FI69840B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva (omega-aminoalkoxi)-dibensylderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva (omega-aminoalkoxi)-dibensylderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI69840B FI69840B FI783049A FI783049A FI69840B FI 69840 B FI69840 B FI 69840B FI 783049 A FI783049 A FI 783049A FI 783049 A FI783049 A FI 783049A FI 69840 B FI69840 B FI 69840B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- omega
- formula
- piperazinyl
- alkyl
- dibenzyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/25—Web or sheet containing structurally defined element or component and including a second component containing structurally defined particles
- Y10T428/258—Alkali metal or alkaline earth metal or compound thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
I- ,, KUULUTUSJULKAISU , Ω 0 A n B (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 69840 C Patentti myönnetty
(45) ratc ·+- " -- =1" t CG, :. 0G
(51) Kv.lk.*/lnt.CI.4 C 07 D 295/08, C 07 C 93/06, C 07 D 207/16, 211/62 SUOMI FINLAND (21) Pttenttlhatkemut— Patent»ns6knlng 783049
(22) HakemispilvS — Ansoknlngsdag q£ i q JQ
(FI) (23) Alkuplivi — Giltighetsdag 06.1 0.78 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentllg 08.0^. 79
Patentti- ja rekisterihallitus NshtSvikai panon ja kuul.julkaisun pvm.—
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publlcerad 31.12.85 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begird prioritet 07.10.77 14.07.78, 01.08.78 Japani-Japan(jP) 120710/77 85833/78, 94044/78 (71) Mitsubishi Chemical Industries Limited, 5_2, Marunouchi 2-chome, Chiyoda-ku, Tokyo, Japani-Japan(jP) (72) Ryoji Kikumoto, Tokyo, Kunihiro Ninomiya, Kanagawa,
Harukazu Fukami, Kanagawa, Hiroto Hara, Tokyo, Japani-Japan(JP) (74) Berggren Oy Ab (54) Menetelmä farmaseuttisesti vaikuttavien (omega-aminoalkoksi)-di-bentsyylijohdannaisen valmistamiseksi - Förfarande för framstall-ning av farmaceutiskt aktiva (omega-aminoalkoxi)-dibensylderivat Tämä keksintö koskee menetelmää (omega-aminoalkoksi)-dibent-syylijohdannaisen valmistamiseksi, joka on käyttökelpoinen verihiutaleiden kasautumista ehkäisevänä aineena ja jonka kaava on
^Whch vT>;0,CH2,nR
\y 2 2'\Ω m (Y·) ’ (Y>„, m m jossa R on (1) C^-Cg-alkyylieunino, Cj-Cg-dialkyyliamino, C^-C^-u-hydroksialkyyliamino, C2~Cg-N-(ω-hydroksialkyyli)- N-alkyyliamino tai C~-C-bis(ω-hydroksialkyyli)amino, tai / o (2) 1-pyrrolidinyyli, piperidino, morfolino, 1-piperatsinyyli, Cg-Cg-4-alkyyli-l-piperatsinyyli tai C6-Cg-4-u)-hydroksi-alkyyli-1-piperatsinyyli, jotka kukin ovat substituoimattornia tai substituoitu yhdellä tai kahdella ryhmällä, jotka ovat karboksyyli, C2-C4“alkoksikarbonyyli, karbamoyyli, C3-Cg-N,N-dialkyylikarbamoyyli, C^-C^-N-alkyylikarbamoyyli, C^-C^-alkyy-li tai hydroksyyli; 69840 2 Y on vety, halogeeni tai _5~alkoksi; Y' on vety, halogeeni, -C^-alkyyli, hydroksyyli, /R9
C1-C^-alkoksi, karboksyyli, C2~C6-alkoksikarbonyyli tai -N
X R10 jossa Rg ja R^q ovat vety tai -C^-alkyyli; n on kokonaisluku 2-6; m on kokonaisluku 1, ja m' on kokonaisluku 1 tai 2, tai sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Kuvaavina esimerkkeinä tyypillisistä R-ryhmistä ovat seuraavat: (1) metyyliamino, dimetyyliamino, etyyliamino, dietyyliamino, propyyliamino, dipropyyliamino, isopropyyliamino, di-isopropyy-liamino, N-metyyli-N-butyyliamino, 2-hydroksietyyliamino, bis-(2-hydroksietyyli)amino, ja N-(2-hydroksietyyli)-N-metyyliamino, sekä (2) 1-pyrrolidinyyli, piperidino, morfolino, 3-metyyli-1-pyrroli-dinyyli, 2,5-dimetyyli-1-pyrrolidinyyli, 2-etyylipyrrolidinyyli, 2- metyylipiperidino, 3-metyylipiperidino, 4-metyylipiperidino, 4-etyylipiperidino, 2,4-dimetyylipiperidino, 4-metyyli-1-pipe-ratsinyyli, 4-etyyli-1-piperatsinyyli, 4-propyyli-1-piperatsi-nyyli, 4-(2-hydroksietyyli)-1-piperatsinyyli, 4-(3-hydroksipro-pyyli)-1-piperatsinyyli, 3-karboksi-1-pyrrolidinyyli, 3-metoksi-karbonyyli-1-pyrrolidinyyli, 2-karboksi-1-pyrrolidinyyli, 3-dimetyylikarbamoyyli-1-pyrrolidinyyli, 4-karboksipiperidino, 4-metoksikarbonyylipiperidino, 4-dimetyylikarbamoyylipiperidino, 3- karboksipiperidino, 3-karbamoyyli-1-pyrrolidinyyli, 3-karbamo-yylipiperidino, 4-karbamoyylipiperidino, 4-hydroksipiperidino, 3-hydroksipiperidino.
Edellä olevassa kaavassa (I) Y on edullisesti vety, fluori, kloori, metoksi, etoksi tai propoksi, ja Y' on edullisesti vety, fluori, kloori, metyyli, etyyli, propyyli, hydroksyyli, metoksi, etoksi, propoksi, karboksyyli, metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, amino, metyyliamino, etyyliamino, propyyliamino, dimetyyliamino, dietyyliamino tai dipropyyliamino.
Il 3 69840
Edellä olevassa kaavassa (I) omega-aminoalkoksiryhmä voi sijaita missä tahansa bentseenirenkaan 2-4 asemassa; lähinnä se sijaitsee joko 2- tai 4-asemassa, ja vielä ensisijaisemmin se sijaitsee 2-asemassa.
Edustavia esimerkkejä kaavan I mukaisten yhdisteiden happo-additiosuoloista ovat hydrokloridit, hydrobromidit, sulfaatit, fosfaatit, nitraatit, asetaatit, fumaraatit, sukkinaatit, adipaatit, propionaatit, tartraatit, maleaatit, sitraatit, bentsoaatit, tolueenisulfonaatit ja metaanisulfonaatit.
DE-hakemusjulkaisuista 2 627 227 ja 1 939 809, GB-patentti-julkaisusta 945 864 ja US-patenttijulkaisusta 3 077 472 tunnetaan tiettyjä difenyylialkaani- ja difenyylialkeenijohdannaisia, joilla on samantyyppinen kemiallinen rakenne kuin kaavan I mukaisilla yhdisteillä. Näillä ennestään tunnetuilla yhdisteillä ei kuitenkaan ole esitetty olevan värihiutaleiden kasautumista ehkäisevä vaikutus, vaan niillä on esitetty olevan mm. kouristusta estävä, rauhoittava, veren kolesterolipitoisuutta alentava ja bakteerin vastainen vaikutus.
US-patenttijulkaisusta 4 001 216 tunnetaan tiettyjä yhdisteitä, joilla on esitetty olevan samantyyppinen farmakologinen vaikutus kuin kaavan I mukaisilla yhdisteillä. Näillä ennestään tunnetuilla yhdisteillä on kuitenkin erilainen kemiallinen rakenne, ne ovat fenyylibentsyyliketonijohdannaisia, kun taas kaavan I mukaiset yhdisteet ovat 1,2-difenyylietaani-johdannaisia.
Johtuen huomattavasta kyvystään ehkäistä verihiutaleiden kasautumista ovat seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet erityisen edulliset: 2-(2-dimetyyliaminoetoksi)dibentsyyli 2-(4-dimetyyliaminobutoksi)dibentsyyli 2- 4-/4-(2-hydroksietyyli)-1-piperatsinyyli/butoksi dibentsyyli 2-(4-dietyyliaminobutoksi)dibentsyyli 2-/3-(4-karbamoyylipiperidino)butoksi/dibentsyyli 69840 4 2-(4-dimetyyliaminobutoksi)-3'-metoksidibentsyyli 2- (4-pii'er jdinobutoksi) -2 1 -klooridibentsyyli 2-/4-(4-karbamoyylipiperidino)butoksi7-41-fluoridibentsyyli 2-(3-dimetyyliaminopropoksi)-4'-dimetyy1iaminodibentsyy1i 2-(3-dimetyyliaminopropoksi)-5-klooridibentsyyli.
Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan siten, että a) (omega-halogeenialkoksi)dibentsyy1 in, jonka kaava on:
/ 'v /-\ s' 0(CH_) X
uii) m m jossa X on halogeeni; ja Y, Y’ , m, m' ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, annetaan reagoida amiinin kanssa, jonka kaava on: R - H (IV) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä; tai b) hydroksidibentsyylin alkalimetallisuolan, jonka kaava on: <^ch2ch2^ (Y')m, (Y) m m jossa M on alkalimetalli; ja Y, Y', m ja m' tarkoittavat samaa kuin edellä, annetaan reagoida omega-halogeenialkyyliamiinin kanssa, jonka kaava on: X - (CH2)n - R (XI) jossa X on halogeeni; ja R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä.
(Omega-halogeenialkoksi)dibentsyyli-lähtöaineita, joita esittää edellä oleva kaava III, voidaan valmistaa antamalla hydroksidibentsyylin, jonka kaava (V) on: 5 69840 <^CH2CH2-<C^ (V> (Y’>m· (Y»m jossa Y, Y', m ja m' ovat edellä määriteltyjä, reagoida α,ω-dihalogeenialkaanin kanssa, jonka kaava (VI) on X(CH~) X (VI) 2 n jossa X on halogeeni, ja n on edellä määritelty, alkalin läsnäollessa .
Hydroksidiberitsyyli, joka voidaan esittää kaavan (V) muodossa, valmistetaan hydraamalla karbinolia, jota saadaan Grignard'in reaktion mukaisesti bentsyylikloridin, jonka kaava (VII) on: -CHjCl (VII) ,Y'»n,· jossa Y' ja m' ovat edellä määriteltyjä, ja hydroksibents-aldehydin, jonka kaava (VIII) on: Ύ (y) m 6 69840 jossa Y ja m ovat edellä määriteltyjä, välisessä reaktiossa. (Katso Ann. 4_33 237 (1923) ja Bull. Chen. Soc. Japan 33, 681 (I960)).
Hydraus suoritetaan hapon ja katalyytin, esim. palladium-hiili-katalyytin läsnäollessa.
Vaihtoehtoiseen hydroksidibentsyylin muodostumiseen johtavaan menetelmään sisältyy stilbeenin, jota saadaan Wittig'in reaktion mukaisesti substituoidun bentsaldehydin, jonka kaava (IX) on: „ *-fx
V
(Y) m jossa Y ja m ovat edellä määriteltyjä, ja kaavan (VII) mukaisen bentsyylikloridin trifenyylifosfoniumsuolan välisessä reaktiossa, hydraus palladium-katalyytin läsnäollessa (katso J. Pled. Chem. 20, 1557 (1977) ja Chem. Pharm. Bull. 25, 706 (1977)).
Amiini (IV) reagoi ekvimoolimäärän kanssa (omega-halogeenialkoksi)-dibentsyyliä (III). Amiini-ylimäärän käyttäminen jouduttaa kuitenkin reaktiota.
Tavallisesti käytettävän amiinin määrä on rajoissa 1-100 moolia moolia kohden (omega-halogeenialkoksi)dibentsyyliä.
Reaktio voidaan suorittaa liuotinta lisäämättä. Reaktion suhteen neutraalin liuottimen käyttö mahdollistaa kuitenkin homogeenisen reaktion. Esimerkkejä tällaisista liuottimista ovat vesi , dioksaani, tetrahydrofuraani, dimetyyliformamidi, pienimolekyyliset alifaatti-set alkoholit ja niiden seokset. Reaktiolämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä, mutta normaalisti se on huoneen lämpötilan ja 150°C:n välillä. Reaktioaika vaihtelee avarissa rajoissa riippuen reaktiolämpötilasta ja lähtöaineiden reagoituvuudesta, mutta nor-maalisesti se on rajoissa 10 minuuttia - 40 tuntia.
Reaktion aikana muodostuvan halogeenivedyn neutraloivien emästen läsnäolo jouduttaa reaktiota.
Esimerkkejä tällaisista emäksistä ovat epäorgaaniset emäkset kuten 7 69840 kaliumhydroksidi, natriumhydroksidi, kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti ja näiden kaltaiset emäkset; ja terti-ääriset amiinit kuten pyridiini, trietyyliamiini ja näiden kaltaiset amiinit.
Käytettävän emäksen määrä on tavallisesti rajoissa 1-5 moolia moolia kohden (omega-halogeenialkoksi)dibentsyyliä. Kun emästä ei ole läsnä, (omega-aminoalkoksi)dibentsyyli reagoi edelleen reaktion aikana muodostuneen halogeenivedyn kanssa, ja muuttuu happoadditiosuolakseen.
Haluttua happoadditiosuolaa voidaan valmistaa mukavasti poistamalla ylimääräinen amiini ja liuotin, muuttamalla (omega-aminoalkoksi)dibentsyylin happoadditiosuola vapaaseen muotoonsa lisäämällä vahvan emäksen kuten natriumhydroksidin, kaliumhydr-oksidin tai näiden kaltaisen emäksen vesiliuosta, uuttamalla se liuottimena kuten eetterillä, kloroformilla, bentseenillä tai näiden kaltaisella liuottimena, ja neutraloimalla se sitten halutulla hapolla. Vaihtoehtoiseen menetelmään, joka johtaa halutun happoadditiosuolan muodostumiseen, sisältyy suolan poistaminen karboksyylihappojohdannaisesta käsittelemällä ioninvaihtajahartsilla, liuottamalla se pienimolekyyliseen alkoholiin, esim. metanoliin ja etanoliin, minkä jälkeen lisätään haluttua happoa.
Edellä esitetyn menetelmän (b) mukainen reaktio voidaan suorittaa hiilivetyliuottimessa kuten tolueenissa, ksyleenissä tai näiden kaltaisessa liuottimessa tai aproottisessa liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa lämpötilan ollessa enintään liuottimen kiehumispistettä vastaava.
Käytettävän omega-halogeenialkyyliamiinin (XI) määrä on rajoissa 1-5 moolia moolia kohden hydroksidibentsyyliä (V). Reaktioaika vaihtelee riippuen reaktiolämpötilasta, mutta normaalisti se on rajoissa 5-120 minuuttia.
8 69840
Suorittamalla sama jälkikäsittely kuin edellä mainitussa reaktiossa, saadaan (omega-aminoalkoksi)dibentsyyliä tai sen happo-additiosuolaa, joka voidaan puhdistaa kiteyttämällä uudelleen sopivasta liuottimesta kuten alkoholi/eetteri-seoksesta.
Tämän keksinnön (omega-aminoalkoksi)dibentsyylien farmakologiset kokeet ovat osoittaneet, että niillä on koaguloitumista ehkäisevä vaikutus, niiden ehkäistessä erityisesti verihiutaleiden kasautumista, ja ne soveltuvat käytettäviksi verisuonitukoksen hoitamiseen ja ennalta ehkäisemiseen. Niiden verihiutaleiden kasautumista ehkäisevä vaikutus on osoitettavissa verihiutaleiden kasautumisasteen suurenemisena tai pienenemisenä, jota on aiheutettu antamalla tämän keksinnön yhdisteitä kaniineille.
69840 Tämän keksinnön yhdisteiden verihiutaleiden kasautumista ehkäisevän vaikutuksen arviointi suoritettiin nefelometrisellä menetelmällä, jota on selostanut G.V.R. Born, Nature 194 , 927 (1962) . Verihiutaleiden kasautuminen mitattiin käyttämällä verihiutale-rikasta plasmaa, jota oli valmistettu sitratusta vedestä, jota on koottu japa-nilaisperäisten valkeiden uroskaniinien yhteisestä päänvaltimosta. Verihiutaleiden kasautumisen aiheuttamiseksi käytettiin kollageenin (naudan kantajänne-kollageenia, vemmelsuoli) suolaliuos-suspensiota. Kaniinin verihiutaleiden kasautuminen indusoitiin lisäämällä kolia— geenisuspensiota siten, että kollageenin määräksi tuli 10-15^ug kollageenia/millilitra. Tällöin kokeet suoritettiin 37°C:ssa veri-hiutalemäärän ollessa 4 x 10^ verihiutaletta/mm^. Tämän keksinnön yhdjsteiden suolaliuosta lisättiin verihiutale-rikkaan plasman joukkoon. Verihiutale-rikkaalla plasmalla suoritetun 3 minuutin pituisen esihaudonnan jälkeen verihiutaleiden kasautumisen aiheuttamiseksi lisättiin kollageenia. Ehkäisyprosentti laskettiin vertaamalla kon-trol Harvoihin.
Käyttämällä edellä esitettyä menetelmää tämän keksinnön yhdisteitä verrattiin aspiriiniin.
Yhdisteiden konsentraatiot mikromooleina, jotka ehkäisevät verihiutaleiden kasautumista 50-prosenttisesti (I5Q) ja LD50-arvcrt, jotka on laskettu Litchfield-Viilcoxon-menetelmällä, on esitetty taulukossa 1.
Tämän keksinnön yhdisteitä voidaan antaa millä tavoin tahansa, joka ehkäisee verihiutaleiden kasautumista lämminverisissä eläimissä.
Anto voi tapahtua, esimerkiksi, parenteraalisesti, ihonalaisesti, laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti tai vatsaontelonsisäisesti. Anto voi tapahtua vaihtoehtoisesti tai samanaikaisesti suun kautta. Annettavan annoksen määrä riippuu saajan iästä, terveydentilasta ja painosta, rinnakkaisen hoidon laadusta, mikäli tällainen on käynnissä, käsittelytiheydestä, ja halutun vaikutuksen luonteesta. Yleensä aktiivisen aineyhdisteen päivittäinen annos on 0,5-50 mg kehon painon kiloa kohden. Normaalisti 1-30 mg:n annos kehon painon kiloa kohden päivässä, yhtenä tai useampana kertana päivän kuluessa annettuna, tehoaa halutun lopputuloksen saavuttamiseksi.
10 69840 Tämän keksinnön yhdistettä voidaan käyttää annosyksikkömuo-doissa kuten suun kautta annettavina tabletteina, kapseleina, jauhepakkauksina, tai nestemäisinä liuoksina, tai eliksiireinä, tai parenteraalista käyttöä varten steriileinä nesteseoksina kuten liuoksina tai suspensioina. Sellaisissa valmisteissa seos sisältää tämän keksinnön aktiivisen aineen ohella aktiivisen aineosan kiinteätä tai nestemäistä, myrkytöntä farmaseuttista kantajaa. Eräässä seoksen sovellutusmuodossa kiinteä kantaja voi olla kapseli tai tavanomainen gelatiinityyppinen kantaja. Toisessa sovellutuksessa aktiivinen aineosa voi olla tabletoitu apuaineiden kera tai ilman niitä, tai sijoitettuna jauhepakkauksiin. Nämä kapselit, tabletit ja jauheet sisältävät yleensä noin 5 - noin 95 paino-% ja lähinnä 25 - 90 paino-% aktiivista aineosaa. Nämä annosmuodot sisältävät noin 5 - noin 500 mg aktiivista aineosaa, ensisijaisimman määrän ollessa noin 25 - noin 250 mg.
Farmaseuttinen kantaja voi olla steriiliä nestettä kuten vettä ja öljyjä, mukaan luettuna vuoriöljystä, eläimistä tai kasveista peräisin olevat tai synteettiset öljyt, kuten maapähkinäöljy, soijapapuöljy, mineraaliöljy, seesamöljy, ja näiden kaltaiset öljyt.
Ensisijaisia nestemäisiä kantajia ovat yleensä suolan vesiliuokset, dekstroosin ja tätä lähellä olevien sokerien vesiliuokset ja glykolit kuten propyleeniglykoli ja polyetyleeniglykoli; erityisesti injektoitavat liuokset, kuten suolaliuos, sisältävät tavallisesti noin 0,5-20 paino-% ja lähinnä noin 1-10 paino-% aktiivista aineosaa.
Kuten edellä on mainittu, suun kautta annettava annos voi olla sopivana suspensiona tai siirappina, jossa aktiivista aineosaa on tavallisesti noin 0,5-10 paino-%. Sellaisten seosten farmaseuttisena kantajana voi olla vesipitoinen väliaine kuten aro-matisoitu vesi, siirappi tai farmaseuttinen kasvilima.
11 69840
Esimerkki 1
Liuoksen, jossa oli 3,19 g 2-(3-bromipropoksi)dibentsyyliä 60 ml:ssa etanolia ja 30 ml 50-prosenttista dimetyyliamiinin vesiliuosta annettiin olla huoneen lämpötilassa 20 tuntia. Etanoli ja ylimääräinen dimetyyliamiini tislattiin pois vakuumissa, lisättiin 2-n NaOH:n vesiliuosta, ja reaktiotuote uutettiin isopropyylieetterillä. Iso-propyylieetteriliuos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, ja sen jälkeen lisättiin 20-prosenttista kloorivedyn etanoliliuosta. Saatu sakka koottiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etanoli/eetteri-seoksesta, jolloin saatiin 2,88 g (90 %:n saannoin) 2-(3-dimetyyliaminopropoksi)dibentsyyli-hydrokloridia, sp. 134-136°C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C^H^NO-HCl (%) : C 71,34; H 8,19; N 4,38; saatu (%): C 71,20; H 8,23; N 4,30.
Esimerkki 2
Liuosta, jossa oli 3,33 g 2-(4-bromibutoksi)dibentsyyliä ja 6 g piperatsiinia 20 ml:ssa etanolia lämmitettiin kiehuttaen 10 tuntia. Etanoli ja ylimääräinen piperatsiini tislattiin pois vakuumissa, lisättiin 2-n NaOH:n vesiliuosta, ja reaktiotuote uutettiin bent-seenillä. Bentseeniliuos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja tislattiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin etyylieetteriin ja sitten lisättiin 20-prosenttista kloorivedyn etanoliliuosta. Saatu sakka koottiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etanoli/eetteri-seoksesta, jolloin saatiin 3,09 g (75 %:n saannoin) 2-/4-(1-piperatsinyyli)butoksi/dibentsyyli-dihydrokloridia, sp. 134-140°C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C22H30N2°*^HCl (%): C 64,23; H 7,84; N 6,81; saatu (%): C 63,99; H 7,51; N 6,77.
Esimerkki 3
Suspensioon, jossa oli 1,0 g litiumhydridiä 30 ml:ssa tolueenia lisättiin huoneen lämpötilassa 5 minuutin kuluessa tiputtamalla liuos, jossa oli 3,96 g 2-hydroksidibentsyyliä 30 mlrssa tolueenia. Seosta lämmitettiin kiehuttaen 30 minuuttia, 5 minuutin aikana lisättiin kiehuttaen ja tiputtamalla liuos, jossa oli 6,45 g 2-kloori-N,N-dimetyylietyyliamiinia 20 ml:ssa tolueenia ja kiehuttamista jatkettiin sitten vielä 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen 69840 lämpötilaan, ja tähän lisättiin 50 ml vettä. Tolueenikerros erotettiin, pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsul-faatilla ja sen jälkeen tolueeni tislattiin pois vakuumissa. Jäännös liuotettiin etyylieetteriin, ja sitten lisättiin 20-prosenttista kloorivedyn etanoliliuosta. Saatu sakka koottiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etanoli/eetteri-seoksesta, jolloin saatiin 5,81 g (95 %:n saannoin) 2-(2-dimetyyliaminoetoksi)dibentsyy-li-hydrokloridia, sp. 172-173°C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle ci8H23NOHC^ (%) ; C 70,69; H 7,91; N 4,58; saatu (%): C 70,49; H 7,68; N 4,62.
Esimerkki 4
Liuokseen, jossa oli 1,9 g 4-piperidiinikarboksyylihappoa ja 1,2 g natriumhydroksidia 50 ml:ssa etanolia lisättiin tiputtamalla ja kiehuttaen 5 g 2-(4-bromibutoksi)dibentsyyliä. Kiehuttamista jatkettiin vielä 30 minuuttia, ja reaktioseos konsentroitiin vakuumissa liuottimen poistamiseksi. Jäännökseen lisättiin vettä ja sen jälkeen seoksen pH säädettiin välille 2-3 2-normaalisella suolahapolla.
Tuote uutettiin kloroformilla. Kloroformiuute pestiin kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa-tilla. Liuotin tislattiin pois vakuumissa, jolloin saatiin 4,8 g (77 %:n saannoin) 2-/4- (4-karboksipiperidino)butoksi/dibentsyyli-hydrokloridia, sp. 155-162°C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle ¢24^31^3·HCl (%): C 68,97; H 7,72; N 3,35; saatu (%): C 68,69; H 7,83; N 3,11.
Esimerkki 5
Liuosta, jossa oli 2 g 2-(2-bromietoksi)dibentsyyliä ja 1,7 g 4-piperidiinikarboksiamidia 20 mltssa tetrahydrofuraania ja 10 ml vettä, sekoitettiin 70°C:ssa 10 tuntia.
Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännökseen lisättiin 1-norm. NaOH:n vesiliuosta. Saadut kiteet suodatettiin erilleen, pestiin hyvin vedellä ja kiteytettiin sitten uudelleen etanolista, jolloin saatiin 1,9 g (82 %:n saannoin) 2-/2-(4-karbamoyylipiperidino)etoksi/-dibentsyyliä, sp. 60-63°C.
tl 13 69840
Analyysi, laskettu yhdisteelle C22H28N2°2 : C 74,97; H 8,01; N 7,95; saatu (%): C 74,81; H 7,90; N 7,91.
Esimerkki 6
Liuokseen, jossa oli 3 g 2-/4-(4-karboksipiperidino)butoksi/dibent-syyli-hydrokloridia 30 ml:ssa etanolia lisättiin tiputtamalla 0,9 g tionyylikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin tunnin ajan, lämmitettiin kiehuttaen 30 minuuttia, haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja sitten kiteytettiin uudelleen etanoli/eetteri-seoksesta, jolloin saatiin 2,8 g (87 %:n saannoin) 2-/4-(4-etoksikarbonyylipiperidino)- butoksi/dibentsyylihydrokloridia, sp. 84-87°c.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C26H35N03 HC1 C 70,01; H 8,14; N 3,14; saatu (%): C 69,82; H 8,01; N 3,33.
Esimerkki 7 6,0 grammaan 2-/4-(4-karboksipiperidino)butoksi/dibentsyyli-hydro-kloridia lisättiin tiputtamalla ja sekoittaen 15 ml tionyylikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Reaktion jatkuessa reaktioseos tuli homogeeniseksi. Reaktion päätyttyä lisättiin kuivaa eetteriä ja saatu öljymäinen tuote pestiin hyvin kaksi tai kolme kertaa kuivalla eetterillä. Pestyyn öljyyn lisättiin kuivaa eetteriä ja seoksen annettiin olla paikoillaan, jolloin muodostui kiteistä 2-/4-(4-kloorikarbonyylipiperidino)butoksi/di-bentsyyli-hydrokloridia, joka kuivattiin riittävän hyvin käytettäväksi seuraavassa reaktiossa.
Liuokseen, jossa oli 10 ml 50-prosenttista dimetyyliamiinin vesiliuosta ja 10 ml tetrahydrofuraania jäähdytettynä jää-suola-kylvyssä, lisättiin nopeasti ja sekoittaen 1,5 g kiteistä 2-/4-(4-kloorikarbo-nyylipiperidino)butoksi/dibentsyyli-hydrokloridia. Seoksen annettiin reagoida 1,5 tuntia ja sen jälkeen konsentroitiin. Konsentraatiin lisättiin 2-norm. NaOH:n vesiliuosta ja tuote uutettiin eetterillä. Eetteriuute pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Eetteriliuokseen lisättiin 20-prosenttista kloorivedyn etanoliliuosta, jolloin saatiin sakkaa. Kiteytettäessä uudelleen eetteri/etanoli-liuoksesta saatiin 1,2 g (78 %:n saannoin) 2-/4-(4-dimetyylikarbamoyylipiperidino)butoksi/- dibentsyyli-hydrokloridia, sp. 159-160°C.
*1 4 69840
Analyysi, laskettu yhdisteelle *HC1 (%): C 70,17; H 8,38; N 6,29; saatu (%): C 69,79; K 8,23; N 6,41.
Esimerkki 8
Liuosta, jossa oli 3,0 g 2-(4-bromibutoksi)-2’-klooridibentsyyliä 15 ml:ssa 50-prosenttista dimetyyliamiinin vesiliuosta ja 15 ml tetrahydrofuraania, sekoitettiin huoneen lämpötilssa 5 tuntia. Reak-tioseos konsentroitiin ja konsentraattiin lisättiin 2-norm. NaOH-liuosta. Tuote uutettiin eetterillä, pestiin hyvin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin sitten vedettömällä natrium-sulfaatilla. Letteriliuokseen lisättiin 20-prosenttista kloorivedyn etanoliliuosta, jolloin saatiin valkeita kiteitä. Kiteytettäessä uudelleen etanoli/eetteriseoksesta saatiin 2,8 g (93 %:n saannoin) 2-(4-dimetyyliaminobutoksi)-2'-klooridibentsyyli-hydrokloridia, sp. 122-123°C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C2oH26NC10*HCl (%): C 65,22; H 7,39; N 3,80; saatu (%): C 65,51; H 7,09; N 3,81.
Esimerkki 9
Liuosta, jossa oli 3,0 g 2-(4-bromietoksi)-2'-metoksidibentsyyliä ja 2,3 g 4-(2-hydroksietyyli)piperatsiinia 30 mltssa tetrahydrofuraania ja 10 ml vettä, sekoitettiin 70°C:ssa 8 tuntia. Reaktion päätyttyä suoritettiin sama käsittely kuin esimerkissä 8. Kiteyttämällä uudelleen metanoli/eetteri-seoksesta saatiin 2,7 g (72 %:n saannoin) 2-{4-/4-(2-hydroksietyyli)-l-piperatsinyyli7butoksi}-21 -metoksidibentsyyli-dihydrokloridia, sp. 188-191°C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle · 2HC1 (%): C 61,85; H 7,89; N 5,77; saatu (%): C 61,94; H 8,19; N 5,61.
Esimerkki 10
Liuokseen, jossa oli 2,5 g 2-hydroksi-3',4'-diklooridibentsyyliä 10 mltssa dimetyyliformamidia lisättiin jäähdyttäen 0,23 g natrium-hydridiä. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja tähän seokseen lisättiin tiputtamalla 2,2 g 3-dimetyyliaminopropyylikloridia. Reaktioseos lämmitettiin noin 60°C:en ja sitten sekoitettiin 5 tuntia. Reaktion päätyttyä lisättiin 2-norm. NaOH:n vesiliuosta, ja tuote uutettiin eetterillä. Eetteriuute pestiin hyvin kyllästetyllä natriumkloridi-
II
15 69840 liuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja tislattiin sitten vakuumissa riittävän hyvin eetterin ja pienen jäljellä olevan 3-dimetyyliaminopropyylikloridi-määrän poistamiseksi. Muodostunut jäännös liuotettiin eetteriin ja sitten lisättiin 20-prosent-tista kloorivedyn etanoliliuosta, jolloin saatiin sakkaa. Kiteyttämällä uudelleen etanoli/eetteri-seoksesta saatiin 2,6 g (71 %:n saannoin) 2-(3-dimetyyliaminopropoksi)-3',4'-diklooridibentsyyli-hydro-kloridia, sp. 136-137°C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C1PH23NC120-HC1 (%): C 53,70; H 6,22; N 3,60; saatu (%): C 58,65; H 6,11; N 3,53.
Edellä esitettyjen esimerkkien menetelmien mukaisesti syntetisoitiin erilaisia muita (omega-aminoalkoksi)dibentsyylejä. Tulokset, edellä olevien esimerkkien tulokset mukaan luettuina, on koottu taulukkoon 1.
16 69840 (Ti —.
M :tÖ
O \ · t Ή U0 LO LO
in rt a,-H r-j ID I rH O I I I I
Q £ · -H 0) ,—I (N 04
H ^ -H -C M
Q —* io m in oo
Og-HO o o O I—i r-~ ro ΓΜ in 3 ,-h H 0\ oo in ooo ovo ro o1 i"- o co m ro,—imin m in roro in h o o co en roo n- eo co m S. kk k k k V» H. k kk k k k k k k O' o· o- o- o’ o4 o’ ro roro O' O' ro co ro ro -H ..—, -—.
U3 cK> ÖP
!>! · 3 >H co σι o mm oi o ,-h ro en tn ου o ,—i o h ΛΙ -P σι ίο ,-h cm o> m cd m en r-· ,-h ,-h γ-ι o ro ro Φ CO (¾ K *» ** *» ·«.*» k «*. *. s. », v ·». <k ·« k.
CfDfrt r^-r- co co coco coco co oo co co σ> σ\ co co fO H (Λ 0)
•S -H -H
tOC^Qj en en o· o o' en en o' οΐβ ο <—ι r^ooo 3 S £ i£>o· to eo enm o ro o en ro ,Η o’ogroo 44®ωυ - - ^ ^ ^ ^ ^ rH <—1'—1 ΟΟ <—I,—I ι—I,—I CN CM ΙΟ IN ι—I,—ι ro ΓΟ σι Οι <C>H(t3 ο- r-~ 0-- n- n- o~ o- r-· o- r- o~ n- m cd ro m oo ,—ι
r- co rH ίο φ ,—ι ro O
* —- Ή rH rH OI .3 rH Cl -C
QhU I I I I 3 | I 3 in 0 on o· ro o· te m o m ' ’ r co ι—ι σι -ι i cc, σι ι i
>—I <—I rH ,—I
I ;ro — n ι g Ό rH -H 1) r-1 g ·· £ 6 *r4 Cro >—ι ,—ι <—I <—I ,—I ,—ι co n r—l 53 4-> in H ,3 3 φ Φ
3 > -P C
3 ι—ι ι *(3 r-< *H I e *H - z z z z
Eh I S l ^ rvitn= = = = = = = >1 a e 1* ^H-1 K= = = = = = = u o I‘v s"
£ Ö Ö O
IN (N 04 K. k se
V -> to ro to ro C-) O
- X _ Ph roro,.-,,-.-.,— rotoeoro rorooiirocN
»ί/ΐί· sgöSGSgggg^ggggg \ / \ / \ / \ / \ / \ / \ / \/ 1 γ γ ι ΐ 1 T 1 C ruroo’inioo'o'o'
Pi e ^M^ ^ 014 = = ?§i
S o I
>1 · ,-1040001 m mr^oo :3 C 2
II
69840 Οι M :<0 O \ · I H I"
ΙΛ rji £VH rH I | | I I I | CO
9 £JS S
O (fl r~ m m O S -r-t | O - * » m 3 m ,η cm o m m o o M Ox ιηοΓΟΠιΗΓ^σισιΐηΓ^νοιοσισίΓηιη
Z r^r^r-'r'COt^OO'-DjHtTiLDtNrHCr.OOO
mroromvD^ororovjDLnrom^rro^rn -H *—V ,—v V) <X> £-! · 3 CO ι——I O CM Γ'' Γ (Ti O LO LO (Τ' hM4J ^oinorHcom^^icnr^rHrM^invD·^
<TJ l/i r0 3G
Cnjrrt oooooooor~r^-oooor^r~oooocooooDco 3 H lii «u -¾ Ή -H *3*
(öditt [^•CMCTiocDiTirHOinoor^inc^r'crirD
3 P p COCOCMCMCMUl^CMCMrHOCO .. iD CM
Ja$ ΦΦΟ — - - r-j i—i i—i cocooo-^cococococor-c-^i-HCMog <i >h m Γ^Γ'Γ^Γ^ιονοΓ^Γ^'Λ’-ονοιοΓ^Γ'Γ^Γ^ in o o ^ o
CM CO •'T iH 00 (1) O CM
• -—' i—I i—I i—I r-l ι—I Y C~ P<y II I I I 3 >—I Ή tn o m m o r·' to ι i
CM OM CO t—I O- *ro O O
. ι—I ι—I >—I rH r-j I 'S*
f—I f—I
I :ttJ —.
,ηΐε?.
P E 0) -H 3 CM (N CM CM CM CM CO CM
H (n -P tn ΪΒ S^· I :rg
Ό O £ ι—I ι—l ι—I ι—I *—I
H ö B B
CM CM
CM
>H ECs = -- = -- % 'Tm rHECS = = = = = = s * {fy* ^ ‘ T3 cm $
£ S 9m K S
cm EC O O
rr: Π cm cm m m in m ö ac cmecececujecec
YK Q Q g 9 A * / y Y
I f β τΤ^ϊ»^Γτ3*^Τ^Τ(ΝΓΟ
K
? Is <u
£ ?. (TiOr-HCMCO-^in vO
:n3C r-j r-l r-f r—i 1—i r—l <—i
Z
18 69840
cn --- J
. . 3 o o ld m a-H h i I I I i o I o
Q E · Ή 0) m LO
3 -5 ·Η Λ h | i 00 in m
O E H - I
in 3 h o I—i h cm cm m r—ι M ^s.
σΊΟΓ'-σ'ιΓΟίηαο-^οοοιη,—
2 LniDcocrir^vDcnrnosoroHHm ro-H
rorommrom-^^^^rmmmmr'- γ--h —' --- l 03 o\° cP i
I—i v 4j OLnHinoi^cnHininmco^HlcoH
ro c/3 ro a mcMcnoiHrnHCM-^rror-coHoi^m C to m ----------- ----- (0 r-ι t/3 0-10-100000-.0^000000001-^3--00000300
QJ
•5 H H i ox q. CL r—iLOOLnr^ro^Ln^r^r-cr\rHCNLnr^ p I I crivx>o«H^r^roroo^coa»vDocor^<Tt| ^ ^ mmmrorocoHHHHoocoocrilinin <; >h <3 r- r- id cdi-- id σι id r- h nj | ί CL) m h O'. r- \d i
• ,—, ,C H H H t—[ .—( 00 ί ''O
ρ., o g i i ί ι . ι o
03 o m cm >=r cc σ> m ^rlH
-n cm r) o-. id m oo I
_ I—| rH rH t—I (—| I :m —.
ω ι ^ · ° g e JJ .¾ g (N CM CM CO H 'S* \D in H 05 +J 0) m g 0i a) > 4-) C — I :m 341 « as & χ os c
03 H
2 >->H - - - = = = =
U
o ω a-1 :^^=- = = - = - ^ %r* "O cm a ^ 501 3 a oi wn g
^ Lninmininm Ö O Q
a a a a a a oo m ro oo γ n Y
. v a 0s1 u" uM 0s1 & <? δ s s s A rS rS
w v \7 x / w I J l J L J
j-t «^ini^m^-f·^^
Pi
C
CMC
S g I
0) tl0 r-oocnoHcMro^r H H H H CM CM CM 03 03 .'aJ ^h 19 69840 CTI ^ Ä :<ö
0\ · I H O O
m ni α·Η rH l I l I £ I I £> » 9 e · -h φ 04 ^ — -h x: m H U ι/l in 'S* vo σ
O S -<H ' -I·· - ' I
Lf) §H (N Γ0 (N .—I (N O O
H O-v
>7 LO γ“4 σ> rH
^ cr> σ><Μ ^Τ(Τ> ror^- γ^γμ i r^-r^ h lo co p·* rH
·* ·*** cm o ^ m σ> φ γογη cn oo vo p* vo r*^ r-* vo vo v *. *.·» ** ** ·» *. ··. «a. »» *. «a vo vo m ro vo vo p· r**^r ro ro uo in H ^-s. >—s
CO d*> dP
,ϊ v jj iHOoonoocriai^oo^iri^HOvDfH-^rcricri <3 u5 ra s: ° 01 ro on ro u~> m σ m <n h to m n m oo i-h § $ oo r- oo oooo co r·' i" Γ'οο co r-oo oor~ oo Q)
•S -H -H
Saa r- r—i σ r- rH σ mm r-oo σ> ^ .h ro m ^ D F & σ> oo »H (— i—i on vo m σι n o oi in n o) ra σ 5 Jl fi n ' * - * «· ' ' ' ' ' -· - - ' ' n ^ ^ w n* o’ o o'O o oo oo σ oo m m r- oo σ σ h γ-ι Γ" Γ'Γ' vo r- t" vo vo vo or' vo vo vo vo vo vo
O O ^ 00 O' ^ rH
m vo n (N ι-t i" cm in σ
fVf 1 VO r—i r—I i—t i—| CO CVJ I—I I—I
0)|Y I I I I I I I I I
e, o σι m oo •sr m oo o oo iom<Mr—1<—icocNinco
i—ίι—I i—I i—I IN i—I i—I
I :nj — n i | · O
E E φ I C 1,1 f' r~ ^ m m o oo σ H m -p ω 1-1 d 3 Φ 0) > +J e --
.Il I "S rH i—I rH
ä Af . 3 = = 1 1 M E S
ä 3 & 1 * x s ^33= = = = = = = =
>H
pr ro ro ro uT1 Ä ^ ^ ^
y, (N (N <N
O
s ίΠκ' ^ x %X ? H 8 --S·-" ‘ Λ Λ c^io \j ό ί ϊ Λ
(NC
g 11
?fS
ω
£ O
· ιηνοΓ'ΟοσοΓΗΓΝοο TO H rNtNCNtNcvjrOrororo 2 20 69840 en — O \ . | h ° Γ"- o
O ' ' ' ^ I I no I
Q g . -H 0) 0X1 1-1 ^ 3 -s -h χ: u Ö ^—' (j-j oS-S^n'1 o o in §<H O M f—H* O ' *-, mcnr^r-ir-i^mi-iorNocjN.—lomor-voo " ooor^or^m'3,mocnor-v[-^moor'-m·^ m mm o m mm m·^· m·^· mm mm mm m -H *—·. -—*
U) ol° o \IJ
'Z
•Vvl) 1—1 on en mm >H ^ o r- ooi—i m r» ^ o en cn co O ω G tE 00 not» r- m m oi mo o en co rH cn ,—i r" m co oor^ oo ooco co ro co o o r·' f'- r-~ r~
CD
r ·, a( '9 ’?) "o >-i cn m co h mo mm om .-h·^ cm cm o cn o ΰ fe1 m cn oo οί en i—i o o ocn crip' r— o m'er m Γτ ffi Fi Γ ) ^ v τ *~ *" ^ ^ ^ ^ V V vv vv v ,-ν ω ν o σ, σο .—I η οι o.—I o oo om *3· o oo or- ^3 o oo oo Γ'Γ'· pv o oo oo oo oo o CNincomcnOi-i^ro or^ooocNomom
'—' '—lr-ii—Il—I,—I i—H i—Il—I
Qj T~) t I I I I I I v | hi1 V 1—1 ° n* en eo oo oo o o ujO, o c-~ co en cm m cn o ^
'—1'—1'—I I—I Γ—Il—t r—I .—I
I :rd —
10 I, E O
•H (D r—1 g ·· r^ ifi -P C/3 00 ^ 00 σ' 00 ° °° ° 00 03 3 (D (D 1-1 ^ > -P C “ I :o3 •H I g as& a g g =
CN
>* . α S K° mm m m cn cj ac no
_5 . vC K ffi m X SC U U
s- ?????$? ? ? 'r' ro ro cn -
^ CN CN CM CN <N (N
|ζΚ ^ ="-·.· Ό3 cm m
£ 3 O CN
-Ό U CN
, on ffi m
O CNUCNSCCNCNCNCNCN
O ^-v (N r—^ (_) ^ ^ ,.λ-Κ m te m cn m m m m m >-£%& S ögöSgggg ^ f LJ r r f f f =f f G ^'^'^'^'^(N^rCN^J' k e
CNC
Q Cg CN
0 >1 M = = = 1 M Oi
O
t> O
>1·· ^mOr^OOCnO,—l<N
:o3 G mmrommm^^r^r '^r 21 69840 & —.
M
Ο \ · I Ή ιλ , o · S -S- - - s
1 LO
Q ^ VXJOCOLO oo U (U ^ *.*.*. | | | *. *- S§Ih I O ΓΟ rH O oo M -3\ <H to m m cm -*r ro rH o rH rH oi ** ro -q· m ^ tn ή _ iH oo o r~ r- oo r—i o oo oo r-ι o r-~ oo to m»
Ä *«. ^ v V ^ *» V V ** *. ^ %» K *» V
^ ro ro ro m m ro roro ro^r n· m m ro roro ro ro U) dP <*>
S.; H iH o «h rHO m m ro o oi h r-~o cm m hs ro<HiH
'd 'ύ ti ~ oo O rH (N (N <Ti Γ- OI ro o 00 rH 04 rH tO CO 3 tO rH 04 fi ω m i _ .. - .. .. _ » .. ~ - G Π3 fÖ VD Is· «^OVO VO [— p-* VO p*- Γ’·' p-- r»» r-» Γ-* fO rH (Λ ω '§‘rf'd oo in Η m rouo o og rH ro rH -tr rH tr o-- m ιΠγΗΟ ^ ö m ot tr tn oo Γ' ro r- m mm tr tr oto ro t£> co ^ oi Λίω®υ ro ro»» tr oo co tr tr m mro ro to ot r- r- to to tr tr H q rH o toto to m m to toto toto tom m to toto to to to <C >( n3 at tr m l ro ro tr m no to to m r~ m 04 o oo m tr no ~ O’ rH <—I *—I 1—I rH 04 rH rH 1 ( *"(
t-H U I I I I I I I II I
m O OOrOOlOOOIOlrHnOrH t^1
tomo-troiooom^no • 1—I (—I 1—I rH rH OJ rH rH rH rH
I :rn — W I 6 · 0 J! 7. § L' o o en o 00 o o o 00 q
SgdJ-rHGrHrH r-H rH
q G5 -M in (0 p <D O) > -P G —' 04
I :<3 S
"d 1 § rH 1—I Q 1—I rH
Sal a s § m * % g
OI
x 33= = = = = = = = = «
G
'~1 “ ·—I —I «—I —I ·—· '—l rH »—I J o-J
s * y y y y y y y y y y
^ trtr-rr-rrOIOJOIOlOIOJ
«ξΚ * - * 1 v = ; 1 ‘ •H T s o T3 04 o 04
g Srr (Γ S
X 010104 040433 04 - I _ K ro ro Π /—-» ro ro , Z no -- -xf i i o v i i O o § I I Ϊ3 I I I I I ►-> I > oinotrtrtroit^trtono
G
^G
§1 | o, = = = = = = = = ?t!
<D
qo ro -^r m to oo ot o r-noi p~(·· •^-•rr-rr-^'-ir-^'Tmmm
:cO G S
22 69840
Cji Λί :π3 O lt> o o \ · I H I unoom ι ι ι i | | in fp α·Η Η nil Ή ^
9 S
ό — 10
O (¾ Γ- ΓΟ rH ι—I
O i-H I - ' ' 1 ' I I - I
in 3 ι—ι ο ο i—ι ι—ι ι—ι H 0\ <m cooroooinrOi—irHcoooi—iinromocoror'' in 2 no r—iixjincriooonMtMrH^riDocrioroor—ino ^ no roconoromr^-r-roconorominroro^-^io m
Ή .—- .—v ϋ) Ctf> CrtP
· 3 ,^ι1 v £) σ^(Ν Hnn^rohn^in^aiom^iDiD ro Ή T/3 rn s 00 o>cn rHr-cocor-rHovocooo σ> ^ m ^ cn o r| (T< fH ^--4 ** *» ·» *· *· ·>»·». *«. **.
ig 3 ω Γ" γ^ιώιογ^Γ'Γ^γ^ι^-Γ'Γ^γ^γ^γ^γ^γ^οοοοοο co 0) c .. ..
iriää ^ Γ'ΟίηΓ'ΟοηοΓΗΓΜίηηίΓΟ^ΐ^ο.—ισίΓ-ιση in 2 F E ^ σιι^'ηΐΝ,—irooi—iror^^'U'inco.—i^rioin co 3,-1,-: no r^oocooooomnicoior^r^r^r^-r^r^cNniin in ^ rrj ip lOLninioior^t^vovoioiDioioiDior^i^io id r* r^- co m co no "3· ιο in ro ίτ σι ,__ *—l OO ·—I ι—I ι—f σι ι—I r—l Q, rj nvl I ι I I I I I ι 0T(V ^ inronsiinr-co-H^o in 3- >—irOf-tcoi^r-^roi^a* σι , 1 ι ι—ι ι—ι 3 ι—ι ι—ι I :ra — ω ι g · o g c φ .§ C O' o co σι ^ tn σι σι οο σι 3 W -Ρ ω ^ <0 3 I» (D > -Ρ C “ 3 i 1 8 = = 1 3 = y
3 3 & S
>π™ Κ V Κ == = = = = :
(V
C ^ 00 01 24 24 y y y y y y y y y y
y. njro^Trr^^T^iTCNiN
Ι°ζκ ‘ ^ ‘ *
Is" a" M § £ ^ ^ no § oj 2 9m Γη ξΓ S ^ ^ 8 8 S 8 8 «N w β 5 ί ίΟ.όΟΟΟ ί 0 ck, ill ..........
? &8 cu PO ΓΟιϊ'ΐηιχι^ςοσ,ο^-ι m •η · · ιηιηιηιηιηιηιηιηιο m
:r3 G
i 69840 23 tn —n
At :m o \ · | r-\
m tyi CVH ,Η I I I I I I I
9 S
o _ in 0 m o n o o g H - - l I - l in in 3 m <n o ro <n H J\ z o cm i-HrovoiNinr-'inrooio rH cm ocN'a’cocTiiooocTioo.-i i"- Γ~· r-r-oooororororororo Ή .—. -—·.
in di> »μ
g'T A
,Z? v Γ) (Tiro OOrHfMrHnHCOrH'a'COCO
njlntaa: io in o<Tcn.-i.-i<Tiroa}<o.-i § /h $ oo oo oor^r^oor^iooocooooo <u C ·. ..
rrt Qj Q. O-H incOlTiinrHOOrHOOiO^H
pels' ,-h ar .-irocoo^iororNi-iro :¾ Jj .¾ ^ i£> ιο. rorocNrO'tf'criTiCninLn ^_i r~ i— iocoioioooioididid o r~ <τι . _ o vo m cm 0) Ο.Γ] *H Ή Ή e-1 I X} WO 1 I I I rH p id, r- r- cm .-η rfl
Ti lO m CM
»-H I—I i-) I :<o --- in I h · o p p m I r cn o co cn Λ H 4J in σ> 2 ^ id 3 Φ di 1-1 > +J C — & i 1 u y 23ϊ ' “ = * CM ,- ....
*>i kM · · » ·
** <N
— CN
“= - =" s" S’ g* χΗ i i f |ζ>* ^ = 1 Ϊ f f •a ™ m rj " " ί I I g a
O CN O CN CN CN CN
- Λ. - κ A- "ro ro Ίη 6 U
O § Cj § § tf S .
T I T T t\/.h * a ^ Ή
Crj* ro <3· ro ^ n, tn 1 < «
G
<NG
S|8 ? &s 0) •GO ro ar m co >1” io m ίο ιο ιο co :ol G '#2 24 6 9 8 4 0
Selostettuamme nyt perusteellisesti keksintöä, alan asiantuntijalle on selvää, että siihen voidaan tehdä monia muutoksia ja muunnelmia poikkeamatta tässä esitetystä keksinnön oleellisesta sisällöstä.
Claims (2)
- 25 69840 Patenttivaatimus Menetelmä (omega-aminoalkoksi)-dibentsyylijohdannaisen valmistamiseksi, joka on käyttökelpoinen verihiutaleiden kasautumista ehkäisevänä aineena ja jonka kaava on ( ch2ch2 ξ J (I1 (Y’> * (Y)m m m jossa R on (1) -C^-alkyyliamino, C2-C6-dialkyyliamino, -Cg-co-hydroksialkyyliamino, C2-Cg-N- (<.'-hydroksialkyyli) -N-alkyyliamino tai C2~Cg-bis(α-hydroksialkyyli)amino, tai (2) 1-pyrrolidinyyli, piperidino, morfolino, 1-piperatsinyyli, Cg-Cg-4-alkyyli-1-piperatsinyyli tai Cg-Cg-4-<>'-hydroksialkyy-li-1-piperatsinyyli, jotka kukin ovat substituoimattomia tai substituoitu yhdellä tai kahdella ryhmällä, jotka ovat karboksyyli, C2-C^-alkoksikarbonyyli, karbamoyyli, Cg-Cg-Ν,Ν-dialkyylikarbamoyyli, C^-C^-N-alkyylikarbamoyyli, C^-Cg-alkyyli tai hydroksyyli; Y on vety, halogeeni tai _g-alkoksi; Y' on vety, halogeeni, C.j-Cg-alkyyli, hydroksyyli, /R9 C1-Cg-alkoksi, karboksyyli, C2-Cg-alkoksikarbonyyli tai -N R10 jossa Rg ja R1Q ovat vety tai C^Cg-alkyyli; n on kokonaisluku 2-6; m on kokonaisluku 1, ja m' on kokonaisluku 1 tai 2, tai sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) (omega-halogeenialkoksi)dibentsyylin, jonka kaava on: O(CH0) X 2 n ; > CHCH '/ l ' 2 2 \4, <Iir' ' I (Y') ' (Y) m 'm 26 6 9 8 4 0 jossa X on halogeeni; ja Y, Y', m, m' ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, annetaan reagoida amiinin kanssa, jonka kaava on: R - H (IV) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä; tai b) hydroksidibentsyylin alkalimetallisuolan, jonka kaava on: OM ch2ch2- ' 00 i . (Y’)' (Y) m m jossa M on alkalimetalli; ja Y, Y', m ja m' tarkoittavat samaa kuin edellä, annetaan reagoida omega-halogeenialkyyli-amiinin kanssa, jonka kaava on: X - (CH~) - R (XI) ^ n jossa X on halogeeni; ja R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä. Patentkrav Förfarande för framställning av ett (omega-aminoalkoxi)di-bensylderivat användbart som inhibitor av trombocytaggregation med formeln _ 0(CH~) R " ' CH CH i > " m
- 1- I- <Y>m väri R är (1) -C^-alkylamino, C2-Cg-dialkylamino, C^-C^-ω-hydroksialkylamino, C2~Cg-N-(ω-hydroxialkyl)-N-alkylamino eller C^-C^-bis-(ω-hydroxialkyl)amino, eller (2) 1-pyrrolidinyl, piperidino, morfolino, 1-piperazinyl, Cg-Cg-4-alkyl-1-piperazinyl eller Cg-Cg-4-^j-hydroxialkyl-1-piperazinyl, vilka envar är osubstituerade eller substituerade med en eller tvä grupper som är karboxyl, C2~C4-alkoxikarbonyl, karbamoyl, Ο^-Ο^-Ν,Ν-dialkylkarbamoyl, C^-C^-N-alkylkarbamoyl, C^-C^-alkyl eller hydroxyl, Y är väte, halogen eller C^g-alkoxi;
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12071077 | 1977-10-07 | ||
| JP52120710A JPS6021578B2 (ja) | 1977-10-07 | 1977-10-07 | （オメガ−アミノアルコキシ）ビベンジル類 |
| JP8583378A JPS5513222A (en) | 1978-07-14 | 1978-07-14 | Aminoalkoxybibenzyl and its acid addition salt |
| JP8583378 | 1978-07-14 | ||
| JP9404478 | 1978-08-01 | ||
| JP9404478A JPS5520740A (en) | 1978-08-01 | 1978-08-01 | Aminoalkoxybibenzyl and its acid addition salt |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI783049A FI783049A (fi) | 1979-04-08 |
| FI69840B true FI69840B (fi) | 1985-12-31 |
| FI69840C FI69840C (fi) | 1986-05-26 |
Family
ID=27304972
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI783049A FI69840C (fi) | 1977-10-07 | 1978-10-06 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva (omega-aminoalkoxi)-dibensylderivat |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4220603A (fi) |
| EP (1) | EP0001759B1 (fi) |
| CA (1) | CA1105931A (fi) |
| CS (1) | CS209918B2 (fi) |
| DD (1) | DD139255A5 (fi) |
| DE (1) | DE2861477D1 (fi) |
| DK (1) | DK152040C (fi) |
| ES (2) | ES474575A1 (fi) |
| FI (1) | FI69840C (fi) |
| HU (1) | HU178306B (fi) |
| IT (1) | IT1099778B (fi) |
| NO (1) | NO146744C (fi) |
| SU (1) | SU786883A3 (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5832847A (ja) * | 1981-08-20 | 1983-02-25 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | （３−アミノプロポキシ）ビベンジル類 |
| JPH02304022A (ja) * | 1989-05-18 | 1990-12-17 | Mitsubishi Kasei Corp | セロトニン拮抗剤 |
| HUT70031A (en) * | 1992-11-30 | 1995-09-28 | Sankyo Co | Alfa, omega-diarylalkane derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| AU713236B2 (en) | 1996-02-15 | 1999-11-25 | Sankyo Company Limited | Diarly alkane derivatives containing an alicyclic group, their preparation and their theraputic and prophylactic uses |
| KR101653816B1 (ko) | 2014-06-25 | 2016-09-06 | 주식회사 대희화학 | 결정형 사포그릴레이트 옥살산염 일수화물 또는 이의 무수물 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3164607A (en) * | 1961-01-10 | 1965-01-05 | Upjohn Co | 2-phenyl-3-(tertiary amino alkoxy) phenyl-indenes |
| US3077472A (en) * | 1961-03-21 | 1963-02-12 | Univ Kansas Res Foundation | 3-[4-(aminoalkoxy)-phenyl]-4-(4-oxyphenyl)-alkanes and alkenes |
| GB945864A (en) * | 1961-08-18 | 1964-01-08 | Richardson Merrell Inc | Substituted triphenylethane |
| GB1063744A (en) * | 1964-05-25 | 1967-03-30 | American Cyanamid Co | 4-substituted-4'-tertiary aminoalkoxy biphenyls |
| US3476767A (en) * | 1965-10-11 | 1969-11-04 | Ciba Geigy Corp | 1,2-diaryl - 6 - tertiary amino lower-alkoxy-3,4-dihydro naphthalenes |
| BE754405A (fr) * | 1969-08-05 | 1971-02-04 | Thomae Gmbh Dr K | Nouveaux beta-aryl-2-aminoalcoxystyrenes |
| JPS598265B2 (ja) * | 1975-06-19 | 1984-02-23 | 三菱化学株式会社 | オメガ − アミノアルコキシビフエニルルイ マタハ ソノサンフカエンノセイゾウホウ |
| US4024282A (en) * | 1975-11-25 | 1977-05-17 | Mitsubishi Chemical Industries Ltd. | Pharmaceutically active 2-(3-alkylaminopropoxy)diphenylmethanes |
| GB1512880A (en) * | 1975-06-19 | 1978-06-01 | Mitsubishi Chem Ind | 2-substituted-1-(omega-aminoalkoxy) benzenes |
| US4001216A (en) * | 1975-10-30 | 1977-01-04 | American Home Products Corporation | Aminoalkyl ethers of 2,2'- and 3,3'-dihydroxydesoxybenzoin |
-
1978
- 1978-09-19 US US05/943,621 patent/US4220603A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-09-22 CA CA311,866A patent/CA1105931A/en not_active Expired
- 1978-10-03 HU HU78MI636A patent/HU178306B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-10-04 DK DK441878A patent/DK152040C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-10-05 DD DD78208291A patent/DD139255A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-10-06 SU SU782668855A patent/SU786883A3/ru active
- 1978-10-06 FI FI783049A patent/FI69840C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-10-06 EP EP78101092A patent/EP0001759B1/en not_active Expired
- 1978-10-06 NO NO78783399A patent/NO146744C/no unknown
- 1978-10-06 DE DE7878101092T patent/DE2861477D1/de not_active Expired
- 1978-10-06 ES ES474575A patent/ES474575A1/es not_active Expired
- 1978-10-06 IT IT28531/78A patent/IT1099778B/it active
- 1978-10-09 CS CS786561A patent/CS209918B2/cs unknown
-
1979
- 1979-04-30 ES ES480091A patent/ES480091A1/es not_active Expired
- 1979-12-06 US US06/100,741 patent/US4323568A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO146744C (no) | 1982-12-01 |
| HU178306B (en) | 1982-04-28 |
| SU786883A3 (ru) | 1980-12-07 |
| US4323568A (en) | 1982-04-06 |
| DK441878A (da) | 1979-04-08 |
| DD139255A5 (de) | 1979-12-19 |
| IT1099778B (it) | 1985-09-28 |
| EP0001759B1 (en) | 1981-12-30 |
| FI69840C (fi) | 1986-05-26 |
| IT7828531A0 (it) | 1978-10-06 |
| ES480091A1 (es) | 1980-04-01 |
| DE2861477D1 (en) | 1982-02-18 |
| CS209918B2 (en) | 1981-12-31 |
| NO783399L (no) | 1979-04-10 |
| US4220603A (en) | 1980-09-02 |
| ES474575A1 (es) | 1980-01-16 |
| NO146744B (no) | 1982-08-23 |
| DK152040B (da) | 1988-01-25 |
| FI783049A (fi) | 1979-04-08 |
| CA1105931A (en) | 1981-07-28 |
| DK152040C (da) | 1988-07-11 |
| EP0001759A1 (en) | 1979-05-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8204970A (nl) | 2-4-(4,4-dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl-1-piperazinylpyrimidines; werkwijze voor het bereiden daarvan en werkwijze voor het gebruiken daarvan in farmaceutische preparaten. | |
| US3318896A (en) | Production of 12-substituted-6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahydrocycloocta[b]quinolines | |
| EP0004066B1 (en) | 2-(4-aminobutoxy)stilbenes and pharmaceutical compositions containing these substances | |
| FI69840B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva (omega-aminoalkoxi)-dibensylderivat | |
| US4284637A (en) | Pharmaceutically active 2-(4-aminobutoxy)stilbenes | |
| US2599001A (en) | Nu, nu-disubstituted-beta-haloalkylamines | |
| US2355659A (en) | Piperidine derivatives and process for the manufacture of the same | |
| US2628973A (en) | Aryloxyacetates of basically substituted arylakanols and derivatives thereof | |
| US3526671A (en) | Aminoalkylated oximes of dibenzo(a,d)cyclohepten-5-ones | |
| US4859675A (en) | 1-[2-(phenylmethyl) phenyl]piperazines as antidepressants | |
| FR2522000A1 (fr) | Nouvelles thiopyrannopyrimidines, utiles notamment comme agents hypoglycemiants, et leur fabrication | |
| US3167556A (en) | Basic derivatives of anilides | |
| US2952685A (en) | Phenylacetic esters having two basic substituents and production thereof | |
| US4562211A (en) | Pharmaceutically active 2-substituted-1-(omega-aminoalkoxy)benzenes | |
| US3751390A (en) | Substituted dibenzofuran | |
| US3822266A (en) | (3-(1-piperazinyl)-2-hydroxy-propoxy)acetanilides | |
| FI69627C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-(3-(3,4,5-trimetoxifenoxi)-2-hydroxipropyl)-4-aryl-piperazin-derivat | |
| US3215692A (en) | N-(aminoalkyl)-2-alkoxy-phenoxazines and a method of making n-(aminoalkyl)-phenoxazine derivatives | |
| PL82037B1 (fi) | ||
| US3856818A (en) | Tricyclic phenoxy aminopropanols | |
| US3337546A (en) | Certain 1, 3 oxazines and a process for their preparation | |
| US3580914A (en) | Derivatives of n-methylpiperazine | |
| US4091114A (en) | Pharmaceutically active 2-omega-aminoalkoxydiphenylmethanes | |
| US3121724A (en) | Aminoalkyl ethers of 6-halobenzyl-5-indanol and 7-halobenzyl-4-indanol | |
| FI80452B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara triazino/6,1-a/isokinolin-5-ium-2-/1h)-id- derivat och isomerer daerav. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MITSUBISHI KASEI CORPORATION |