PT95036A - Processo para a preparacao de compostos n-heterociclicos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

* £

Descrição da patente de invenção de BOEHRIFGER IFGE-£HEIM KG, alemã, industrial e comercial, com sede em D-6507 Ingelheim/Rhein, República federal Alemã, (inventores^ Dr. Kurt Schoro mm, Sr. Anton Mentrup, Dr. Ernest-Otto Renth, Dr.Franz Birke, Sr. Htibert Heuer e Sr. Gojko Museevic, residentes na Alemanha Ocidental), para «PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO SE G0MP0S20S Μ-ΗΕΪΕ-ROOICSICOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACEUÍICAS QBE OS COFIEM” A presente invenção refere-se a novos compostos que contém anéis pentagonais F-heterocíclicos, à sua preparação de acordo eom métodos análogos a métodos conhecidos e à sua utilização como suhstâneias activas para a preparação de oomposiçSes farmacêuticas. õs "novos compostos correspondem à férmula GSP · 1 ΐ-

significa 8, G, SH ou E-(alquile ea 0^-G^); significa GH,Ij significa E, alquilo em C^~C^ e» quando além de oa de um grupo que contém K^, os radicais de fórmulas II, III ou IV nSo possuem outros suba-tituintes, também alquilo em 0^-0ou alooxi em

Gc“C·» o! o símbolo Hg significa fí, alquilo em C^-G^, 0F^f alooxi em 0^- c4» oh2- Q-(alquilo em 0^-G^) ou ei-©lo-alquilo em G^*Gg| o símbolo significa um grupo (alquileno em 0^-Gg' -Het, em que Het significa um radical de fórmulas

Et

li

em que % signifioa S, K-S12, GH*GH, H=GH ou CM; »12 significa H, .alquilo em Cj-G^ ou arilo; »13 significa H c >u alquilo em G^-G^ ou R^2 ® ^ em conjunto » significam eventualmente um anel de benzeno condensado? R·^ significa H, alquilo eta aleoxi em C^-C^ ou halogénio (podendo R^ no entanto também estar presente em duplicado}? o símbolo ¥ representa 0 ou S; assim eomo os sais destes compostos com ácidos,

As cadoias de hidrocarbonetos nos radicais aeima definidos podem ser de cadeia linear ou ramificada. "HalogéniG” significa fláor, olo ío, bromo ou iodo* "Arilo" significa sobretudo fenilo e naftilo, sempre que sejam possíveis substituiq^es mdltiplas nos radicais betero-cíclicos e aromáticos, os substituintes podem ser iguais ou diferentes. leste caso, eles podem ter até três radicais alquilo ou grupos aleoxi, especialmente no easo de alquilo ou de aleoxi em enquanto axilo, e )í existem nomáximo duas vezes, mas, de preferência apenas um vez. 0 grupo wciete no máximo duas vezes, mas, de preferência, existe apenas uma vez. 0 grupo H{R^)2 pode conter radicais iguais ou á iferentes. G grupo VEj encor tra-se de preferencia na posição para emrelação ao iieterov ciclo pentagonal na posição m. férmula 0 grupo heterocíclico pentagonal de - 5 -

ou tua anel de tiazol coso

M

(em que S significa H ou alquilo inferior}*

Io quadro das definições anteriormente feitas, sõo de realçar as seguintes significações dos subs-tiutuintesj - o heterociclo pentagonal de uma das fórmulas

- a Η jr

'Μ 3 I 'Ν

Η- - 3J ft. _Η I 1 ll 2! • l % í 1 Y - para 0 símbolo as significações Εφ, Ε^ e Sg significam Η, alquilo em 0-.-0^, alcoxi era C^-0^ ou halogénio e também ainda significa alquilo era 05*0^2 ou 0SB ^5“^i2 tuanã·0 e Eg sSo H e também significa OH quando Hcj e Rg forem alquilo era 0r04i Εφ e em conjunto também sinificam ura grupo ciclo-alceno condensado, nie— tilenodioxl ou etilenodioxi e se Rg for H, também um anel de benzeno Gondeja sadoj Z significa S, Ο, 1H, H-(alquilo em X* significa 1, se Z for HH ou iI-(alquilo em ou CH, se Z signifi car S ou 0| E^ e Eg significam B, alquilo em al“G4P fenilo ou halogénio e, além disso, Βγ significa também alquilo em % e lg em conjunto também podem ser um radical ciclo-áceno em C^-0^ condenf» - 9 - sado ou um anel de benze no: - para o símbolo Eg* as significações de Ht CH5, u2H5> ciclopropilo ©u t-butilo; - para o símbolo E^* as significações de alquileno em G) *Het* em que Het

em que E^g significa H ou significa H ou CB^, Z significa S, Mi-,ρ, CH=GH* í=GH.ou * 0M| paia ( > símbolo ás de B* alquilo em C-j-C^ el-°4 ou baloglnioj e para x 3 símbolo ¥, as s: Ó ou i 5. significações do São de realçar especialmente m compostos de acordo com a presente invenção em que existem as seguintes significações de substitmintes; 0 lieteroeiclo pentagonal significa um radical das fdrmulas 10 -

em que e e

significam 1, alquilo em 0^-0^, Cl, F ou alcozi em G7-G4I em conjunto signifieam também -Q-CEg-O- ou -O-GHg-OHg-O-, ligados a átomos de 0 vizinhos do anel de fenilo (Hg entlo ê igual a H);

Hg significa H, CH^, OGH^ ou também OH se E^ e fo rem diferentes de Hj e -11 -

Rγ e Rq significam H, alquilo em Q1 ou Br* out em conjunto, também significam usi radical cieloâlee- no com cinco cu seis átomos de carbono condensados o símbolo R2, as significardes de H, OH^, GgHg, i-G^H^ ou ciclopropiloi o símbolo S^, a significação de alquileno em 02-C^--Het, se Het significar

R,* S em que R12 significa 1, CH^ ou GgBg e

R 13 significa H, ou CI-í^ e alquileno em G^-Gg· se let significar

I

s- o símbolo R^, &s significações de H, CH^, OGH^, 01; o símbolo Y, as significações de 0 e S,

Os novos compostos preparam-se de acordo com processos análogos a processos já em si conhecidos, Esses processos são descritos, por exemplo, por A» Weissberger e E, G, fajlor em "fbe Chemistry of Heterocyclie Componde" para os triasois, Yol. 57, página 34 e seguintes - 12 -

e página i6ge seguinie8| dohn Wiley and Soas, ITeva Iorque, 1981* « para ©a tíasáia em ‘foi*. 54» Parte· 1, página 17$ e seguintes o« ate descritos per §* Oofiey © H* f* ABseil em nBodd*s Gkemistry of Garbon 0emp©uadaBt para os teira-zdis, ao Vol. IV, Parte 0, página 211 e seguintes, e para os pirazdis ou imidazol, em Vol» IV, Parte 0, página 1 e seguintes ou página 12G e seguistes, para os imidazdls, em., Vol, IV, Parte C, página 119 e seguintes, Blsevier Scienoe Publishers, Amesterdão, 1986. S© seguida, indicam-se alguns processos a titulo de exemplei 1.

Preparam-se tetrazdis de fdrmulas gerais Ia e Ib

H 14 É I;

V m. ít

'14 a partir de cloretos de imida por reaoçá© com azidae de metais, no seio de dissolventes aprdiicos como dimetil-formamida, a temperaturas compreendidas entre 60 e 120°C.

Obtem-se trlazóis de fórmula geral Ic

por reacçâo de cloretos de imida de fórmula geral 1! coís Mdrazidas de asilo (em que R significa H ou alquilo inferior) no seio d dissolrefctes apróticos como, por exemplo * iolueno *

Obtem-se pirróis de fórmulas gerais lâ e le - 14 2»

por reaeçfto de Iji-dicetonas ou de ceto«alde£dos cosa aminas ea presença de uia ácido 9 ca ao ácido tolueno-sulfánico, coa eliminação de água

- 15 -

4. Obtém-se pirazdis de fórmulas gerais If e Ig

fazendo reagir 1*3-cet o-aldeldcs ou 1,3-dicetonaa-n© seio de dissolventes práticos como etanol, com laidrazinas íaediante aeauecimento*

.azdis de gerais Ih e li 5

Obtem-se ti - 16

a partir de ^ -dialogéno-oe tonas, por reaoçSo com tioforaamida num dissolvente aprótioo como aeetoni-· trilo* a temperaturas compreendidas entre O e 25°C

(Totem-se imidasdis de fórmulas gerais Ik e II - 17 -

por reacção de amidas substituídas com anilinas* ea presença de PGl^ 9 a quente

Wt m2(\) (ixii)

Gbtem-se compostos de fórmula geral I, em que R^ significa wHetM de um dos grupos V, VI, VII ou VIII, por reacção de compostos de fórmula geral 7. Μ. 3

1 r (mi£) ?-()-ãlquilen©)-i

Ba qual § significa uia Hgrupo de saída fácil"* de preferência, halogéaio ou um radical de éster de ácido sulfóaico* com os correspondentes eompost©» heterocíclioos âe fórmulas ?, ¥1, ¥11 e VIII, no seio de dissolventes polares. 8* Bode obter-se compostos de fórmula geral I, median te reaeção de compostos de fórmula geral

(na qual le significa um metal alcalino) com compostos de fórmula G - B^ ( na qual 0 = "grupo de saída fácil") no seio de dissolventes polares como etano1, Dl®, DMSO, de preferência, a 25 - 80°C. 9* Bode preparar-se compostos de fórmula geral I, em que contém como heteroolelico um anel de 4H- 19 -

-1,2,4-triazol acoplado por intermédio de posiçSo 4| s partir de atainas de fórmula geral

M__ U

por reacção de fechamento do .anel cota um Gomposto de fórmula geral

2i0 Μ (XXVI) r13

Caso se pretenda* as bases primeira-mente obtidas de acordo com os processos 1 a 9 podem ser transformados nos seus sais de adição de ácido procedendo de acordo com o procedimento geral ou ser quaternizadasj os sais obtidos em primeiro lugar podem ser transformados nas bases livres, Â substância de partida para os processos l a 9 podem preparar-se de acordo com métodos de síntese em si conhecidos*

Os compostos de acordo com a presente invenção possuem actividaáe antagonista de 3?AF. - 20 - % % ίίϊΣΣΟΤΤΧΐρτ?·*·,,; /ΤΓΪϊΠΠΜΓ

:í??irav,c^_ r .. Ui-^^ΠΚ^·^-.-·.. ..

Gomo se sabe, o factor de activa-ção âe plaquetas (PAP) é a fosfolípiâo aeetll-gliceral--éter-fosforii-Golína (áGBPG}, que é conhecido coso mediador potente ele lípides e é libertado por células pró-inflama-torias de animais e de seres sumanos* Entre estas células, encontram-se principaloent© granulóeitoe basófilos e neutró-filos, maerófagos )do sangue e dos tecidos), assim somo trombócitos que participam nas reações de inflamação* los ensaaios farmacológicos, o PAP possui acção de broncoconstrição, diminuição da pressão do sangue, início âe agregação âe trcmbócitos, assim como acção pró-inflamatória.

Estas acções do PAf deteetáveis experimentalmente demonstram directa e indirectamente as funções possíveis deste mediador na anafilaxia, na patofisio-logia da asma bronquiea e, em geral, na inflamação.

Os antagonistas de PKF· são necessários para, em primeiro lugar, esclarecer outras funções pato-fisiológicas» deste mediador ca animais e em seres humanos e, por outro lado, tratar estados patológicos e doenças em que participa o PAF, especialmente processos inflamatórios e alérgicos* São exemplos de indicação possíveis de emprego de antagonistas âe PAP os processos de inflamação do canal tráqueo-bronqulal {bronquite aguda e crónica, asma bronquiea) ou dos rins (glumerolonefrite), das articulações (doenças reumáticas), estados anafiláticos, alergias e inflamações no foro das mucosas (risite, conjuntivite) e da pele (por exemplo, psoríase), assim como em estados de choque provocados por sepsia, enáotoxiaas ou queimaduras. Outras indicações importantes para a administração de antagonistas de PAP são as lesões e inflamações no foro das mucosas do estômago e dos intestinos, como, por exemplo, úlceras de choque, colite uleerosa, doenças âe Orohn, úlceras provocada por "stress”, em geral úlcera péptiea, no entanto, especialmente úlceras do estômago e úlcera do duodenoi doenças obs- - 21 -

trutivaa dos pulmães, por exemplo, hiper-reactividade bron-quica, doenças inflamatórias das vias respiratórias, como, por exemplo, bronquite crónica, doenças cardíacas e circulatórias, como, por exemplo, politrauma, anafilaxia, arterosclerose, doenças inflamatórias dos intestinos, EPH-gestose (hipertensão de edema-proteinária), doenças do circulação extracorporal, por exemplo, insuficiência cardíaca, infarte do miocárdio, prejuízos em órgãos provocados por alta pressão do sangue, doenças isquêmieas, doenças inflamatórias e imunológicas, iaunomodulaçã© em transplan-taçSes de tecidos estranhos e ainda rejeição de transplantes de rins, de fígado-e de outros órgãos, imunamodulação em leucemia* lo caso do alargamento de raetástases (por exemplo, neoplasias bonquiais), doenças do sistema nervoso central» como, por exemplo, enxaqueca, eseierose múltipla, depressão endógena, agarofobia (perturbaçães provocada por pânico), os compostos de acordo com a presente invenção mostram ainda proteeçio citoplástica e dos órgãos, por exemplo, neuroprotecção, por exemplo na cirrose do fígado, hemorragia intravasal indiscriminada (DIC)ç acçães secundárias de terapia com composíçães farmacêuticas, por exemplo, reacçoes circulatórias anafilactóides, incidentes provocados por agentes de contraste, acççães secundárias na terapia de tumoresj incompatibilidades em transfusães de sangue; interrupção fluminante do funcionamento do fígado (intoxicação por 001^); intoxicação* por Amamitaphaldôides (envenenamento provocado por tubérculos e folhas de cogumelos)! sintomas de doenças parasitárias (por exemplo, doenças provocadas por lombrigas); doenças auto-imunes (por exemplo, doenças de Werlhof) ; anemias aato-imunQ-hemolítíças., glomerulonefrites provocadas auto-imunsiegioamente, tire-pidete de Eaehimoto, mixedema primária, anemias perniciosas, gastrite atrófica auto-imune, doença de Addison, diabetes juvenil, sindroma de Goodpasture, leucopenia idiopátieas, cirrose biliar primária, hepatite activa ou — 22 Λ

agressiva crónica {HBeAg-aeg.). colite uleeroaa e Idpus eri-tematoss sistémico (8M3), púlpura tromboeitopéaiea ideopá-tios (WtU

Outras indloaçSes são a função âe iauatâad# ne caso 4a Sida, do sarcoma âe Ksposi, diabetes, diabetes juvenil, retinopatina diabética, choque politrau-«ático, choque hemmàgieo, interacção aasociaâa cosi fáf ou® hormonas doe tecidos (hormonas autocéiàes), linfoquinas e outros mediadores, inibição de anglogénese indesejada.

Os compostos de fórmula (I) podei» também empregar-se em combinsfdes, sobretudo no caso daqueles indicação» para as quais são apropriados antagonistas de Mf. Be mmím correspondeste, os antagonistas de fâf podem, por exemplo, ser empregados em eoabimação eoa aifa--adreaérgiços,para si 11 pato ilti-eos*',. corticosteróiáes , aati- -alérgicoa, seeretolítico $, antibióticos, Sm caso de combinação som flS* (factcr de necrose de tumores), consegue--se uma melhor- compatibilidade (eliminação de acçSes seeundó)- rias p.rejudiciais) do ®IF? caso- aeelm ee pretenda, pode também empregar-se o fllf em maiores doses do que m caso de se empregar soainho.

Oorno "combinação”, entende-se na presente memória descritiva também a utiligação da# duas «ubatinoiaa acttva» em composição# farmacêuticas separadas e administradas com m âetermisaâa intervalo de tempo-.

Me eme te utilisação conjunta dos compostos de acordo mm a presente invenção com β -adrenér-giccs pode conseguir-se aa efeito slnérgico, por exemplo, na broncólise. $ também muito vantajosa a combinação do# antagonista» de PAF com agentes imun ossupresoores * P®P exemplo, as diferentes cieloeporiBes* r

Os novos compostos pode® ##* administrado» por via tópica, oral, transdénaiea, par-entérica ou po

·»

SSSSaSfflmaaESma^ ,'J23EEBH2SEaKs:

inalação* Neste caso, os compostos csão empregados como constituintes actiTos áe formas de composição farmacêuticas usuais, por exemplo, em composiçóes que consistem essencial-mente numa substância veicular farmacêutica inerte e numa dose efectiva da substância activa, como, por exemplo, com primidos, drageias, cápsulas, hóstias, pós, soluçtes pensães, aerossóis para analaçâo, pomadas, emuisães, supositórios* , sus- xaropes f  dose terapêutica e profilática depende de natureza e da gravidade do estado da doença.

Ima dose aciiva dos compostos de acordo com com a presente invenção, no caso de utilização por via oral, fica compreendida entre 1 e 100, de preferência, entre 10 e 80 mg/dosei no caso de utilização por via intravenosa ou intramuscular, entre 0,001 e 50, de preferência, entre 0,1 e 30 mg/dose? para inalação, empregam- -se soluçles que contém 0,01 e 1,0, de 0,1 e 0, % arrastamento liquefeitos. 1. Comprimidos

Composição*

Substância activa de acordo com a presente invenção 30 partes em peso

Icido esteárico 6 partes em peso

Glucose 564 partes em peso

Os componentes são processados de • aaordo com a maneira de proceder usual de maneira a obterem-. -se comprimidos com 600 mg áe peso. Caso assim se pretenda, - 24 -

o teor dâ substância actlira pode ser auáentadW ou diminuído e a quantidade de glucose ser correspondentemente aumentada * . ou diminuída. 2. Supositórios

Oomposição s

Substância activa de acordo com a presente invenção 80 partes em peso lactose pulverizada 45 partes < em peso Manteiga de cacau 1575 partes .em peso

Processam-se os componentes de acordo com a maneira de proceder usual de modo a obterem-se supositórios com ? 1,7 gramas de peso cada umi 3. Pd cara Inalação

Embaia-se em cápsulas de gelatina dura pd mieronizado de substância activa (composto de fórmula geral I; granulometria de cerca de 0,5 a 7 mierdrn tros) numa quantidade igual a 0,02 mg com 10 mg de lactose micro-nizada e, eventualmente, quantidades apropriadas de outras substâncias activaa. 0 pd 4 inalado por meio de um aparelho de inalação corrente, por exemplo, de acordo com a patente de invenção alemã DE-A-5345 722. 4· Aerossol Boseado 0,5$ em pese 0,5$ em peso 99*0$ m peso

Substância activa de acordo com a presente ifivençSo Irioleato de sorbitano Monoflúor-triclorometano e difláor-diclorometano (2s3) - 25

Embala-se a mistura em dispositivo» de dosagem do aerossóis de acordo com a técnica corrente» Regula-se o dispositivo de doseamento de tal maneira que, por bombagem, sejam ministrados 0,05 ml da composição farmacêutica. -km seguida, reu»em-se os dados relata-vos à inibição da agregação de trombócitos provocados por PAI1 2 3 4 5 6 7 8 9 de um grupo representativo de compostos de acordo com a presente invenção sob a forma de CIj.n moles/iitro CA) e ac ensaio de ligação de reeep^or de ^H-PAF (B) (veja--se a memória descritiva da patente de invenção europeia EP~A 0254245, páginas 20-21):

Composto 6) B (íCi/~M 7xl0“9) —· 26 — 1

Exemplo 1 4*4 36

Exemplo 2 3,8 4*8

Os seguintes Exemplos que se descrevem abaixo servem para esclarecer mais pormenorizadamente 0 processo de preparação dos compostos de fórmula 1

Exemplo 1 2 -/*"4-( lmidazoi-l-il)-etQxifenil 7-5-metil-2-fenilimídazol 3 ã temperatura de 20°C, agitam-se du 4 rante vinte e quatro beras 3*7 gramas de Í-|4-metoxifenil)- 5 -5-metil-2-fenil-imidazol (preparado a partir de R-(4-meto~ 6 xifenil)-lí,-ciorobenzamidina e i-trimetil-sililoxi-pro- 7 peno), era 50 ml de clorofórmio com 45 ml de tribrometo de bo 8 ro 1 molar* Em seguida, deeompóe-se com 135 ml de lixívia 9 1 N de hidróxido de sódio, extrai-se três vezes com 100 ml %

de clorofórmio* seca-se e evapora-se o dissolvente por destilação.

Aquecem-se a 9Ô°0 1.95 gramas do ocm-posto de hidróxido com 1,2 gramas de carbonato de potássio, 1,95 gramas de l-cromonietil-p-tolueno-salfonato em 50 ml de dimetil-formamida durante seis horas.

Em seguida, dilui-se com água e extrai--se o produto com clorofórmio, seca-se e destila-se o dissolvente.

Aquece-se o resíduo no seio de 50 ml de dimetllformamida com 0,7 grama de sal de sódio de imida-zol a 100°0 durante tris horas5 em seguida, dilui-se com água e gelo e íextrai-se com clorofórmio e purifioa-ae numa coluna contendo gel de sílica (eluente * clorofórmio/eta-nol, 4 1 1). Obtém-se 0 composto indicado em título com o rendimento de 0,9 grama (18,7$) da teoria), ponto de fusio 152 - 155°0 (re cristalização em éter).

Exemplo 2 rírlâil-metoxi )-fenil/- 2-(3.5-Mmetoxlfeaíl)-5-metil-u -pirrol —se.

Mssolvsm-se 2,0 gramas de 4-(3-piri» dil-metexi)-anilina (preparada por reacção de p-nitrofenol oom [fJ -cloreto de 3-pIeoiilo e subsequente redução do grupo nitro), 2,6 gramas de l-(3 j5-dimetoxifenil)-l»4-pefi.tanodiona em 50 ml de tolueno e aquece-se a refluxo em presença de uma quantidade catalítica de ácido tolueno-sulfónieo com separa^ dor de água (noventa minutes), Depois de se vaporizar 0 tolueno, dissolve-se 0 resíduo em 100 ml de clorofórmio, lava-se com água, ácido acético, maia uma vez com água e com . lixívia diluída de hidróxido de sódio e evapora-se até à • secura. Eis solve-se © resíduo em éter e - 27 ~ ΐ-

«*β* por filtração 80¾ sucção os cristais que se separam e lavaa-se com éter, Obtem-se 2,8 gramas (70$ da teoria) do composto indicado em título, posto de fusão 1G5~108°C*

Be acordo com o processo da presente invenção, podem obter-se também os compostos indicados nas seguintes fabelass gabela 1

Compostos de férmula ogi3

=·* 28 —

Compostos de Fdrmula

1 - -S

Hn

Hiítnero E·^

Posta de R*~ fuslo £“%/

- 32 - 01 Número

Rn

I

4 5 6

Ndaero

Claims (3)

1. em que e significam H* halogénio, Gf^f arilo, ou eia conáunto significam também tua radical eicloalceoo em C^-C^ condênsiado, num auel de benzeno condensado ou dos grupos ligados a átomos de Ç viziafcos do anel de benzeao -IfcCH-CIfeCH-, -O-OH^O-, -0~0H2-GH2~0-, -HH-CÔ-HH- e -HsOH-GH-I-. % .significa 5* ou ou arilo, Βγ significa H, R·^, halogénio ou ariloj % significa H, %1 ou haiogénio, B7 e B β em conjunto G^-Gy ou de também formam um anel eicloalcen© em um anel de benzeno condensado, ou em conjunto formam um asei de benzeno condensado, significa S, 0, HE ou Kalquilo em 0χ-04), a GH ou Jf e com a H ou alquilo cm G^-G^ e quando Jtuttensnt# ou com grupofc que contém B*«» os radicais II, 111 ou XV nSo possuem outros substituintes, também alquilo cm Gjj-C^g ou aleosi em 0^-Ci2» H, alquilo em %~@4* ^3* nlcoxi em CHg-ô- -(alquilo em eicloalquilo em G^-Cgj (alquileno em O^-OgJ-Het, em que Hat significa

   (TOI) 8 8 significa s, h-e12, gh=gi I, Jf-GH ou 1 significa S, alquilo em € arilo ζ 1·{_2 significa Η β» alquilo eia e 3ignifieao um anel de %2 0 %3 m SOi3áaQto eventualmente benzem condensado ? í H, alquilo 0^-0^* alcoxi em O^-G^ ou balogénio (podendo H·^ «o entanto também estai? presente em duplicado) e T í 0 ôtt Bf . , ' assim como dos seus sais derivados de ácidos» caraeterizado por se Sazer reagir, a) um cloreto de imida da fórmula XI ou XII

   b) um cloreto de imida da fórmula XI com uma bidrazida de acilo da fórmula 3

   em (jue H significa H ou alquilo inferior; ama 1,4-âieetona ou um ceto-aldeído das fórmulas ΧΪΠ ou XVI

   4) um ceio-aldeído da fórmula XVIII

   JlsEdi!!

   com tioformatnida ii2h ~ c - h • ' tt & OU um a<aitta da fórmula XXI

   coo ama amida da fórmula XXII HF—

   ^2¾ 0 g) um composto da fórmula XXIII - 42 ** ' (XXII)

   υ ι I I ι % K=^r

   Y- Ιι ι I I )~& na qual 6 significa um grupo de salda, com um derivado hete-rocfclico que corresponde aos radicais V, VI, VII ou VIII* OU um composto da £ármula XXI? 1--— tJ

   (XXXV) com um composto da fármuia 6-¾ um composto dã fórmula XXV - 43 -

   Bros». ^

   a % significa

   (OTI) em que R4 e Bg significa a H, alquilo eia 0 ^-0^, Cl» V eu alcoxi m ^1*^4* % ou ®5» cm conjunto, também significa® -0-0H2«0- m ligados a átomos de 0 do anel de fenilo vizinbos (Rg é estão igual a fi)* Rg significa H, OHj, OCH^ e também 0H se R^» R^ H; n~ Rj e Bg significa® H» alquilo em Cj-C^, 01 ou Br ou, em con to, também significam um anel de cicloalquileno pen-tagonaí ou bexagonal condensado; Br significa H, CH^, CgH^, i-Ο^Κγ, t-butilo ou ciolo-propilo; -44 - X

   tftVo*
2. ~ 2& - Processo de acordo coca a reivindicação ij earacterizado por se ~õ¥ter ç¥mo produto final um ©om-posto de fórmula I em çue, com© feeterooiclo pentagonal se encontra contido um dos seguistes grupos heterociclicos pentagonais, significa aiauileno em Bet se Het significar

   (em que significa H ou CHj) e aiquileso H, QM^ ou e e B^ significa em G^-Gg se Het significar

   significa H cu aquilo em G^-G^; e ¥ significa O ou S.
3. - 3* r Processo para a preparação de oom-posiçGes farmacêuticas para o tratamento de doenças em q.ue o PA3? s desempenha um papel importante, em especial, processo alérgicos e inflamatórios e processos de autoimunidade, earacterizado per se incorporar pelo menos um composto de - 46 - fórmula (I) quando preparado de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindieaçSo 2, nas substâncias auxiliares ou veiculares farmacêuticamente aceitáveis* A requerente reivindica as prioridades.: dos pedidos alemães apresentados em 19 de Agosto del989 e | em 6 de Setembro de 1989* sob os Hds P 39 2? 483.7 e P 39 29 655-5* respectivamente. Lisboa* 17 de Agosto de'199© 0 AGEM OFICIAL BA PEOFMEBABE IIÍBUSTSIAEi