。 この場合の p H調製剤及び緩衝剤としてはクェン酸ナ トリウム、 酢酸ナトリウム、 リン酸ナトリウム等が挙げられる。 安定化剤として はピロ亜硫酸ナトリウム、 E D T A、 チォグリコール酸、 チォ乳酸等が挙げられ る。 局所麻酔剤としては塩酸プロ力イン、 塩酸リドカイン等が挙げられる。 等張 剤としては、 塩化ナトリウム、 ブドウ糖等が例示できる。
坐薬を調製する場合は、 本発明化合物 （1 ) に当業界において公知の製剤用担 体、 例えば、 ポリエチレングリコール、 ラノリン、 カカオ脂、 脂肪酸トリグリセ ライド等を、 さらに必要に応じてツイーン （登録商標） のような海面活性剤等を 加えた後、 常法により製造することができる。
軟膏剤を調製する場合は、 本発明化合物 （1 ) に通常使用される基剤、 安定剤、 湿潤剤、 保存剤等が必要に応じて配合され、 常法により混合、 製剤化される。 基 剤としては、 流動パラフィン、 白色ワセリン、 サラシミツロウ、 ォクチルドデシ ルアルコール、 パラフィン等が挙げられる。 保存剤としては、 p—ヒドロキシ安 息香酸メチル、 P—ヒドロキシ安息香酸ェチル、 p—ヒドロキシ安息香酸プロピ ル等が挙げられる。
上記以外に、 常法により吸入剤、 点眼剤、 点鼻剤とすることもできる。
本発明の医薬の投与量は年齢、 体重、 症状、 投与形態及び投与回数などによつ て異なるが、 通常は成人に対して、 本発明化合物 （1 ) として 1日 1〜1 0 0 0 m gを 1回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。 実施例
次に実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、 本発明はこれに何ら限定され るものではない。
製造例 1
2 - ( 3 , 4 , 5 —トリメトキシフエ二ル） 安息香酸ェチルの合成：
Figure imgf000012_0001
3， 4, 5—トリメトキシフエ二ルボロン酸 （639mg) と 2—ブロモ安息 香酸ェチル （479mg) をトルエン （20mL) と THF (15mL) の混合 溶媒に懸濁し、 2M—炭酸ナトリウム （6mL) とテトラキス （トリフエニルホ スフイン） パラジウム （0) (175mg) を加えた。 混合物をアルゴン雰囲気 下 9 Ot:にて一夜撹拌し、 酢酸ェチルを加えて有機層を分離した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1) で精製し、 標記 化合物を得た。
収量： 655mg (69%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 04 ( t, 3H, 1 = 7. 2 Hz) ， 3. 86 (s, 6H) ， 3. 89 (s, 3 H) , 4. 12 (q, 2H, J = 7. 2Hz) , 6. 54 (s, 2 H) , 7. 40— 7. 42 (m, 2 H) , 7. 51 (t， 1H， J = 7. 8Hz) ， 7. 77 (d， 1 H, J = 6. 8Hz
)
製造例 2
2 - (3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ベンジルアルコールの合成：
Figure imgf000012_0002
2— (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） 安息香酸ェチル （655mg) を THF (20mL)'に溶解し、 0で、 アルゴン雰囲気下にて水素化リチウムアル ミニゥム （80mg) を加え、 そのまま 0でにて 1時間撹拌した。 反応液に少量 の水、 続いて硫酸ナトリウムを加えて、 セライトろ過し、 ろ液を減圧濃縮後、 粗 結晶を酢酸ェチルーへキサンより再結晶し、 標記化合物を得た。
収量： 63 Omg (理論量）
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 3. 85 (s， 6 H) , 3. 90 (s， 3Η) , 4. 61 (s, 2H) , 6. 61 (s， 2 H) ， 7. 26-7. 39 (m， 3H) ， 7. 53 (d, 1 H， J = 6. 8Hz)
製造例 3
2 - (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ベンジルクロリドの合成：
Figure imgf000013_0001
2 - (3, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ベンジルアルコール （63 Omg ) をクロ口ホルム （l OmL) に溶解し 0°Cにて塩化チォニル （0. 153mL ) を加え、 30分後室温に戻し 4時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を水、 飽和 食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残渣をクロ口ホルム一 へキサンで再結晶し標記化合物を得た。
収量： 615mg (理論量）
Ή-NMR (40 OMH z , C D C 13) δ 3. 87 ( s , 6H) , 3. 90 (s, 3H) ， 4. 53 (s， 2H) , 6. 66 (s, 2 H) , 7. 29— 7. 32 (m, 1Η) , 7. 34- 7. 39 (m， 2H) , 7. 50— 7. 52 (m, 1H)
実施例 1
N, N' —ビス [2— (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ベンジル] ピペラ ジン · 2塩酸塩の合成： eO 丫、OMe
OMe
2 - (3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ベンジルクロリド （298mg) とピペラジン （43mg) を DMF (5mL) に溶解し、 炭酸カリウム （138 mg) を加えた。 混合物を 80 で 4時間撹拌し、 減圧濃縮した。 残渣に水を加 えクロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで 乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホル ム：メタノール =40 ： 1) で精製し、 標記化合物の遊離塩基を得た。 このもの を酢酸ェチルに溶解後、 4 M—塩ィヒ水素の酢酸ェチル溶液を加えて 2塩酸塩とし た。
収量： 238mg (74%)
Ή-NMR (400MHz, DMSO - d6, 120 ） 6 : 2. 95 (b r, 8H) ， 3. 77 (s, 6H) , 3. 80 (s， 12 H) , 3. 99 (s， 4H ) , 6. 59 (s, 4H) , 7. 28 - 7. 30 (m, 2H) ， 7. 37-7. 42 (m， 4H) , 7. 80 (d, 2H, J =6. 3Hz)
m/z (E I) : 598 [M+]
実施例 2
N, ' —ビス [2— （3， 4, 5—トリメ卜キシフエニル） ベンジル] ホモピ
2塩酸塩の合成：
Figure imgf000014_0001
2— (3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ベンジルクロリド （307mg) とホモピぺラジン （53mg) を実施例 1と同様に反応させ、 標記化合物の遊離 塩基を得た。 このものを実施例 1と同様に 2塩酸塩に変換した。
収量： 1 8 lmg (51 %)
Ή-NMR (400MHz, DMSO— d6， 120で） δ ： 2. 20 (b r , 2H) , 3. 1 1 (b r , 4H) ， 3. 39 (b r , 4H) , 3. 77 (s， 6 H) , 3. 81 (s， 12H) , 4. 20 (s, 4H) , 6. 58 (s， 4H) ， 7. 29-7. 31 (m, 2 H) , 7. 39— 7. 44 (m, 4H) ， 7. 99 (d, 2H, J = 7. 8Hz)
mZz (E I) : 6 12 [M+]
製造例 4
3 - (3, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） 安息香酸ェチルの合成：
Figure imgf000015_0001
3, 4, 5—トリメトキシフエ二ルポロン酸 （3. 7 g) と 3—ブロモ安息香 酸ェチル （4. 02 g) を製造例 1と同様に反応させ、 標記化合物を得た。
収量： 5. 09 g (92%)
Ή-NMR (400MHz, CDC δ ： 1. 42 (t， 3H, 7
Hz) , 3. 90 (s 3H) , 3. 94 (s , 6H) , 4. 41 (q, 2H, 1 = 7. 1 Hz) ， 6 79 (s， 2H) , 7. 50 (t， 1H， J = 7. 8H z) ， 7. 73 (d t 1 H, J = 7. 1Hz, 1. 5Hz) , 8. 01 (d t, 1 H, J = 7. 8Hz 1. 4Hz) ， 8. 23 (t， 1H, J = 1. 8Hz) 製造例 5
3— （3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ベンジルアルコールの合成：
Figure imgf000016_0001
3- (3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） 安息香酸ェチル （5. 09 g) を 製造例 2と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 4. 25 g (97%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) (5 : 1. 87 (t， 1 H， J = 6. 0 Hz) , 3. 89 (s， 3H) , 3. 92 (s, 6 H) ， 4. 76 (d， 1 H， J = 5. 6Hz) , 6. 77 (s， 2 H) , 7. 34 (d, 1 H, J = 7. 4H z) , 7. 42 (t, 1H, J = 7. 5Hz) ， 7. 48 (d, 1 H, J = 7. 6Hz) , 7. 55 (s, 1H)
製造例 6
3— （3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ベンジルクロリドの合成：
Figure imgf000016_0002
3— (3， 4, 5—トリメトキシフエニル） ベンジルアルコール （1. 21 g ) を製造例 3と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 893mg (69. 2 %)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 3. 87 (s, 3 H) , 3. 90 (s， 6H) ， 4. 62 (s， 2H) ， 6. 75 (s, 2H) , 7. 33 (d， 1H, J = 7. 6Hz) , 7. 39 (t, 1 H, J = 7. 7Hz) , 7. 48 ( d, 1 H, J = 7. 6Hz) , 7. 54 (s， 1 H)
実施例 3
N， N' 一ビス [3— (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ベンジル] ピペラ ジンの合成：
Figure imgf000017_0001
3 - (3, 4， 5—卜リメトキシフエ二ル） ベンジルクロリ ド （120mg) とピペラジン （17mg) を実施例 1と同様に反応させ、 標記化合物を遊離塩基 として得た。
収量： 78mg (65 %)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) 6 ： 2. 55 (b r , 8 H) , 3. 5 8 (s, 4H) , 3. 88 (s， 6H) ， 3. 92 (s, 12 H) , 6. 77 ( s , 4H) , 7. 30 (d， 2H, J = 7. 6Hz) ， 7. 36 (t, 2 H， J =7. 5Hz) , 7. 43 (d， 2H, J = 7. 6Hz) ， 7. 48 (b r, 2 H)
m/z (E I) : 671 [M+]
実施例 4
N， N' —ビス [3— （3, 4, 5—トリメトキシフエニル） ベンジル] ホモピ ペラジンの合成：
Figure imgf000017_0002
3— (3, 4, 5—卜リメトキシフエ二ル） ベンジルクロリド （184mg) とホモピぺラジン （52mg) を実施例 1と同様に反応させ、 標記化合物を遊離 塩基として得た。
収量： 1 59mg (87 %)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ 1. 89 - 1. 92 (m, 2 H) , 2. 80 - 2. 86 (m, 8 H) , 3. 76 (s， 4H) , 3. 89 (s， 6H ) , 3. 92 (s, 12H) , 6. 79 (s， 4H) ， 7. 31— 7. 45 (m, 6H) , 7. 57 (s， 2H)
m/z (E I) : 685 [M+]
製造例 7
4— (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） 安息香酸ェチルの合成：
Figure imgf000018_0001
3, 4， 5—トリメトキシフエ二ルポロン酸 （2. 01 g) と 4一ブロモ安息 香酸ェチル （2. 29 g) を製造例 1と同様に反応させ、 標記化合物を得た。 収量： 2. 99 g (95%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) 5 ： 1. 42 ( t , 3H， J = 7. 2 Hz) ， 3. 90 (s, 3H) , 3. 94 (s， 6 H) , 4. 38 (q, 2 H, J = 7. 2Hz) , 6. 81 (s, 2H) ， 7. 62 (d, 2 H， J = 8. 2H z) ， 8. 10 (d, 2H, J = 8. 2Hz)
製造例 8
4— (3, 4, 5—トリメトキシフエニル） ベンジルアルコールの合成：
Figure imgf000018_0002
4一 （3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） 安息香酸ェチル （2. 99 g) を 製造例 2と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 83 g (71 %)
製造例 9
4一 （3, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ベンジルクロリドの合成：
Figure imgf000019_0001
4一 (3, 4， 5—トリメトキシフエニル） ベンジルアルコール （1. 83 g ) を製造例 3と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 65 g (84%)
Ή-NMR (40 OMH z , CDC 13) (5 : 3. 90 (s， 3 H) , 3. 93 (s， 6Η) , 4. 65 (s， 2Η) , 6. 77 (s， 2 Η) ， 7. 46 (d, 2 H, J = 8. 0Hz) , 7. 55 (d, 2H, J = 8. 0Hz)
実施例 5
N, N' —ビス [4_ (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ベンジル] ピペラ ジン ' 2メタンスルホン酸塩の合成：
Figure imgf000019_0002
4- (3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ベンジルクロリド （442mg) とピペラジン （65mg) を実施例 1と同様に反応させ、 標記化合物の遊離塩基 を得た。 このものをメタノールに溶解しメタンスルホン酸を加えて標記化合物を 得た。
収量： 36 Omg (6 1 %)
Ή-NMR (400 MHz, DMSO— ， 120°C) δ ： 2. 49 (s， 6 H) ， 3. 21 (s， 8H) ， 3. 75 (s， 6 H) , 3. 87 (s, 12H) ， 4. 17 (s, 4H) , 6. 91 (s, 4H) , 7. 53 (d, 4H, J = 8. 2Hz) ， 7. 68 (d, 4H, J = 8. 2Hz)
m/z (E I) : 598 [M+] 実施例 6
N, N' —ビス [4— (3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ベンジル] ホモピ
2マレイン酸塩の合成：
Figure imgf000020_0001
4一 （3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ベンジルクロリド （85mg) と ホモピぺラジン （83mg) を実施例 1と同様に反応させ、 標記化合物の遊離塩 基を得た。 このものをメタノールに溶解しマレイン酸を加えて標記化合物を得た。 収量： 224mg (32%)
Ή-NMR (400 MHz, DMS〇—d6, 120 ） δ ： 2. 00— 2. 0 6 (m, 2H) , 3. 10 (t, 4Η, J = 5. 7Hz) , 3. 14 (s, 4H ) , 3. 76 (s, 6H) , 3. 88 (s, 12H) ， 4. 08 (s, 4H) ， 6. 13 (s， 4H) , 6. 91 (s, 4H) ， 7. 49 (d， 4H, J = 8. 2Hz) ， 7. 67 (d, 4H, J = 8. 2Hz)
m/z (E I) : 612 [M+]
製造例 10
2— （3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ニコチン酸ェチルの合成：
Figure imgf000020_0002
3， 4, 5—卜リメトキシフエ二ルポロン酸 （694mg) と 2—クロ口ニコ チン酸ェチル （608mg) を製造例 1と同様に反応させ、 標記化合物を得た。 収量： 799mg (77%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ 1. 10 (t， 3H, J = 7. 2 Hz) , 3. 89 (s 9H) , 4. 19 (q, 2 H, J = 7. 2Hz) 6. 79 (s 2H) 7. 34 (d d, 1 H, J =7. 8Hz, 4. 8Hz) 8. 06 (cld, 1H, J = 7. 8Hz 1. 7Hz) , 8. 75 (d d, 1 H J =4. 8Hz, 1. 7Hz)
製造例 11
3—ヒドロキシメチル _2— （3 4 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジンの 合成：
Figure imgf000021_0001
2- (3, 4 5—トリメトキシフエ二ル） ニコチン酸ェチル （468mg) を製造例 2と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 293mg (72%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ 3. 90 (s, 9H) , 4. 72 (s, 2H) , 6. 83 (s 2H) 7. 32 (dd 1H J = 7. 9Hz, 4. 8Hz) 7. 92 (dd, 1 H 1 = 7. 9Hz, 1. 7Hz) , 8. 6 2 (dd 1H, J =4. 8Hz 1. 7Hz)
製造例 12
3—クロロメチル一 2— （3, 4 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジンの合成
Figure imgf000021_0002
3—ヒドロキシメチルー 2— (3, 4 5—トリメトキシフエ二ル） ピリ (293mg) を製造例 3と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 31 lmg (理論量） 実施例 7
N， N' 一ビス [ [2— （3， 4， 5 卜リメトキシフエニル） ピリジン一 3— ィル] メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000022_0001
3—クロロメチルー 2— （3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン （2 4 lmg) とピペラジン （35mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 標記化合 物を遊離塩基として得た。
収量： 96mg (40%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ 2. 4 5 (b r， 8 H) , 3. 8 9 (s， 12 H) , 3. 90 (s, 6H) , 6. 92 (s, 4H) , 7. 25 ( d d, 2H, J = 7. 8Hz, 4. 9Hz) , 7. 27 (s, 4H) ， 7. 79 (d d, 2H， J = 7. 8Hz， 1. 7Hz) , 8. 58 (d d, 2H， J = 4. 9Hz， 1. 7Hz)
m/z (E I) : 600 [M+]
実施例 8
N, N' —ビス [ [2— （3, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン一 3— ィル] メチル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000022_0002
3—クロロメチルー 2 _ (3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン （3 lmg) とホモピぺラジン （53mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 標記 化合物を遊離塩基として得た。
収量： 1 59mg (52%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 68— 1. 73 (m， 2 H) , 2. 57 (s, 4H) , 2. 63 (t, 4H， J = 6. 0Hz) , 3. 89 (s， 12H) , 3. 90 (s， 6H) ， 6. 77 (s, 4H) ， 7. 26 (d d， 2
H, J = 7. 7Hz, 4. 6Hz) ， 7. 27 (s， 4H) ， 7. 90 (d d， 2H， J = 7. 7Hz, 1. 7Hz) , 8. 55 (dd， 2H， J =4. 6 h z ,
I. 7Hz)
m/z (E I) : 6 14 [M+]
製造例 13
2 - (3, 4， 5—トリメトキシフエニル） イソニコチン酸ェチルの合成：
Figure imgf000023_0001
3, 4， 5—トリメトキシフエ二ルボロン酸 （1 5. 29 g) と 2—クロロイ ソニコチン酸ェチル （13. 39 g) を製造例 1と同様に反応させ、 標記化合物 を得た。
収量： 19. 36 g (85%)
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) <5 ： 1. 45 ( t， 3H, J = 7. 0 Hz) ， 3. 92 (s, 3H) ， 3. 99 (s, 6 H) ， 4. 46 (q, 2H， J = 7. 0Hz) , 7. 30 (s, 2H) , 7. 76 (dd, 1 H， J = 5. 1 Hz, 1. 6Hz) , 8. 24 (d d, 1 H， J = 1. 6Hz, 0. 8Hz) , 8. 8 1 (dd， 1H, J = 5. 1 Hz, 0. 8Hz)
製造例 14
4—ヒドロキシメチルー 2— (3, 4， 5—卜リメトキシフエ二ル） ピリジンの 合成：
Figure imgf000024_0001
2 - (3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） イソニコチン酸ェチル （17. 2 1 g) を製造例 2と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1 1. 78 g (79%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ 3. 90 (s， 3 H) ， 3. 95 (s, 6H) ' 4. 79 (s， 2H) , 7. 19 (d， 1 H， J = 5. 1 Hz) ， 7. 21 (s， 2H) , 7. 66 (s， 1 H) ， 8. 60 (d, 1 H， J =5. 1 Hz)
製造例 15
4—クロロメチルー 2— (3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジンの合成
Figure imgf000024_0002
4ーヒドロキシメチル一 2— （3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン (8. 26 g) を製造例 3と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 7. 78 g (88%)
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) 6 3. 91 (s, 3H) , 3. 97 (s, 6H) ， 4. 61 (s, 2H) ， 7. 24 (s, 2 H) ， 7. 26 (d， 1H, J = 5. 1 Hz) , 7. 68 (s, 1 H) ， 8. 67 (d， 1H, J = 5. 1Hz)
実施例 9
N, N' —ビス [ [2— （3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン一 4一 ィル] メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000025_0001
4—クロロメチル一 2— (3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン （1 0 Omg) とピペラジン （1 5mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 標記化合 物を遊離塩基として得た。
収量： 93mg (9 1 %)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) <5 2. 55 (b r, 8H) ， 3. 5 9 (s, 4H) , 3. 90 (s, 6H) , 3 97 (s, 12H) , 7. 22 ( d， 2H, J = 5. 1 Hz) ， 7. 24 (s 4H) , 7. 64 (s, 2H) , 8. 59 (d, 2H, J = 5. 1Hz)
m/z (E I) : 600 [M+]
実施例 10
N, N' —ビス [ [2— (3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン一 4 ィル] メチル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000025_0002
4—クロロメチル一 2— (3, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン （1 0 Omg) とホモピぺラジン （17mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 標記 化合物を遊離塩基として得た。
収量： 10 lmg (97%)
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) δ 1. 85— 1. 88 (m， 2 H) , 2. 73 -2. 90 (m, 8 H) , 3. 72 (s, 4H) , 3. 89 (s， 6H ) , 3. 96 (s， 12H) ' 7. 24 (b r, 6 H) ， 7. 66 (s， 2 H) , 8. 58 (d, 2H， J =4. 9Hz) m/z (E I) : 614 [M+]
製造例 16
5 - (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ニコチン酸ェチルの合成：
Figure imgf000026_0001
3， 4， 5—卜リメトキシフエ二ルポロン酸 （6. 36 g) と 5—ブロモニコ チン酸ェチル （6. 90 g) を製造例 1と同様に反応させ、 標記化合物を得た。 収量： 7. 19 g (76%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ 1. 44 ( t , 3 Η, J = 7. 1 Hz) , 3. 91 (s, 3H) ， 3. 95 (s， 6 H) ， 4. 46 (q, 2H， 3 = 7. 1Hz) , 6. 79 (s, 2H) ， 8. 44 (t， 1H， J = 2. 1 H z) ， 8. 96 (d, 1H， J = 2. 1 Hz) , 9. 18 (d, 1 H, J = 1. 8Hz)
製造例 17
3—ヒドロキシメチルー 5 _ (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジンの 合成：
Figure imgf000026_0002
5— (3， 4, 5—トリメトキシフエニル） ニコチン酸ェチル （7 9 g) を製造例 2と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 3. 83 g (61. 3%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 3. 88 (s， 3H) : 3. 89 (s, 6H) , 4. 39 (b r, 1 H) ， 4. 80 (s, 2 H) , 6 72 (s
2H) ， 7. 89 ( t， 1 H, 1. 2Hz) , 8. 47 (d, 1 H, =2 1 Hz) , 8. 63 (d， 1H, J =2. 2Hz)
製造例 18
3—クロロメチルー 5— (3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジンの合成
Figure imgf000027_0001
3—ヒドロキシメチルー 5— （3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン (2. 85 g) を製造例 3と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 97 g (65%)
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 3. 90 (s, 3 H) , 3. 94 (s, 6H) ， 4. 67 (s, 2H) ， 6. 75 (s, 2 H) ， 7. 87 (t, 1 H, J = 2. 1Hz) , 8. 59 (d, 1 H, J = 2. 0Hz) , 8. 76 ( d, 1H, J = 2. 1Hz)
実施例 1 1
N, N' 一ビス [ [5— (3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン一 3— ィル] メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000027_0002
3—クロロメチルー 5— (3， 4, 5—卜リメトキシフエ二ル） ピリジン （7 Omg) とピペラジン （l Omg) とを実施例 1と同様に反応させ、 標記化合物 を遊離塩基として得た。
収量： 47mg (65 %)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 2. 53 (b r , 8H) ， 3. 5 9 (s， 4H) , 3. 90 (s， 6H) , 3. 94 (s， 12H) , 6. 76 ( s, 4H) ， 7. 79 (s, 2H) , 8. 51 (s， 2 H) , 8. 70 (s, 2 H)
mZz (E I) : 600 [M+]
実施例 12
N, N' 一ビス [ [5_ (3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン一 3— ィル] メチル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000028_0001
3_クロロメチル一 5— (3, 4, 5—トリメトキシフエニル） ピリジン （7 Omg) とホモピぺラジン （12mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 標記化 合物を遊離塩基として得た。
収量： 56mg (76 %)
Ή-NMR (400MHz, CDC ") δ 1. 85 (b r , 2H) , 2. 7 3 (b r, 4H) ， 2. 79 ( t， 4H, J 5. 9Hz) , 3. 73 (s， 4 H) , 3. 90 (s， 6H) , 3. 94 (s 12Η) ， 6. 76 (s， 4H) : 7. 82 (s， 2H) ， 8. 53 (d， 2 H, J = 2. 0Hz) 8. 68 (d: 2H， J = 2. 1Hz)
m/z (E I) : 614 [M+]
製造例 19
6 - (3, 4, 5—トリメトキシフエニル） ピコリン酸ェチルの合成：
Figure imgf000028_0002
3, 4, 5—卜リメトキシフエ二ルポロン酸 （837mg) と 6_クロ口ピコ リン酸ェチル （733mg) を製造例 1と同様に反応させ、 標記化合物を得た。 収量： 929mg (74%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 1 ,) (5 : 1. 46 (t， 3H, 7. 1
Hz) ， 3. 90 (s, 3H) ， 3. 98 (s， 6 H) , 4. 49 (q, 2H， J = 7. lHz) ， 7. 30 (s, 2H) , 7. 84— 7. 94 (m, 2 H) , 8. 03 (dd， 1 H, J = 7. 2Hz, 1. 5Hz)
製造例 20
2—ヒドロキシメチルー 6— （3， 4, 5—トリメトキシフエニル） ピリジンの 合成：
Figure imgf000029_0001
6 - (3, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピコリン酸ェチル （929mg) を製造例 2と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 698mg (87 %)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) (5 : 3. 91 (s， 3H) , 3. 97 (s， 6H) ， 4. 82 (s， 2H) , 7. 17 (d， 1 H， J = 7. 6Hz) ， 7. 24 (s， 2H) , 7. 60 (d， 1H, J = 7. 8Hz) , 7. 75 ( t, 1 H, J = 7. 8Hz)
製造例 21
2—クロロメチル— 6— （3， 4， 5—卜リメ卜キシフエニル） ピリジンの合成
Figure imgf000029_0002
2—ヒドロキシメチルー 6 _ (3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン (698mg) を製造例 3と同様に処理し、 標記化合物を得た。 収量： 727mg (99%)
実施例 13
N, N' —ビス [ [6— (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン一 2 ィル] メチル] ピぺラジン · 2マレイン酸塩の合成：
Figure imgf000030_0001
2—クロロメチル一 6— (3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン （3 53mg) とピペラジン （52mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 遊離塩基 を得た。 このものをメタノールに溶解し、 マレイン酸を加えて標記化合物へと変 換した。
収量： 403mg (81 %)
Ή-NMR (400MHz, DMSO— d6， 120°C) δ ： 3. 14 (s, 8 H) , 3. 79 (s， 6H) , 3. 89 (s 12H) , 4. 13 (s， 4Η) 6. 11 (s, 4H) , 7. 36 - 7. 38 (m, 2 H) , 7. 37 (s， 4H ) , 7. 80 - 7. 86 (m, 4 H)
m/z (E I) : 600 [M+]
実施例 14
N, N' —ビス [ [6— (3, 4， 5—トリメトキシフエエル） ピリジン一 2— ィル] メチル] ホモピぺラジン · 2フマル酸塩の合成：
Figure imgf000030_0002
2_クロロメチル _6— (3, 4, 5—トリメ卜キシフエニル） ピリジン （3 74mg) とホモピぺラジン （64mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 遊離 塩基を得た。 このものをメタノールに溶解し、 フマル酸を加えて標記化合物へと 変換した。
収量： 293mg (58%)
Ή-NMR (400MHz, DMSO— d6, 120 ） δ ： 1. 86 (qu i n t, 2H, J = 5. 9Hz) ， 2. 94 (s， 4H) ， 2. 94 (t， 4H, J = 5. 9Hz) , 3. 77 (s, 6 H) , 3. 87 (s, 12 H) , 3. 94
(s, 4H) , 6. 63 (s， 4H) , 7. 35 (s， 4H) ， 7. 36 (d， 2H, J = 5. 4Hz) , 7. 71 (d， 2 H， J =6. 8Hz) , 7. 76 ( t， 2H, J = 7. 6Hz)
m/z (E I) : 614 [M+]
製造例 22
4—ブロモピリジン— N—ォキシドの合成：
Figure imgf000031_0001
4—ブロモピリジン ·塩酸塩 （2. 88 g) 、 炭酸カリウム （2. 46 g) を ジクロロメタン （50mL) に加え 30分間撹拌後、 3—クロ口過安息香酸 （5. 11 g) を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 さらに 3—クロ口過安息香酸 （3. 0 g) を加え、 室温にて 1時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 撹拌し不 溶物をろ過した。 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (酢酸ェチル：へキサン =50 ： 1→クロロホルム：メタノール =20 : 1) で精製し標記化合物を得た。
収量： 2. 25 g (87%) 製造例 23
4- (3, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン一 N—ォキシドの合成：
Figure imgf000032_0001
3, 4， 5—トリメトキシフエ二ルボロン酸 （2. 49 g) と 4一ブロモピリ ジン— N—才キシド （2. 25 g) とを製造例 1と同様に反応させ、 標記化合物 を得た。
収量： 2. 69 g (88%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) 6 ： 3. 90 (s， 3H) , 3. 93 (s， 6H) , 6. 76 (s, 2H) ， 7. 47 (d, 2H, J = 7. 1 Hz) ， 8. 25 (d, 2H, J = 7. 1Hz)
製造例 24
2—クロ口— 4一 （3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジンの合成：
Figure imgf000032_0002
0°Cにて 4— (3, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン一 N—ォキシド (27mg) にォキシ塩ィ匕リン （2mL) を加え 100でにて 5時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し酢酸ェチルで希釈し 0°Cにて飽和炭酸水素ナトリゥム水で中 和した。 酢酸ェチルで抽出し飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し標記化合物 を得た。
収量： 22mg (77%)
Ή-NMR (40 OMH z , CDC 13) δ ： 3. 9 1 (s, 3H) , 3. 94 (s, 6H) , 6. 79 (s, 2Η) , 7. 39 (d， 1 Η， J =4. 9Hz) ， 7. 49 (s, 1 H) , 8. 41 (d, 1 H， J = 5. 3Hz)
製造例 25 2—メチル—4一 （3， 4, 5—卜リメトキシフエ二ル） ピリジンの合成
Figure imgf000033_0001
アルゴン雰囲気下塩化ニッケル （3. Omg) を THF ( lmL) に加え とした。 0. 93M—ブロモメチルマグネシウムの THF溶液 （0. 38mL) をゆっくりと滴下し、 次に 2_クロ口 _4一 （3， 4, 5—トリメトキシフエ二 ル） ピリジン （5 Omg) の THF (2mL) 溶液をゆっくりと滴下した。 10 分間 0でで撹拌後、 70でにて1. 5時間撹挣した。 0 にて少量の希塩酸を加 え酢酸ェチルで希釈した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、 飽和食塩水で洗 浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィー （ジクロロメタン：メタノール = 15 ： 1) で丰青製し、 標記化合物 を得た。
収量： 35mg (75%)
Ή-NMR (40 OMHz, C D C 13) δ ： 2. 62 (s, 3 H) ， 3. 90 (s， 3H) , 3. 94 (s， 6H) , 6. 81 (s， 2 H) ， 7. 27 (d， 1 H, J = 5. 1 Hz) ， 7. 32 (s， 1 H) , 8. 52 (d, 1 H， J = 5. 3Hz)
製造例 26
4- (3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン— 2—力ルボン酸の合成：
Figure imgf000033_0002
2—メチル一4— (3， 4， 5—卜リメトキシフエ二ル） ピリジン （830m g) をピリジン （4mL) に溶解し二酸化セレン （852mg) を加え 120t にて 3日間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮後、 残渣をメタノール一 クロロホルムに溶解しへキサンを加えて沈殿させて、 標記化合物を得た。
収量： 587mg (64%)
製造例 27
4一 （3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン一 2—カルボン酸メチルの 合成：
Figure imgf000034_0001
4— (3, 4, 5—トリメ十キシフエニル） ピリジン一 2—力ルボン酸 （58 7mg) をメタノール （2mL) 、 ジクロロメタン （8mL) に溶解し、 0 に て 1—ェチル—3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド '塩酸塩 （ 583mg) を加え室温にて 3時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し酢酸ェチルで 希釈し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノー ル =40 ： 1) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 543mg (88%)
製造例 28
2—ヒドロキシメチル— 4一 (3, 4, 5—トリメトキシフエニル） ピリジンの 合成：
Figure imgf000034_0002
4一 （3, 4, 5—トリメトキシフエニル） ピリジン一 2—力ルボン酸メチル (543mg) を製造例 2と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 429mg (87 %)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 32 (b r , 1H) ， 3. 9 0 (s， 3H) ， 3. 94 (s, 6H) , 4. 83 (s , 2 H) , 6. 82 (s, 2H) , 7. 38 (d, 1H, J =4. 9Hz) , 7. 42 (s， 1 H) , 8. 58 (d, 1 H, J = 5. 1 H z)
製造例 29
2—クロロメチルー 4一 （3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジンの合成
Figure imgf000035_0001
2—ヒドロキシメチル一 4一 （3, 4， 5—トリメトキシフエニル） ピリジン (429mg) を製造例 3と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 374mg (82%)
実施例 1 5
N, Ν' 一ビス [ [4— (3， 4， 5—トリメトキシフエニル） ピリジン一2— ィル] メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000035_0002
2—クロロメチル一 4一 (3, 4, 5—トリメトキシフエニル） ピリジン （1 95mg) とピペラジン （28mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 標記化合 物を遊離塩基として得た。
収量： 1 5 Omg (79%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) 5 ： 2. 63 (b r , 8H) , 3. 7 4 (s， 4H) , 3. 90 (s, 6H) , 3. 94 (s, 12 H) , 6. 82 ( s, 4H) ， 7. 34 (d d, 2 H， J = 5. lHz， 1. 7Hz) ， 7. 56 (s， 2H) , 8. 58 (d， 2H, J = 5. 4Hz)
m/z (E I) : 600 [M+]
実施例 16
N, N' 一ビス [ [4— (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン一2— ィル] メチル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000036_0001
2—クロロメチルー 4_ (3， 4, 5—トリメトキシフエニル） ピリジン （1
95mg) とホモピぺラジン （32mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 標記 化合物を遊離塩基として得た。
収量： 177mg (9 1 %)
— NMR (400MHz, CDC 13) (5 : 1. 88- 1. 91 (m, 2 H) , 2. 84- 2. 89 (m， 8H) , 3. 88 (s， 4H) , 3. 90 (s , 6H
) , 3. 94 (s, 12H) , 6. 83 (s， 4H) , 7. 33 (dd， 2H, J = 5. 1Hz, 1. 7Hz) ， 7. 66 (d， 2 H, J = l. 2Hz) ， 8.
55 (d, 2 H, J =4. 6Hz)
/z (E I) : 6 14 [M+]
製造例 30
6— （3, 4， 5—卜リメトキシフエ二ル） ニコチン酸ェチルの合成：
Figure imgf000036_0002
3， 4, 5—トリメトキシフエ二ルボロン酸 （1. 16 g) と 6—クロ口ニコ チン酸ェチル （1. 02 g) を製造例 1と同様に反応させ、 標記化合物を得た。
1. 42 g (82%)
'Η— NMR (400 MHz, CDC 13) (5 : 1. 43 ( t， 3H, J = 7. 2 Hz) , 3. 92 (s， 3H) ， 3. 98 (s, 6 H) , 4. 44 (q, 2 H, J =7. 2Hz) , 7. 32 (s， 2H) , 7. 76 (d, 1 H, J =8. 3H z) ， 8. 33 (d d, 1H， J =8. 2Hz, 2. 2Hz) ， 9. 26 (d, 1H， J = 2. 2Hz)
製造例 31
5—ヒドロキシメチルー 2— (3， 4， 5—トリメ卜キシフエニル） ピリジンの 合成：
Figure imgf000037_0001
6 - (3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ニコチン酸ェチル （658mg) を製造例 2と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 482mg (85%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 3. 91 (s, 3H) , 3. 97 (s, 6Η) ， 4. 76 (s， 2H) ， 7. 23 (s， 2 H) ， 7. 68 (d, 1H, J = 7. 4Hz) ， 7. 78 (d d, 1 H, J = 7. 4Hs, 2. 3Hz ) ， 8. 63 (d, 1 H, J = 2. 3Hz)
製造例 32
5—クロロメチル一 2— （3, 4, 5—トリメトキシフエニル） ピリジンの合成
Figure imgf000037_0002
5—ヒドロキシメチルー 2— (3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン (685mg) を製造例 3と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 717mg (理論量） 実施例 1 Ί
Ν, Ν' —ビス [ [2— （3， 4, 5—卜リメ卜キシフエニル） ピリジン一 5 ィル] メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000038_0001
5—クロロメチルー 2— (3， 4, 5—トリメトキシフエニル） ピリジン （2 94mg) とピペラジン （43mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 標記化合 物を遊離塩基として得た。
収量： 1 98mg (66%)
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) <5 ： 2. 53 (b r， 8H) , 3. 5 7 (s, 4H) ， 3. 90 (s， 6H) ， 3. 96 (s, 12H) , ， 7. 36 (s， 4H) ， 7. 65 (d, 2H， J = 8. 1Hz) , 7. 72 (d d, 2H， J = 8. 1Hz, 2. 1Hz) ， 8. 58 (d, 2H, J = 2. 1Hz) m/z (E I) : 600 [M+]
実施例 18
N， N' —ビス [ [2— （3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン一 5— ィル] メチル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000038_0002
5—クロロメチル— 2— (3, 4, 5—トリメトキシフエニル） ピリジン （2 94mg) とホモピぺラジン （50mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 標記 化合物を遊離塩基として得た。 収量： 1 53mg (49%)
Ή-NMR (400MHz, CDC ) δ ： 1. 83 (q u i n t, 2H, J =5. 7Hz) ， 2. 71 (s， 4H) ， 2. 77 ( t， 4H， J = 5. 7Hz ) , 3. 70 (s, 4H) , 3. 93 (s, 6 H) ， 3. 96 (s， 12 H) ， 7. 24 (s, 4H) ， 7. 56 (d, 2H， J = 8. 1 Hz) , 7. 74 (d d, 2H, J = 8. 1Hz, 2. 1Hz) ， 8. 60 (d， 2H， J = 2. 1 H z)
m/z (E I) : 614 [M+]
製造例 33
2 - (3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン _4一カルボアルデヒドの 合成：
Figure imgf000039_0001
4ーヒドロキシメチルー 2— (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン (1. 01 g) をベンゼン （10mL) に溶解し、 活性二酸化マンガン （純度 8 5%、 3. 78 g) を加えた。 混合物を室温で 5時間撹拌し、 さらに活性二酸化 マンガン （純度 85%、 3. 78 g) を追加し、 一夜撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 507mg (50 %)
Ή-NMR (400 MHz, CDC ") (5 : 3. 92 (s， 3H) ， 3. 99 (s， 6H) , 7. 32 (s, 2H) , 7. 62 (d d, 1 H, J =4. 9Hz, 1. 1Hz) ， 8. 09 ( t, 1H， J = 1. 1Hz) ， 8. 93 (del, 1 H, 1=4. 9Hz, 1. 1Hz) , 10. 16 (s, 1 H)
製造例 34 3— [2- (3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン一 4—ィル] プロべ ン酸ェチルの合成：
Figure imgf000040_0001
2— (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン— 4—力ルポアルデヒド (507mg) とジェチルホスホノ酢酸ェチル （570 iL) とを t e r t—ブ タノール （16mL) に溶解し、 炭酸カリウム （438mg) を加えた。 混合物 を還流下 3時間撹拌し、 減圧濃縮した。 残渣をクロ口ホルムに溶解し、 飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1) で精製し、 標記化合 物を得た。
収量： 579mg (89 %)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) (5 : 1. 37 ( t， 3H， J = 7. 7 Hz) ， 3. 92 (s, 3H) , 3. 98 (s, 6 H) , 4. 31 (q, 2H, J = 7. 7Hz) ， 6. 66 (d, 1 H， J = 16. 0Hz) , 7. 25 (s， 2H) , 7. 31 (d d, 1 H, J = 5. 1Hz, 1. 6Hz) , 7. 68 (d， 1H， J = 16. 0Hz) , 7. 72 (d， 1 H， J = l. 6Hz) ， 8. 70 (d, 1 H, J = 5. 1Hz)
製造例 35
3 - [2 - (3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン一 4—ィル] プロピ オン酸ェチルの合成：
Figure imgf000040_0002
3— [2— (3， 4, 5—卜リメトキシフエ二ル） ピリジン一 4—ィル] プロ ペン酸ェチル （579mg) をメタノール （20mL) に溶解し、 10%パラジ ゥム炭素 （60mg) を加えて水素雰囲気下室温で 6時間撹拌した。 触媒をろ去 し、 ろ液を減圧濃縮し標記化合物を得た。
収量： 52 lmg (90%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ 1. 25 (t， 3H， J = 7. 1 Hz) ， 2. 70 ( t, 2H, 1 = 7. 6Hz) 3. 02 ( t， 2H, J = 7. 6Hz) ， 3. 90 (s， 3H) ， 3. 97 (s 6H) ， 4. 1 5 (q, 2 H, J =7. 1Hz) ， 7. 08 (d d, 1H， J = 5. 0Hz, 1 6Hz) ， 7 22 (s , 2H) ， 7. 52 (d, 1 H， J = 1. 6Hz) , 8 57 (d, 1 H, J = 5. 0Hz)
製造例 36
4一 （3—ヒドロキシプロピル） 一 2— (3， 4， 5—卜リメトキシフエ二ル） ピリジンの合成：
Figure imgf000041_0001
3— [2— （3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン— 4_ィル] プロ ピオン酸ェチル （52 lmg) を製造例 2と同様に処理し、 標記化合物を得た。 収量： 486mg (理論量）
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) (5 ： 1. 92 - 2. 00 (m, 2 H) , 2. 80 (t， 2H， J = 7. 7Hz) ， 3. 73 ( t , 2H, J = 6. 2H z ) , 3. 90 (s, 3H) , 3. 97 (s， 6 H) , 7. 08 (d d, 1 H， J =5. 1Hz, 1. 7Hz) , 7. 22 (s, 2 H) , 7. 52 (d d, 1 H, J = l. 7Hz, 0. 7Hz) , 8. 56 (d d, 1H, J = 5. 1Hz, 0. 7Hz)
製造例 37 4 - (3—メタンスルホニルォキシプロピル） 一 2— (3, 4, 5—トリメトキ シフエ二ル） ピリジンの合成：
Figure imgf000042_0001
4— (3—ヒドロキシプロピル） —2— (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル ) ピリジン （486mg) をクロ口ホルム （10mL) に溶解し、 メタンスルホ ニルクロリド （1 86 AAL) とトリエチルァミン （40 0 L) を加えて室温で 一夜撹拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈して、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1) で精製し、 標記化合物を得た。 収量： 549mg (90 %)
実施例 19
N， N' 一ビス [3— [2 - (3, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン一 4—ィル] プロピル] ピペラジン ' 2フマル酸塩の合成：
Figure imgf000042_0002
4— (3—メタンスルホニルォキシプロピル） —2— （3， 4， 5—トリメ卜 キシフエニル） ピリジン （259mg) とピペラジン （29mg) とを実施例 1 と同様に反応させ、 標記化合物の遊離塩基を得た。 このものをメタノールに溶解 し、 フマル酸を加えて標記化合物へと変換した。
収量： 1 14mg (38%)
Ή-NMR (400MHz, DMS〇—d6， 120°C) δ 1. 79— 1. 8 7 (m， 4H) , 2. 39 (t, 4H， J = 7. lHz) ， 2. 47 (s， 8H ) , 2. 70 ( t , 4H, J = 7. 3Hz) , 3. 77 (s, 6H) , 3. 88 (s, 12H) , 6. 63 (s, 4H) , 7. 1 1 (d d, 2 H， J =4. 9H z, 1. 6Hz) , 7. 34 (s, 4H) , 7. 67 (d d, 2H, J = 1. 6 Hz， 0. 7Hz) , 8. 48 (dd， 2H, J =4. 9Hz, 0. 7Hz) /z (E I) : 654 [M+ - 2]
実施例 20
N， N' —ビス [3— [2— (3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン一 4—ィル] プロピル] ホモピぺラジン · 2フマル酸塩の合成：
Figure imgf000043_0001
4— (3—メタンスルホニルォキシプロピル） —2— (3， 4, 5—トリメト キシフエニル） ピリジン （261mg) とホモピぺラジン （34mg) とを実施 例 1と同様に反応させ、 標記化合物の遊離塩基を得た。 このものをメタノールに 溶解し、 フマル酸を加えて標記化合物へと変換した。
収量： 66mg (22 %)
Ή-NMR (40 OMH z, DMSO— d6， 120°C) <5 ： 1. 76 (qu i n t, 2H, J = 7. 9Hz) ， 1. 79 - 1. 87 (m， 4H) ， 2. 57 ( t , 4H, J = 7. 1 Hz) , 2. 70 (t， 4H, J = 7. 6Hz) ， 2. 7 3 ( t , 4H, J = 7. 9Hz) , 2. 74 (s， 4H) ， 3. 77 (s， 6H ) ， 3. 87 (s, 12H) , 6. 61 (s, 4H) , 7. 10 (d, 2 H, J =4. 6Hz) , 7. 34 (s, 4H) , 7. 66 (s, 2H) ， 8. 47 (d， 2H, J =4. 9H z)
m/z (E I) : 668 [M+- 2]
製造例 38
2 - (3, 4, 5_卜リメトキシフエ二ル） ピリジン一 3—カルボアルデヒドの 合成：
Figure imgf000044_0001
3—ヒドロキシメチル一2 _ (3, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン (958mg) を製造例 33と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 56 lmg (59%)
製造例 39
3 - [2 - (3, 4， 5—トリメトキシフエニル） ピリジン一 3—ィル] プロべ ン酸ェチルの合成：
Figure imgf000044_0002
2- (3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン一 3—カルボアルデヒド (517mg) を製造例 34と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 74 Omg (理論量）
製造例 40
3— [2— （3， 4, 5—トリメトキシフエニル） ピリジン一3—ィル] プロピ オン酸ェチルの合成：
Figure imgf000044_0003
3 - [2 - (3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン— 3—ィル] ブロ ペン酸ェチル （74 Omg) を製造例 35と同様に処理し、 標記化合物を得た。 収量： 167mg (26%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) (5 : 1. 20 (t， 3H, J = 7. 1 Hz) , 2. 50 (t, 2H， J = 7. 6Hz) ， 3. 03 (t, 2 H， J = 8 0Hz) , 3. 90 (s, 9H) , 4. 09 (q, 2H, J = 7. 1 Hz) ， 6 69 (s， 2H) , 7. 23 (d d, 1 H, J =7. 8Hz， 4. 9Hz) , 7 63 (del, 1H， J = 7. 8Hz, 1. 6Hz) , 8. 53 (cl d, 1 H, J =4. 8Hz, 1. 6Hz)
製造例 41
3 - (3—ヒロドキシプロピル） ー2— （3, 4, 5—卜リメトキシフエニル） ピリジンの合成：
Figure imgf000045_0001
3— [2 - (3, 4， 5—卜リメトキシフエニル） ピリジン— 3—ィル] プロ ピオン酸ェチル （167mg) を製造例 2と同様に処理し、 標記化合物を得た。 収量： 1 35mg (9 1 )
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) 6 ： 1. 75— 1. 83 (m, 2 H) , 2. 78 (t, 2Η， J = 7. 9Hz) ， 3. 59 ( t , 2H, J =6. 3Hz ) ， 3. 88 (s, 6H) , 3. 89 (s， 3 H) , 6. 69 (s， 2 H) , 7. 22— 7. 24 (m， 1 H) , 7. 64 (d, 1 H, J = 7. 6Hz) ， 8. 5 1 (d， 1H， J = 3. 3Hz)
製造例 42
3- (3—メタンスルホニルォキシプロピル） 一 2— (3, 4， 5—卜リメトキ シフエ二ル） ピリジンの合成：
Figure imgf000045_0002
3— （3 _ヒロドキシプロピル） 一2— (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル ) ピリジン （64mg) を製造例 37と同様に処理し、 標記化合物を得た。 収量： 8 Omg (理論量）
実施例 21
N, Ν' 一ビス [3— [2 - (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン' 3—ィル] プロピル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000046_0001
3— （3—メタンスルホニルォキシプロピル） —2— (3， 4, 5—トリメト キシフエニル） ピリジン （8 Omg) とピペラジン （9mg) とを実施例 1と同 様に反応させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 14mg (19%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 1 ,) δ 65 72 (m, 4H)
2. 24- 2. 32 (m, 12 H) , 2. 68 (t, 4H, J = 8. 0Hz) ,
3. 88 (s， 18H) ， 6. 66 (s， 4H) ， 7. 22 (d d, 2H, J = 7. 7Hz, 4. 6Hz) ， 7. 62 (dd, 2H, J = 7. 6Hz , 1. 5H z) , 8. 50 (del, 2H， J =4. 8Hz， 1. 7Hz)
m/z (E I) : 654 [M+— 2]
製造例 43
2 - (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ルェチニル） ピリジン— 4—カルボン酸 ェチルの合成：
Figure imgf000046_0002
3， 4, 5—卜リメトキシフエニルアセチレン （1. 80 g) 、 2—クロロイ ソニコチン酸ェチル （2. 08 g) 、 ヨウ化銅 （7 lmg) を DMF (4mL) とトリエチルァミン （8mL) の混合溶媒に溶解し、 次にビス （卜リフエニルホ スフイン） パラジウムジクロリド （0) (13 lmg) を加えてアルゴン雰囲気 下 45°Cにて 4時間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し 2 M-塩酸、 水、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1→3 ： 1) で精 製し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 50 g (47%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 43 (t， 3H， J = 7. 1 Hz) ， 3. 88 (s, 6H) , 3. 89 (s， 3 H) ， 4. 44 (q, 2 H, J = 7. 1 Hz) , 6. 87 (s, 2H) , 7. 79 (d d, 1 H， J - 5. 1 Hz, 1. 6Hz) ， 8. 07 (s， 1 H) , 8. 76 (d, 1 H， J = 5. 1 Hz)
製造例 44
2 - (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ルェチニル） ピリジン—4—カルボン酸 の合成：
Figure imgf000047_0001
2- (3, 4， 5—トリメトキシフエ二ルェチニル） ピリジン一 4一力ルボン 酸ェチル （1. 40 g) をメタノール （l O OmL) に懸濁し水酸化リチウム水 和物 （189mg) を加えて室温にて撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水 (3 OmL) を加え、 1M塩酸で中和した。 氷冷後析出した結晶をろ取し、 標記 化合物を無色結晶として得た。
収量： 1. 21 g (94%) Ή-NMR (400MHz, CDC 13) 6 ： 3. 79 (s， 3H) , 3. 86 (s， 6H) , 6. 98 (s, 2H) , 7. 77 (d d, 1 H， J = 5. 1Hz, 1. 7Hz) ， 7. 99 (s, 1 H) , 8. 55 (d， 1 H, J = 5. 1 Hz) 製造例 45
4—ヒドロキシメチルー 2— (3， 4， 5—卜リメトキシフエ二ルェチニル） ピ リジンの合成：
Figure imgf000048_0001
2 - (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ルェチニル） ピリジン— 4一力ルボン 酸 （9 Omg) を THF (6mL) に溶解しアルゴン雰囲気下 0 °Cにてトリェチ ルァミン （35mg) を加えた。 次にクロロギ酸ェチル （34mg) を加え 1時 間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣を THF (2mL) に溶解し 0で にて水素化ホウ素ナトリウム （16mg) の水溶液 （ImL) を加え 1時間撹拌 した。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 減圧濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル =1： 1→酢酸ェチル） で精製し標記化合物を得た。
収量： 85mg (99%)
Ή-NMR (40 OMH z , CDC 13) δ 2. 06 (b r , 1 Η) , 3. 8 7 (s, 6Η) , 3. 89 (s， 3 Η) , 4. 76 (s, 2 Η) , 6. 85 (s, 2Η) ， 7. 24 (d, 1Η, J = 5. 1 Hz) , 7. 54 (s, 1 H) , 8.
57 (d, 1H, J = 5. 1Hz)
製造例 46
4—クロロメチル— 2— （3, 4, 5—卜リメトキシフエニルェチェル） ピリジ ンの合成：
Figure imgf000049_0001
4ーヒドロキシメチルー 2— (3， 4, 5—トリメトキシフエ二ルェチニル） ピリジン （483mg) を製造例 3と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 484mg (94%)
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) <5 ： 3. 88 (s, 6 H) , 3. 89 (s， 3Η) ， 4. 58 (s， 2H) , 6. 90 (s， 2Η) , 7. 35 (d， 1Η, J = 5. 1Hz) , 7. 61 (s， 1 H) , 8. 63 (d, 1 H, J = 5. 1Hz)
実施例 22
N, N' 一ビス [[2— (3, 4， 5—トリメトキシフエ二ルェチニル） ピリジ ン一 4—ィル]メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000049_0002
4—クロロメチル一 2— (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ルェチニル） ピリ ジン （254mg) とピペラジン （31mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 182mg (78%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) <5 ： 2. 52 (b r, 8 H) , 3. 5 2 (s, 4H) ， 3. 87 (s, 12 H) , 3. 88 (s， 6H) ， 6. 85 ( s, 4H) , 7. 22 (d, 2H， J =4. 1Hz) ， 7. 52 (s, 2 H) ， 8. 40 (d， 2H, J = 5. 1Hz) m/z (E I) : 648 [M+]
実施例 23
N, N' 一ビス [[2— （3, 4, 5—トリメトキシフエ二ルェチニル） ピリジ ン一 4—ィル]メチル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000050_0001
4一クロロメチルー 2 _ (3， 4, 5—トリメトキシフエ二ルェチニル） ピリ ジン （230mg) とホモピぺラジン （32mg) とを実施例 1と同様に反応さ せ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 67mg (3 1 %)
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 1. 83— 1. 86 (m, 2 H) , 2. 70 - 2. 78 (m, 8H) ， 3. 67 (s, 4H) ， 3. 87 (s， 12 H) , 3. 88 (s , 6H) ， 6. 85 (s， 4H) , 7. 25 (d, 2 H， J =4. 1Hz) , 7. 52 (s， 2H) , 8. 54 (d, 2H, J=4. 1Hz )
m/z (E I) 662 [M+]
製造例 47
4—ヒドロキシ— 6—メチルピリミジンの合成：
Figure imgf000050_0002
4—ヒドロキシ一 2—メルカプト一 6—メチルピリミジン （3. 0 g) をエタ ノール （50mL) とアンモニア水 （10mL) の混合溶液に溶解した。 ラネー ニッケル （R= 100、 ウエットタイプ、 6. 0 g) を加え、 90でで 2時間撹 拌した。 セライトを用いてろ過し、 ろ液を減圧濃縮した後、 残渣に水を加え、 酢 酸ェチルで抽出を行い、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 減圧濃縮し、 粗結晶をクロ口ホルム—エーテルで再結晶し目的化合物を得 た。
収量： 1. 20 g (52%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) (5 : 2. 30 (s， 3H) ， 6. 29
(s， 1 H) , 8. 07 (s , 1 H)
製造例 48
4一クロ口一 6—メチルピリミジンの合成： clxir^ Me
Figure imgf000051_0001
4ーヒドロキシ一 6—メチルピリミジン （782mg) を塩化ホスホリル （6. 6mL) に溶解し、 1時間加熱還流した。 氷水に反応液を滴下し、 2 M—水酸化 ナトリウム水溶液で中和し、 クロ口ホルムで抽出を行い、 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮して標記化合物を得た。
収量： 913mg (理論量）
製造例 49
4一メチル—6— (3, 4, 5—卜リメトキシフエ二ル） ピリミジンの合成：
Figure imgf000051_0002
4—クロ口一 6—メチルピリミジン （913mg) と 3, 4, 5—卜リメトキ シフエ二ルポロン酸 （2. 73 g) とを製造例 1と同様に反応させ、 標記化合物 を得た。
収量： 92 Omg (50 %)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 2. 51 (s, 3 H) , 3. 84
(s， 3H) ， 3. 88 (s， 6H) , 7. 25 (s， 2H) ， 7. 44 (d， 1 H, J = 0. 6Hz) , 8. 02 (d, 1 H, J = 1. 2Hz) 6 - (3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリミジン—4—力ルポアルデヒド の合成：
Figure imgf000052_0001
4一メチル一6— （3、 4、 5—トリメトキシフエ二ル） ピリミジン （920 mg) をジォキサン （l O OmL) に溶解し、 二酸化セレン （784mg) を加 え 105 で終夜撹拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩 水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマ 卜グラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1) で精製し、 標記化合物を得た。 収量： 492mg (51 %)
Ή-NMR (400MHz, CDC ") δ ： 3. 95 (s, 3H) , 3. 99 (s， 6H) , 7. 44 (s, 2H) , 8. 17 (d， 1 H， J = l. 4Hz) , 9. 43 (d， 1 H, J = 1. 4Hz) , 10. 1 1 (s， 1 H)
製造例 51
4ーヒドロキシメチルー 6— （3, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリミジン の合成：
Figure imgf000052_0002
6- (3, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリミジン一 4一カルボアルデヒ ド （364mg) をメタノール （50mL) に溶解し、 水素化ホウ素ナトリウム (25mg) を氷冷下で加え室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール =50 ： 1) で精 製し、 標記化合物を得た。
50 収量： 339mg (92%)
Ή-NMR (400MHz, CDC ) δ ： 3. 93 (s, 3H) , 3. 98 (s， 6H) , 4. 84 (s, 2H) ， 7. 37 (s, 2H) , 7. 68 (s, 1H) , 9. 18 (s， 1 H)
製造例 52
4—クロロメチル— 6— （3, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリミジンの合 成：
Figure imgf000053_0001
4—ヒドロキシメチルー 6— （3、 4、 5—卜リメトキシフエ二ル） ピリミジ ン （339mg) をジクロロメタン （20mL) に溶解し、 塩化チォニル （0. 15mL) を氷冷下滴下し 1時間撹拌した。 反応液に水酸化ナトリウム水溶液を 加え、 中和し、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル =1 ： 1) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 174mg (60 %)
Ή-NMR (400MHz , CDC 13) δ ： 3. 86 (s， 3 H) , 3. 91 (s， 6H) , 4. 61 (s, 2H) ， 7. 30 (s, 2 H) , 7. 78 (s, 1 H) ， 9. 10 (d, 1 H, J = 1. 2Hz)
実施例 24
N， N' 一ビス [[6— （3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリミジン一 4 一ィル]メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000054_0001
4_クロロメチルー 6— (3， 4, 5—トリメトキシフエニル） ピリミジン （ 126mg) とピペラジン （18mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 標記化 合物を遊離塩基として得た。
収量： 99mg (77 %)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ 2. 68 (b r , 8H) , 3. 7 3 (s， 4H) , 3. 93 (s， 6 H) , 3. 98 (s， 12 H) , 7. 37 ( s， 4H) , 7. 79 (s, 2H) , 9. 16 (s， 2 H)
mZz (E I) : 602 [M+]
製造例 53
2—ブロモ—4一メチルピリミジンの合成：
Figure imgf000054_0002
2—ァミノ— 4—メチルピリミジン （6. 5 g) を少量の水に溶解し、 氷冷下 濃塩酸 （30mL) を滴下した。 さらに水に溶解した亜硝酸ナトリウム （4. 6 g) を滴下し 2時間撹拌した。 水に溶解した臭化ナトリウム （30. 6 g) を滴 下し、 室温まで昇温し 4時間撹拌した。 酢酸ェチルで抽出を行い有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =9 ： 1) で精製し、 標記化合物を得た。 収量： 93 Omg (9 %)
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 2. 55 (s, 3 H) , 7. 13
(d, 1H， J = 5. 1 Hz) , 8. 48 (d, 1 H, J = 5. 1 Hz) 製造例 54 4一メチル—2— (3, 4, 5—トリメトキシフエニル） ピリミジンの合成
Figure imgf000055_0001
2—プロモー 4一メチルピリミジン （1. 5 g) と 3, 4， 5—トリメトキシ フエ二ルポロン酸 （1. 83 g) を製造例 1と同様に反応させ、 標記化合物を得 た。
収量： 1. 49 g (67%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 2. 57 (s， 3H) ， 3. 92 (s， 3H) , 3. 99 (s, 6H) , 7. 01 (d, 1 H， J = 5. 1Hz) ， 7. 77 (s, 2H) , 8. 61 (d, 1 H, J = 5. 1Hz)
製造例 55
2— (3, 4， 5—トリメトキシフエエル） ピリミジン— 4一力ルポアルデヒド の合成：
Figure imgf000055_0002
4ーメチルー 2— （3、 4、 5—トリメトキシフエ二ル） ピリミジン （1. 6 g) を製造例 50と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 57 g (95%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) (5 ： 3. 87 (s， 3H) ， 3. 92 (s, 6H) , 7. 56 (d, 1H, J =4. 9Hz) ， 7. 76 (s, 2 H) , 8. 92 (d, 1 H, J =4. 7Hz) , 10. 03 (s， 1 H)
製造例 56
4—ヒドロキシメチルー 2 _ (3, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリミジン の合成：
Figure imgf000056_0001
2- (3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリミジン一 4—カルボアルデヒ ド （1. 27 g) を製造例 51と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 00 g (78%)
Ή-NMR (400 MHz, CDC ") δ ： 3. 44 (b r， 1 H) , 3. 8 6 (s， 3H) , 3. 91 (s.， 6H) ， 4. 74 (d, 2H, J = 5. 1Hz ) , 7. 10 (d, 1 H, J = 5. 1Hz) , 7. 59 (s， 2 H) ， 8. 66
(d， 1 H, J = 5. 1 H z)
製造例 57
4一クロロメチルー 2— (3, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリミジンの合 成：
Figure imgf000056_0002
4ーヒドロキシメチル _ 2— （3, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリミジ ン （1. 00 g) を製造例 3と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 05 g (98%)
Ή-NMR (400MHz, CDC ") δ ： 3. 93 (s， 3H) , 3. 99 (s, 6H) ， 4. 68 (s, 2H) , 7. 40 (d, 1 H, J = 5. 1 Hz) ， 7. 77 (s, 2H) , 8. 81 (d, 1 H, J = 5. 1 Hz)
実施例 25
N， N' 一ビス [[2— (3， 4, 5—卜リメトキシフエ二ル） ピリミジン一 4 —ィル]メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000057_0001
4一クロロメチリレー 2— (3, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリミジン （
30 Omg) とピペラジン （44mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 標記化 合物を遊離塩基として得た。
収量： 20 Omg (65%)
Ή-NMR (40 OMH z , CDC 13) 0 2. 60 (b r, 8H) , 3. 6 8 (s, 4H) , 3. 84 (s, 6H) ， 3 91 (s, 12H) , 7. 30 ( d， 2H， J = 5. 1 Hz) , 7. 69 (s 4H) , 8. 64 (d, 2H, J =5. 1Hz)
m/z (E I) : 602 [M+]
実施例 26
N, N' —ビス [[2— （3， 4, 5—卜リメトキシフエ二ル） ピリミジン一 4 —ィル]メチル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000057_0002
4—クロロメチル一2_ (3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリミジン （ 30 Omg) とホモピぺラジン （51mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 標 記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 269mg (87 %)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) (5 : 1. 83— 1. 86 (m, 2H) , 2. 79 (s， 4Η) ， 2. 82 (t, 4H, J =6. OHz) , 2. 83 (s, 4H) ， 3. 84 (s, 6H) , 3. 91 (s, 12 H) , 7. 35 (d， 2 H, J = 5. 1 Hz) , 7. 70 (s， 4H) , 8. 65 (d， 2H， J = 5. 1 H Z )
m/z (E I) : 616 [M+]
製造例 58
2—メチルチオ一 4— (3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリミジン一 5 カルボン酸ェチルの合成：
Figure imgf000058_0001
4—クロ口— 2—メチルチオピリミジン一 5—カルボン酸ェチル （3. 0 g) と 3, 4， 5—トリメトキシフエ二ルポロン酸 （2. 73) とを製造例 1と同様 に反応させ、 標記化合物を得た。
収量： 3· 07 g (65%)
Ή-NMR. (400MHz, CDC ") δ ： 1. 09 (t， 3H, J = 7. 1 Hz) , 2. 52 (s, 3H) ， 3. 81 (s, 6 H) , 3. 82 (s, 3H) ， 4. 40 (q, 2H, J = 7. 2Hz) , 6. 77 (s， 2 H) , 8. 78 (s, 1H)
製造例 59
5—ヒドロキシメチル— 2—メチルチオー4— (3, 4， 5—トリメトキシフエ ニル） ピリミジンの合成：
Figure imgf000058_0002
2—メチルチオ一 4— (3, 4, 5—卜リメトキシフエ二ル） ピリミジン一 5 —カルボン酸ェチル （2. 51 g) を製造例 2と同様に処理し、 標記化合物を得 た。
収量： 72 Omg (38%) Ή-NMR (40 OMH z, C D C 13) δ ： 2. 62 (s, 3 H) , 3. 91 (s， 9H) ， 4. 68 (s, 2H) ， 7. 09 (s， 2H) , 8. 61 (s, 1H)
製造例 60
5—ヒドロキシメチルー 4— (3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリミジン の合成：
Figure imgf000059_0001
5—ヒドロキシメチル— 2—メチルチオ— 4— (3, 4， 5—トリメトキシフ ェニル） ピリミジン （1. 75 g) をエタノール （50mL) とアンモニア水 （ 5mL) の混合溶液に溶解した。 ラネーニッケル （R=100、 ウエットタイプ、 17. 0 g) を加え、 90 で 2時間 30分撹拌した。 セライトを用いてろ過し、 ろ液を減圧濃縮し、 水を加え酢酸ェチルで抽出を行い有機層を飽和食塩水で洗浄 した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル =9 ： 1) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 827mg (50%)
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) δ 3. 91 (s， 9H) ， 4. 77 (s, 2H) , 7. 04 (s, 2H) , 8. 34 (s, 1 H) , 9. 18 (s, 1H)
製造例 62
5—クロロメチル— 4— (3, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリミジンの合 成：
Figure imgf000059_0002
5-ヒドロキシメチルー 4一 （3, 4， 5—トリメトキシフエニル） ピリミジ ン （827mg) を製造例 3と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 757mg (86%)
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) <5 ： 3. 93 (s, 3H) , 3. 94 (s, 6H) , 4. 65 (s, 2H) ， 7. 03 (s, 2 H) , 8. 87 (s, 1 H) ， 9. 22 (s , 1 H)
実施例 27
N, N' —ビス [ [4一 (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリミジン一 5 一ィル] メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000060_0001
5—クロロメチル一 4— (3, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリミジン （ 25 Omg) とピペラジン （37mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 標記化 合物を遊離塩基として得た。
収量： 22 lmg (86%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ 2. 53 (b r， 8H) ， 3. 5 2 (s, 4H) ， 3. 92 (s, 18 H) , 7. 17 (s， 4H) , 8. 72 ( s, 2H) , 9. 12 (s， 2H)
m/z (E I) : 602 [M+]
試験例 1
(細胞接着阻害作用）
ロス （Ro s s) らの方法 （ J . B i o l. Ch em. ， 267, 8537 - 8543 ( 1992) ) を参考にして行った。 すなわち、 ヒト臍帯静脈由来血管 内皮細胞 （HUVEC) を 48穴プレートでコンフルェン卜 (こなるまで培養後、
1 L一 1 /3又は TNFaを添加した。 添加 5時間後に PKH2 (大日本製薬社製 ) にて蛍光標識したヒト単球 Z組織球由来細胞である U 937を各ゥエルに 1 X 106細胞添加した。 1時間室温で静置後、 接着していない U937を洗い出 し、 l %Tr i t on X— 100で細胞を溶解して、 残存している蛍光強度を 測定した （励起波長 485 nm, 測定波長 530 nm) 。 HUVECは EGM—
2 (三光純薬） で、 また、 U937は 10%?〇3含有尺？!^ 1 1640にて培 養した。 HUVECへの薬物の添加は I L一 1 /3又は TNF α添加時に、 U93 7へは細胞接着試験の 24時間前に行なった。 阻害活性は、 Α= (薬物無添加で I L— 1 /3又は TNF α刺激した HUVECへの U937の接着細胞数） 、 B = (薬物無添加で無刺激の HUVECへの U 937の接着細胞数） 、 C= (薬物添 加で I L一 1 /3又は TNF α刺激した HUVECへの U937の接着細胞数） で あるとき、 [100— （C— B) / (A-B) X 100 (%) ]として算定した。 この結果を表 1に示す。 対照化合物として、 特開平 9一 143075号公報の試 験化合物 1及び特開平 1 1— 92382号公報のジラゼプを同時に評価した。
表 1
各化合物の 1 Mにおける細胞接着の阻害活性
阻害率 ）
実施例
TNFひ刺激 I L一 1 i3刺激
4 43 42
9 64 53
10 71 63
22 50 34
試験化合物 1 5 10
ジラゼプ 12 0
以下に具体的な製剤例を示す。 製剤例 1 (カプセル剤）
N, N' 一ビス [ [2— （3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル）
ピリジン一 4一ィル] メチル] ピぺラジン 30mg 微結晶セルロース 30mg 乳糖 30 m g ステアリン酸マグネシウム 3mg 全量 93mg 上記成分を常法により混合した後ゼラチンカプセルに充填し、 カプセル剤を得 た。
製剤例 2 (錠剤）
N, Ν' —ビス [ [2— （3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル）
ピリジン一 4一^ fル] メチル] ピぺラジン 30mg でん粉 44mg でん粉 （のり用） 5. 6mg ステアリン酸マグネシウム 0. 4mg カルボキシメチルセルロースカルシウム 20mg 全量 100 m g 上記成分を常法により混合し錠剤を得た。
製剤例 3 (注射剤）
N, Ν' —ビス [ [2— (3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン一 4 一ィル] メチル] ピぺラジン （l O Omg) 及び塩化ナトリウム （900mg) を約 8 OmLの注射用蒸留水に溶かし、 次いで得られた溶液に注射用蒸留水を加 え、 総量 10 OmLにする。 これを無菌濾過した後遮光アンプル 10本に分注、 シールし、 無菌の注射剤を得た。 産業上の利用可能性 本発明化合物 （1 ) は優れた細胞接着及び細胞浸潤の阻害作用を有し、 アレル ギー、 喘息、 リウマチ、 動脈硬化、 炎症症等の予防又は治療薬として有用である。

Claims

請求の範囲
. 次の一般式 （1 )
Figure imgf000064_0001
(i)
[式中、 Aは単結合又は C≡Cを示し； X及び Yはそれぞれ独立して C H又は窒 素原子を示し； mは 1又は 2の数を示し； nは 1〜5の数を示す]
で表される環状ジァミン化合物、 その酸付加塩又はそれらの水和物。
2 . 請求項 1記載の環状ジァミン化合物、 その酸付加塩又はそれらの水和物を 有効成分として含有する医薬。
3 . 細胞接着及び/又は細胞浸潤に起因する疾患の予防又は治療薬である請求 項 2記載の医薬。
4. 疾患が、 アレルギー、 喘息、 炎症、 リウマチ及び動脈硬化症から選ばれる 疾患である請求項 3記載の医薬。
5 . 請求項 1記載の環状ジァミン化合物、 その酸付加塩又はそれらの水和物、 及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
6 . 細胞接着及び Z又は細胞浸潤に起因する疾患の予防又は治療用である請求 項 5記載の組成物。
7 . 疾患が、 アレルギー、 喘息、 炎症、 リウマチ及び動脈硬化症から選ばれる 疾患である請求項 6記載の組成物。
8 . 請求項 1記載の環状ジァミン化合物、 その酸付加塩又はそれらの水和物の 医薬製造のための使用。
9 . 医薬が、 細胞接着及び Z又は細胞浸潤に起因する疾患の予防又は治療用で ある請求項 8記載の使用。
10. 疾患が、 アレルギー、 喘息、 炎症、 リウマチ及び動脈硬化症から選ばれる 疾患である請求項 9記載の使用。
1 1. 請求項 1記載の環状ジァミン化合物、 その酸付加塩又はそれらの水和物の 有効量を必要とされる患者に投与することを特徴とする細胞接着及び Z又は細胞 浸潤に起因する疾患の処置方法。
12. 疾患が、 アレルギー、 喘息、 炎症、 リウマチ及び動脈硬化症から選ばれる 疾患である請求項 1 1記載の処置方法。
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