CS209918B2 - Method of preparation of the (omega-aminoalcoxy) bibenzyles - Google Patents

Method of preparation of the (omega-aminoalcoxy) bibenzyles Download PDF

Info

Publication number
CS209918B2
CS209918B2 CS786561A CS656178A CS209918B2 CS 209918 B2 CS209918 B2 CS 209918B2 CS 786561 A CS786561 A CS 786561A CS 656178 A CS656178 A CS 656178A CS 209918 B2 CS209918 B2 CS 209918B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
bibenzyl
butoxy
carbon atoms
alkyl
integer
Prior art date
Application number
CS786561A
Other languages
English (en)
Inventor
Ryoji Kikumoto
Kunihiro Ninomiya
Harukazu Fukami
Hiroto Hara
Original Assignee
Mitsubishi Chem Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP52120710A external-priority patent/JPS6021578B2/ja
Priority claimed from JP8583378A external-priority patent/JPS5513222A/ja
Priority claimed from JP9404478A external-priority patent/JPS5520740A/ja
Application filed by Mitsubishi Chem Ind filed Critical Mitsubishi Chem Ind
Priority to CS794084A priority Critical patent/CS209917B2/cs
Publication of CS209918B2 publication Critical patent/CS209918B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/25—Web or sheet containing structurally defined element or component and including a second component containing structurally defined particles
    • Y10T428/258—Alkali metal or alkaline earth metal or compound thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

(54) Způsob přípravy (omega-aminoalkoxy jbibenzylů
Vynález se týká způsobu přípravy (omega-aminoalkoxy jbibenzylů obecného vzorce I
kde R je
-СШ· a monosubstituovaného methylenu R3
I —C—, kde Из je alkyl s jedním· až 5 atomy
I
H uhlíku nebo hydroxyl a žádné nebo jedné nebo více skupin jako cxy —Ο—, thio —S—,
H Ra • 1!
imino a substituovaná iminO' —N—, kde Rb je alkyl s jedním až 5 atomy uhlíku nebo hydroxyalkyl s jedním až 5 atomy uhlíku, které se kombinují v libovolném uspořádání, počet kombinovaných skupin je až 9, substituent Y a Y‘ je vodík, n je celé číslo 2 až 8, m je celé číslo 1 a m‘ je celé číslo 1, nebo jejich adičních solí s kyselinou.
(Omega-aminoalkoxy)bibenzyly jsou farmakologicky účinné jako inhibitory shlukování krevních destiček.
Jak uvedeno výše, týká se vynález skupiny sloučenin použitelných jako; farmaceuticky účinných látek, jejichž struktura a systém číslování je následující:
kde Ri a Rz, které jsou stejné nebo rozdílné, znamenají vodík, alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku a hydroxyalkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo·
kde A je dvojmocný zbytek, který sestává ze dvou nebo více skupin, jako methylenu209918
(CHjh (I) kde R je vyjádřen vzorcem 1
Ri
Z
- N , \
R2 nebo 2
které budou podrobněji popsány v následujícím.
1. V případě, když R je
Ri
Z -N , \ R2 znamenají Ri a Rz, které jsou stejné neborozdílné, vodík, alkyl s 1 až 8 (s výhodou 1 až 5) atomy uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, heptyl, o.ktyl ' nebo podobně; a hydroxyalkyl s 1 až 8 (s výhodou 1 až 5] atomy - uhlíku, jako hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 5-hydroxypentyl a podobně.
2. V případě, když R je —Ч-/ je -A dvojmocný zbytek, který sestává ze dvou -nebo·, více skupin, jako- _ methylenu —CH2—, monosubstituovaného methylenu R3 R4 i - . I —C— a disubstituovaného- methylenu — C—, II
HRs kde R3, Rá -a Rs jsou nezávisle alkyl s 1 až 5 (s výhodou 1 až 3) atomy uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl nebo podobně; karboxyl; -alkoxykarbonyl se 2 až 6 (s výhodou 2 až 4] atomy uhlíku, jako methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl nebo- podobně; hydroxyl; nebo
Re
Z —CON , \
R7 kde Re a R7 je vodík nebo· alkyl -s 1 až 5 (s výhodou 1 až 3] atomy uhlíku, jako- karbaimloyl, -mietíhylikarbamoyl, dlmethylkarbamoyl, diethylkarbamoyl, propylkarbamoyl, butylkarbamoyl; a žádné nebo jedné nebo víoe -skupin jako oxy —0—, thio — S—, imiH Re
I no —N— a substituované imino- —Ν—, kde Re je alkyl s 1 až 5 (s výhodou 1 až 3) -atomy uhlíku, jako- methyl, ethyl, propyl, butyl nebo podobně; nebo hydroxyalkyl s 1 až 5 (s výhodou 1 až 3) atomy uhlíku, jako hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl nebo podobně, které se kombinují v libovolném uspořádání, počet kombinovaných skupin je - až 9 (s výhodou 7).
Příklady typických R skupin jsou následující:
1. V případě, když je R
Ri
Z —N \
Rž amino, methylaminu, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, propylamino, dipropylamino, isopropylamino, diisopropylamino, N-methyl-N-butylamino, dibutylamino, dipentylamino, dihexylamino, 2-hydroxye-thylamino, bis(2-hydroxyethyljamino, N-(2-hydroxyethyl ) -N-methylamino.
2. V případě, když je R
-N A
1- a.zii’idinyl, 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, piperidino, 1-hexamethyleniminyl, 1-heptamethyleniminyl, 1-piperazinyl, morfollno, thiazolidinyl, thiomorfolino,
3- methyl-l-prrlolidinyl, З.З^тетуМ-руггоПИпу!, 2yeteylpyrrrlididyl,
2- meteylpiperidino,
3- methylpiperidino,
4- methylliperidinр, 4tethliptperidrno,
2,4-dimethllpipedrdino,
4- methyl-l-pilerazinyl, 4-ethyl-l.-piperazinyl, 4-prрpyl-l-lilerazinyl,
4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazidyl,
4- (3-hydrрχylropyl) -1-piperazidyl,
4- (2-hydrрχyethyl) liperidino, karboxyaziridinyl,
3-karboxy-l-ate'lidiny 1,
3-karboxy-l-prrrplidinyl,
3-m'ethoxykarbonyl-l-prrуolidinyl, 2ykarbрχy-l-pyrrolidinyl,
3- dimethylkarbamoyl-l-pyrрoildinyl, 4ykarbρχypiperidinρ,
4- .methрχχkarbpnylpiperidinр,
4-dimethylkarbamoylpiperidino,
3-kaгbрχypiperidinр,
3-karbamoyl-l-pyrrolidinyl,
3- kar.bamoylpiperidino,
4- karboxy-l-hexaimethyleniminyl,
4-karbamoylpiperídino,
4-hydroxypiperidino,
3-hydroxypiperidino,
1-imidazolidinyl,
3- methyl-l-imidazolidinyl,
4- methylhexahydro-l,4-diazepinyl,
4- (2-hydroxyethyl jhexahydro-1,4-diazepinyl.
Výhodná
skupina se může vyjádřit vzorcem II
-N J (ID kde Z je skupina —CH2—, —O—, —NH—, —N—alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 5 (s výhodou 1 až 3) atomy uhlíku, a —N— —hydroxyalkyl, kde hydroxyalkyl obsahuje až 5 (s výhodou 1 až 3) atomů uhlíku; Rg a R10 je alkyl s 1 až 5 (s výhodou 1 až 3) atomy uhlíku, karboxyl, alkoxykarbonyl s 2 až 6 (s výhodou 2 až 4) atomy uhlíku, hydroxyl a
Re /
—CON \
R7 kde R6 a R7 je vodík nebo alkyl s 1 až 5 (s výhodou 1 až 3) atomy uhlíku; a r a r‘ je celé číslo 1, 2 nebo 3 (s výhodou je r+ + r‘ = 3 nebo 4).
Nejvýhodnější skupiny R jsou následující:
1. V případě, když R je
Ri /
—N \
R2 alkylamino s 1 až 5 atomy uhlíku, dialkylamino se 2 — 6 atomy uhlíku, ω-hydroxyalkylaminoi s 1 až 5 atomy uhlíku, Ν-(ω-hydroxyalkylj-N-alkylamino se 2 až 6 atomy uhlíku a bis (ω-hydroxyalkyl jamino se 2 až 6 atomy uhlíku.
2. V případě, když R je
1- pyrrolidinyl, piperidino, morfolino, 4-alkyl-l-piperazlnyl se 6 až 8 atomy uhlíku a
4-w-hydroxyalkyl-l-piperazinyl se 6 až 8 atomy uhlíku, každý z nich je. nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo dvěma skupinami jako karboxylem, alkoxykarbo-nylem se 2 ,až 4 atomy uhlíku, karbamoylem, N,N-dialkylkarbamoylem se 3 až 6 atomy uhlíku, N-alkyl-karbamoylem se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylem s 1 až 3 atomy uhlíku a hydroxylem.
Ve výše uvedeném vzorci I je zbytek Y a Y‘ vodík; halogen jako· fluor, chlor a brom; alkyl s 1 až 5 (s výhodou .1 až 3) atomy uhlíku jako· methyl, ethyl, propyl, butyl nebo podobně; hydroxyl; alkoxy s 1 až 5 (s výhodou 1 až 3) atomy uhlíku jako methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy nebo podobně; karboxyl; alkoxykarbonyl se 2 až 6 (s výhodou 2 až 4) atomy uhlíku, jako· hiethoxykarbonyl, ethoxykarbonyl nebo pod.; amino; alkylamino s 1 až 5 (s výhodou laž 3) atomy uhlíku, jako· methylami.no·, ethylamino, propylamino, butylamino nebo pod.; nebo dialkylamino se 2 až 10 (s výhodou 2 až 6 nejvýhodněji se 2 až 4] atomy uhlíku, jako, dimethylamino·, diethylamino·, dipropylamino nebo pod.
Výhodný zbytek Y a Y‘ je vodík, fluor, chlor, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyl, alkoxy s 1 až 3 atomy uhlíku, karboxyl, alkoxykarbonyl se 2 až 4 atomy uhlíku á dialkylamino se 2 až 4 atomy uhlíku.
Omiega-amincalkoxyslkupinia, uvedená ve vzorci I, může být umístěna v poloze 2 až 4 benzenového kruhu; s výhodou je umístěna v poloze 2 nebo 4 a nejvýhodněji je umístěna v poloze 2.
Ve výše uvedeném vzorci I znamená n celé číslo 2 až 8, s výhodou 2 až 6 a nejvýhodněji 2 až 4; m je celé číslo 1 až .4 š výhodou 1 nebo .2; a m‘ je celé číslo 1 až 5, s výhodou 1 nebo 2.
Specifické sloučeniny podle vynálezu jsou:
2- (4-Methylaminobutoxy) bibenzyl,
2-(2-dime thylaminoethoxy jbibenzyl,
2- (3-dimeťhylaminopropoxy) bibenzyl, 2-(4-dimiethylaminobutoxy) bibenzyl,
2- (5-dimethylaminopentyloxy) bibenzyl, 2- (6-dimethylaminohexyloxy) bibenzyl, 2- (2-diethylaminoe.thoxy) bibenzyl, 2-(3-diethylaminopropoxy) bibenzyl, 2- [ 4-diethylaminobU'toxy) bibenzyl, 2- [ 5-diethy laminopentyloxy) bibenzyl, 2-(6-diethy laminohexyloxy) bibenzyl, 2-(4-(N-methy 1-N-butylamino) butoxy ] bibenzyl,
2-)4- [ N-methyl-N- [2-hydroxyethyl) amino ] butoxyjbibenzyl,
2- [ 4-bis (2-hydroxye.thy 1} aminobutoxy ] bibenzyl,
4- (3-dimethylaminopr opoxy) bibenzyl,
4- (4-dimethy lamin obutoxy j bibenzyl,
2-(4-( 1-pyrrolidinyl) butoxy ] bibenzyl,
2- (4-piperidinobutoxy) bibenzyl,
2- (4-morfoliniořbuitoxy ] bibenzyl,
2- [ 4- (4-hydroxypiperidino) butoxy ] bibenzyl,
2-(4-( 1-piperazinyl) butoxy ] bibenzyl, 2-|4- [ 4- (2-hydroxyethyl) -piperaziny 1 ] butoxy|bibenzyl,
2-(2-( 1-aziridinyl] ethoxy ] bibenzyl, 2-[ 3- (1-azetidinyl] propoxy ] bibenzyl,
2- (3-thiomorf olinopropoxy] bibenzyl, 2-(3-( 4-methyl-l-piperazinyl ] propoxy ] bibenzyl,
2-(3-( 4-methylpiperidino) propoxy ] bibenzyl,
2-(3-( 4-hydroxypiperidino) propoxy ] bibenzyl,
2-{2-[ N-methyl-N- (2-hydroxye'thyl) amino ] ethoxy)bibenzyl,
2- (2-piperidinoethoxy) bibenzyl, 2-(7-dimethylaminoheptyloxy)bibenzyl,
2- (8-diethy lamino okty loxy) bibenzyl,
3- ( 2-dimethylaminoethoxy] bibenzyl, 3í (:3-dimethylaminopropoxy) bibenzyl,
3-[ 4- (bis (2-hydroxyethyl) aminobutoxy ] - bibenzyl,
3^(4-(1-pyrrolidinyl ] butoxy ] bibenzyl,
3- [4-dim&thylaminobutoxy Jbibenzyl,
4- (2-dimethylaminoethoxy j bibenzyl,
4- (3-dimethylaminopropoxy) bibenzyl,
4- [ 4-bis (2-hydroxyethyl) aminobutoxy ] ; bibenzyl,
4-[ 4- (1-pyrrolidinyl) butoxy ] bibenzyl, 4‘ (4-diethylaminobutO'xy) bibenzyl, 2- [4- (4-karboxypiperidino] butoxy ] bibenzyl,
2-(4-( 4-methoxykar bonylpiperidino) butoxy] bibenzyl,
2-[ 4- (4-ethoxykarbonylpiperidinojbutoxy] bibenzyl,
2-[i4-(4-propoxykarbonylpiperidinobutoxy] bibenzyl,
2-(4^ (4-karbamoylpiperidino)butoxy ]bibenzyl,
2-(4-(4-methylkarbamoy lpiper idino)butoxy] bibenzyl,
2-[4-(4-dimethylkarbamoylpiperidino)butoxy] bibenzyl,
2-[4-(4-ethylkarbamoylpiperidino)butoxy] bibenzyl,
2-[ 4-(4-diethylkarbamoylpiperldino)butoxy] bibenzyl,
2-[4- (4-propyIkarbamoylpiperidino) butoxy] bibenzyl,
2- [4- (4-dipropylkarbamoylpiperidino) butoxy] bibenzyl,
2-(4-( 3-karbamoylpiperidino) butoxy ] bibenzyl,
2- [ 4- (2-karboxy-l-pyrrolidinyI) butoxy ] bibenzyl,
2-(3-( 4-karbamoylpiperidino ] propoxy ] bibenzyl,
2-(3-( 3-karbamoylpiperidino) propoxy ] bibenzyl,
2-(3-( 4-ethoixykarbonylpiperidino)propoxy] bibenzyl,
2-(3-( 2-karboxy-l-py rr olldiny 1 ] propoxy ] bibenzyl,
2- [ 3- (3-karbamoyl-l-pyr rolldinyl ] propoxy ] bibenzyl,
2-(2-( 4-karbamoylpiperidino) ethoxy ] bibenzyl,
2-(2-( 4-karbcixypiperidino] ethoxy ]bibenzyl,
2-(2-( 2-karboxy-l-pyrrolidinyl ) ethoxy ] bibenzyl,
2- (2-dimethylaminoethoxy) -4‘-chlorobibenzyl,
2-(3-dimethylaminopropoxy)-4‘-chloroblbenzyl,
2-{4- [ 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl ] butoxy)-4‘-chlorobibenzyl,
2- (4-diethylaminobutoxy )-4‘-chloro·bibenzyl,
2- (4-dimethylaminobutoxy ] -4‘-chlor obibenzyl,
2- (4-piperidinobutoxy )-4‘-chlorobibenzyl,
2- [ 4- (1-pyrrolidinyl) butoxy ] -4‘-chlor obibenzyl,
2-(4-( 4-methylpiperidino) butoxy ] -4‘-chlorobibenzyl,
2- [4- (4-karboxypiperidmo) butoxy ] -4‘-chlorobibenzyl,
2- [ 4- (4-karbamoylpiperidino) butoxy ] -4‘-chlorobibenzyl,
2-(6-dimethylaminohexy loxy)-4‘-chlorobibenzyl,
2- (2-dimethylaminoethoxy ] -2‘-chlorobibenzyl,
2-(3-dimethylaminopropoxy )-2‘-chloroblbenzyl,
2- (4-dimethýlaminobutoxy) -2‘-chlorobibenzyl,
2-(4- [ 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl ] butoxy]-2‘-chlorobibenzyl,
2- (4-piperidinobutoxy )-2‘-chlorobibenzyl,
2-(4-( 4-methylpiperidino) butoxy ] -2‘-chlorobibenzyl,
2-(4-( 1-pyrrolidinyl) butoxy ] -2‘-chloroblbenzyl,
2-[4-(4-karboxypiperidino )butoxy]-2‘-chlorobibenzyl, ’
2- [4- (4-karbamoylpiperidino) butoxy ] -2‘-chlorobibénzyl,
2- (6-dimeťhýlaminohexyloxy) -2‘-сЫогоbibenzyl,
2-(3-dimethylaminopropoxy ]-3‘-chlorobibenzyl,
2- (4-di'e'thylaminobutoxy) -3‘-chlor obibenzyl,
2-(4-( 4-karboxypiperidino) butoxy ] -3‘-chlorobibenzyl,
2-[4-(4-karbamoylpiperidino)butoxy ]-3‘-chlorobibenzyl,
2-[ 4- (1-pyrrolidinyl) butoxy]-3‘-chlorobibenzyl,
2- (2-dimethylaminoethoxy ]-3‘,4‘-dichlorobibenzyl,
2- (3-diime.thylaminopropoxy) -3‘,4‘-dichlorobibenzyl,
2-(4-( 4-karboxypiperidino] butoxy ] -3*,4‘-dichlorobibenzyl,
2-(4-( 4-karbamoylpiperidino] butoxy ] -3‘,4‘
-dichlorobibenzyl,
2- (2-dimethylaminoethoxy) -2‘,4‘-dichlorobibenzyl,
2- (4-.dimethy laminobutoxy) -2 ‘, 4‘ - dichlorobibenzyl,
2-[ 4-(4-karboxypiperidi.no) butoxy ]-2‘,4‘-dichlorobibenzyl,
2-[4-(4-karbamoyÍpiperidino')butoxy]-2‘,4‘-dichlorobibenzyl,
2- (3-dímethylaminopropoxy) -4‘-f luorobibenzyl,
2- ( 4-dimethylaminobutoxy ) -4‘-f luorobibenzyl,
2- (4-diethylaminobutoxy) -4‘-f luorobibenzyl,
2- (4-piperidinobu.toxy) -4‘-f luorobibenzyl,
2-[4-( 4-methy lpiperidino) butoxy ] -4‘-fluorobibenzyl,
2- [ 4- [ 1-pyrrolidinyl) butoxy ] -4‘-f luorobibenzyl,
2-[4-( 4-karboxypiperidi.no·) butoxy ] -4‘-fluorobibenzyl,
2-[4- (4-karb.amoylpiperidino) butoxy ] -4‘-fluorobibenzyl,
2-[4-( 4-dimethylkarbamoylpiperidino;) butoxy ] -4‘-f luorobibenzyl,
2- [ 4- (4-ethoxykarbonylpiperidino) butoxy ] -4‘-f luorobibenzyl,
2-[ 4- (4-hydr oxypiperidino) butoxy ] -4‘-fluorobibenzyl,
2- (6-dimethylamin.ohexyloxy ] -4‘-fluor obibenzyl,
2- (2-diimethylami.noethoxy) -2‘-fluorobibenzyl,
2- (4-dimethylaminobutoxy) -2‘-f luorobibenzyl,
2-(4-dipropylaminobutoxy ]-2‘-f luorobibenzyl,
2- [4- (4-karboxypiperidino·) butoxy ] -2‘-fluorobibenzyl,
2-(4-(4-karbamoy lpiperidino·) butoxy ] -2 ‘ -fluorobibenzyl,
2-(4-( 1-pyrrolidiny 1) butoxy ] -2‘-f luorobibenzyl,
2- [ 4-4- (2-hydroxyethyl) -l-piper.azinyl ] butoxy-2‘-f luorobibenzyl,
2- (3-dimethylaminopropoxy) -3‘-f luorobibenzyl,
2-(4-4-( 2-hydr.oxyethyl)-1-piperazinyl ] butOxy-3‘-f luorobibenzyl,
2-(4-( 4-karboxypiperidino) butoxy ] - 3 ‘ -fluorobibenzyl,
2-(4-( 4-.karbamoylpiperidino) butoxy ] -3‘-fluorobibenzyl,
2- (2-dimethylaminoethoxy) -2‘-methoxybibenzyl,
2- (4-dímethylaminobutoxy) -2‘-methoxybibenzyl,
2- (4-piperidinobutoxy) -2‘-methoxybibenzyl,
2-(4-( 1-руг ro-1 i-d i ny i ) butoxy ] -2‘-ethoxybibenzyl,
2-[4-- 4-( 2-hydroxyethyl) -1-piperazi.nyl ] butoxy(-2‘-methoxybibenzyl,
2- (4-dimethylami.nobutoxy) -3‘-methoxybibenzyl,
2-{4- [ 4- (2-hydroxyethyl ] -1-piper azinyl ] butoxy)-3‘-methoxybibenzyl,
2- (3-dimethylamino.propoxy )-2‘-ethoxybibenzyl,
2- (4,^^6№γ13ΐηί.ΐΜϋΐι·ίοχν) -2‘-etl^oxybibenzyl,
2- (4-diethylamin0bu toxy) -2‘-ethoxybibenzyl,
2- (2-dimethylaminoethoxy) -2‘-hydroxybibenzyl,
2- (4-dime.thylamin.obutoxy) -2‘-hy droxybibenzyl,
2- (2-dimethylaminoethoxy) -2‘-karboxybibenzyl,
2- (4-dimethylami.nobutoxy) -2‘-karboxybibenzyl,
2-(4- [ 4- (2-hyd-rocxy e>thy i ) -1-piperazinyl ] butoxy|-2‘-karboxybibenzyl,
2-(2-dimethylaminoethoxy j-2‘-methoxykarbonylbibenzyl,
2- (4-dim-ethyla.minobutoxy) -2‘-imethoxykarbonylbibenzyl,
2- (4-dimethylaminobutoxy) -3‘-methoxykarbonylbibenzyl,
2-(3-dÍmj^^hylaminoprop^oxy )-3‘-karboXybibenzyl,
2- (4-dimethylaminobutoxy) -4‘-karboxybibenzyl,
2- (4-dimethylaminobutoxy) -4‘-.rnethoxykarbonylbibenzyl,
2- (4-dimethylami.nobutoxy) -2‘-methylbibenzyl,
2- (4-pi-peridinobutoxy )-2‘-me-thylbibenzyl,
2-(4-( 1-pyr rolidinyl) butoxy ] -2‘~e.thylbibenzyl,
2- [4- (4-karbamoylpiperidino) butoxy ] -2‘-methylblbenzyl,
2-(4-( 4-methylll-pipe^’aziIΊyl) butoxy ] -2‘-methylbibenzyl,
2- (4-di^i^ithylamin'obutoxy) -2‘-propylbibenzyl,
2- (3-dímethylaminopropoxy ] -3‘-methy 1bibenzylj.
2-(4-( 4-ka.rboxypipei^i^c^i^i^c^i) butoxy ] -3‘-ethylbibenzyl,
2- (4-dimethylaminobutcxy) -4‘-methy 1bibenzyl,
2- (3-dimethyIa.minopropoxy) -4‘-dimethyl· aminobibenzyl,
2- [ 4-(4-lkarbamoylpipe^ridin*c) butoxy ] -4‘-dimethylaminobibenzyl,
2-( 4-4- (2-^y^i^ox^^^^thy^) -1-piperazinyl ] butoxy-4‘-dimethylaminobibenzyl,
2- (3-dimιithylaminopropoxy) -S-chlorobibenzyl,
2- (4-pipe-ridinobutoxy) -5-chlorobibenzyl,
2-4- (4-methy lpiperidino) butoxy-5-chlor obibenzyl,
2-(3-dimethylaminoprcpoxy )-5-f luorobibenzyl,
2-(4-( 4-karbamoylpiperidinc) butoxy ] -5-fluorobibenzyl,
2- (4-dim-ethylaminobutoxy ] -3-methoxybibenzyl,
2-(4-( 4-^arba.mo^l^]^ii^(^i^i^i^!^no·) butoxy ] - 4‘-fluorobibenzyl, bibenzyl,
2-i (4-diethylaminobutoxy) -3-ethoxybibenzyl,
2-(4-( 4-karboxypiperidino) butoxy ] -3-propoxybibenzyl,
2- [4-bis (2-hydroxyethyl) aminobutoxy ] -3-methoxybibenzyl a
2- (4-dimethylaminobutoxy )-5-methoxybibenzyl.
Farmaceuticky vhodné adiční soli výše uvedených sloučenin s kyselinou jsou také zahrnuty do rámce vynálezu.
Rozumí se, že termín „farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou“ zahrnuje netoxické soli sloučenin podle vynálezu s aniontem.
Příkladem· těchto solí jsou hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, fosforečnany, dusičnany, acetáty, fumarany, jantarany, adipany, propionany, vínany, maleinany, citrany, benzoany, toluensulfonany a methansulfonany.
Následující uvedené sloučeniny jsou nejvýhodnější ze sloučenin podle vynálezu k inhibici shlukování krevních destiček.
2- [ 2-dimethylaminoethoxy) bibenzyl, 2-(4-dimethylaminobutoxy j bibenzyl, 2-{4- [ 4- (2-hydroxyeehyl) -1-piperaziny 1 ] butoxyjbibenzyl,
2- (4-dlethylaminobutoxy ] bibenzyl, 2-[4-(4-k1arbamoylpiperidino) butoxy y bibenzyl,
2- (4-dimethylaminobutoxy) -3‘-methoxybibenzyl,
2- (4-piperidinobutoxy ] -2‘-chlorobibenzyl, 2-(4-( 4-karbamoylpipeгidino. ] butoxy ] -4‘-fluorobibenzyl,
2- (3-diimethylaminopropoxy) -4‘-dimethylaminobibenzyl a
2- (3-dimethylaminopropoxy) -5‘-chlorobibenzyl.
Výše uvedené sloučeniny slouží pouze k ilustraci typických sloučenin podle vynálezu, aniž by omezovaly rozsah vynálezu.
Způsob přípravy sloučenin obecného· vzorce l se vyznačuje tím, že se nechá reagovat (omega-halogenalkoxy) -bibenzyl obecného vzorce lll
kde X je halogen a Y, Y‘, m, m‘ a n mají výše definovaný význam, s aminem obecného vzorce IV
R—H (IV), kde R má výše definovaný význam.
(Ornega-halogenalkoxy) bibenzyl, použitý jako výchozí látka a vyjádřený •obecným vzorcem lll, se může připravit reakcí hydroxybibenzylu obecného vzorce V
kde Y‘, Y, m a m‘ mají výše definovaný význam, s α,ω-dihalogenalkanem obecného vzorce Vl
X(CH2)nX (VI), kde· X je halogen, a n má výše definovaný význam, za přítomnosti alkálií.
Hydroxybibenzyl vzorce V se připraví hydrogenolýzou karbinolu získaného· Grignardovou reakcí benzyychloridu obecného vzorce Vll
CHLct
V) kde Y‘ a m‘ mají výše definovaný význam, a hydroxybenzaldehydu obecného · vzorce VIll
ír)m (Vlil) kde Y a m mají výše definovaný význam [viz Ann. 433, 237 (1923) a Bull. Chem. ' Soc. Japan 33, 681 (1960)].
Hydrogenolýza se provádí za přítomnosti kyseliny a katalyzátoru, např. paládia na uhlí.
Dalším způsobem se připraví hydroxybibenzyl hydrogenací stilbenu, získaného Wittigovou reakcí substituovaného benzaldehydu obecného· vzorce lX
kde Y a m mají výše definovaný význam, a trffenyffosfoniové soli bei^i^z^yl^lhl.oridu obecného vzorce Vll, za · přítomnosti paládia jako katalyzátoru [viz J. Med. Chem. 20 1557 (1977) a Chem. Pharm. Bull. 25 706 (1977)].
Amin vzorce lV reaguje s ekvimolárním množstvím (omega-hal·ogen-alkoxy)bibenlzy209918 lu vzorce - III. - Avšak použití přebytku aminu urychluje reakci.
Normálně je množství použitého aminu v rozmezí 1 až 100 molů na mol (omega-halogen-alkoxy) bibenzylu.
Reakce se může provádět bez přídavku rozpouštědla. Avšak použitím inertního rozpouštědla umožňuje - homogenní -reakci. Příkladem rozpouštědla je voda, dioksan, tetrahydrofuran, dimethylformamid, nižší alifatické alkoholy ' a jejich směsi. Reakční teplota není kritická, avšak normálně se pohybuje v rozmezí teploty místnosti až 150 °C. - - Reakční doba - - se mění v závislosti na reakční · teplotě a reaktivitě · výchozích látek, . avšak normálně · je v rozmezí 10 minut •až 40· hodin.
Přítomnost zásady, která neutralizuje halogenovodík vytvořený . v průběhu reakce, urychluje reakci.
Příkladem zásady je anorganická zásada jako hydroxid · draselný, · hydroxid sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný apod.; a · terciární - amin jako - pyridin, triethylamin apod.
Množství · použité · zásady je - normálně ' - v rozmezí 1 až 5 - molů na , mol {.omega-halo- gen-alkoxy)bibenzylu. - Když, - . není přítomna zásada, reaguje (omega-aminoalkoxy Jbibenzyl dále s halogenvodíkem' vytvořeným během reakce a přemění se , na adiční sůl s kyselinou.
Požadovaná · adiční - · sůl s .'kyselinou se může běžně připravit odstraněním přebytku aminu- -a rozpouštědla, převedením adiční soli (omega-aminoalkoxy) bibenzylu s kyselinou na jeho volnou formu přídavkem, vodného roztoku silné zásady jako hydroxidu· sodného, , - hydroxidu- , draselného - nebo pod., extrakcí rozpouštědlem , jako, -éterem,- chloroformem, benzenem nebo - pod. a neutralizací - žádanou kyselinou. - Jiný způsob - spočívá v odstranění soli derivátu kyseliny karboxylové - za použití ionexu, -rozpuštěním v nižším alkoholu, např. -methanolu a ethanolu·, a potom přidáním žádané kyseliny.
(Omega-aminoalkoxy Jbibenzyl, kde- - R3, R4 nebo Rs je alkoxykarbonyl, se připraví este- rifikací příslušného (omega-aminoalkoxy·)- bifenylu, kde R3, R4 netto Rs je karboxyl,při teplotě v rozmezí 50 až -150 °C po dobu 1 až 10 - h v alkoholu - (RsOH, R4OH nebo- RsOH) - za použití kyselého- katalyzátoru.
(Omega-aminoalkoxy)bibenzyl, kde - R3, - R4 nelx- Rs je- karboxyl, se přemění na příslušný halogenid kyseliny působením haloge- načního- činidla, např. thionylchloridu, nebo chloridu fosforečného, za nepřítomnosti nebo přítomnosti rozpouštědla, např. oxychlo- ridu fosforečného, při teplotě 20 až 100 °C. Amidace halogenidu kyseliny aminem obecného vzorce X
Re <
/
Η—N
X R7 (X), kde R6 a R7 mají -výše definovaný -vý.znam, se provádí - v rozpouštědle, např. vodě, tetrahydrofuranu, dioxanu, -nebo- chloroformu - za přítomnosti zásaditého· - katalyzátoru při -teplotě --—20- až - 50- °C po· dobu 0,5 až -5 h.
Farmakologické- zkoušky (omega-aminoalkoxy Jbibenzylů - podle - vynálezu demonstrují - jejich antikoagulační účinnost, obzvláště účinnost proti shlukování krevních destiček a- tyto· sloučeniny jsou vhodné pro - léčení a - prevenci trombózy. Jejich účinek -proti shlukování krevních destiček se může demonstrovat zvýšením nebo snížením· hodnoty -shlukování -destiček způsobeným podáním sloučenin podle -vynálezu králíkům.
Hodnocení sloučenin podle - vynálezu vzhledem - k jejich účinkům proti- shlukování krevních destiček se provádí podle turbidometrické metody popsané - G. V. R. Bornem, Nátuře 194, . 927 (1962).
Shlukování destiček - - se -měří za použití plasmy bohaté - na destičky připravené ze směsi citranu - - sodného- a krve, - která - byla shromážděna -z krční tepny - samečků bílých králíků - japonského- druhu. Použije se . suspenze hovězího· kolagenu ve - fyziologickém roztoku, - aby .nastalo shlukování destiček. Shlukování krevních destiček u králíka se vyvolá přidáním - suspenze kolagenu, - -aby se získalo'· - 10 až 15 pg kolagenu - na - mililitr. Zároveň - se .. -provádějí zkoušky -při - 37 °C . . - při hladině destiček - 4 - x 105/mm3. - K - plasmě - bohaté na - destičky se přidá- -roztok sloučenin podle - vynálezu . ve fyziologickém- - roztoku. Po - -3min.utové- preinkubaci plasmou -bohatou na destičky, se přidá kolagen, - aby -nastalo shlukování destiček. Procentuální inhibice se vypočítá srovnáním s kontrolním- vzorkem.
Za použití výše uvedeného· postupu se porovnají sloučeniny podle vynálezu s -aspirinem;
Koncentrace - sloučeniny v mikromolech způsobující - -50% inhibici shlukování - destiček (I50·) -a - LD50, což bylo- vypočteno· - Litchfield-Wilcoxonovou metodou, je uvedena . - v tabulce I.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat jakýmkoliv způsobem, aby nastala - ' inhibice shlukování krevních destiček - - u - teplokrevných živočichů.
Např. - se mohou sloučeniny podávat - --parenterálně, - subkutánně, intravenózně, - intramuskulárně nebo intraperitoneálně. Střídavě nebo současně se může podávání sloučenin provádět také orálním způsobem. Podávaná dávka závisí na věku, zdraví a váze pacienta, druhu případného- současného léčení, opakování dávky -a povaze žádaného účinku. Obecně se pohybuje denní dávka ú209918 činné slkOžky v rozmezí 0,5 až 50 mg/kg tělesné váhy. K dosažení žádaného výsledku je normálně účinné množství 1 až 30 mg/kg za den, v jedné nebo více· dávkách za den.
Sloučenina podle vynálezu se může použít v dávkových formách jako tabletách, kapslích, balených práškách, nebo· kapalných roztocích nebo elixírech pro orální podání, nebo· sterilních kapalných přípravcích jako roztokách nebo suspenzích pro .parenterální použití. V těchto· přípravcích je obsažen kromě aktivní látky podle vynálezu pevný nebo kapalný notoxický farmaceutický nosič pro účinnou složku. Pevný nosič může být také kapsle běžného· želatinového typu. Nebo se může účinná látka tabletovat ,s nebo·· bez adjuvans, nebo se může použít ja^lto· balený prášek. Tyto kapsle, tablety a prášky obsahují obecně 5 až 95 % hmot, a s výhodou 25 až 90 % hmot, účinné látky. Tyto dávky s výhodou obsahují· 5 až 500 •mg účinné látky, nejvýhodnější je 25 až 250 mg.
Farmaceutický nosič může být sterilní kapalina jako voda a. oleje, včetně získaných z ropy, živočišného, rostlinného nebo syntetického· původu, jako podzemnicový olej, sójový olej, minerální olej, sezamový olej' apod.
Obecně je fyziologický roztok, vodné roztoky, dextrózy a příbuzných cukrů, a glykoly jako propylenglykol a polyethylenglykol, výhodným· kapalným' nosičem, 'zejména ' pro injekční roztoky obsahuje fyziologický roztok běžně 0,5 až 20 ·% hmot, a· s výhodou 1 až 10 % hmot, účinné látky.
Jak bylo uvedeno výše, je pro· orální podání vhodná suspenze nebo sirup, ve kterém · je normálně obsaženo· 0,5 až 10 % hmot, účinné látky. Farmaceutickým nosičem může být v tomto přípravku vodné vehlkulum, jako aromatická voda, sirup nebo farmaceutický sllz.
Vynález bude blíže objasněn v následujících příkladech, aniž by omezovaly rozsah vynálezu.
Příklad 1
Roztok 3,19 g 2-(3-brompropoxy)bibenzylu v 60 ml ethanolu a 30 ml · 50% · vodného roztoku dimethylamlnu se nechá stát 20 hodin při teplotě místnosti. Ethanol a přebytek dimethylaminu se oddestiluje ve vakuu, přidá se 2 N vodný roztok hydroxidu sodného a reakční produkt se extrahuje isopropylethérem·. Isopropyletheoový roztok se suší bezvodým síranem sodným a potom se přidá 20% ethanolický roztok chlorovodíku. Vzniklá sraženina se odfiltruje a překrystaluje ze směsi ethanol-ether za vzniku
2,88 g (90% výtěžek) 2‘(3i-dimethylamiňqpropoxyjbibenzyl-hydrochiorldu, t. t. 134 ěž 136 °C.
Púo C19H25NO . HC1 vypočteno:
71,314 0% C, · 8,19 % Pí, -41,.38 % N; n · fil -O •yůii.iO ·
71,20 % C, 8,23 ·% H, 4,30 ·% N.
Příklad ' 2
Roztok 3,33 g 2-(4-brombutoxy)bibenzylu a 6 g píperazinu ve 20 ml ethanolu se zahřívá 10 h pod zpětným chladičem. Ethanol a přebytek píperazinu se oddestiluje ve vakuu, přidá se 2 N vodný roztok hydroxidu .sodného- a reakční produkt se extrahuje benzenem. Benzenový roztok se· suší bezvodým síranem sodným a destiluje se · ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethyletheru , a potom se přidá 20% ethanolický roztok chlorovodíku. Vzniklá sraženina se odfiltruje a překrystaluje ze směsi ethanolether a získá se 3,09 g (750Λ výtěžek) · z 2-(4-(l-piper azinyl) butoxy· ] blbenzyl-dlhy drochloridu, 11. 134 až 140 °C.
Pro C22H33N2O . 2HC1 vypočteno:
64,23 % C, 7)84 ·% H, 6,81 % N; nalezeno:
63,99 % C, · 7,51 0b H, 6,77 , % N.
Příklad 3
K roztoku 1,9 g 4-piperidinkarboxyloivé kyseliny a 1,2 g hydroxidu sodného v 50 ml· ethanolu se přidá po kapkách pod zpětným chladičem 5 g 2-(4-brombuto-xy)bibenzylu. Zahřívá se pod zpětným chladičem· dalších 30 minut a reakční směs se zahustí ve vakuu, aby se odstranilo rozpouštědlo. Ke zbytku se přidá voda a pH směsi se potom' upraví 2 N kyselinou chlorovodíkovou na 2 — 3. produkt se extrahuje chloroformem. Chloroformový extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a získá se 4,8 g (77% výtěžek) 2-(4-( 4-karboxyplperidln.u) butoxy jribenzyl-hydrochloridtι, t. t. 155 až · 162° Celsia.
Pro C24H31NO3. HC1 vypočteno:
68.97 % C, 7,72 % Η, 3,35 0/0 Ν; nalezeno:
68,69 % C, 7,83 % H, 3,11 0/0 N.
Příklad 4
Roztok 2 g 2-(2-bromethoxy)bibenzylu a 1,7 g 4-piperidinkarboxamidu ve 20 ml tetrahydrofuranu a 10 ml vody se míchá 10 hodin při 70 °C. Reakční směs se koncentruje a ke zbytku se přidá 1 N vodný roztok hydroxidu sodného. Vzniklé krystaly se odfiltrují, dobře se promyjí vodou a potom se překrystalují z ethanolu a získá se 1,9 g (82% výtěžek) 2-[2-(4-kar^b^a^m^o^y^]^fiil^e^.ridjnojethoxy]bibenzylu, t. t. 60 až 63 °C.
Pro C22H28N2O2 vypočteno:
74.97 % C, 8,01 o/0 H, 7,95 % N; nalezeno:
74.81 % C, 7,90 % H, 7,91 % N.
Příklad 5
K roztoku 3 g 2-[4-(4-karboxypiperidino)butoxyjbibenzyl hydrochloridu ve 30 ml ethanolu se přidá po kapkách 0,9 g thionylchloridu. Reakční směs se míchá 1 hodinu, zahřívá se 30 minut pod zpětným chladičem, koncentruje se ve vakuu a potom se překrystaluje ze směsi ethanol-ether -a získá se 2,8 g (87o/o výtěžek] 2-[4--(4-ethoxykarbonyl,piperldmo)butoxy]bibenzyl-hydrochlořidu, 11. 84 až 87 °C.
Pro- C26H5NO3. HC1 vypočteno:
70,01 % C, 8,14 % H, 3,14 % N; nalezeno:
69.82 «/o C, 8,01 0/0 H, 3,33 % N.
Příklad 6
K 6,0 g 2-[4-(4-karboxypiperidino)butoxy]bibenzyl-hydrochloridu -se přidá po kapkách za míchání 15 ml thionylchloridu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Při průběhu reakce se stane reakční směs homogenní. Po skončení reakce se přidá bezvodý ether a vzniklý olejovitý produkt se dvakrát nebo, třikrát dobře promyje bezvodým etherem. K promytému oleji se přidá bezvodý ether a směs se nechá stát za vzniku krystalického 2-[4-(4-chlorkarbonylpiperidinoi)butoxy]bibenzyl-hydrochloridu, který -se dostatečně -suší pro použití v .následující reakci. K roztoku 10 ml 50% vodného- roztoku dimethylaminu a 10 mililitrů tetrahydrofuranu -ochlazeného v lázni led-sůl se rychle přidá ' - za míchání
1,5 g. kryttalikkého' 2-[4-(4-chl.orkaboony- piperidino)butoxy]bibenzyl-hydrochloridu. Směs se nechá reagovat 1,5 hodiny a potom se koncentruje. Ke koncentrátu se přidá 2 N - vodný roztok hydroxidu- sodného a produkt se -extrahuje etherem. Etherový extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se bezvodým síranem sodným. K etherovému roztoku se přidá 20% -ethanolický roztok chlorovodíku za vzniku sraženiny. Překrystalováním: ze směsi etherethanol se získá 1,2 g (78% výtěžek ) 2-(4-( 4-dimetéylkarbamonlpiperidino- ) butoxyjbiben.zyl-éydrochl0'ridu, t. t. 159 až 160 °C.
Pro C26H36lNrOž. HC1 vypočteno:
70,17 o/θ C, 8,38 0/0 H, 6,29 % N; nalezeno:
69,79 0/0 c, 8,23 % H, 6,41 ,% N.
Příklad 7
Roztok 3,0 g 2-(4-brombutoxy)-2‘-célorbibenzylu v 15 ml 50% vodného roztoku dimethylaminu a 15 ml -tetrahydrofuranu se míchá při teplotě místnosti 5 hodin. - Reakční -směs se koncentruje a ke koncentrátu se přidá 2 N roztok hydroxidu sodného. Produkt se extrahuje - etherem, dohře se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a potom se suší bezvodým síranem sodným. K etherovému roztoku se přidá
20.% ethanolický roztok chlorovodíku za vzniku bílých krystalů. Překrnstalováním' ze směsi ethanol-ether se získá 2,8 -g (93:·% výtěžek ) 2- (4-dimethylaminobutoxy) ^‘-chtorbib·enzyI-hydrocéloridUi t. t. 122 -až 123 °C.
Pro C20H26NCIO-HCI vypočteno:
65,22 % C, - 7,39 '% H, - 3,80 % N;
nalezeno:
65,51 o/o C, 7,09 % H, 3,81 0/0 N.
Příklad 8 ......
Roztok 3,0 g 2-(4-brometéoxy)-2‘-metéoxnbibenznlu a 2,3 g 4- ^-hydr-oKy-ethyl )piperazinu ve 30 ml tetrahydrofuranu a- 10 ml vody se míchá 8 hodin při 70 °C. Po skončení reakce se zpracuje stejně jako v příkladu - 8. Překrnstalová·nim ze -směsi methanol-ether se získá 2,8 g (73% výtěžek) 2-4- [ 4- (2-hydroxyethy 1) -1-piperazinnl ] butoxyl2‘lmethoxybihenzyldiéndrochlσri!dUi -t. t. 188 až 191 °C.
Pro C25H36NW3-2 HC1 vypočteno
61,85 % C, 7,89 % H, 5,77 % N;
nalezeno:
61,94 0/0 C, 8,19 -% H, 5,61 ,% N.
ьо © 4ti
LQ
Q £0 g ·
LOЮ rHCD
CMCM o
in
CD
Cd“
CD 00
CD O cd N '>>
7S й cd
Д 'CQ
4_i ó
s
CD
S
ГС
Д
Γ-Ι
O
co o 00 co М1“ m“
O ζ0 CM rH m“ Ml“
M1
Οσ> co“
CO CD co“ co“
CD 00 in lo CD 00 rH 00
тн cm_ ^uo CD 1Л CX tx~
oo“ oo“ co“ oo“ co“ co“ oo“ co“
м o
COCM^
1—i г-1 IX Cx
CD M M^ co cm“ cm“ tx t>
O CD O CX **
CM tx tx
CD
Ml 2 00 Ή >N cd co Ml CD 05 >N CO
ΧΛ 'to ř-< Оч rH
O
Д rc ω
ГС
ГС
rc
E ГС ГС
X rc rc
HC1 1 106 71,34 8,19 4,38 až 111 71,11 8,19 4,05
ГС
tQ rc tQ rc л rc Ю rc F5 rc rc rc to tQ Ж z ьо z
ω ω o ω ω ω ω ω ω ω
\ / z \z \ / Ζ s /
00 Μ1 LO CD M<
CM CM CM CM CM
τΗ CM 00 M< LO
b
СЭ
03. NT
Λ tí d
Sp .p θ' Θ co
CN
CN co
CO rH 12 in in o oo co Ή b* CD CD in b co co
b CO o° m b b b b CO. b 00 uo Ή CD 1П. ON
co CO* co co co co co 00 cd cd* co co* co to* co co
>0 N CD 0) Cíl ~ > od > z
Д
P-4 Q
X Q
CD
&
X > T? S X .& O 55
O co
I
CM O rH O CO- rH Φ rH Φ rH Q CM b b> CD O
3. CD cnco. CD. co CD. CO. UD Φ rH. σ> b- 3.CM.
cd ctT co co co co 00 CO* b b 00 00 nv аз co*
b> co ”Φ CM
CO co b. b>
co o 03 CD >N ti
O O b CM CD CO CO Oj rH 0 CD CO b tn
co. o co.cn CM.CM CN 05 Φ C CMtH 0 co
cd cd co co O* O* φ co“ co co co co bb
CO co b b b b CO co b b CD CD CD CO
Λ1 o 0 O Φ 0 &
CD UD CM uo <2 'Φ Φ o 3 b 00 Φ
>Ť3 'ti CM rH CM rH CO rH rH 3 b rH
ř4 tH >N rH >N rH >N rH rH >N 'ti S-i
ti cd ti ti ti ci ti
CN
CN CN
CN CN
CN CN ω
x
CN
CD X o X CN
X X X X X X X . X
X X X X X X X / X
Φ 'Φ Φ
CM
CM со
Φ χφ
CM CM
CM CM
CM CM
b oo CD CD rH CM CO
rH rH rH 3
СМ
ь.
ю оо^
CD о
со ю СП о СП со щ
<э оо ип со оо сп
со со со со со со со
cd
ст> σ> о Ю r-Ч ш см
cd со см слеп гЧ со
оо оо О) СП оо СО сп сп
ф) СО т-Ч Ш о ю Ьч со
м< см о со О *Ч
см см со со со со со со
1> г- г» о
>N «5 сп см см
СО
r-Ι >ν
CÚ
см
СМ см
НС1 1 169 71,94 8,45 4,20 až 171 71,87 8,35 4,08
СО см
ю со
см см см
ю гЧ гЧ со ь.
гЧ гЧ
(pokračování tabulky 1)
Vzorek Sloučenina Způsob 1.1. Elementární analýza I50 LDso
č. у/ prípra- (°C) (μΐηοΐ) (mg/kg
N О CD Юч ίχ га > Z Ж
С д ω
О О Ж Q
LO гЧ Ф CO co co Ю r4 СЛ гЧ сл со см т-4
СО^гЧ^ т-ч^со^ 00 т-Ч сл^сл^ см~ см~о~ ф^со^
Co LT? co co !> О? со со со со со со ссГ to
см ш Ф гЧ СО гЧ гЧ о со со оо сл О) Ф 00 Ф
о. со г-^со 'Φ 1О CD СП~ со~см~ 00 ΙΟ CD^OO^
(< (< ад со со оо оо (< оо оо оо оо Г<
о» СЛ Ф см Ш t-ч т-Ч О' СЛ О' Т-Ч сл со со О-
(Л со о ю О СЛ сл ад~ Г-^ т-Ч тН со со~ ад гЧ сл
оо со о Сл ю ад ф ф о Ст) о о ад ад сл ад
СО СО Ьч со о о t-x о со о о со ад ад ад
см со ад о о ф ад
ю ю ад гЧ ф Г4* ад ад о О со О) 2 Ю Ф 1Л 2 см Ф 00 см т-Ч Ф ф гЧ гЧ гЧ
т-Ч >м оо >N га т-Ч >03 га Ф >N Ф >N Ф >Ы т-Ч >N
ей га Сй cd cd
со ю Ф ф со со со ф
0 F—4 ω G
ж Ж ж
to
o 1 ° 1 1 1
in o CD
CM 1 CM ’ 1 1 rH
CM CD in 1 Ю 1 °-
CD 1 o г-1 1 rH o
ca N '>» f—4 cd rt ca д 'ca 4-J rt ω S č S ca
>н
M4 bx ID 0Q Ю rH ID CD °θ tO rH t^CD rH xýi to~ **1 ID r-l ^1D O CM О'CD rH CD o. in to oo ID' хф
CD 00 c0~ CO~ 1O CD~
O? oT co co in in co in id cd oo 00 oo co co oooo oo CM
CD CO CD ID 1П О' О'
to o s oo rH CD rH CM CO ID O b* CO rfi 00 co CD Я CD CD CM rH 00 OO O CD ID
ID 00 ID rH 00 rH O rH Ю Ή СО T-H s CM CM rH
oo >N rH >N T—1 >N t—1 >N >N >N >N >N 14 >N >N
rt rt rt ca rt ca ca cd ca rt
to co to 00 ю 00 о. О' to
I o δ δ δ г—< о δ г-1 ω δ о
1 Д Д CM к д см Д Д Д д д
Д Д Д Д Д д' Д д д д
tO X ю ť·) со
to Д to д tc д д и Д Q д д о д ω
Д ω o сэ ω w 1 , см см Д t о 1 Q см
o O О о 1 см д о о
1 < w · ω ω СМ о
CM CM 00 00 о О 1 см 1 СМ
X Д Д д Д д Д Д д Д
TJ1
Ф
CM CM cm CM
CM CM CM
CM CM CM
ю 00 CD О гН СМ 00 М4 ю CD
см см СМ 00 00 00 00 00 со 00
0 9 9 18
1 l 1 1 1 g 1 1 3 O LD
o <*> i 1 1 “ 1 ' co
co rH 1 1 1 o o г—1
СО Ν Ž? Та д cd
Д 'со Ч—' д ω е ώ
S
X) ο ω °Д
Λ
> cd
o СЧ ld CD Ю 00 t\CD rH tx O Ol oq T-1 LD rH co co oo ID 00 CD Ox cn CO CD 00 00 tx^oo xr< oo . OO fx tx 00 T—1 O
00 rH
tx cď co co co к tx к t< I> tx tx tx tx !>·[< t< tx t< r<
00 ld o OO rH rH tx
00 tx co~ tx~ in CO CD CD^ 00
00 oo CO CD oo cn tx tx
uo LD CD CD CD CD LD LO CD CD
LO rH 00 ID
OJ tx 00 LO CM rH <5 00 LD
rH rH CM 00 ID rH
rH >N t—1 >N >N >N rH >N
cd cd Д cd
CD ID tx tx oo 00 rH CM LD
CO~ CO cm CD t—1 CO CD rH CO
co co CO tx co oo CM cm co co
CD co co CD CD CD tx tx CD CD
00 tx
rH rH rH >N CM rH tx 00 rH CM oo °0 >N cd ld2 CO “ rH >N3
<0 cd
00 00 rs 00 00 tx oo tx oo 00
g ¢4 X O G G G G G G G G
X CM o Si X X CM X X X X X X
Ж X X X X X X X X X
G G G G G G G r fa fa fa 1
f CM CM CM CM CM Mí
X X X X я
5J1 ’Φ ’Φ oq
”Φ CD
Tjí см oq <n oq oq
co CD O rH CM
00 CO 00 Ml ”Ф M1
oq oq xj<
cm oq
OO Tf ld co χφ TJ1 xr -Φ
co хл co co co
co co
CO CM in CO ^сд °^°l· oo oo oo co o 00 co
CD гД oo
СП о со СП со со со СП ю СМ гЧ гЧ 4^1
СП О 1Ω ср со см о СО 1П О) rH ОД
Ьч Гч О? оо оо оо оо оо оо Ьчсо оо оо
oo
Od oo oo
см со 31 О гН СП гН СТ) ш О гЧ СП ю гЧ 0О СО гН
О* Чф 'ψ ю СО гЧ со ю оо~ гЧ тд со со едем гЧлСО
NS см см ш ю со со см со О О) Ш 1О
со со со со со со Ьч t>4 со со Ь Ьч со со ср со СО СО
t*4 Оф CM си 5 со ___1 ГТ) со Ьч ’ф 00 Ю 5 ^g tx O) in Ф
гН гЧ >N xtfi rH >Ν гЧ >ν cd г-1 гЧ >N СП i”1 ГЧ >N §5 >N in rH rH >N rH rH >C/J 'cd ř-<
cd cd cd cd cd cd CX
оо 00 00 o 00 00 oo b 00
r-H ω o o o l-H o r~-4 O G 5
Д Д Д Д Д CM Д CM X CM X

Claims (3)

PŘEDMĚT VYNALEZU
1. Způsob přípravy (oimega-aminoalkoxy )bibenzylů obecného vzorce kde R je
Ri /
—N \
R2 kde Ri a R2, které jsou stejné nebo rozdílné, znamenají vodík, alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, a hydroxyalkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo· kde X je halogen a Y, Y‘, m, m* a n mají výše definovaný význam, s aminem obecného vzorce IV
R-H , (IV) kde R má výše definovaný význam.
2. Způsob přípravy podle bodu i sloučeniny obecného vzorce I kde R je kde A je dvojmocný zbytek, který sestává ze dvou nebo více skupin, jako methylenu —CH2— a monosubstituovaného· methylenu
Rs —C- ,
H kde R3 je alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo hydroxyl, a žádné nebo jedné skupiny nebo více skupin jako oxy —O—, thio —S—, imino
H —N— a substituované imíno
Re
I
-Ň- , kde Rs je alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo hydroxyalkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, které se kombinují v libovolném uspořádání, počet kombinovaných skupin je až 9, substituent Y a Y‘ je vodík, ,n je celé číslo· 2 až 8, m je celé číslo 1, a m‘ je celé číslo· 1, nebo jejich adičních solí s kyselinou, vyznačený tím, že se nechá reagovat (omega-halogenalkoxybibenzyl obecného vzorce III kde A je dvojmocný zbytek, který sestává ze dvou nebo více skupin, jako· methylenu —CH2— a monosubstituovaného· methylenu
R3 —0— ,
H kde R3 je karboxyl, alkoxykarbonyl se 2 až 6 atomy uhlíku nebo
Re / —CON \
R7 kde Re a R7 je vodík nebo alkyl s 1 až .5 atomy uhlíku, které se kombinují v libovolném uspořádání, počet kombinovaných skupin je v rozmezí 2 až 7, substituent Y a Ý‘ je vodík, n je celé číslo 2 až 6, m je celé číslo 1 a m‘ je celé číslo 1, nebo, její adiční soli s kyselinou, vyznačený .tím, že se nechá reagovat (omega-halogenalkóxy) bibenzy 1 obecného vzorce III kde X je halogen a Y, Y‘, m, m‘ a n mají výše definovaný význam, s aminem obecného vzorce IV
R—H , (IV) kde R má výše definovaný význam.
3. Způsob přípravy podle bodu 1 sloučeniny obecného vzorce I kde Ri a Rz, které jsou stejné nebo rozdílné, znamenají vodík, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku a hydroxyalkyl s 1 až 5 .-atomy uhlíku, nebo kde . A . . je dvojmocný zbytek, který sestává ze dvou nebo více skupin, jako- methylenu —CHz—, monosubstituovaného. methylenu
R3
I -οΙ
H a disubstituovaného methylenu
Rá I R ' R5 kde R6 a R7 je vodík nebo alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, a žádné nebo jedné nebo více skupin jako· imino
H
I —N— a substituované imino
Re —N— , kde Re je alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo hydroxyalkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, 'které se kombinují v libovolném, uspořádání, počet kombinovaných skupin je 'v rozmezí 2 až 7, substituent Y a Y‘ je vodík, halogen, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyl, alkoxyskupina. s 1 až 5 atomy uhlíku, karboxyl, alkoxykarbonyl se 2 až 6 atomy uhlíku nebo
Re / I , \
Rio kde R9 a .Rio je vodík nebo alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, n je celé číslo 2 až 8, m je celé čísslca 1 až 4, a m‘ je .celé . číslo 1 až 5, nebo· její adiční soli s kyselinou, vyznačený tím, že se nechá reagovat (omega-halogenalkoxy) bibenzyl obecného vzorce III
OiCH^X
Mm kde X je halogen, a Y, Y‘, m, m‘ a. .n mají výše definovaný význam, s aminem- obecného' vzorce IV
R-H , (IV) kde R má výše definovaný význam.
kde R3, R4 a Rs je alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, . karboxyl, alkoxykarbonyl se 2 až 6 atomy. uhlíku, hydroxyl nebo
Rs /
—CON , \
R7
Severografia, n. p., závod 7, Most
CS786561A 1977-10-07 1978-10-09 Method of preparation of the (omega-aminoalcoxy) bibenzyles CS209918B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS794084A CS209917B2 (cs) 1977-10-07 1979-06-13 Způsob přípravy (omega-aminoalkoxy) bibanzylů

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP52120710A JPS6021578B2 (ja) 1977-10-07 1977-10-07 （オメガ−アミノアルコキシ）ビベンジル類
JP8583378A JPS5513222A (en) 1978-07-14 1978-07-14 Aminoalkoxybibenzyl and its acid addition salt
JP9404478A JPS5520740A (en) 1978-08-01 1978-08-01 Aminoalkoxybibenzyl and its acid addition salt

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS209918B2 true CS209918B2 (en) 1981-12-31

Family

ID=27304972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS786561A CS209918B2 (en) 1977-10-07 1978-10-09 Method of preparation of the (omega-aminoalcoxy) bibenzyles

Country Status (13)

Country Link
US (2) US4220603A (cs)
EP (1) EP0001759B1 (cs)
CA (1) CA1105931A (cs)
CS (1) CS209918B2 (cs)
DD (1) DD139255A5 (cs)
DE (1) DE2861477D1 (cs)
DK (1) DK152040C (cs)
ES (2) ES474575A1 (cs)
FI (1) FI69840C (cs)
HU (1) HU178306B (cs)
IT (1) IT1099778B (cs)
NO (1) NO146744C (cs)
SU (1) SU786883A3 (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5832847A (ja) * 1981-08-20 1983-02-25 Mitsubishi Chem Ind Ltd （３−アミノプロポキシ）ビベンジル類
JPH02304022A (ja) * 1989-05-18 1990-12-17 Mitsubishi Kasei Corp セロトニン拮抗剤
CA2110251A1 (en) 1992-11-30 1994-05-31 Koichi Fujimoto Alpha, omega-diarylalkane derivatives, their preparation and their use in the treatment and prevention of circulatory diseases and psychosis
US5843983A (en) * 1996-02-15 1998-12-01 Sankyo Company, Limited Diphenylethane compounds containing a saturated heterocyclic group, their preparation, and their therapeutic use
KR101653816B1 (ko) 2014-06-25 2016-09-06 주식회사 대희화학 결정형 사포그릴레이트 옥살산염 일수화물 또는 이의 무수물

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3164607A (en) * 1961-01-10 1965-01-05 Upjohn Co 2-phenyl-3-(tertiary amino alkoxy) phenyl-indenes
US3077472A (en) * 1961-03-21 1963-02-12 Univ Kansas Res Foundation 3-[4-(aminoalkoxy)-phenyl]-4-(4-oxyphenyl)-alkanes and alkenes
GB945864A (en) * 1961-08-18 1964-01-08 Richardson Merrell Inc Substituted triphenylethane
GB1063744A (en) * 1964-05-25 1967-03-30 American Cyanamid Co 4-substituted-4'-tertiary aminoalkoxy biphenyls
US3476767A (en) * 1965-10-11 1969-11-04 Ciba Geigy Corp 1,2-diaryl - 6 - tertiary amino lower-alkoxy-3,4-dihydro naphthalenes
BE754405A (fr) * 1969-08-05 1971-02-04 Thomae Gmbh Dr K Nouveaux beta-aryl-2-aminoalcoxystyrenes
DK154070C (da) * 1975-06-19 1989-02-27 Mitsubishi Chem Ind Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 1-(omega-aminoalkoxy)benzenderivater
JPS598265B2 (ja) * 1975-06-19 1984-02-23 三菱化学株式会社 オメガ − アミノアルコキシビフエニルルイ マタハ ソノサンフカエンノセイゾウホウ
US4024282A (en) * 1975-11-25 1977-05-17 Mitsubishi Chemical Industries Ltd. Pharmaceutically active 2-(3-alkylaminopropoxy)diphenylmethanes
US4001216A (en) * 1975-10-30 1977-01-04 American Home Products Corporation Aminoalkyl ethers of 2,2'- and 3,3'-dihydroxydesoxybenzoin

Also Published As

Publication number Publication date
IT7828531A0 (it) 1978-10-06
DE2861477D1 (en) 1982-02-18
EP0001759B1 (en) 1981-12-30
SU786883A3 (ru) 1980-12-07
NO146744C (no) 1982-12-01
FI69840B (fi) 1985-12-31
NO783399L (no) 1979-04-10
FI69840C (fi) 1986-05-26
ES474575A1 (es) 1980-01-16
US4323568A (en) 1982-04-06
NO146744B (no) 1982-08-23
DK441878A (da) 1979-04-08
US4220603A (en) 1980-09-02
IT1099778B (it) 1985-09-28
DD139255A5 (de) 1979-12-19
HU178306B (en) 1982-04-28
DK152040C (da) 1988-07-11
DK152040B (da) 1988-01-25
FI783049A7 (fi) 1979-04-08
EP0001759A1 (en) 1979-05-16
CA1105931A (en) 1981-07-28
ES480091A1 (es) 1980-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI91862B (fi) 2-/2-/4-/(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli/-1-piperatsinyyli/etoksi/-etikkahapon ja sen dihydrokloridin valmistusmenetelmä
AU703350B2 (en) Novel n-aminoalkylfluorenecarboxamides; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
DK155796B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl)ethoxy)-eddikesyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf
PL69767B1 (en) 11-substituted 5 11-dihydro-6h-pyrido(2 3-b)(1 4)benzodiazepin-6-ones [us3660380a]
US3974158A (en) 2-(Substituted anilino)methylmorpholines
US4935419A (en) Novel 1-piperazinecarboxamide derivatives
AU654969B2 (en) Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same
EP0004066B1 (en) 2-(4-aminobutoxy)stilbenes and pharmaceutical compositions containing these substances
EP0399414B1 (en) Piperidine derivative, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same
EP0191867B1 (en) Tryciclic or tetracyclic compounds, process for their preparation, and medicinal composition containing them
FI74950C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-/4-(difenylmetylen)-1-piperidinyl-aettiksyror.
CS209918B2 (en) Method of preparation of the (omega-aminoalcoxy) bibenzyles
US4853387A (en) Piperidine derivatives, and their application in therapy
EP0383318B1 (en) Aralkylamine compounds
CS217979B2 (en) Method of making the cycloalcanonoximether
RU2066310C1 (ru) Способ получения производных аминопропанола
US2776282A (en) Cyclic amides of alpha-toluic acids and derivatives thereof
US5703237A (en) N-Aminoalkyl-2-anthraquinonecarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
CS241064B2 (en) Method of n-substituted nicotinamide&#39;s 1-oxide and its salts production
PL69663B1 (cs)
US3751390A (en) Substituted dibenzofuran
US4259334A (en) Piperazines and therapeutic utility
US2618640A (en) Certain amino hydrocarbon sulfones and process of preparation
US3701786A (en) Dibenzofuranyl-aminoalcohols
EP0301549A1 (en) 1-[2-(Phenylmethyl)phenyl]-piperazine compounds, a process for preparing them and pharmaceutical compostions containing them