KR20010005632A - 2-페녹시아닐린 유도체 - Google Patents

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미노루 다구찌
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우에하라 아끼라
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Abstract

하기 화학식 1로 나타내지는 2-페녹시아닐린 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 개시되어 있다.
〈화학식 1〉
식 중, R1은 수소 원자, 아미노기 또는 NHCOR3기를 나타내고, R2는 할로겐 원자, 아미노기, 시아노기, C1-6알킬기, C1-3퍼플루오로알킬기, NHCOR3기, CH2OR4기, OCH2R5기 또는 COR6기를 나타내며, R3은 C1-6알킬기를 나타내고, R4는 수소 원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고, R5는 수소 원자, C1-6알킬기, C1-5아미노알킬기, C2-7알콕시카르보닐기 또는 카르바모일기를 나타내고, R6은 C1-6알킬기, 또는 치환되지 않거나 또는 할로겐, 아미노, 시아노 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬기에 의해 치환된 C3-8시클로알킬기를 나타낸다.

Description

2-페녹시아닐린 유도체{2-Phenoxyaniline Derivatives}
Na+/Ca2+교환계를 선택적으로 억제하고, 허혈 또는 재관류후의 세포 손상 메카니즘에 중요한 것으로서 여겨지는 세포내의 Ca2+과잉 축적을 방지하는 선행기술의 화합물 중에는, 일본 특허 공개 제95-41465호에 기재된 퀴나졸린 골격의 화합물들이 공지되어 있다. 그러나, 본 발명에 나타나 있는 페녹시아닐린 골격의 화합물이 Na+/Ca2+교환계의 억제 작용을 갖는 것으로는 보고되어 있지 않다.
본 발명은 Na+/Ca2+교환계에 대해 억제 작용을 갖는 페녹시아닐린 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 발명자들은 Na+/Ca2+교환계의 억제 작용을 갖는 화합물을 광범위하게 연구한 결과, 몇 종류의 페녹시아닐린 골격의 화합물이 상기 목적에 부합된다는 것을 드디어 발견하였으며, 본 발명은 이러한 발견에 기초하여 달성되었다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 1로 나타내지는 2-페녹시아닐린 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
식 중, R1은 수소 원자, 아미노기 또는 NHCOR3기이고, R2는 할로겐 원자, 아미노기, 시아노기, C1-6알킬기, C1-3퍼플루오로알킬기, NHCOR3기, CH2OR4기, OCH2R5기 또는 COR6기이며, R3은 C1-6알킬기이고, R4는 수소 원자 또는 C1-6알킬기이고, R5는 수소 원자, C1-6알킬기, C1-5아미노알킬기, C2-7알콕시카르보닐기 또는 카르바모일기이고, R6은 C1-6알킬기, 또는 치환되지 않거나 또는 할로겐 원자, 아미노기, 시아노기 또는 C1-6알킬기에 의해 치환된 C3-8시클로알킬기이다.
또한, 본 발명은 상술한 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 유효 성분으로서 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상술한 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 유효 성분으로서 함유하는, 허혈성 심질환, 허혈성 뇌질환 또는 허혈성 신질환의 치료 또는 예방용 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 허혈성 심질환, 허혈성 뇌질환 또는 허혈성 신질환의 치료 또는 예방용 제약 조성물의 제조를 위한 상술한 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상술한 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 사람에게 약리학상 유효량 투여하는 단계를 포함하는, 허혈성 심질환, 허혈성 뇌질환 또는 허혈성 신질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상술한 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 유효 성분으로서 함유하는, 혈전용해 요법, 혈관형성술, 관동맥의 바이패스 수술 또는 장기 이식술 동안의 세포 보호용 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 혈전용해 요법, 혈관형성술, 관동맥의 바이패스 수술 또는 장기 이식술 동안의 세포 보호용 제약 조성물의 제조를 위한 상술한 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상술한 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 사람에게 약리학상 유효량 투여하는 단계를 포함하는, 혈전용해 요법, 혈관형성술, 관동맥의 바이패스 수술 또는 장기 이식술 동안의 세포 보호 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 할로겐 원자는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 칭한다.
C1-6알킬기는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬기를 칭하며, 그의 구체적인 예로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1,2-디메틸프로필기, 헥실기 및 이소헥실기가 있다.
C1-3퍼플루오로알킬기의 구체적인 예로는 트리플루오로메틸기 및 펜타플루오로에틸기가 있다.
C1-5아미노알킬기는 직쇄 또는 분지쇄 C1-5아미노알킬기를 칭하며, 그의 구체적인 예로는 아미노메틸기, 2-아미노에틸기, 3-아미노프로필기, 4-아미노부틸기 및 5-아미노펜틸기가 있다.
C2-7알콕시카르보닐기는 직쇄 또는 분지쇄 C2-7알콕시카르보닐기를 칭하며, 그의 구체적인 예로는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, sec-부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 펜틸옥시카르보닐기, 이소펜틸옥시카르보닐기 및 헥실옥시카르보닐기가 있다.
C3-8시클로알킬기의 구체적인 예로는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 및 시클로헥실기가 있다.
본 발명의 바람직한 페녹시아닐린 유도체는 R1이 수소 원자인 화학식 1의 화합물이다.
본 발명에서, R2는 바람직하게는 R5가 수소 원자 또는 C1-6알킬기인 OCH2R5기, 더욱 바람직하게는 R5가 수소 원자 또는 C1-2알킬기인 OCH2R5기이다.
본 발명의 페녹시아닐린 유도체는 예를 들어, 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
식 중, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같고, R7은 R1이 아미노기인 경우 니트로기이거나 또는 R1이 아미노기 이외의 치환체인 경우 R1과 동일한 치환체이고, R8은 R2가 아미노기인 경우 니트로기이거나 또는 R2가 아미노기 이외의 치환체인 경우 R2와 동일한 치환체이고, X는 불소 원자 또는 염소 원자이다.
즉, 4-(벤질옥시)페놀 및 화학식 2로 나타내지는 화합물은 염기의 존재하에 반응하여 화학식 3으로 나타내지는 화합물을 제공한다. 본 명세서에 사용되는 염기의 예로는 포타슘 tert-부톡시드와 같은 유기 염기 및 수산화나트륨 또는 수소화나트륨과 같은 무기 염기가 있다. 반응 용매로서 N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란이 사용될 수 있으며, 반응 온도는 실온 내지 환류 온도이다.
이어서, 화학식 3으로 나타내지는 화합물은 환원되어 화학식 1로 나타내지는 본 발명의 화합물을 제공한다. 환원제로서 철-염화암모늄, 철-아세트산, 팔라듐 탄소-수소, 수소화알루미늄리튬, 염화니켈-수소화붕소나트륨 등이 본 명세서에 사용될 수 있다. 반응 용매로서 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 등이 단독으로 또는 혼합물로 본 발명에 사용될 수 있다. 반응 온도는 바람직하게는 0 ℃ 내지 환류 온도이다.
본 발명의 페녹시아닐린 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 일반적으로 사람에게 경구 또는 비경구적으로 투여된다.
경구 투여의 경우, 페녹시 아닐린 유도체 또는 그의 허용가능한 염은 충전제, 붕괴제, 결합제, 윤활제, 코팅제 등과 혼합되어 과립제, 분말제, 캡슐제 또는 정제를 형성한 후에 투여될 수 있으며, 비경구 투여의 경우는 주사제, 점적 주입제 또는 좌약제의 형태로 투여될 수 있다.
상술한 제약 제제는 교반 조립화법, 유동층 조립화법 또는 파쇄 조립화법과 같은 통상의 조제법에 의해 제조될 수 있다.
충전제의 예로는 만니톨, 크실리톨, 소르비톨, 글루코스, 수크로스, 락토스 및 결정질 셀룰로스가 있다.
붕괴제의 예로는 저치환 히드록시프로필 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘 및 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨이 있다.
결합제의 예로는 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 검 및 에틸 셀룰로스가 있다.
윤활제의 예로는 스테아르산, 스테아르산마그네슘 및 스테아르산칼슘이 있다.
필요에 따라, 산화방지제, 코팅제, 착색제, 향미향취제, 표면활성제, 가소제 등이 제약 제제에 첨가될 수 있다.
본 발명에서 제약 제제의 유효 성분의 투여량은 연령, 체중 또는 투여 경로에 따라 변할 수 있지만, 일반적으로 성인의 경우 0.1 내지 1000 ㎎/일이며, 이것은 1일 1 회 또는 수 회로 나누어 투여될 수 있다.
〈본 발명의 수행을 위한 최상의 방식〉
본 발명은 하기 실시예 및 실험에 의해 보다 상세히 설명된다. 또한, 하기 실시예 1 내지 24에서 제조된 화합물을 나타내는 구조식이 하기 표 1에 나타내진다.
〈실시예 1〉
2-[4-(벤질옥시)페녹시]-5-메톡시아닐린 염산염
(1) N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖)중의 4-(벤질옥시)페놀 (2.00 g, 10 mmol) 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (1.12 g, 10 mmol)을 첨가한 후, 10 분 동안 교반시켰다. 반응 용액에 4-클로로-3-니트로아니솔 (1.88 g, 10 mmol)을 첨가한 후, 150 ℃에서 6 시간 동안 교반시켰다. 밤새 방치한 후, 반응 용액을 물에 쏟아부어 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하여 건조한 후, 용매를 감압 증발시켰다. 생성된 조 결정을 에탄올로부터 재결정하여 4-[4-(벤질옥시)페녹시]-3-니트로아니솔 (2.13 g)을 얻었다.
융점: 88 - 89.5 ℃
(2) 에탄올 (20 ㎖)중의 4-[4-(벤질옥시)페녹시]-3-니트로아니솔 (1.23 g, 3.5 mmol) 용액에 철분 (0.90 g, 16.1 ㎎-기압) 및 물 (2 ㎖)중의 염화암모늄 (0.11 g, 2.1 mmol) 용액을 첨가한 후, 3 시간 동안 환류시켰다. 불용성 물질을 여과하여 여액을 물에 쏟아부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물에 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조시킨 후, 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 소량의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 4N-염화수소/아세트산 용액 (2 ㎖)를 첨가한 후, 생성된 용액을 30 분 동안 교반시켰다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 감압 건조시켜 표제 화합물 (0.65 g)을 얻었다.
융점: 170 - 170.5 ℃.
하기 실시예 2 내지 16의 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 합성하고, 이들 기기 측정치를 하기에 나타내었다.
〈실시예 2〉
2-[4-(벤질옥시)페녹시]-5-메틸아닐린
융점: 105.5 - 106.5 ℃.
〈실시예 3〉
2-[4-(벤질옥시)페녹시]-5-(트리플루오로메틸)아닐린
융점: 100 - 101.5 ℃.
〈실시예 4〉
2-[4-(벤질옥시)페녹시]-3-클로로아닐린 염산염
융점: 176 - 177 ℃.
〈실시예 5〉
2-[4-(벤질옥시)페녹시]-4-메틸아닐린
융점: 116.5 - 117.5 ℃.
〈실시예 6〉
2-[4-(벤질옥시)페녹시]-5-클로로아닐린
융점: 107 - 108 ℃.
〈실시예 7〉
2-[4-(벤질옥시)페녹시]-3-메틸아닐린 염산염
융점: 193.5 - 194 ℃.
〈실시예 8〉
2-[4-(벤질옥시)페녹시-5-(트리플루오로메틸)-1,3-페닐렌디아민 이염산염
융점: 186.5 - 187 ℃.
〈실시예 9〉
2-[4-(벤질옥시)페녹시]-5-(시클로프로필카르보닐)아닐린
융점: 138 - 140 ℃.
〈실시예 10〉
4-아세트아미도-2-[4-(벤질옥시)페녹시]-5-클로로아닐린 염산염
〈실시예 11〉
5-아세틸-2-[4-(벤질옥시)페녹시]아닐린
융점: 135.5 - 136.5 ℃.
〈실시예 12〉
4-[4-(벤질옥시)페녹시]-6-메틸-1,3-페닐렌디아민
〈실시예 13〉
2-[4-(벤질옥시)페녹시]-5-플루오로아닐린 염산염
융점: 176.5 - 177 ℃.
〈실시예 14〉
2-[4-(벤질옥시)페녹시]-1,3-페닐렌디아민 이염산염
융점: 173 - 173.5 ℃.
〈실시예 15〉
2-[4-(벤질옥시)페녹시]-5-시아노아닐린 염산염
융점: 170 - 171 ℃.
〈실시예 16〉
2-[4-(벤질옥시)페녹시]-5-시아노-1,3-페닐렌디아민 이염산염
융점: 160 - 161.5 ℃.
〈실시예 17〉
2-[4-(벤질옥시)페녹시-5-에톡시아닐린 염산염
(1) 아세톤 (50 ㎖)중의 4-클로로-3-니트로페놀 (5.00 g, 29 mmol) 용액에 요오드화에틸 (4.95 g, 32 mmol) 및 탄산칼륨 (4.37 g, 32 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 20 시간 동안 교반시켰다. 불용성 물질의 여과 후, 여액을 감압 증발시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (융출액: 클로로포름)에 의해 정제하여 4-에톡시-1-클로로-2-니트로벤젠 (5.71 g)을 얻었다.
(2) 표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 4-(벤질옥시)페놀 및 4-에톡시-1-클로로-2-니트로벤젠으로부터 수득하였다.
융점: 164 - 164.5 ℃.
하기 실시예 18 내지 20의 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 합성하고, 이들의 기기 측정치를 하기에 나타내었다.
〈실시예 18〉
2-[4-(벤질옥시)페녹시-5-프로폭시아닐린
융점: 103 - 103.5 ℃.
〈실시예 19〉
3-아미노-4-[4-(벤질옥시)페녹시]페녹시아세트아미드 염산염
융점: 198.5 - 199.5 ℃.
〈실시예 20〉
메틸 3-아미노-4-[4-(벤질옥시)페녹시]페녹시아세테이트 염산염
융점: 179 - 180 ℃.
〈실시예 21〉
3-아미노-4-[4-(벤질옥시)페녹시]벤질 알콜
(1) 4-[4-(벤질옥시)페녹시]-3-니트로벤즈알데히드를 실시예 1 (1)에서와 동일한 방식으로 4-(벤질옥시)페놀 및 4-클로로-3-니트로벤즈알데히드로부터 수득하였다.
융점: 111 - 112.5 ℃.
(2) 에탄올 (100 ㎖)중의 4-[4-(벤질옥시)페녹시]-3-니트로벤즈알데히드 (2.48 g, 7.1 mmol) 용액에 수소화붕소나트륨 (0.27 g, 7.3 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 물에 쏟아부어 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 건조시키고, 감압 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 클로로포름-에틸 아세테이트 (4:1))에 의해 정제하여 4-[4-(벤질옥시)페녹시]-3-니트로벤질 알콜 (2.48 g)을 얻었다.
융점: 72 - 73 ℃.
(3) 표제 화합물을 실시예 1 (2)에서와 동일한 방식으로 4-[4-(벤질옥시)페녹시]-3-니트로벤질 알콜로부터 수득하였다.
융점: 128 - 130 ℃.
〈실시예 22〉
2-[4-(벤질옥시)페녹시]-5-(메톡시메틸)아닐린
(1) 클로로포름 (60 ㎖)중의 4-[4-(벤질옥시)페녹시]-3-니트로벤질 알콜 (9.43 g, 26.9 mmol) 용액에 염화티오닐 (2 ㎖)를 첨가한 후, 실온에서 6 시간 동안 교반시켰다. 밤새 방치한 후, 반응 용액을 물로 세척하여 건조시키고, 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-클로로포름 (1:1))에 의해 정제시켜 4-[4-(벤질옥시)페녹시]-3-니트로벤질 염화물 (7.63 g)을 얻었다.
융점: 106 - 107 ℃.
(2) 60% 유성 수소화나트륨 (0.22 g, 5.5 mmol)을 얼음 냉각하에 메탄올 (50 ㎖)에 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반시킨 후, 여기에 4-[4-(벤질옥시)페녹시]-3-니트로벤질 염화물 (1.00 g, 2.7 mmol)을 첨가하고, 이어서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 물에 쏟아부어 에틸 아세테이트로 추출하였다. 건조 후, 용매를 감압 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-클로로포름 (1:1))에 의해 정제하여 1-[4-(벤질옥시)페녹시]-4-(메톡시메틸)-2-니트로벤젠 (0.92 g)을 얻었다.
(3) 표제 화합물을 실시예 1 (2)에서와 동일한 방식으로 1-[4-(벤질옥시)페녹시]-4-(메톡시메틸)-2-니트로벤젠으로부터 수득하였다.
융점: 79.5 - 81 ℃.
〈실시예 23〉
N-[3-아미노-4-[4-(벤질옥시)페녹시]페닐]부티라미드
(1) 클로로포름 (100 ㎖)중의 4-클로로-3-니트로아닐린 (3.45 g, 30 mmol) 용액에 부티르산 무수물 (5 ㎖)를 첨가한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 밤새 방치한 후, 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 이어서 30 분 동안 교반시켰다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 용매를 감압 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-클로로포름 (1:1))에 의해 정제시켜 N-(4-클로로-3-니트로페닐)부티라미드 (4.66 g)을 얻었다.
(2) 표제 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 4-(벤질옥시)페놀 및 N-(4-클로로-3-니트로페닐)부티라미드로부터 수득하였다.
융점: 122.5 - 123.5 ℃.
〈실시예 24〉
3-[3-아미노-4-[4-(벤질옥시)페녹시]페녹시]프로필아민 염산염
(1) N,N-디메틸포름아미드 (100 ㎖)중의 4-클로로-3-니트로페놀 (5.00 g, 29 mmol) 용액에 N-(3-브로모프로필)프탈이미드 (9.27 g, 35 mmol) 및 탄산칼륨 (4.93 g, 36 mmol)을 첨가한 후, 60 ℃에서 6 시간 동안 교반시켰다. 밤새 방치한 후, 반응 용액을 물에 쏟아붓고, 불용성 물질을 여과에 의해 수집하여 에틸 아세테이트로 세척하고, 감압 건조시켜 N-[3-(4-클로로-3-니트로페녹시)프로필]프탈이미드 (7.78 g)을 얻었다.
(2) N-[3-[4-[4-(벤질옥시)페녹시]-3-니트로페녹시]프로필]프탈이미드를 실시예 1 (1)에서와 동일한 방식으로 4-(벤질옥시)페놀 및 N-[3-(4-클로로-3-니트로페녹시)프로필]프탈이미드로부터 수득하였다.
융점: 140 - 141 ℃.
(3) 메탄올 (60 ㎖)중의 N-[3-[4-[4-(벤질옥시)페녹시]-3-니트로페녹시]프로필]프탈이미드 (2.06 g, 3.9 mmol) 용액에 히드라진 모노히드레이트 (2 ㎖)를 첨가한 후, 3 시간 동안 교반시켰다. 밤새 방치한 후, 반응 용액을 물에 쏟아부어 클로로포름으로 추출하였다. 건조 후, 용매를 감압 증발시키고, 생성된 잔류물을 소량의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 이 용액에 4N 염화수소/에틸 아세테이트 용액 (2 ㎖)을 첨가한 후, 실온에서 30 분 동안 교반시켰다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 3-[4-[4-(벤질옥시)페녹시]-3-니트로페녹시]프로필아민 염산염 (1.42 g)을 얻었다.
융점: 179 - 181 ℃.
(4) 표제 화합물을 실시예 1 (2)에서와 동일한 방식으로 3-[4-(벤질옥시)페녹시]-3-니트로페녹시]프로필아민 염산염으로부터 수득하였다.
〈실험〉
심근섬유막 소포를 사용한 Na+/Ca2+교환계의 억제 작용
문헌 (L.R. Jones, Methods, Enzymol., 1988, 157, pp. 85)에 기재된 방법을 참고로 개의 제거된 심실근으로부터 제조한 근섬유막 소포를 사용하였다.
근섬유막 소포를 사용한 Na+/Ca2+교환 활성을 문헌 (K.D. Philipson 등, J. Biol. Chem., 1980, 255, pp. 6880)에 기재된 방법을 참고로 측정하였다. 먼저, 근섬유막 소포를 나트륨 함유 용액 (염화나트륨 160 mM, 트리스-염산 (pH 7.4) 20 mM)에 단백질 농도가 1.5 ㎎/㎖가 되도록 현탁시키고, 1 시간 동안 방치하여 근섬유막 소포내에 Na+를 부하시켰다. 근섬유막 소포 2.5 ㎕에 [45Ca]-염화칼슘 용액 ([45Ca]-염화칼슘 20 μM, 염화칼륨 160 μM 및 몹스-트리스 (Mops-Tris) (pH 7.4) 20 mM) 125 ㎕를 첨가하고, 10 초 후에 얼음으로 냉각된 염화란타늄 용액 (염화란타늄 10 mM, 염화칼륨 160 mM 및 몹스-트리스 (pH 7.4) 20 mM)을 첨가하였다. 근섬유막 소포를 흡인 여과에 의해 니트로셀룰로스 필터상에 회수하고, 염화란타늄 용액 900 ㎕로 3 회 세척하였다. 근섬유막 소포내의 Ca2+흡수분 농도를 섬광기로45Ca 방사능을 측정하여 구하였다. 또한, Na+/Ca2+교환 활성에 의존하지 않는 근섬유막 소포내 Ca2+흡수분을 나트륨 함유 용액 대신 칼륨 함유 용액 (염화칼륨 160 mM, 트리스-염산 (pH 7.4) 20 mM)을 사용하여 동일한 수순을 수행하므로써 구하였다.
시험 화합물은 그의 디메틸 술폭시드 용액으로서 사용하고, 그의 억제 효과를 비히클 처리 군과 비교하여 평가하였다. 최소 자승법을 사용하여 시험 화합물의 투여량 억제 곡선으로부터 IC50값을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
시험 화합물 IC50(μM)
1 1.1
14 8.2
17 2.5
19 14.0
20 2.8
본 발명의 화합물은 Na+/Ca2+교환계의 억제 작용을 가져서 세포내에 Ca2+의 과잉축적을 방지하고, 심근 경색과 같은 허혈성 심질환, 뇌 경색과 같은 허혈성 뇌질환 또는 허혈성 신질환의 치료 또는 예방에 유용하고, 또한 혈전용해 요법, 혈관형성술, 관동맥의 바이패스 수술 또는 장기 이식술 동안의 세포 보호에 유용하다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 나타내지는 2-페녹시아닐린 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    〈화학식 1〉
    식 중, R1은 수소 원자, 아미노기 또는 NHCOR3기이고, R2는 할로겐 원자, 아미노기, 시아노기, C1-6알킬기, C1-3퍼플루오로알킬기, NHCOR3기, CH2OR4기, OCH2R5기 또는 COR6기이며, R3은 C1-6알킬기이고, R4는 수소 원자 또는 C1-6알킬기이고, R5는 수소 원자, C1-6알킬기, C1-5아미노알킬기, C2-7알콕시카르보닐기 또는 카르바모일기이고, R6은 C1-6알킬기, 또는 치환되지 않거나 또는 할로겐 원자, 아미노기, 시아노기 또는 C1-6알킬기에 의해 치환된 C3-8시클로알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 1의 R1이 수소 원자인 2-페녹시아닐린 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 1의 R1이 수소 원자이고, R2가 OCH2R5기 (여기서, R5는 수소 원자 또는 C1-6알킬기임)인 2-페녹시아닐린 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  4. 제1 내지 3항 중 어느 한 항 기재의 2-페녹시아닐린 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 유효 성분으로서 함유하는 제약 조성물.
  5. 제약 활성 성분으로서 사용하기 위한 제1 내지 3항 중 어느 한 항 기재의 2-페녹시아닐린 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  6. 제1 내지 3항 중 어느 한 항 기재의 2-페녹시아닐린 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 유효 성분으로서 함유하는 Na+/Ca2+교환계의 억제제.
  7. 제1 내지 3항 중 어느 한 항 기재의 2-페녹시아닐린 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 유효 성분으로서 함유하는, 허혈성 심질환, 허혈성 뇌질환 또는 허혈성 신질환의 치료 또는 예방용 제약 조성물.
  8. 허혈성 심질환, 허혈성 뇌질환 또는 허혈성 신질환의 치료 또는 예방용 제약 조성물의 제조를 위한 제1 내지 3항 중 어느 한 항 기재의 2-페녹시아닐린 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도.
  9. 제1 내지 3항 중 어느 한 항 기재의 2-페녹시아닐린 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 사람에게 약리학상 유효량 투여하는 단계를 포함하는, 허혈성 심질환, 허혈성 뇌질환 또는 허혈성 신질환의 치료 또는 예방 방법.
  10. 제1 내지 3항 중 어느 한 항 기재의 2-페녹시아닐린 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 유효 성분으로서 함유하는, 혈전용해 요법, 혈관형성술, 관동맥의 바이패스 수술 또는 장기 이식술 동안의 세포 보호용 제약 조성물.
  11. 혈전용해 요법, 혈관형성술, 관동맥의 바이패스 수술 또는 장기 이식술 동안의 세포 보호용 제약 조성물의 제조를 위한, 제1 내지 3항 중 어느 한 항 기재의 2-페녹시아닐린 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도.
  12. 제1 내지 3항 중 어느 한 항 기재의 2-페녹시아닐린 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 사람에게 약리학상 유효량 투여하는 단계를 포함하는, 혈전용해 요법, 혈관형성술, 관동맥의 바이패스 수술 또는 장기 이식술 동안의 세포 보호 방법.
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