DD211340A5 - Verfahren zur herstellung von 1,4-dihydropyridinen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer 1,4-Dihydropyridine, die als Arzneimittel in der Medizin einsetzbar sind. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer anti-ischaemisch und anti-hypertensiv wirkender Verbindungen. Erfindungsaufgabe ist es, Herstellungsverfahren neuer 1,4-Dihydropyridine mit einer aromatischen, heterozyklischen Gruppe in einer Seitenkette in 2-Stellung zu entwickeln. Erfindungsgemaess hergestellt werden ueber verschiedene Verfahrensvarianten Verbindungen der allgemeinen Formel I mit den folgenden Bedeutungen der Substituenten: R = Aryl, Heteroaryl; R hoch 1 und R hoch 2 = C tief 1-C tief 4-Alkyl, 2-Methoxyethyl; Y = -(CH tief 2) tief 2-, -CH tief 2CH(CH tief 3)-, -CH tief 2C(CH tief 3) tief 2-; X = gegeb. subst. 5- oder 6gliedriger N-haltiger heterozyklischer Ring; n = 1,2 oder 3.
Description
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung bestimmter Dihydropyridine, insbesondere auf bestimmte 1,4-Dihydro« pyridine mit einer aromatischen, heterocyclischen Gruppe in einer Seitenkette in 2-Stellung, die als anti-ischämische und anti-hypertensive Mittel in Form von pharmazeutischen Präparaten einsetzbar sind·
Aus einer Reihe von Veröffentlichungen sind bereits strukturell vergleichbare Verbindungen bekannt geworden. Es sind «jedoch keine Angaben darüber bekannt, welche Verbindungen mit anti-ischämischen und anti-hypertensiven Eigenschaften bisher zur Behandlung von Angina pectoris, Herzarrhythmie, Herzattacken und Her-Hypertrophie angewandt wurden.
Ziel der Erfindung
Es ist Ziel der Erfindung, neue anti-ischämisch und arrfcihypertensiv wirkende Verbindungen als Arzneimittel bereitzustellen,
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Herstellungsverfahren neuer 1,4-Dihydropyridinderivate zu entwickeln.
Erfindungsgemäß hergestellt werden neue 1,4-Dihydro-
10.1.1984
AP C 07 D/253 282/3
62 715/12
pyridinderivate der Formel
H R R1OOC
COOR
CH2-O-Y-X
(D,
v/or in
Aryl oder Heteroaryl,
und R2 Jeweils unabhängig C.-C.-Alkyl oder 2-Methoxyethyl,
)n-, -CH2CH(CH3)- oder -CH2C(CH3)2-, ein 5- oder 6gliedriger stickstoffhaltiger aromatischer heterocyclischer Ring ist, der gegebenenfalls durch eine oder mehrere Cj-C.-Alkyl-, Phenyl-, Benzyl-, CN-, -N(R3)2-, -(CH2)mC02H, -(CH2 ^CO2(C1-C4-Al]EyI) oder -(CH,:))mCOIi(R3)/3-Gruppen substituiert sein kann, worin jedes R-* unabhängig H oder C.-C.-Alkyl und m 0 oder 1 ist, und
1 bis 3 ist, wenn X über ein Ring-Kohlenstoffatom verknüpft ist, oder 2 oder 3 ist, wenn X über ein Ring-Stickstoff atom gebunden ist,
und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
Die erfindungsgemäß herzustellenden Verbindungen reduzieren die Bewegung von Calcium in die Zelle und sind so in der Lage, die Herzkontraktur zu verzögern oder zu verhindern, die, wie angenommen wird, durch eine Ansammlung intra2ellulären Calciums unter ischämischen Bedingungen
-2a- 10.1.1984
AP G 07 D/253 282/3 62 715/12
verursacht wird. Zu starkes Einfließen von Calcium während der Ischämie kann eine Reihe zusätzlicher nachteiliger V/irkungen haben, die das ischämische Myokard weiter belasten würden. Dazu gehören weniger wirksame Sauerstoffnutzung für die ATP-Produktion, Aktivierung der Fettsäureoxidation der Mitochondrien und möglicherweise eine Förderung der Zellnekrose, So sind die Verbindungen bei der Behandlung oder Verhinderung einer Vielfalt von Herzau« ständen brauchbar, wie Angina pectoris, Herzar^thmien, Herzanfällen und Herzhypertrophie„ Die Verbindungen besitzen auch vasodilatorische Aktivität, da sie das Einfließen von Calcium in Zellen von Gefäßgewebe hemmen können, und sie sind somit auch brauchbar als antihypertensive Mittel und für die Behandlung von Koronarvasospasmen.
Die Verbindungen der Formel (I), die ein oder mehrere Asymmetriezentren enthalten, 'existieren in einem oder mehreren enantiomeren Paaren, und solche Paare oder einzelne Isomere können durch physikalische Methoden trennbar sind, z» B* durch fraktionierte Kristallisation der freien Basen oder geeigneter Salze oder durch Chromatographie der freien Basen. Die Erfindung umfaßt die Herstellung der getrennten Paare sowie deren Gemische, als racemische Gemische oder als getrennte d- und 1-optisch aktive isomere Pormen.
-J-
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) sind solche, die mit nicht-toxische Säureadditionssalze bildenden Säuren gebildet werden, z. B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saure Phosphat, Acetat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Lactat, Maleat, Succinat und Tartrat.
Der hier verwendete Begriff "Aryl" umfaßt Phenyl und durch einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe Nitro, Halogen, C.j-C.-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Hydroxy, Trifluormethyl und Cyano substituiertes Phenyl. Er umfaßt auch 1- und 2-Naphthyl.
Der Begriff "Heteroaryl", wie er hier für R verwendet wird, bedeutet eine aromatische heterocyclische Gruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann, und umfaßt ζ. B. Benzofuranyl, Benzothienyl, Pyridyl, gegebenenfalls substituiert durch Methyl, Thiomethyl, Cyano oder Halogen, Chinolyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Furyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, 2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl, 2,1,3-Benzthiadiazol-4-yl, und Thienyl, gegebenenfalls monosubstituiert durch Halogen oder
Der stickstoffhaltige aromatische heterocyclische Ring X kann als Heteroatom ein oder mehrere Stickstoffatome enthalten und kann auch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten. Der Ring kann mit Y entweder über ein Ring-Kohlenstoff- oder Ring-Stickstoffatom verbunden sein, mit der Maßgabe, daß, wenn der heterocyclische Ring X über ein Ring-Stickstoffatom verbunden ist, η 2 oder 3 sein muß. So umfassen Beispiele für geeignete heterocyclische Ringsysteme Pyridyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl und Oxadiazolyl. Der heterocyclische Ring kann substituiert oder unsubstituiert sein. Bevorzugte Substituenten sind C.-C4-Alkyl, Carbamoyl, Carbamoylmethyl, Amino oder Di(C1-C4-alkyl)amino. So umfassen besondere und bevorzugte Beispiele für X 2,4,5-Trimethyl-1-imidazolyl, e-Dimethylamino-S-pyridyll-methyl-2-imidazolyl, 1,2,3-(1H)-Triazol -1-yl, 4-Carbamoyl-
1 ,2,3-(iH)-triazol-1-yl, 3-Amino-1,2 ,4-triazol-5-yl, 5-Methyl- und 5-Amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 1- und 2-Methyl- und 1- und 2-(Carbamoylmethyl)-tetrazol-5-yl.
"Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Alkyl- und Alkoxygruppen mit 3 oder mehr Kohlenstoffatomen können geradkettig oder verzweigt sein.
R ist vorzugsweise 2-Chlorphenyl oder 2,3-Dichlorphenyl. R
2, und R sind vorzugsweise CH., oder C3H^, insbesondere, wenn
R CH und R„ C H5 ist. Y ist vorzugsweise -(CH3)2~.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche, worin R
1 2 2-Chlorphenyl oder 2,3-Dichlorphenyl, R CH3, R C3H5 und
X 2,4,5-Trimethyl-i-iinidazolyl, 1 ,2 ,3- (1H) -Triazoi-1 -yl, 4-Carbamoyl-1,2,3-(1H)-triazol-1-yl, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-Methyl-1/3,4-oxadiazol-2-yl, 3-Amino-1,2,4-triazol-5-yl oder 1- oder 2-Methyl- oder 1- oder 2-(Carbamoylmethyl)-tetrazol-5-yl ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einer Reihe verschiedener Verfahren gemäß der Erfindung hergestellt werden.
(a) Bei einem Verfahren können die Verbindungen der Formel (I) nach der Hantzschen Synthese gemäß folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
R1OOC.
- + RCHO +
NHn
(HI)
CH2-O-Y-X
(IV)
R OOC
COOR
CH2-O-Y-X
Bei einer typischen Arbeitsweise werden der Ketoester (IV) und der Aldehyd unter Rückfluß in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. einem C1-C4~Alkanol, wie Ethanol, für etwa 15 Minuten erhitzt, und dann wird das Aminocrotonat (III) zugesetzt. Alternativ kann das Aminocrotonat (III) , der Ketoester (IV) und der Aldehyd zusammen in dem Lösungsmittel erhitzt werden. Vorzugsweise wird eine kleine Menge einer niederen Alkansäure, wie Essigsäure, zugesetzt, um die Lösung zu neutralisieren. Die anfallende Lösung kann dann auf 60 bis 130 0C, vorzugsweiseeunter Rückfluß, erhitzt werden, bis die Umsetzung praktisch beendet ist, typischerweise in 24 Stunden oder weniger. Das Produkt der Formel (I) kann dann isoliert und nach herkömmlichen Arbeitsweisen gereinigt werden, z. B. durch Verteilung, Umkristallisieren oder durch Chromatographie.
Die Ketoester (IV) sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach Methoden analog denen des Standes der Technik hergestellt werden, wie nach dem Verfahren, das in der folgenden Herstellung 1 veranschaulicht ist, die im wesentlichen die Methode von Troostwijk und Kellogg, J.C.S. Chem. Comm. 1977, Seite 932, ist. Ähnlich sind die Aminocrotonate (III) entweder bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Arbeitsweisen
hergestellt werden. Auch die Aldehyde sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden gemäß Literatur hergestellt werden.
(b) Bei einem Alternativverfahren können die Verbindungen der Formel (I) nach folgendem Verfahren hergestellt werden:
R1OOC
CH
COOR
Verbindung I
CH2-O-Y-X
(V)
(VI)
Das Crotonat (IV) wird typischerweise in situ durch Umsetzen des entsprechenden Ketoesters (IV)
COOR2
mit Ammonxumacetat hergestellt, z. B. durch Rückflußkochen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. einem C. -C.-Alkanol, wie Ethanol, für bis zu 1 Stunde. Das Crotonat (VI) wird dann mit der Verbindung (V) umgesetzt, typischerweise unter Erhitzen in dem Lösungsmittel für bis zu etwa 5 Stunden auf 60 bis 130 0C , z. B. unter Rückfluß. Das Produkt (I) kann dann nach herkömmlichen Arbeitsweisen wie zuvor isoliert und gereinigt werden.
Im Falle von Verbindungen der Formel (I), worin der heterocyclische Ring durch eine N-Benzylgruppe substituiert ist, kann diese durch eine herkömmliche katalytische Hydrierung
abgespalten werden (ζ. B. durch Hydrieren bei 3,5 bar (50 psi) für 16 Stunden in Gegenwart von Pd/C-Katalysator), um die entsprechende unsubstituierte. Verbindung zu ergeben.
Die Ausgangsmaterialien (V) sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach Methoden analog denen des Standes der Technik gemäß Literaturvorschriften hergestellt werden, s. z. B. Can. J. Chem., _45_, 1001 (1967).
Es wird zu erkennen sein, daß, während alle erfindungsgemäßen Verbindungen nach den unter (a) oder (b) beschriebenen Verfahren hergestellt werden können, in bestimmten Einzelfällen besondere Verbindungen bequemer aus dem zuvor hergestellten Dihydropyridin hergestellt werden können. Solche Verfahren variieren mit der Natur des gewünschten aromatischen heterocyclischen Ringes X. Die folgenden Verfahren beschreiben Beispiele für Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), die besondere aromatische heterocyclische Ringe enthalten, aber andere Alternativen und Abwandlungen liegen für den Fachmann auf der Hand.
(c) So können bei einem weiteren Verfahren Verbindungen der Formel (I), worin X ein 1 ,2,3-Triazolring ist, aus dem entsprechenden Az id der Formel
CH2-O-Y-N3
worin R, R , R und Y wie zuvor definiert sind, durch Umsetzen mit einem Acetylen, ζ. B. einem Cj-C4-Alkylester von Acetylendicarbonsäure oder Propiolsäure, hergestellt werden. Die Umsetzung erfolgt durch Erwärmen der Reaktionskomponenten mit-
einander im allgemeinen in äquimolaren Mengen, in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel, z. B. Toluol. Eine Zeit von bis zu 10 Stunden bei Rückflußtemperatur kann nötig sein, je nach den Reaktionskomponenten und dem speziell ausgewählten Lösungsmittel, und das gewünschte Produkt kann dann nach herkömmlichen Arbeitsweisen isoliert und gereinigt werden.
Im Falle von Dimethylacetylendicarboxylat ist das Produkt die Verbindung der Formel (I) , worin X eine 4,5-Bis-methoxy-
carbonyl-1,2,3-(1H)-triazolgruppe ist. Mit Ethylpropiolat ist das Produkt ein Gemisch der beiden möglichen Stellungsisomeren, d. h., wobei X 4- oder 5-Ethoxycarbonyl-l,2,3-(IH) triazol ist, die chromat_ographisch getrennt werden können. Natürlich können diese Produkte in verwandte Triazolderivate unter Anwendung herkömmlicher chemischer Umwandlungsreaktionen umgewandelt werden. So wandelt die Umsetzung mit konzentriertem Ammoniumhydroxid die Ester in die entsprechenden Amidderivate um, die zu den entsprechenden Nitrilen dehydratisiert werden können. Ähnlich liefert die Hydrolyse der Ester die entsprechenden Säuren. Decarboxylieren der anfallenden Säuren kann z. B. durch Erhitzen der Säure mit N,N-Dimethylanilin erfolgen, um die entsprechende Verbindung der Formel (I) zu ergeben, worin X ein unsubstituierter 1,2,3-(1H)-Triazolring ist.
Das Azid (VII) wird nach den zuvor beschriebenen Synthesen unter Verwendung eines Esters der 2-Azidoethoxyacetoessigsäure als Ausgangsmaterial hergestellt.
(d) In einem weiteren Verfahren können Verbindungen der Formel (I), worin X ein 1,2,4-(4H)-Triazolring ist, durch Umsetzen eines Amins der Formel
(VIII)
worin R, R1, R und Y wie zuvor definiert sind, mit N ,N-Dimethylformamidazin erhalten werden. Die Umsetzung erfolgt einfach durch Erwärmen der Reaktionskomponenten, im allgemeinen in äguimolaren Mengen, in Gegenwart einer Säure, z. B. p-Toluolsulfonsäure, in einem reaktionsinerten organischen Lösungs-
mittel, z. B. Toluol.
Die Amine der Formel VIII werden einfach aus den Aziden der Formel (VII) durch Reduktion, z. B. unter Verwendung von Zinkstaub oder durch katalytische Hydrierung, hergestellt. Bei einer typischen Arbeitsweise mit Zinkstaub erfolgt die Umsetzung in Methanol und wäßriger Salzsäure. Gewöhnlich sind die Reaktionszeiten bei Raumtemperatur nur kurz. Alternativ kann katalytische Hydrierung in Methanol in Gegenwart von Pd/CaCO., bei Raumtemperatur erfolgen.
(e) Bei einem weiteren Verfahren werden Verbindungen der Formel (I) , worin X ein 5-Tetrazolylring ist, aus einer Verbindung der Formel
— (ix)
12 ' '
worin R, R , R und Y wie zuvor definiert sind, durch Umsetzen mit Tri-n-butylzinnazid hergestellt. Dje Umsetzung verläuft leicht unter Erwärmen der Reaktionskomponenten miteinander,
im allgemeinen in äquimolaren Mengen, in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Dioxan. Nach 12 bis 24 Stunden unter Rückfluß wird das Lösungsmittel abgedampft, das Produkt wird in Diethylether aufgenommen und der anfallende Zinnkomplex mit Säure zersetzt. Das Produkt wird gesammelt und nach herkömmlichen Techniken gereinigt.
Substituierte Tetrazole werden aus den unsubstituierten Verbindungen nach herkömmlichen chemischen Umwandlungsreaktionen hergestellt. So liefert eine herkömmliche Alkylierungsreaktion, z.B. unter Verwendung eines Jodalkans, die Alkyltetrazole als Gemisch von Stellungsisomeren, die nach herkömmlichen Techniken getrennt werden können, z. B. durch Chromatographie. Wieder liefert die Umsetzung mit einem Chlorformiat oder Alkylhalogenalkanoat die Alkoxy- . carbonyl- bzw. Alkoxycarbonylalkylderivate; so ergibt z. B. die Umsetzung, mit Methylbromacetat die beiden (Methoxycarbonylmethyl)-tetrazole. Herkömmliche chemische Umwandlungsreaktionen können angewandt werden, um diese in die entsprechenden Säuren, Amide und Nitrile umzuwandeln.
Die Ausgangsmaterialien der Formel (IX) werden nach der unter (a) beschriebenen Hantzschen Synthese hergestellt, aber unter Verwendung eines 4-(Methoxycarbonylalkoxy)-acetoacetats als Ketoester-Komponente. Der anfallende Ester wird in das Amid und dann in das Nitril unter Anwendung herkömmlicher Arbeitsweisen umgewandelt.
(f) Bei einem Alternativverfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin X eine 2-Thiazolylgruppe ist, wird eine Verbindung der Formel
(X)
^A\ s
^ CM -Q-Y-C ·ν
worin R, R , R und Y wie zuvor definiert sind, mit einem Halogenaldehyd, Halogenketon oder Halogenester der Formel:
hal-CH,-C - (XI)
2A
worin Q H, Cj-C^-Niederalkyl, Phenyl, Benzyl oder ^CH2^mCO2 (ci~C4~Nie<^eralkyl) und hai Halogen, vorzugsweise Brom, ist, zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt, worin X
(XII)
und Q wie oben definiert ist. Natürlich können wieder herkömmliche chemische Umwandlungsreaktionen angewandt werden, um Säuren, Amide und Nitrile aus den Estern zu erhalten, worin Q (CH9) CO9(C1-C -Niederalkyl) ist.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel (X) und der Verbindung der Formel (XI) erfolgt im allgemeinen unter Erwärmen der Reaktionskomponenten miteinander in mehr oder weniger äquimolaren Mengen in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Ethanol. Die Umsetzung ist nach 5 bis 10 Stunden unter Rückfluß beendet, und das Reaktionsgemisch wird in normaler Weise aufgearbeitet und das Produkt isoliert und gereinigt.
Die Thioamid-Ausgangsmaterialien der Formel (X) werden aus den entsprechenden Amiden in herkömmlicher Weise hergestellt, z. B. unter Verwendung von Phosphorpentasulfid oder besser p-Methoxyphenylthionophosphin (Lawesson's Reagens).
(g) Bei einem weiteren Alternativverfahren können Verbindungen der Formel (I), worin X eine 3-Amino-1,2,4-triazol-5-yl-Gruppe ist, aus einer Verbindung der Formel:
(XIII)
1 9
worin R, R , R^ und Y,wie zuvor definiert sind, durch Umsetzen mit 2-Methylisothioharnstoff hergestellt werden. Die Umsetzung erfolgt typischerweise unter Erwärmen einer Lösung von 2-Methylisothioharnstoffsulfat und dem Hydrazin (XIII) in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen Base. Butanol ist ein geeignetes Lösungsmittel, und nach 15 bis 20 Stunden unter Rückfluß wird das Produkt nach herkömmlichen Techniken isoliert und gereinigt.
Die Hydrazine (XIII) werden unter Anwendung herkömmlicher Techniken aus den entsprechenden Säuren oder Estern hergestellt,
(h) Bei einem weiteren Verfahren werden Verbindungen der Formel (I), worin X eine 1-(2,4,5-Trimethyl-(1H)-imidazolyl)-Gruppe ist, aus einem Amin der Formel (VIII) durch Umsetzen mit Hexahydro-2,4,e-trimethyl-s-triazinfacetaldehydammoniak) hergestellt. Alternativ wird das Amin (VIII) mit Ethyl-2-amino-2~cyanoacetat und Trimethylorthoformiat zu der Verbindung (I) umgesetzt, worin X die 1-(5-Aminc—4-ethoxycarbonylimidazolyl)-Gruppe ist.
(i) Bei einem weiteren Verfahren werden Verbindungen der Formel (I), worin X eine Oxadiazolyl- oder Thiadiazolylgruppe ist, aus einer Verbindung der Formel:
H ^ ^R
^CO2R
(XIV) N "" 'CH2-O-Y-CONHNHCOq
worin Q wie zuvor definiert ist, durch Umsetzen mit Phosphorpentoxid zur Verbindung, worin X ein 2-(1 ,3,4-Oxadiazolyl)-Ring ist oder mit p-Methoxyphenylthionophosphin (Lawesson's Reagens) zur Verbindung, worin X ein 2-(1 ,3,4-Thiadiazolyl)-Ring ist,hergestellt. Wieder können herkömmliche Hydrolyse, Amidierung und Dehydratation angewandt werden, um die Säuren, Ester und Nitrile aus den Estern zu erhalten, worin Q (CH9) CO9(C -C -Niederalkyl) ist.
Die Verbindungen (XIV) werden aus der entsprechenden Säure in herkömmlicher Weise hergestellt, z. B. durch Umsetzen mit Acetylhydrazin in Gegenwart von Carbonyldiimidazol.
(j) Bei einem weiteren Verfahren werden Verbindungen der Formel (I), worin X eine 2-(5-Amino-1,3,4-thiadiazolyl)-Gruppe ist, aus einer Verbindung der Formel:
(XV)
CH2-O-Y-CONHNHC'
^NH2
durch Umsetzen mit Phosphoroxychlorid hergestellt. Die Umsetzung erfolgt einfach durch Rühren des Thiosemicarbazids (XV) in überschüssigem Phosphoroxychlorid bei Raumtemperatur für mehrere Stunden, und das Produkt wird nach Abdampfen überschüssigen Phosphoroxychlorids nach herkömmlichen Arbeitsweisen isoliert.
Die Thiosemicarbazide (XV) werden wiederum aus den entsprechenden Säuren hergestellt, z. B. durch Umsetzen mit Thiosemicarbazid und Carbonyldiimidazol.
(k) Bei einem weiteren Verfahren werden Verbindungen der Formel (I), worin X ein 2,5-Dimethylpyrrol ist, aus einem Amin der Formel (VIII) durch Umsetzen mit Hexan-2 ,5-dion hergestellt. Die Umsetzung erfolgt unter Erwärmen der Reagenzien in etwa äquimolaren Mengen in einem organischen Lösungsmittel mit einer Spur Säure. Das durch die Reaktion gebildete Wasser kann azeotrop durch Rückflußkochen in Benzol entfernt werden, um die Reaktion zu fördern. Schließlich wird das Produkt nach herkömmlichen Techniken isoliert und gereinigt.
Die Fähigkeit der Verbindungen, die Bewegung von Calcium in die Zellen zu hemmen, wird durch ihre Wirksamkeit beim Senken der Reaktion isolierten Herzgewebes auf eine Erhöhung der Calcxumionenkonzentration in vitro gezeigt. Der Test erfolgt unter Anbringen spiralig geschnittener Streifen von Ratten-Aorta , wobei ein Ende fixiert ist und das andere an einem Kraftwandler befestigt wird= Das Gewebe wird in ein Bad physiologischer Salzlösung eingetaucht, die Kaliumionen in 45 mmolarer Konzentration und kein Calcium enthält. Calciumchlorid wird dem Bad mit einer Pipette zu einer 2 mmolaren Calciumionenendkonzentration. zugesetzt. Die Änderung der Spannung, die durch die sich ergebende Konzentration verursacht wird, beim Gewebe wird festgestellt. Das Bad wird abgelassen und durch frische Salzlösung ersetzt, und nach 45 Minuten wird das Vorgehen mit der speziellen Testverbindung, die in der Salzlösung vorliegt, wiederholt. Die Konzentration der Verbindung, die erforderlich ist, um die Reaktion um 50 % herabzusetzen, wird aufgezeichnet.
Die antihypertensive Aktivität der Verbindungen wird auch nach oraler Verabreichung durch Messung des Blutdruckabfalls bei spontan hypertensiven Ratten oder renal hypertensiven Hunden ermittelt.
Zur Verabreichung beim Menschen bei heilender oder prophylaktischer Behandlung von Heräzuständen und Hypertension liegen orale Dosierungen der Verbindungen im allgemeinen im Bereich von 2 bis 100 mg täglich für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg). So enthalten für einen typischen erwachsenen Patienten einzelne Tabletten oder kapseln 1 bis 10 mg der aktiven Verbindung in einem geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Träger. Dosierungen für intravenöse Verabreichung lägen typischerweise im Bereich von 1 bis 10 mg pro Einzeldosis, je nach Erfordernis. In der Praxis wird der Arzt die tatsächliche Dosierung bestimmen, die für einen Einzelpatienten die geeignetste sein wird, und sie v;ird mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des speziellen Patienten schwanken. Die obigen Dosierungen sind beispielhaft für den Durchschnittsfall, es kann natürlich aber Einzelfälle geben, wo höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche von Vorteil sind, und auch sie liegen im Rahmen der Erfindung.
Für die Anwendung beim Menschen können die Verbindungen der Formel (I) alleine verabreicht werden, werden aber im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und pharmazeutische Standardpraxis gewählt wird. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten verabreicht werden, die Excipientien, die Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Kapseln oder eiförmigen Tabletten, entweder alleine oder im Gemisch mit Excipientien, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die aromatisierende oder färbende Mittel enthalten. Sie können parenteral, z. B. intravenös, intramuskulär oder subkutan, injiziert werden. Für parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet, die weitere Substanzen, z. B. genügend Salze oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen, enthalten können.
So liefert in einem weiteren Aspekt die Erfindung ein pharma-
zeutisches Mittel mit einer. Verbindung der Formel (I) oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
Die Erfindung liefert so eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon zur Verwendung bei der Behandlung kardiovaskulärer Zustände, einschließlich Verwendung bei der Verhinderung oder Behandlung von Herzzuständen oder Verwendung als Antihypertensivum beim Menschen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung:
4-(2-Chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-2-[2-(2,4,5-trimethyl-1-imidazolyl)ethoxymethyl]-1,4-dihydropyridin-Hydrochlorid
Ethyl-4-[2-(2,4,5-trimethyl-1-imidazolyl(ethoxy]acetoacetat (6,4 g), 2-Chlorbenzaldehyd (3,2 g), Methyl-3-aminocrotonat (2,6 g) und Essigsäure (1 ml) in Ethanol (15 ml) wurden gemischt und 4,5 Stunden auf Rückfluß erwärmt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde dann zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen 2 η Salzsäure (100 ml) und Toluol (50 ml) verteilt. Die Säureschicht wurde abgetrennt, mit Methylenchlorid (3 χ 20 ml) extrahiert,und die Extrakte wurden mit gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlosung (30 ml) gewaschen, (über Na5CO3) getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in wenig Toluol an Kieselgel chromatographiert (DC-Qualität, 4 g), wobei mit Methylenchlorid plus 30 Vol./Vol.-% Petroläther eluiert wurde. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt, zur Trockne eingeengt und erneut in Ethylacetat gelöst. Zugabe von ethen" scher Salzsäure fällte das Hydrochlorid aus, das aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, um die Titelverbindung (1,2 g), Schmp. 167 bis 168 0C, zu ergeben.
Analyse für COi.H0_ClN00_ -HCl, % Zb iZ JD
gef.: C 57,30, H 6,07, N 7,76
ber.: C 57,99, H 6,18, H 7,80
Diethyl-4-(2-chlorphenyl)-2-[2-(1-imidazolyl(ethoxymethylj-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt, aber ausgehend von Ethyl- anstelle von Methyl~3-aminocrotonat und Ethyl~4-[ 2- (1 -imidazolyl) ettoxy] acetoacetat anstelle von Ethyl™4-[2-(2,4,5-trimethyl-1-imidazolyl)ethoxy]acetoacetat. Das Produkt wurde als Oxalatsalz charakterisiert, Schmp. 163- 165 0C.
Analyse für C24H28ClN3O5-C2H2O4^ %
gef.: C 54,89, H 5,22, N 7,41
ber.: C 55,37, H 5,36, N 7,45.
4-(2-Chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbony1-6-methyl-2-[ (1-methyl-2-imidazQlyl)methoxymethyl3-1,4-dihydropyridin
Ethyl-4-(i-methyl-2-imidazolylmethoxy)acetoacetat (roh, 12 g) und Ammoniumacetat (4g) in Ethanol (40 ml) wurden 20 Minuten leicht unter Rückfluß erwärmt. Dann wurde Methyl-2-(2-chlorbenzyliden)acetoacetat (13 g) zugesetzt und weitere 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt„ Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand in Toluol (150 ml) gelöst und mit 10%iger Natronlauge gewaschen, um Essigsäure zu entfernen. Die Toluollösung wurde mit 2 η Salzsäure (150 ml und 50 ml) extrahiert, die vereinigten Säureextrakte wurden mit frischem Toluol (50 ml) gewaschen und der pH-Wert der wäßrigen Lösung wurde mit wäßrigem Natriumcarbonat auf 3 bis 4 eingestellt. Die wäßrige Lösung wurde mit Ethylacetat (2 χ 200 ml)
extrahiert. Diese Extrakte wurden (über Na3CO.) getrocknet und die Lösung filtriert und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in wenig Toluol an Siliciumdioxid (DC-Qualität, 17g) chromatographiert, wobei anfangs mit Benzin plus 30 Vol./Vol.~\ Methylenchlorid eluiert und allmählich auf 100% Methylenchlorid übergegangen wurde.Geeignete Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und der Rückstand aus Diethylether plus wenig Benzin kristallisiert. Umkristallisieren aus Ethylacetat und Benzin (1:1) ergab die Titelverbindung (1 g), Schmp.137 - 138 0C.
Analyse für C23H36ClN3O5, %
gef.: C 60,41, H 5,78, N 9,11
ber.: C 60,06, H 5,70, N 9,14
Die folgenden Verbindungen wurden nach der in Beispiel 3 beschriebenen Methode mit geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt und in der angegebenen Form charakterisiert.
COOCH-CH
CH2-O-Y-X
| Beispiel | Y | X | Charakterisierte Form | Schmp. (0C) | Analyse,% (theoretisch in Klammern) C .H N |
| 4 | -CH2CH2- | CH3 LJ- | Hydrochlorid | 139 | 53.96 5.57 7.96 (53.70 5.68 8.17) |
| 5 | -CH2CH2- | freie Base | 144-5 | 60.69 6.07 8.94 (60.82 5.95 8.87) | |
| 6 | -CH2- | /==\ /CH3 V- rf \CH3 | Oxalat, Hydrat | 147 | 55.48 5.42 7.12 (55.30 5.64 6.91) |
| 7 | -CH2- | CJ | freie Base | 115 | 63.26 5.50 6.04 (63.08 5.51 6.13) |
| Beispiel | Y | X | Charakterisierte Form | Schmp. (0C) | Analyse, % (theoretisch in Klammern) CH N |
| 8 | -CH2CH- CH3 | X? .V | Hydrochlorid | ca.100 | ' charakterisiert durch l NMR-Spektren (unten) |
| 9 | -(CH2)3- | A3 -N Ή CH^=^CH3 | freie Base | öl | > Ϊ |
| 10 | -CH2- | H-ji -<] ί CH2C6H5 | freie Base | Öl |
NMR-Spektren in CDCl,, f-Werte:
Beispiel β: 8.22 (IH, br, NH); 6.9-7.7 (6H, m); 5.33 (IH, s);
4.63 (2H9 s); 3.6-4.2 (5H, m)j 3.52 (3H, s); 2.75 (3H, s); 2.31 (3H, s); 1.51 (3H9 d, J 7Hz);-1.15 (3Hf t, J 6.5 Hs).
Beispiel 9: 6.95-7.5 (4H9 m); 5.41 (IH, s); 4.69 (2Ha β);
3.5-4.3 (6H, m); 3.58 (3H, s); 2.30 (6H6 s); 2.07 (6H0 s); 1.95 (2H, m)I 1.16 (3H8 t, J
Beispiel 10: 6.8-7.5 (12HSm); 5.40 (IH8s) 5 5.17 (2H6 s); 4.75
(2H8s); 4.60 (2H, s)j 4.03 (2H, q, J 7Hz); 3.59 (3H,'s); 2.26 (3H, s); 1.16 (3H8t, J 7Hz).
- 22 Beispiel 11
4-(2-Chlorphenyl)-3-ethoxycarbony1-2-[(2-imidazolyl)methoxymethyl]-S-methoxycarbonyl-e-methyl-i,4-dihydropyridin-Hydrochlorid
4-(2-Chlorphenyl)-2-[(1-benzyl-2-imidazolyl{methoxymethyl] -3-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-e-methyl-i,4-dihydropyridin (Beispiel 10) (2g) wurde in Ethanol (70 ml) gelöst und mit Chlorwasserstoffgas angesäuert. Dann wurde 10% Pd/C-Katalysator (0,25 g) zugesetzt und die Suspension unter Wasserstoff bei 3,5 bar (50 psi) und Raumtemperatur über Nacht gerührt. DC-Untersuchung des Reaktionsgemischs zeigte, daß etwa, ein Drittel des Ausgangsmaterials in ein polareres Produkt umgewandelt worden war. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Ethanol abgedampft und der Rückstand zwischen Chloroform (50 ml) und verdünntem wäßrigem Ammoniak (30 ml) verteilt. Die Chloroformlösung wurde (über Na2CO3) getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in etwas Toluol gelöst und an Siliciumdioxid (DC-Qualität, 6 g) chromatographiert. Elution mit Toluol entfernte nicht umgesetztes Ausgangsmaterial; Elution mit Chloroform und dann Chloroform plus 2-4 Vol./VoI.-% Methanol ergab das Produkt, das in das Hydrochlorid durch Zugabe etherischen Chlorwasserstoffs zu einer Acetonlösung der freien Base umgewandelt wurde. Umkristallisieren des Hydrochlorids aus Methanol-Ethylacetat (1:4) ergab die Titelverbindung (430 mg) , Schmp. 190 0C.
Analyse für C22H2
gef.: ber.:
| C | 54 | ,75, | H | 5 | ,32, | N | 8 | ,7 | 1 |
| C | 54 | ,28, | H | 5 | ,22, | N | 8 | ,7 | 1. |
- 23 Beispiel 12
4-(2,3-Dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-emethyl-2-/2-(2,4/5-trimethyl-1-imidazolyl)ethoxymethyl3 -i
,4-
dihydropyridin
Eine Lösung von 2,3-Dichlorbenzaldehyd (8,75 g) , Methyl-3™ aminocrotonat (5,75 g) und Ethyl-4-t2-(2,4,5-trimethyl--1~ imidazolyl)ethoxy]acetoacetat (14,1 g) in 50 ml Methanol wurde 5 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen zur Trockne wurde der Rückstand in 2 n-Salzsäure (200 ml) gelöst und mit Diethylether (3 χ 100 ml) gewaschen, worauf mit Methylenchlorid (4 χ 150 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten Methylenchloridextrakte wurden mit gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung (2 χ 200 ml) gewaschen, (über Na0CO-.) getrocknet, filtriert und zu einem beigen Feststoff (12,5 g ) eingeengt. Das Rohprodukt wurde an Siliciumdioxid (40 g) chromatographiert, wobei Ethylacetat eluiert wurde. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt und das anfallende öl (2,1 g) aus Diethylether (10 ml) zur Titelverbindung kristallisiert, 1,5 g, i Schmp. 123 bis 125 0C.
Analyse für C36H31Cl2N3O5, %
gef.:
ber.;
| C 58,21 | t | 3 | H | 5 | ,83, | N | 7 | ,83 |
| C 58,01 | H | 5 | ,80, | N | 7 | ,88. | ||
| Beispiel | 1 | |||||||
-{ [4- (2-chlorphenyl) -3-ethoxy-
carbonyl-5--methoxycarbonyl-6-methyl-1 ,4-dihydropyridin-2-yl] -methoxy}ethyl>~1,2,3-(1H)-triazol
Eine Lösung von Dimethylacetylendicarboxylat (0,35 g) und 2- (2-Azidoethoxy);methyl~4~ (2-chlorphenyl) -S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl"~1.,4~dihydropyridin (0,87. y) in Toluol (40 ml) wurde 4 Stunden auf Rückfluß erwärmt und dann eingeengt Der Rückstand wurde an Siliciumdioxid (10 g) chromatographiert,
wobei mit Dichlormethan plus 0 bis 2 Vol./Vol.-% Methanol eluiert wurde. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt und der Rückstand mit Diethylether verrieben. Der anfallende Feststoff wurde gesammelt, mit Diethylether gewaschen und zur Titelverbindung getrocknet (0,91 g), Schmp. 80 0C0
Analyse für C26H29ClN4O9, %
gef.: C 54,20, H 5,33, N 9.67
ber.: C 54,12, H 5,07, N 9,71.
Die Methode des Beispiels 13 wurde angewandt, aber ausgehend von Ethylpropiolat und 2-(2-Azidoethoxy)methyl-4-(2-chlorphenyl) -3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-"1 ,4-dihydropyridin bzw. 2-(2-Azidoethoxy)methyl-4-(2 ,3-dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5~methoxycarbonyl-6-methyl-1 ,4-dihydropyridin. In jedem Falle entstanden zwei Isomere, die säulenchromatographisch an Kieselgel getrennt wurden.
H3CO2C
| Beispiel | R | T | R4 | Schmp. (0C) | • | 146-147 | Analyse, % (theoretisch in | H | Klammern) |
| (^ | C | 5.54 | N | ||||||
| 14 | 4-CO0CH0CH, c. L 5 | 116-118 | 134-136 | 55.91 | 5.48 | 10.92 | |||
| (56.34 | 5.56 | 10.51) | |||||||
| 15 | V | 5-CO2CH2CH3 | 147-148 | 56.41 | 5.48 | 10.51 | |||
| (56.34 | 5.18 | 10.51) | |||||||
| 16 | 4-CO2CH2CH3 | 53.12 | 4.97 | 9.92 | |||||
| (52.92 | 5.05 | 9.87) | |||||||
| 17 | L L j | 52.86 | 4.97 | 10.02 | |||||
| (52.92 | 9.87) | ||||||||
| lcl . | |||||||||
| J^ Cl | |||||||||
| -K Cl |
- 26 Beispiel 18
4 ,5-Bis(carbamoyl)-1-<2-{ [4- (2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl--5-methoxycarbonyl-6-methy1-1y4-dihydropyridin-2~yl3methoxy}-ethyl>-1,2,3-(1H)-triazol
Eine Lösung von 4,5-Bis(methoxycarbonyl)-1<2{[4-(2~chlor~ phenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-e-methyl-i,4~dihydropyridin-2-yl]methoxy}ethyl >-1 ,2 ,3-(1H)-triazol (Beispiel 13) (0,48 g) in Dioxan (10 ml) wurde mit konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung (10 ml, spezifisches Gewicht 0,880) behandelt und das Gemisch bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt und die abgetrennte organische Schicht (über Na3SO4) getrocknet und eingeengt. Der zurückbleibende Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen und zur Titelverbindung getrocknet, 0,32 g, Schmp. 202 bis 204 0C,
Analyse für C24H- ClNgO7, %
gef.: C 52,52, H 5,03, N 15,15
ber.: C 52,70., H 4,98, N 15,37.
Die folgenden Verbindungen wurden nach der in Beispiel 18 beschriebenen Methode hergestellt, ausgehend von dem geeigneten Ethoxycarbonyltriazol.
H3CCX1C
R 2n ' ^
Schmp. ( C)
Analyse, % (theoretisch i η Klammern
C H N
19
Cl
4-CONH,
215-217
| 54 | .70 | 5 | .30 | 13 | .86 |
| (54 | .82 | 5 | .20 | 13 | .90) |
5-CONlL
125-128
| 54 | .49 | 5 | .32 | 13 | .33 |
| (54 | .82 | 5 | .20 | 13 | .90) |
21
Cl
Cl
4-CONIL
148-151
51.27 4.79 13.11
(51.31 4.68 13.01)
22
5-C0N1L
163-166
51.37 4.81 13.20
(51.31 4.63 13.01)
- 28 Beispiel 23
4-Carboxy-1-*<2-{ [4- (2-chlorphenyl) -S-ethoxycarbonyl-S-methoxy-· carbonyl-6-m'ethyl-i ,4-dihydropyridin-2-yl]methoxy}ethyl>.-Ί s2,2~_ (IH)-triazol \
1 m wäßrige Natronlauge (5 ml) wurde zu einer Suspension von 1-<2-{[4-(2-Chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1/4-dihydropyridin-2-yl]methoxy}ethyl >-4-ethoxy-carbonyl-1,2,3-(1H)-triazol (Beispiel 14) (0,53 g) in Dioxan (20 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit Essigsäure (1 ml) behandelt und zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, (über Na2SO4) getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verrieben und der anfallende Feststoff gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und zur Titelverbindung getrocknet (0,42 g) , Schmp. 184 bis 185 0C (Zers.).
Analyse für C23H5ClN4O7, %
gef.: C 54, 43, H 5,05, N 11,09
ber.: C 54,71, 0Ή 4,99, N 11,10.
5-Carboxy-1-<2-{[4-(2-chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl]methoxy }ethyl>-1,2,3-(IH)-triazol wurde nach der in Beispiel 23 beschriebenen Methode unter Verwendung von 1-<2-{ [4-(2-Chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1 ,4-dihydropyridin-2-yl]methoxy}-ethyl> -5-ethoxycarbonyl-1,2,3-(1H)-triazol hergestellt. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 180 bis 181 0C (Zers.).
Analyse für C23H35ClN4O7, %
gef.: C 54,43, H 5.05, N 11,09
ber.: . C 54,71, H 4,99, N 11,10.
- 29 - .
Beispiel 25 ^
1-<2-{[4-(2-Chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-emethyl-1,4-dihydropyridin-2-yl]methoxy}ethyl>-1 ,2,3-(1H)-triazol
Eine Lösung von 4-Carboxy-1-<2-{[4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-ö-methyl-i,4-dihydropyridin-2-yl] methoxy}ethyl >-1,2,3-(1H)-triazol (Beispiel 23) (0,48 g) in N,N-Dimethylanilin (10 ml) wurde 15 Minuten auf Rückfluß erwärmt, konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen und wurde an Siliciumdioxid (DC-Qualität, 100 g) chromatographiert, wobei mit Dichlormethan plus O bis 4 Vol./Vol.-% Methanol eluiert wurde. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt und der Rückstand mit Diethylether verrieben. Der anfallende Feststoff wurde gesammelt, mit Diethylether gewaschen und zur Titelverbindung getrocknet, 0,25 g, Schmp. 134 bis 140 0C.
Analyse für c 22H25ClN4°5' %
gef.: C 57,24 H 5,59, N 12,55
ber.: C 57,33, H 5,49, N 12,16.
1-<2-{ Γ4- (2 , S-DichlorphenyD-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-e-methyl-i ,4-dihydropyridin-2-yllmethoxy}ethy1>-1 ,2,3-(iH)-triazol
1 m wäßrige Natronlauge (10 ml) wurde zu einer Lösung vsn 1-<2-{[4-(2,3-Dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl]methoxy}ethyl >-4-ethoxycarbonyl-1,2,3-(1H)-triazol (Beispiel 16) (0,96 g) in Dioxan (25 ml) gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 1,75 Stunden gerührt und dann eingeengt. Der Rücketand -wurde in Wasser gelöst, mit Essigsäure (2 ml) behandelt und in Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetat-Extrakt wurde mit Wasser gewaschen,
(über Na3SO4) getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in N,N-Dimethylanilin (5 ml) gelöst und die Lösung unter Rückfluß 15 Minuten erwärmt, konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen und wurde an Siliciumdioxid (DC-Qualität, 100 g) chromatographiert, wobei mit Dichlormethan plus O bis 2 Vol./Vol. % Methanol eluiert wurde. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt und der Rückstand mit Diethylether verrieben. Der anfallende Feststoff wurde gesammelt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (0,54 g) , Schmp. 155 bis 156 0C, zu ergeben.
Analyse für C22H34Cl2N4O5, %
gef.: C 53,5o, H 5,10, N 11,34
ber.: C 53,34, H 4,88, N 11,31.
4-<2-{ [4- (2-Chlorphenyl) -^-ethoxycarbonyl-S-inethoxycarbonyl-emethyl-1,4-dihydropyridin-2-yl]methoxy}ethyl>-1,2,4-(4H)-triazol
Eine Lösung von 2-(2-Aminoethoxy)methyl~4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5~methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin (1,02 g), Ν,Ν-Dimethylformamidazin (0,36 g)und p-Toluolsulfonsäure (0,30 g) in Toluol (25 ml) wurde 7 Stunden auf Rückfluß erwärmt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 10%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung verteilt und die organische Schicht abgetrennt, (über Na3SO4) getrocknet und zur Titelverbindung eingeengt, 0,54 g, Schmp. 141 bis 143 0C. Dieses Produkt wurde charakterisiert und enthielt 0,25 Mol-Äquivalente Hydratwasser.
Analyse für C22H35ClN4O5, %
gef.: C 56,86, H 5,70, N 11,52
ber.: C 56,77, H 5,38, N 12,04.
Beispiel 28
4-<2-{[4-(2,3-Dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxy^ carbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl]methoxy}ethyl>-1 ,2,4-(4H)-triazol wurde nach der Methode des Beispiels 27, aber unter Verwendung von 2-(2-Aminoethoxy)methyl-4-(2,3-dichlorphenyl) 3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbony1-6-methy1-1,4-dihydropyridin als Ausgangsmaterial hergestellt. Das Produkt, hatte einen ..;;;#:ΐ, : Schmelzpunkt von 86 bis 88 0C.
Analyse für C22H24Cl2N4O5, %
gef.: C 53,17, H 5,20, N 10,91
ber.: C 53,34, H 4,85, N 11,31.
1-<2-{[4-(2-Chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-emethyl"1 ,4-dihydropyridin-2-yl]methoxy}ethyl>-4-cyano-1,2,3-(IH)-triazol
Eine Lösung von Trifluoressigsäureanhydrid (0,26 g) in Dioxan ( 5 ml) wurde zu einer gerührten, eiskalten Lösung von 4-Carboxamido-1- <2-{ [4- (2-chlorphenyl) -S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1 ,4-dihydropyridin-2-yl]methoxy}ethyl>-1 ,2,3-(IH)-triazol (Beispiel 19, 0,55 g) und Pyridin (0,18 g) in Dioxan (20 ml) gegeben,und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 5 Tage gerührt, mit Wasser verdünnt und in Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wurde mit Wasser gewaschen, (über Na3SO4) getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde chromatrographisch an Siliciumdioxid (DC-Qualität, 5 g) gereinigt, wobei mit Dichlormethan plus 25 Vol./Vol.-% η-Hexan eluiert wurde. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Das zurückgebliebene Öl wurde aus Diisopropylether kristallisiert, um die Titelverbindung (0,09 g) , Schmp. 116 0C,zu ergeben.
Analyse für C33H clN 0 , %
ÄJ D 5
gef.: C 56,5,3, H 5,02, N 14,15
ber.: C 56,84, H 4,98, N 14,41.
5-{ f4-(2,3-Dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl]methoxymethyl}tetrazol
Eine Lösung von [4-(2,3-Dichlorphenyl)-3-ethoxycarbony1-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl]methoxyacetonitril (3,52 g) und Tri-n-butylzinnazid (3,00 g) in Dioxan (100 ml) wurde 21,5 Stunden auf Rückfluß erwärmt und dann eingeengt. Das zurückgebliebene öl wurde in Diethylether (200 ml) aufgenommen,und trockener Chlorwasserstoff wurde durch die gerührte Lösung in langsamem Strom 50 Minuten durchgeperlt. Der anfallende Niederschlag wurde gesammelt, mit Diethylether gewaschen und zur Titelverbindung (3,i4 g), Schmp. 112 bis 114 0C, getrocknet.
Analyse für C20H1Cl3N5O, %
gef.: C 50.08, H 4,41, N 14,76
her.: C 49,80, H 4,39, N 14,52.
5-{[4-(2-Chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-ömethyl-1,4-dihydropyridin-2-yl]methoxymethyl}tetrazol wurde nach der Methode des Beispiels 30 hergestellt, aber unter Verwendung von [4-(2-Chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl]methoxyacetonitril als Ausgangsmaterial. Das Produkt wurde als Hemihydrat erhalten, Schmp. 122 bis 124 0C.
Analyse für C20H22ClN5O5-O^H O, %
gef.: C 52,52, H 4,85, N 15,51
ber.: C 52,58, H 5,07, N 15,33.
Beispiele 32 und 33 ;
5-{[4-(2, 3-Dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-G- '
methyl-1y4-dihydropyridiri-2-yIl methoxymethyl}-1-methyl-(1H) - j tetrazol und 5-ί[4-(2,S-DiChlorphenyll-S-ethoxycarbonyl-S-
methoxycarbonyl-6-methyl-1y4-dihydropyridin-2-yl]methoxymethyl}-
;
2-methyl-(2H)-tetrazol - i
Ein Gemisch aus 5-{[4-(2,3-Dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yll methoxymethyl}-tetrazol (0,96 g) , Jodmethan (0,72 g) und Kaliumcarbonat (0,69 g) in Acetonitril (40 ml) wurde 8 Stunden auf Rückfluß erwärmt, filtriert und eingeengt. Das zurückgebliebene öl wurde in zwei Komponenten durch Chromatographie an Siliciumdioxid (DC-Qualität, 10g) getrennt, wobei mit Dichlormethan plus 0 bis 50 Vol./Vol.-% Ethylacetat eluiert wurde. In jedem Falle wurden die geeigneten Fraktionen kombiniert und eingeengt ! und das zurückgebliebene Öl mit Diethylether verrieben. Der anfallende Feststoff wurde gesammelt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, um jeweils die Titelverbindungen zu ergeben:
(i) Das weniger polare 2-Isomer (229 mg) hatte einen Schmelzpunkt von 141 bis 142 0C.
Analyse für C21H23Cl2N 0 , %
gef.: C 50,55, H 4,35, N 14,29,
ber.: C 50,82, H 4 ,67 , N 14,11.
(ii) Das polarere 1-Isomer (228 mg) hatte einen Schmelzpunkt von 62 bis 64 0C. . ;
Analyse für C21*i23Cl2N5°5' %
gef.: C 50,71 , H 4,74, N 14,13
ber.: C 50,82, H 4,67, N 14,11.
- 34 Beispiele 34 bis. 39
Die folgenden Verbindungen wurden nach der in den Beispielen 32 und 33 beschriebenen Methode unter Verwendung des geeigneten Dihydropyridins und Umsetzen mit Jodmethan oder Methylbromacetat hergestellt. In jedem Falle wurden die beiden entstandenen Isomeren durch Chromatograhpie an Siliciumdioxid getrennt und das polarere als 1-Isomer zugeordnet.
Schmp. ( C)
Analyse, % (theoretisch in Klammern)
C HN
Ν—Ν
138-139
| 54 | .76 | 5 | .47. | 14 | .85 |
| (54 | .60 | 5 | .24 | 15 | .16) |
Cl
—N
CH3
122-124
| 54 | .44 | 5 | .41 | 14 | .98 |
| (54 | .60 | 5 | .24 | 15 | .16) |
Cl
Cl
183-185
| 49 | .75 | 4 | .65 | 12 | .55 |
| (49 | .83 | 4 | .55 | 12 | .63) |
Schmp. ( C)
Analyse, % theoretisch in Klammern) CHN
37
Cl
Jf
H2CO2CH3
185-187
| 49 | .80 | 4 | .47 | 12 | .71 | 1 ' ' |
| (49 | .83 | 4 | .55 | 12 | .63) | U σ |
38
Cl
-N
,Öl
39
Cl
-N
164-166
- 37 Beispiel 40
2-Carbamoylmethyl-5-{ [4- (2-chlorphenyl) -S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1, 4-dihydropyridin-2-yllniethoxymethyl}-(2H)-tetrazol
Ein Gemisch von 5-{[4-(2-Chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl]methoxymethyl}~2-methoxycarbonylmethyl-(2H)-tetrazol (0,52 g) , Dioxan (15 ml) und 0,880 wäßrige Ammoniumhydroxidlösung (10 ml) wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt. Das zurückgebliebene öl wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, (über Na2SO4) getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde mit Diethylether verrieben und der anfallende Feststoff gesammelt,mit Diethylether gewaschen und zur Titelverbindung (0,31 g), Schmp. 101 bis 103 0C (Zers.) getrocknet.
Analyse für C23H25ClN6O6, %
gef.i C 52,54, H 5,01 , N 16,64
ber.: C 52,33, H 4,99, N 16,64.
1~Carbamoylmethyl~5-™{ [4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl]methoxymethyl}-(1H)-tetrazol wurde nach der Methode des Beispiels 40 hergestellt, aber unter Verwendung \on 5-{[4-(2-Chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-e-methyl-i,4-dihydropyridin-2-yl]methoxymethyl}-1-methoxycarbonylmethyl-(1H)-tetrazol als Ausgangsmaterial. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 97 bis 100 0C.
Analyse für C00H01-ClN^
22. 25 . 6 6
gef.: C 52,08, H 5,10, N 16,48
ber.: C 52,33, H 4,99, N 16,64.
- 38 Beispiel 42
2-Carbamoylmethyl-5-{[4-(2,3-dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbony 1-6-methyl-1 ,4-rdihydropyridin-2-yl] methoxymethyl}- (2H)-tetrazol wurde nach der Methode des Beispiels 40 hergestellt, aber unter Verwendung von 5-{ [4-(2 ,3-Dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-e-methyl-i,4-dihydropyridin-2-yl]methoxymethyl}^-methoxycarbonylmethyl-{2H) tetrazol als Ausgangsmaterial. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 130 bis 132 0C.
Analyse für C22H34Cl2N6O6, %
gef„: C 48,79, H 4,50, N 15,57
ber.: C 48,99, H 4,49, N 15,58.
1-Carbamoylmethyl-5-{ [4-(2,3-dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1 ,4-dihydropyridin-2-yl]methoxymethyl )· (1H)-tetrazol wurde nach der Methode des Beispiels 4 0 hergestellt, aber unter Verwendung von 5-{[4-(2,3-Dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-ö-methyl-i,4-dihydropyridin-2-yl]methoxymethyl}-1-methoxycarbonylmethyl-(1H)-tetrazol als Ausgangsmaterial. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 203 bis 208 0C (Zers.).
Analyse für C22H24C12N6°6' %
gef.: C 49,25, H 4,69, N 15,27,
ber.: C 48,99, H 4,49, N 15,58.
- 39 Beispiel 44
2-f[4-(2-Chlorphenyl)-S-ethOxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-emethyl-1 , 4-dihydropyridin-2-y,l] methoxymethyl }-4-methylthiazol
Eine Lösung von 2-{[4-(2-Chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl]methoxy}~ thioacetamid (0,44 g) und Chloraceton (0,30 g) in Ethanol (30 ml) wurde 7 Stunden auf Rückfluß erwärmt und dann eingeengt. Das zurückgebliebene öl wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid (DC-Qualität, 10 g) unter Verwendung von Dichlormethan plus 0 bis 10 Vol./Vol.-% Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt und der Rückstand mit Diisopropylether verrieben. Der anfallende Feststoff wurde gesammelt, mit Petrolether (Sdp. 60 bis 80 0C) gewaschen und zur Titelverbindung (78 mg), Schmp. 107 bis 110 0C, getrocknet.
Analyse für C23H2525
gef.: C 57,83, H 5,56, N 5,83
ber.: C 57,92, H 5,28, N 5,87.
2-{ [4-(2-Chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-emethyl-1, 4-dihydropyridin-2-yl]methoxymethyl}-4-ethoxycarbonylthiazol wurde nach der Methode des Beispiels 44 hergestellt, aber unter Verwendung von Ethyl-3-brompyruvat anstelle von Chloraceton. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 111 bis 113 0C.
Analyse für C35H ClN2O7S, %
gef.: C 56,53, H 5,28, N 5,16
her.: C 56,13; N 5.09; N 5,24.
- 40 Beispiel 46
2~{ [4- (2 ,S-DichlorphenylJ-a-ethoxyc^bonyl-S-methoxycarbonyl-e-methyl-1 f4-dihydropyridin-2-yl]inethoxymethyl}-4-ethoxycarbonylthiazol wurde nach der Methode des Beispiels 44 hergestellt, aber unter Verwendung von 2-{ [4-(2 ,3-Dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxy-carbonyl-6~methyl-1/4-dihydropyridin-2-yl]methoxy}-thioacetamid und Ethyl-3-brompyruvat als Ausgangsmaterialien.
Dieses Produkt wurde als öl erhalten und wurde durch sein NMR-Spektrum in CDCl3, 6-Werte, charakterisiert? 8,21 (1H, s), 6,85-7,44 (4H,m) , 5,47 (1H, s) , 4,94 (2H, s) , 4,90 (2H, s) , 4,42 (2H, q, J 7Hz), 4.06 (2H, q, J 7Hz), 3,62 (_3H, s) , 2,37 (3H,s), 1,40 (3H, t, J 7 Hz), 1,17 (3H, t, J 7Hz).
4-Carbamoyl~2-{[4-(2-chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1 ,4-dihydropyridih-2"yl]inethoxyinethy3L}-thiazol
Ein Gemisch aus 2-{[4-(2-Chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1 ,4-dihydropyridin-2-yl] -methoxyiiTäthy 1 J-4~ ethoxycarbonylthiazol (O„54 g) , Dioxan (20 ml) . und. 0,880 wäßriger Aminoniumhydroxidlösung (20 ml) wurde 43 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen,, (über Na„SO.) getrocknet und eingeengt. Das Rückstandsöl wurde chromatographisch an Siliciumdioxid (DC-Qualität, 10g) unter Verwendung \on Dichlormethan plus O bis 3 Vol./Vol.-% Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt und das Rückstandsöl mit Diethylether verrieben. Der anfallende Feststoff wurde gesammelt, mit Diethylether gewaschen und zur Titelverbindung (0,30 g) als Monohydrat, Schmp» 160 bis 164 0C, (Zers.), getrocknet.
Analyse für C H- .C1N_OCS-H_O,: % . ' 23 Jo Z
gef.: C 51,27, H 4,40, N 7,71
ber.s C 51,31, H 4,68, N 7,81.
4-Carbamoyl-2-{ [4- (2 ,3-dichlorphenyl) -3-ethoxycarbcmyl-5~-n[iethQxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl]methoxymethyl}-thiazol wurde nach der Methode des Beispiels 47 hergestellt, aber unter Verwendung \on 2-{ [4- (2 ,3-Dichlorphenyl) -3-ethoxycarbonyl-5~ methoxycarbonyl-6-methyl-i,4-dihydropyridin-2-yl3methoxymethyl}-4-ethoxycarbonylthiazol. Das Produkt wurde als Monohydrat isoliert und hatte einen Schmelzpunkt von 195 bis 200 0C (Zers.).
Analyse für C23H23Cl2N3O6S-H2O, %
gef.: C 51,28, H 4f40, N 7,71
ber.:' C 51,31, H 4,68, N.7,81.
Beispiel 4 9 , ' '· '
3"Amino~5~{ [4- (2-chlorphenyl) -S-ethoxycarbonyl-S-methoxy"· carbonyl-6-methyl-1 ,4~dihydropyridin--2-yl]methoxymethyl }-1 ,2 ,4-triazol
Eine Lösung von 2-{[4-(2-Chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-ylJmethoxy}-acetylhydrazin (0,87 g) f 2™Methylisothioharnstoffsulfat (0,68 g) und 1 ,S-Diazabicyclo^, 3«0/non-5~en (0,74 g) in n-Butanol (30 ml) wurde 16 Stunden auf Rückfluß erwärmt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt und die organische Schicht (über Na3SO.) getrocknet und eingeengt. Das RückstandsöT wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid (DC-Qualität, 10 g) unter Verwendung von Dichlormethan plus O bis 100 Vol./Vol.% Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt
und eingeengt und das Ruckstandöl mit Ethylacetat verrieben. Der anfallende Feststoff wurde gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (0,14 g) ,; Schmp. 199 bis 202 0C, Zers., zu ergeben.
Analyse für C2-H .ClN5O , % -
gef.: C 54,77, H 5,42, N 14,91
ber.: C 54,60, H 5,24, N 15,16
1-<2-{ [4- (4-Chlorphenyl) -3-ethoxycarbonyl-5-methoxycaiirbonyl-6^_ methyl-1 ,4-dihydropyridin-2-yl3methoxy}ethyl>--2 ,4 *S
(IH')-imidazol
Hexahydro-2,4,6~trimethyl-s-triazin-Trihydrat (O„90 g) wurde portionsweise über 5 Minuten zu einer gerührten, eiskalten Lösung von 2-(2~Aminoethoxy)methyl~4M4~cMorphenyl)~3~ethoxy-carbonyl-5~methoxycarbonyl·-6-»rßethyl-1 ,4--dihydropyridin (1 ,00 g) in Methanol (10 ml) gegeben^und das Gemisch wurde 1 Stunde bei O 0C gerührt» Eine Lösung von Diacetyl (0,84 g) in Methanol (2 ml) wurde über 5 Minuten zu dem gerührten, eiskalten Reaktionsgernisch getropft, das 1 Stunde bei 0 0C gerührt und dann über Nacht bei -5 bis 0 0C aufbewahrt wurde« Das Gemisch wurde dann mit 0,880 wäßriger · Ämitioniumhydroxidlosung (15 ml) behandelt und wieder über Nacht bei -5 bis 0 0C aufbewahrt. Der anfallende Feststoff wurde gesammelt, aus Methylisobutyl™ keton umkrxstallxsiert und zur Titelverbindung (0,55 g) als Monohydrat, Schmp. 113 bis 115 0C, getrocknet.
Analyse ^rC26H32ClN3O5-H3O, % \
gef.: C 60,32 H 6,66, Ν 8,05
ber.; C 60,00, H 6,54, N 8f08.
- 43 Beispiel 51
5-Amino-1-<2-{ R-(2-chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1/4-dihydropyridin-2-yl3 methoxy}ethyl >-4-ethoxycarbony!imidazo!
Ethyl-2-ainino-2-cyanoacetat-Hemioxalat-Monohydrat (5,0 g ) wurde zwischen Chloroform und gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung verteilt und die organische Schicht (über Na3SO4) getrocknet und eingeengt. Trimethylorthoforraiat (3,80 g) wurde zu einer Lösung des anfallenden Öls in Acetonitril (25 ml) gegeben und das Gemisch 45 Minuten auf Rückfluß erwärmt und eingeengt. Eine Lösung des anfallenden Öls in Acetonitril (10 ml) wurde zu einer Lösung von 2-(2-Aminoethoxy)methyl-3-ethoxy™ carbonyl-S-methoxycarbonyl-e-methyl-i,4-dihydropyridin (10,20 g) in Acetonitril (50 ml) gegeben und das Gemisch 16 Stunden auf Rückfluß erwärmt und dann eingeengt. Das Rückstandsöl wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid (DC-Qualität, 30 g) unter Verwendung von Dichlormethan plus 40 Vol./Vol.-% n-Hexan, anschließend Dichlormethan plus O bis 1 % Methanol als Elutionsmittel gereinigt'. Geeignete Fraktionen wurden kombiniert und eingeengt und der zurückbleibende Schaum mit Methylisobutylketon verrieben. Der anfallende Feststoff wurde gesammelt, aus Methylisobuty!keton umkristallisiert und getrocknet, um die Titelverbindung (2,80 g) , Schmp. 116 bis 118 0C, zu ergeben. Dieses Produkt wurde charakterisiert und enthielt 0,5 MoI-Äquivalente Solvat-Methylisobutylketon.
Analyse für C26H3147 512
gef.: C 58,23, H 6,36, */N 9,12
ber.: C 58,34, H 6,20, N 9,38.
-.44 Beispiel 52
2-{ [|-(2,3-Dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl~1y4~dihydropyridin-2-yl]methoxymethyl}-5-methyl~ 1 ,3,4-thiadiazol
Ein Gemisch von 1-Acetyl-2-{[4-(2 ,3-dichlorphenyl)-3-ethoxy~ carbonyl-S-methoxycarbonyl-ö-methyl-i,4-dihydropyridin~2~yll methoxy}-acetylhydrazin (1,50 g) und Lawesson's Reagens (1,18 g) in Acetonitril (50 ml) wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid (DC-Qualität f 20 g) unter Verwendung von Dichlormethan plus 40 Vol./Vol.~% η-Hexan anschließend Dichlormethan plus O bis 1 Vol./Vol.-% Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Geeignete.Fraktionen wurden kombiniert und eingeengt und Rückstandsöl mit Diethylether verrieben. Der anfallende Feststoff wurde gesammelt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet; um die Titelverbindung
(0,82 g) Schmp. 140 bis 144 0C, zu ergeben.
Analyse für C22H23C12N3°5^'' % ' ' " '
gef.: C 51,42, H 4,54, N 7,98
ber.: C 51,57, H 4,52, N 8,20.
2-{ [4- (2 , 3-Dichlorphenyl) -3-ethoxycarbonyl--5--methoxycarbQnyl~ 6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-y1]methoxymethyl)-5-methyl-1 ,3 ,4~oxadiazol "
Ein Gemisch von 1 -Acetyl-2-"C [4- (2 ,3-dichlorphenyl) -3-ethoxy-carbonyl-5-methoxycarbonyl-6™methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl] methoxy}acetylhydrazin (1,33 g) und Phosphorpentoxid (1,55 g) in Chlorotorm (7ö ml) wurde bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt, gründlich mit Wasser gewaschen, (über MgSO4) getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Diethylether bei Rückfluß
4 5 - '
gelöst, von einer kleinen Menge unlöslichen Öls dekantiert und konnte sich abkühlen. Der anfallende Feststoff wurde gesammelt, aus Ethylacetat umkristallisiert und zur Titelverbindung (0,12 g) getrocknet, Schmp, 118 bis 120 0C.
Analyse für C00H^-Cl0N-O,,, % ζ ί 2 3 *· j ο
gef.: C 53,02, H 4,76, N 8,68
ber.: C 53,23, H 4,67, N 8,47.
5~Amino-2-{ [ 4- (2 ,3-dichlorphenyl) -3~ethoxycarbonyl-5--methaxy·- carbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yLl methoxymethyll-1 ,3,4-thiadiazol
Eine Lösung von 1-<2-i [4-(2,3-Dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl~6~methyl-1,4~dihydropyridin~2-yl]methoxy}-acetyl5"thiosemicarbazid (1,00 g) in Phosphoroxychlorid (50 ml) wurde 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Chloroform verteilt und die organische Schicht mit Wasser gewaschen, (über MgSO.) getrocknet und eingeengt. Das Rückstandsöl wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid (DC-Qualität, 5 g) unter Verwendung von Dichlormethan plus 10 Vol./Vol.-% Hexan, anschließend Dichlormethan plus 0 bis 5 Vol./Vol.-% Methanol als Elutionsmittel gereinigt» Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt und das Rückstandsöl mit Ethylacetat verrieben. Der anfallende Feststoff wurde gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und zur Titelverbindung (0,23 g) , Schmp. 194 0C,getrocknet.
Analyse für C21H32Cl2N4O5S, %
gef.: C 49,08, H 4,44, N 10.62
ber.: C 49,13, H 4,32, N 10.91.
- 46 Beispiel 55
1- <2- { [4- (2-Chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1y4-dihydropyridin-2-y,l]methoxy}ethy 1>-2 y5-dimethylpyrrol
Eine Lösung von Hexan-2,5-dion (0,92 g) , 2-(2-Aminoethöxy)-methyl-4-(2-chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-ömethyl-1,4-dihydropyridin (3,30 g) und Essigsäure (0,10 g) in Benzol (30 ml) wurde 2 Stunden auf Rückfluß erwärmt, während das gebildete Wasser azeotrop entfernt wurde, und dann eingeengt. Der zurückgebliebene Feststoff wurde aus Cyclohexan umkristallisiert, um die Titelverbindung (3,10 g), Schmp.
bis 104 0C, zu ergeben.
/ " '
Analyse für C 26H31C1N2°5' %
gef.: C 64,39, H 6,48, N 5,74
ber.: C 64,12, H 6,42, N 5,75»
Tabletten werden aus den folgenden Bestandteilen zusammenge stellt:
Produkt irgendeines der Beispiele Dicalciumphosphat
Maisstärke
Magnesiumstearat '"~· ,
Natriumlaurylsulfat
Die Bestandteile werden gründlich gemischt, verpreßt, granuliert und erneut zu Tabletten.der gewünschten Größe verpreßt.
Beispiel 57 Kapseln werden aus den folgenden Bestandteilen zusammengestellt:
| mg/Tablette |
| 10 |
| 120 |
| 20 |
| 1, |
| O, |
| ,8 |
| ,2 |
mg/Kapsel
Produkt irgendeines der Beispiele 10
Maisstärke 127
Cellulose (mikrokristallin) 127. Magnesiumstearat 5,4
Natriumlaurylsulfat 0,6
Die Bestandteile werden gründlich gemischt, dann in Hartgelatinekapseln der geeigneten Größe gefüllt, um die Bestandteile aufzunehmen.
Herstellung 1 Ethyl-4-[2-(2,4,5-trimethyl-1-imidazolyl)ethoxy]acetoacetat
2- (2,4,5-Trimethyl-i^imidazolyl)ethanol (20 g) in trockenem Tetrahydrofuran (150 ml) und trockenem Dimethylformamid (5 ml) wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt, während Natriumhydrid (50 % in öl, 13,5 g) portionsweise zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde kurz auf einem Dampfbad erwärmt und dann bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, bevor über 5 Stunden eine Lösung von Ethyl-4-chloracetoacetat (21 g) in trockenem Tetrahydrofuran (150 ml) bei Raumtemperatur zugetropft wurde. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, dann mit etwas Ethanol abgeschreckt und auf Eis (120 g) und konzentrierte Salzsäure (30 ml) gegossen. Das Tetrahydrofuran wurde abgedampft und der wäßrige Rückstand mit Benzin gewaschen, um Mineralöl zu entfernen, mit festem Natriumcarbonat basisch gemacht und mit Ethylacetat (3 χ 150 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden '(über Na3CO3) getrocknet, filtriert und eingeengt, um den Ketoester als öl (Rohausbeute 30 g) zu ergeben, ausreichend rein für die Verwendung. NMR-Spektrum in CDCl3, 6-Werte: 3,5-4,3 (10H, m); 2,33 (3H, s); 2,07 (6H, s); 1,23 (3H, t)„
Weitere Acetoacetat-Zwischenstufen der Formel (IV), worin R
Ethyl ist, wurden ähnlich dem Obigen hergestellt, ausgehend von dem geeigneten Alkohol und Ethyl-4-chloracetoacetat.
2- (2-Azidoethoxy)methyl-4- (2-chlorphenyl) -3~ethoxycarbonyl-5-· methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin
Eine Lösung von 2-Azidoethanol (160 g) in Tetrahydrofuran (300 ml) wurde über 40 Minuten zu einer Suspension von Natriümhydrid (114 g, 80%ige Dispersion in öl) in Tetrahydrofuran (500 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und die eiskalte Lösung mit einer Lösung von Ethyl~4»chloracetoacetat (276 g) in Tetrahydrofuran (250 ml) tropfenweise über 2 Stunden behandelt. Das Geraisch wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt, -mit Ethanol (150 ml) verdünnt und der pH wurde mit 4 m Salzsäure auf 6 bis 7 eingestellt. Genügend Wasser zum Lösen des vorhandenen Feststoffs wurde zugesetzt, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde eingeengt und der Rückstand mit Wasser (600 ml) verdünnt und eingeengt. Der Rückstand wurde dann zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt und die wäßrige Schicht zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden (über MgSO^) getrocknet und zu,Ethyl-4- (2-azidoethoxy)acetoacetat, einem braunen öl, eingeengt, das sich laut GLC als 73%ig rein erwies. Ein Gemisch aus diesem Rohprodukt und Ammoniumacetat (92,3 g) in Ethanol (600 ml) wurde 1. Stunde auf Rückfluß erwärmt, konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen und wurde mit Methyl-2-(2-chlorbenzyliden)acetoacetat (286,6 g) behandelt. Das Gemisch wurde 5,5 Stunden auf Rückfluß erwärmt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methanol (1,5 1) 16 Stunden gerührt und der anfallende Feststoff gesammelt, zweimal mit Methanol gewaschen, getrocknet und aus Methanol ,umkristallisiert, um die Titelverbindung (78 g), Schmp. 145 bis 146 0C zu ergeben.
Analyse für C30H2345
gef.: C 55,39, H 5,37, N 13,01
ber.: C 55,23, H 5,33, N 12,88
2- (2-Azidoethoxy)methyl-4- (2 ,3-dichlorphenyl) -3-ethoxycarbonyl--5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin wurde nach der in Herstellung 2 beschriebenen Methode unter Verwendung to Methyl-2-(2,3-KÜichlorbenzyliden)acetoacetat anstelle von Methyl-2-(2-chlorbenzyliden)acetoacetat hergestellt. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 141 0C.
Analyse für c 2oH22C12N4°5' % !
gef.i C 50,88, H 4,78, N 11,73
ber.: C 51,18, H 4,73, N 11,94.
2-{[4-(2-Chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-S-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl]methoxy}essigsaure
Eine Lösung von Ethyl-4-(methoxycarbonylmethoxy)acetoacetat (200 g), 2~Chlorbenzaldehyd (128,8 g) und Methyl-3-aminocrotonat <105,4 g) in Methanol (600 ml) wurde 16 Stunden auf Rückfluß erwäimt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde mit 10%iger wäßriger Natronlauge verrieten und das Gemisch 1,5 Stunden auf Rückfluß erwärmt, konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen, wurde dreimal mit Dichlormethan gewaschen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und in Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und.eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um die Titelverbindung (63 g) , Schmp. 150 bis 154 0C, zu ergeben.
Analyse für C20H22ClNO7, %
gef.: C 56,63, H 5,24, N 3,39
ber.: C 56,67, H 5,23, N 3.30.
2- { [4- (2 ,3-Dichlorphenyl) -S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl· 6-methyl-1/4-dihydropyridin-2-ylJmethoxy!essigsäure wurde nach der Methode der Herstellung 4, aber unter Verwendung von 2,3-Dichlorbenzaldehyd als Ausgangsmaterial, hergestellt. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 160 bis 162 0C.
Analyse für
gef.: ber.:
| C 52,32, | H | 6 | 4 | /60, | N | 3 | ,05 |
| C 52,41, | H | 4 | /62, | N | 3 | ,06 | |
| Herstellung |
2- { [4_ (2-Chlorphenyl) "3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl~6"; methyl-1,4~dihydropyridin-2-ylImethoxy}acetamid
Carbonyldiimidazol (9,80 g) wurde zu einer Suspension von 2- { [4-(2-Chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-ömethyl-1,4-dihydropyridin-2-yl]methoxy!essigsäure (25,4 g ) in Tetrahydrofuran (400 ml) gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Ein Strom gasförmigen Ammoniaks wurde durch die anfallende Lösung unter Rühren geleitet, bis die Umsetzung vollständig war (wie durch DC bestimmt). Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben und der anfallende Feststoff gesammelt, aus Diethylether/n-Hexan umkristallisiert und zur Titelverbindung (17,0 g) Schmp. 127 bis 128 0C, getrocknet*
Analyse für C20H33ClN2O6, %
gcf.r ' C 56,70, H 5,42, N 6.60
ber.: C 56,60, H 5,48, N 6,63.
Die folgenden Verbindungen wurden nach der in Herstellung 6 beschriebenen Methode unter Verwendung des geeigneten Amin-Ausgangsmaterials hergestellt.
H3CO2C
| Beispiel | E | E5 | NH2 | Schmp. (0C) | Analyse, % (theoretisch in KLamitiern) CHN |
| 7 | S it NHHH.CNH2 | 55-60 | 52.86 5.11 7.27 (52.53 4.85 6.13) | ||
| 8 | _ -Cl α | 0 P · NHNH.CCH3 | 95-100 | charakterisiert durch NMR-Spektren | |
| 9 | NHNH2 | ' öl . | charakterisiert durch NMR-Spektren | ||
| 10 | 134-136 | 54.57 5.62 9.54 . (54.86 5*52 S.60) I |
2-{ [4- (2-Chlorphenyl) '-S-ethoxyCärbonyl-S-methoxycarbonyl-S--methyl-1,4-dihydropyridin-2-ylImethöxy!acetonitril
Eine Lösung von Trifluoressigsäureanhydrid (0,56 g) in Dioxan (5 ml) wurde über 5 Minuten zu einer gerührten, eiskalten Lösung von 2-{[4-(2-Chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methy1-1,4-dihydropyridin-2-yl]methoxy}-acetamid (0,84 g) und Pyridin (0,32 g) in Dioxan (25 ml) getropft» Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt, mit Wasser verdünnt und in Ethylacetat extrahiert. Der Ethylaeetatextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid (10 g) unter Elution mit Dichlormethan plus 0 bis 2 Vol./Vol.-% Methanol gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und zur Titelverbindung (0,60 g) , Schmitt. 128 bis 130 0C, eingeengt.
Analyse für C20H3125
gef.: C 59,63, H 5,26* N 7,11
ber„; C 59,33, H 5,23, N 6,92.
2- (U-(2,3-Dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-emethyl-1 ,4~dihydropyridixi-2-yllmethoxy !acetonitril wurde nach der Methode der Herstellung 11 hergestellt, aber ausgehend von 2-{[4~(2,3-Dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxy~ carbonyl-6-methy 1-1 ,4~äihydropyridin-2-yl/methoxy!acetamid. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 117 bis 118 0C.
Analyse für'C20H30 Cl2N3O5, %
gef.: ber.i
| C | 54 | ,60, | H | 4 | ,52, | N | 6, | 36 |
| C | 54 | ,68 , | N | 4 | ,59, | N | 6·, | 38. |
- 54 Herstellung 13
2-ί[4-(2-Chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-emethy1-1,4-dihydropyridin-2-y1J methöxy}thiöacetamid
Ein Gemisch von 2-{[4-(2-Chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1#4-dihydropyridin-2-yl3methoxy)-acetamid (6,8 g) und Lawesson's Reagens (6,4 g) in Acetonitril (300 ml) wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und eingeengt. Der Rückstand.wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid (80 g) mit Dichlormethan plus O bis 10 Vol./Vol.-% Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt und das zurückgebliebene öl mit Diethylether verrieben. Der anfallende Feststoff wurde gesammelt, mit Diethylether gewaschen und zur Titelverbindung (5,9 g), Schmp. 149 bis 150 0C, getrocknet.
Analyse für C20H2
gef.: ber.s
| C 54,38 | 1 | H | 4 | 5 | ,29, | N | 6 | ,37 |
| C 54,74 | H | 5 | ,28, | N | 6 | ,38. | ||
| Herstellung | ||||||||
2-{[4-(2,3-Dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl- 6-methyl--1 ,4-dihydropyridin-2-yl]methoxy}thioacetamid wurde nach der Methode der Herstellung 13 hergestellt, aber unter Verwendung von 2-{U-(2,3-Dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl]methoxy}acetamid als Ausgangsmaterial. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 185 bis 187 0C, Zers.
Analyse für C20H22Cl3N2O5S, %
gef.: C 50,73, H 4,61, N 5,78
ber.: C 50,75, H 4,69, N 5,92.
Herstellung 15 Ethyl-4-(methoxycarbonylmethöxy)-acetoacetat
Methyl-2-(chlor-formylmethoxy)acetat (216,6 g) wurde über 45 Minuten zu einer gerührten Lösung , von 2 ,2-Dimethyl--1 ,3-dioxan-4,6-dion (173,9 g) und Pyridin (189,6 g) in Dichlormethan (1000 ml) unter Halten der Temperatur unter 5 0C gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 5 0C gerührt, konnte sich auf Raumtemperatur über 1 Stunde erwärmen, wurde mit 2,4-m.Salzsäure und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das anfallende braune öl wurde in Ethanol (300 ml) gelöst und die Lösung unter Rückfluß 2,5 Stunden erwärmt und eingeengt. Das zurückgebliebene öl wurde destilliert, um die Titelverbindung (32,5 g),Sdp. 138 bis 140°/1,333 mbar (1 Torr) zu ergeben, die durch ihr NMR-Spektrum in CDCl3, charakterisiert wurde, 6-Werte: 4,27 (2H, s); 4,20 (2H, q, J 7Hz) j 4,16 (2H, s); 3,75 (3H, s) ; 3,54 (2H, s) ,· 1,29 (3H, t, J 7Hz).
Claims (7)
1 ?
zeichnet dadurch, daß R und R CH^ oder C^H,- sind und
Y ~(CH2)2- ist·
1 2
worin R, R , R und Y wie oben definiert sind, mit Phosphoroxychlorid zu den Verbindungen der Formel (I), worin X 5-Amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl ist, umgesetzt wird, oder
worin R, R , R und Y wie oben definiert sind, mit Phosphoroxychlorid zu den Verbindungen der Formel (I), worin X 5-Amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl ist, umgesetzt wird, oder
-61- 1,10.1984
AP C 07 D/253 282/3 62 715/12
(k) eine Verbindung der Formel (VIII) mit Hexan-2,5">dion zu Verbindungen der Formel (I),"worin X 2,5-Dimethylpyrrol- -1-yl ist, umgesetzt "wird, lind in jedem Falle gegebenenfalls ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz des Produkts gebildet wird·
1 2
worin R, R ,.R und Y wie oben definiert sind, mit
worin R, R ,.R und Y wie oben definiert sind, mit
1 2
worin R, R , R und Y wie oben definiert sind, mit N ,N-Dimethylformamidazin zur Verbindung der Formel (I), worin X eine 1,2,4-Triazolylgruppe ist, umgesetzt wird, oder (e) eine Verbindung der Formel
- (IX),
12
worin R, R , R und Y wie oben definiert sind, mit Tri-n-Lutylzinnazid zur Verbindung der Formel (I), worin X
ein 5-Tetrazolylring ist, umgesetzt und gegebenenfalls mit einem Chlorformiat oder Alkylhalogenalkanoat alkyliert oder umgesetzt wird, um die Verbindungen zu ergeben, worin X durch eine Cj-C^-Niederalkyl- oder (CH^^O^Cj-Cl Gruppe substituiert ist, worin m 0 oder 1 ist, und gegebenenfalls die Ester mit Ammoniak zu den Verbindungen, worin X durch (CH0) CO0H bzw. (CH0) CONH0substituiert
worin R, R , R und Y wie oben definiert sind, mit Tri-n-Lutylzinnazid zur Verbindung der Formel (I), worin X
ein 5-Tetrazolylring ist, umgesetzt und gegebenenfalls mit einem Chlorformiat oder Alkylhalogenalkanoat alkyliert oder umgesetzt wird, um die Verbindungen zu ergeben, worin X durch eine Cj-C^-Niederalkyl- oder (CH^^O^Cj-Cl Gruppe substituiert ist, worin m 0 oder 1 ist, und gegebenenfalls die Ester mit Ammoniak zu den Verbindungen, worin X durch (CH0) CO0H bzw. (CH0) CONH0substituiert
ζ m ζ ZmZ
ist, hydrolysiert oder umgesetzt werden, oder
(f) eine Verbindung der Formel
(f) eine Verbindung der Formel
33
12 *
worin R, R , R und Y wie oben definiert sind, mit einer
Verbindung der Formel
Jl
hal-CH2-C #
worin hai Halogen und Q H, C1-C.-Niederalkyl, Phenyl, Benzyl oder (CH3) CO2(Cj-C.-Niederalkyl) und m 0 oder 1 ist, zu Verbindungen der Formel (I), worin X eine Gruppe der Formel
N-
und Q wie zuvor definiert ist, umgesetzt wird und gegebenenfalls die Verbindungen, worin Q (CH2J1nCO2(C1-C4-AlJCyI) ist, hydrolysiert oder mit Ammoniak umgesetzt werden, um Verbindungen zu erhalten, worin X durch (CH0) CO„H bzw. (CH.,) CONH- substituiert ist, oder (g) eine Verbindung der Formel
(XIII) ,
N CHp-O-Y-CONHNH-H
1 2 worin R, R , R und Y wie oben definiert sind, mit einem Cj-C.-Alkylester von Acetylendicarbon- oder Propiolsäure zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt wird, worin X eine 1,2,3-Triazolylgruppe, substituiert durch CO- (C.-C4-Alkyl)-Gruppen, und gegebenenfalls mit konzentriertem Ammoniumhydroxid umgesetzt und zu solchen Verbin-
düngen der Formel (I) hydrolysiert oder decarboxyliert wird, worin X eine 1 ,2 ,3-^Triazolylgruppe, substituiert durch CONH oder CO3H ist oder die unsubstituiert ist, oder (d) ein Amin der Formel
- (viii),
2, Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß E "Aryl" ist und "Aryl" Phenyl, substituiert durch einen oder mehrere SuBstitüenten, ausgewählt unter Hitro, Halogen, C1-G.-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Hydroxy, Trifluormethyl und Cyano ist, oder 1- oder 2-Haphthyl ist, oder worin R "Heteroaryl" ist und "Heteroaryl" Benzofuranyl; Benzothienyl; Pyridyl» geggbenenfalls"sübstituiert durch Methyl, Thiomethyl, Cyano oder Halogen} Chinolylj Benssox&zolyl; Benzthiazolyli Furyl} Pyrimidinylj Thiazolyl9 2,1,3- ' Benzoxadiazol-4-yl» 2,1,3-Benzthiädiazol-4~yl oder Thienyl, gegebenenfalls monösubstituiert durch Halogen oder C1-C.-Alkyl ist·
2. m 2 2 m 2
(j) eine Verbindung der Formel
2-Methylisothioharnstoff zu den Verbindungen der Formel (I) umgesetzt wird, worin X 3-Amino-1 ,2,4-triazol-5-yl ist, oder
(h) eine Verbindung der Formel (VIII) mit Hexahydro-2,4,6-trimethyl-s-triazin zu Verbindungen der Formel (I), worin X 2,4,5-Trimethyl-(iH)-imidazol-1-yl ist, oder mit Ethyl-2-amino-2-cyanoacetat und Trimethylorthoformiat zu den Verbindungen der Formel I, worin X 5-Amino-4-ethoxycarb~ onylimidazol-1-yl ist, umgesetzt wird, oder (i) eine Verbindung der Formel
(XIV) , CHj-O-Y-CONHNHCOQ
12
worin R, R , R , Q und Y wie oben definiert sind, mit Phosphorpentoxid zur Verbindung der Formel (I), worin X 1,3,4-Oxadiazol-1-yl ist, oder mit p-Methoxyphenylthionophosphin zu den Verbindungen, worin X 1 ,3,4-Thiadiazol-2-yl ist, umgesetzt wird und gegebenenfalls die Verbindung, worin Q (CH0) CO0(C1 -C.-Alkyl) ist, hydrolysiert oder mit Ammoniak umgesetzt wird, um die Verbindungen zu ergeben, worin X durch (CH0) CO0H bzw. (CH0) CONH0 ist, oder
2-Methoxyethyl sind,
Y -(CHn) -, -CH0CH(CH..)- oder -CH0C(CH-)o- ist,
Y -(CHn) -, -CH0CH(CH..)- oder -CH0C(CH-)o- ist,
Δ Ti Δ ό Δ ό Δ
X ein 5- oder 6-gliedriger stickstoffhaltiger aromatischer, heterocyclischer Ring ist, der gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine oder mehrere C.-C4-Alkyl-, Phenyl-, Benzyl-, -CN, -N(R3J2, - (CH2JnCO2H, - (CH^CC^ (C1 -C4-AlKyI) oder -(CH2)mCON(R )2~Gruppen, worin jede Gruppe R unabhängig H oder C.-C4-Alkyl und m 0 oder 1 ist, und
η 1 bis 3 ist, wenn X über ein Ring-Kohlenstoffatom gebunden ist, oder 2 oder 3 ist, wenn X über ein Ring-Stickstoffatom gebunden ist,
57 - J2T -
und deren pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze, gekennzeichnet dadurch, daß (a) die folgenden Verbindungen
R1OOC
H3C
(II)
, RCHO und
CH
COOR
CH2-O-Y-X
(III)
12
worin R, R , R , X und Y wie oben definiert sind, miteinander umgesetzt werden oder (b) Verbindungen der Formeln
R CH
R1OOC
(V)
umgesetzt werden, oder (c) ein Azid der Formel
CH
co.
CH2-O-Y-X
(VII) ,
2
R und R jeweils unabhängig C1-C4-AlKyI oder
R und R jeweils unabhängig C1-C4-AlKyI oder
3» Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß R 2-Chlorphenyl oder 2,3-Dichlorphenyl ist*
4» Verfahren nach irgendeinem der Punkte 1 bis 3, gekenn-
5. Verfahren nach irgendeinem der Punkte 1 bis 4» gekennzeichnet dadurch, daß J. ein Pyridyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, iriazolyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Ihiadiazolyl- oder Oxadiazolyl-Ring ist, der gegebenenfalls durch eine oder mehrere C^-C^-Alkyl-, Carbamoyl-, Amino-, Di-(C^C^-alkyl)-amino-, oder Carfoamoylamino-Gruppen substituiert sein kann»
-62- 1.10.1984
AP C 07 D/253 282/3 62 715/12
6. Verfahren naoh Punkt 5» gekennzeichnet dadurch, daß Σ 2,4,5-'ilrimethyl-1-imidazolyl, 6-.Dimethylainino-3M pyridyl, i-Methyl-2-imida25olyl-1,2,3-CiH)-Triazol-1-yl9 4-Carbaraoyl-1,2,3-(1H)-triazol-1-yl, 3-Amino-1,2,4-triazal« 5-yl, 5-Araino- und'5-Methyl-1,3»4-thiadiazol-2-yl, 5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl oder 1- oder 2-Methyl- oder 1- oder 2-0arbamoylmethyl-tetrazol-5~yl ist·
7· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung der Formel (I) 4-(2-Chlorphe.ayl)-3~etho2£y-
methyl-1-imidazolyl)ethoxymethyl7~1,4-dihydropyridiii ist.
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