DE4006471A1 - Neue thienodiazepine - Google Patents
Neue thienodiazepineInfo
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- DE4006471A1 DE4006471A1 DE19904006471 DE4006471A DE4006471A1 DE 4006471 A1 DE4006471 A1 DE 4006471A1 DE 19904006471 DE19904006471 DE 19904006471 DE 4006471 A DE4006471 A DE 4006471A DE 4006471 A1 DE4006471 A1 DE 4006471A1
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Description
Die Erfindung betrifft neue Thienodiazepine, Verfahren
zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als
Arzneimittel.
Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen
Formel
worin
R¹ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, die gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann, eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutyl, eine verzweigte oder unverzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methoxy, Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom;
R¹ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, die gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann, eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutyl, eine verzweigte oder unverzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methoxy, Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom;
oder
oder
oder
Re-D-CH₂-
worin
A -(CH₂) n - oder eine verzweigte Alkylgruppe mit n Kohlenstoffatomen,
B -(CH₂) m - oder eine verzweigte Alkylgruppe mit m Kohlenstoffatomen,
D Sauerstoff, Schwefel oder NH bedeutet,
worin
Ra Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Halogen substituiert, C₁ bis C₈-Alkoxy, bevorzugt C₁ bis C₄-Alkoxy, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aryl-, Aryloxy-, Aralkyl-, Aralkyloxy, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, ein gegebenenfalls substituierter gesättigter oder ungesättigter 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring, einen Rest der Formel
A -(CH₂) n - oder eine verzweigte Alkylgruppe mit n Kohlenstoffatomen,
B -(CH₂) m - oder eine verzweigte Alkylgruppe mit m Kohlenstoffatomen,
D Sauerstoff, Schwefel oder NH bedeutet,
worin
Ra Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Halogen substituiert, C₁ bis C₈-Alkoxy, bevorzugt C₁ bis C₄-Alkoxy, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aryl-, Aryloxy-, Aralkyl-, Aralkyloxy, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, ein gegebenenfalls substituierter gesättigter oder ungesättigter 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring, einen Rest der Formel
wobei
R₆ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1-4, Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Halogen, Carboxy, Alkoxycarbonyl, mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, Phenyl, substituiertes Phenyl, oder durch einen C- oder N-verknüpften Heterocyclus substituiert sein kann, wobei die Kohlenstoffkette durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylcarbonylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Halogen, bevorzugt Chlor, oder substituiert durch eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, wobei die Alkylgruppe durch Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann,
R₆ eine gegebenenfalls substituierte Arylcarbonylgruppe, bevorzugt Phenylcarbonyl, eine gegebenenfalls substituierte Arylsulfonylgruppe, bevorzugt Phenylsulfonyl oder Tolylsulfonyl, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R₆ ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom verknüpfter 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring, Phenyl, substituiertes Phenyl;
R₇ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Halogen, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, oder durch einen C- oder N-verknüpften Heterocyclus substituiert sein kann, wobei die Kohlenstoffkette durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylcarbonylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Halogen, bevorzugt Chlor, oder substituiert durch eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, wobei die Alkylgruppe durch Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann,
R₇ eine gegebenenfalls substituierte Arylcarbonylgruppe, bevorzugt Phenylcarbonyl, eine gegebenenfalls substituierte Arylsulfonylgruppe, bevorzugt Phenylsulfonyl oder Tolylsulfonyl, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder R₆ bis R₇ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, 6- oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert sein kann;
R₇ ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom verknüpfter 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring, Phenyl, substituiertes Phenyl;
Ra ein gegebenenfalls substituierter Imido- oder Phthalimidorest;
Rb entsprechend einem Rest wie unter Ra definiert, bevorzugt Wasserstoff oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, substituiertes Phenyl;
Rc Wasserstoff, Aryl, bevorzugt Phenyl, substituiertes Phenyl, C₁-C₄-Alkyl,
Rd eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, im Substitutionsfall bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, substituiertes Phenyl, oder durch einen C- oder N-verknüpften 5-, 6-, 7gliedrigen Heterocyclus substituiert sein kann,
Rd ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom verknüpfter 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring, Phenyl, substituiertes Phenyl;
Re für den Fall, daß D die Bedeutung NH aufweist bedeutet, Re = Rd, für den Fall, daß D die Bedeutung Sauerstoff oder Schwefel aufweist, bedeutet,
Re C₁-C₈, bevorzugt C₁-C₄-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Phenyl oder substituiertes Phenyl, Phenyl und substituiertes Phenyl;
n eine der Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, bevorzugt 0, 1 oder 2;
m eine der Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bevorzugt 0, 1 oder 2;
R₂ einen Rest der allgemeinen Formel
R₆ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1-4, Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Halogen, Carboxy, Alkoxycarbonyl, mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, Phenyl, substituiertes Phenyl, oder durch einen C- oder N-verknüpften Heterocyclus substituiert sein kann, wobei die Kohlenstoffkette durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylcarbonylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Halogen, bevorzugt Chlor, oder substituiert durch eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, wobei die Alkylgruppe durch Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann,
R₆ eine gegebenenfalls substituierte Arylcarbonylgruppe, bevorzugt Phenylcarbonyl, eine gegebenenfalls substituierte Arylsulfonylgruppe, bevorzugt Phenylsulfonyl oder Tolylsulfonyl, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R₆ ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom verknüpfter 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring, Phenyl, substituiertes Phenyl;
R₇ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Halogen, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, oder durch einen C- oder N-verknüpften Heterocyclus substituiert sein kann, wobei die Kohlenstoffkette durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylcarbonylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Halogen, bevorzugt Chlor, oder substituiert durch eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, wobei die Alkylgruppe durch Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann,
R₇ eine gegebenenfalls substituierte Arylcarbonylgruppe, bevorzugt Phenylcarbonyl, eine gegebenenfalls substituierte Arylsulfonylgruppe, bevorzugt Phenylsulfonyl oder Tolylsulfonyl, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder R₆ bis R₇ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, 6- oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert sein kann;
R₇ ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom verknüpfter 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring, Phenyl, substituiertes Phenyl;
Ra ein gegebenenfalls substituierter Imido- oder Phthalimidorest;
Rb entsprechend einem Rest wie unter Ra definiert, bevorzugt Wasserstoff oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, substituiertes Phenyl;
Rc Wasserstoff, Aryl, bevorzugt Phenyl, substituiertes Phenyl, C₁-C₄-Alkyl,
Rd eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, im Substitutionsfall bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, substituiertes Phenyl, oder durch einen C- oder N-verknüpften 5-, 6-, 7gliedrigen Heterocyclus substituiert sein kann,
Rd ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom verknüpfter 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring, Phenyl, substituiertes Phenyl;
Re für den Fall, daß D die Bedeutung NH aufweist bedeutet, Re = Rd, für den Fall, daß D die Bedeutung Sauerstoff oder Schwefel aufweist, bedeutet,
Re C₁-C₈, bevorzugt C₁-C₄-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Phenyl oder substituiertes Phenyl, Phenyl und substituiertes Phenyl;
n eine der Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, bevorzugt 0, 1 oder 2;
m eine der Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bevorzugt 0, 1 oder 2;
R₂ einen Rest der allgemeinen Formel
Rf-O-SO₂-
worin
Rf verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 10, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls durch Halogen, Phenyl, substituiertes Phenyl substituiert sein kann; eine Cycloalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Phenyl oder substituiertes Phenyl,
Rf Phenyl, substituiertes Phenyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl;
R₂ einen Rest der allgemeinen Formel
Rf verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 10, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls durch Halogen, Phenyl, substituiertes Phenyl substituiert sein kann; eine Cycloalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Phenyl oder substituiertes Phenyl,
Rf Phenyl, substituiertes Phenyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl;
R₂ einen Rest der allgemeinen Formel
worin
R₈ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte gegebenenfalls durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochene Alkyl-, Alkenyl oder Alkinylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch {Halogen, Hydroxy, Phenyl, substituiertes Phenyl, Alkylkoxycarbonyl mit 1 bis 8, bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, Carboxy, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylcarbonylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Halogen, bevorzugt Chlor, oder substituiert durch eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, wobei die Alkylgruppe durch Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann, eine gegebenenfalls substituierte Arylcarbonylgruppe, bevorzugt Phenylcarbonyl, eine gegebenenfalls substituierte Arylsulfonylgruppe, bevorzugt Phenylsulfonyl oder Tolylsulfonyl, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder durch einen C- oder N-verknüpften Heterocyclus} substituiert sein kann;
R₈ Phenyl, substituiertes Phenyl,
R₈ ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom verknüpfter 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring,
R₉ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte gegebenenfalls durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochene Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch {Halogen, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylcarbonylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Halogen, bevorzugt Chlor, oder substituiert durch eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, wobei die Alkylgruppe durch Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann, eine gegebenenfalls substituierte Arylcarbonylgruppe, bevorzugt Phenylcarbonyl, eine gegebenenfalls substituierte Arylsulfonylgruppe, bevorzugt Phenylsulfonyl oder Tolylsulfonyl, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder durch einen C- oder N-verknüpften Heterocyclus} substituiert sein kann,
R₉ ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatomen oder Stickstoffatom verknüpfter 5-, 6-, oder 7gliedriger heterocyclischer Ring, Phenyl, substituiertes Phenyl; oder R₈ und R₉ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, 6- oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert sein kann;
Ra einen Rest der allgemeinen Formel
R₈ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte gegebenenfalls durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochene Alkyl-, Alkenyl oder Alkinylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch {Halogen, Hydroxy, Phenyl, substituiertes Phenyl, Alkylkoxycarbonyl mit 1 bis 8, bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, Carboxy, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylcarbonylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Halogen, bevorzugt Chlor, oder substituiert durch eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, wobei die Alkylgruppe durch Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann, eine gegebenenfalls substituierte Arylcarbonylgruppe, bevorzugt Phenylcarbonyl, eine gegebenenfalls substituierte Arylsulfonylgruppe, bevorzugt Phenylsulfonyl oder Tolylsulfonyl, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder durch einen C- oder N-verknüpften Heterocyclus} substituiert sein kann;
R₈ Phenyl, substituiertes Phenyl,
R₈ ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom verknüpfter 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring,
R₉ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte gegebenenfalls durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochene Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch {Halogen, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylcarbonylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Halogen, bevorzugt Chlor, oder substituiert durch eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, wobei die Alkylgruppe durch Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann, eine gegebenenfalls substituierte Arylcarbonylgruppe, bevorzugt Phenylcarbonyl, eine gegebenenfalls substituierte Arylsulfonylgruppe, bevorzugt Phenylsulfonyl oder Tolylsulfonyl, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder durch einen C- oder N-verknüpften Heterocyclus} substituiert sein kann,
R₉ ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatomen oder Stickstoffatom verknüpfter 5-, 6-, oder 7gliedriger heterocyclischer Ring, Phenyl, substituiertes Phenyl; oder R₈ und R₉ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, 6- oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert sein kann;
Ra einen Rest der allgemeinen Formel
worin
R₁₀ und R₁₁, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Phenyl, substituiertes Phenyl, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 10, bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch {Halogen, Hydroxy, Nitro, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino, substituiertes Amino, Alkoxy 1-8, bevorzugt 1-4, oder im Fall von R₁₀ = Wasserstoff und Alkyl durch eine Esterfunktion oder ein Säureamid der allgemeinen Formel
R₁₀ und R₁₁, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Phenyl, substituiertes Phenyl, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 10, bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch {Halogen, Hydroxy, Nitro, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino, substituiertes Amino, Alkoxy 1-8, bevorzugt 1-4, oder im Fall von R₁₀ = Wasserstoff und Alkyl durch eine Esterfunktion oder ein Säureamid der allgemeinen Formel
worin
R′₁₀ und R′₁₁ dieselbe Bedeutung wie R₁₀ und R₁₁, haben kann, Phenyl, substituiertes Phenyl} substituiert sein kann;
R₁₀ oder R₁₁ ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom oder Stickstoff gebundener 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring; oder R₁₀ und R₁₁ zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, 6- oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert sein kann;
R₂ -CHO oder COOH;
R₃ Phenyl, wobei der Phenylring ein- oder mehrfach, bevorzugt in 2-Stellung, durch Methyl, bevorzugt Halogen, bevorzugt Brom, besonders bevorzugt Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann;
R₃ einen Rest der allgemeinen Formel
R′₁₀ und R′₁₁ dieselbe Bedeutung wie R₁₀ und R₁₁, haben kann, Phenyl, substituiertes Phenyl} substituiert sein kann;
R₁₀ oder R₁₁ ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom oder Stickstoff gebundener 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring; oder R₁₀ und R₁₁ zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, 6- oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert sein kann;
R₂ -CHO oder COOH;
R₃ Phenyl, wobei der Phenylring ein- oder mehrfach, bevorzugt in 2-Stellung, durch Methyl, bevorzugt Halogen, bevorzugt Brom, besonders bevorzugt Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann;
R₃ einen Rest der allgemeinen Formel
worin
R₁₄ Wasserstoff oder Chlor,
P den Rest -(CH₂) m - mit m = 0, 1, 2, 3 oder 4, -OCH₂-, -CH₂OCH₂-,
P 0, 1, 2 oder 3,
R₁₅ Wasserstoff, CF₃, Chlor, Fluor, C₁-C₄- Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, oder den Rest
R₁₄ Wasserstoff oder Chlor,
P den Rest -(CH₂) m - mit m = 0, 1, 2, 3 oder 4, -OCH₂-, -CH₂OCH₂-,
P 0, 1, 2 oder 3,
R₁₅ Wasserstoff, CF₃, Chlor, Fluor, C₁-C₄- Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, oder den Rest
worin P, Sauerstoff, Schwefel oder N-CH₃
bedeutet,
mit der Maßgabe, daß wenn R₁₄ Wasserstoff
bedeutet, R₁₅, in der 3- oder 4-Position
ist, wenn R₁₄ Chlor bedeutet, R₁₅ in der
4-Position ist, wenn R₁₅ Chlor, Fluor, oder
Methyl bedeutet, ist p 3, wenn R₁₅
tert.-Butyl oder
bedeutet ist p = 1; wenn p = 2 ist, ist R₁₅
nicht gleichzeitig in der 2- oder 6-Position;
R₃ Pyridyl, substituiertes Pyridyl, Thienyl oder substituiertes Thienyl, wobei der Heterocyclus bevorzugt über die 2-Stellung verknüpft ist;
R₄ Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Formyl, verzweigter oder unverzweigter Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R₅ Wasserstoff, Hydroxy, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt Methyl, gegebenenfalls ist die Alkylgruppe durch Hydroxy, Alkylsulfonyloxy, bevorzugt Methylsulfonyloxy, -NR₈R₉ oder -CO-NR₁₂R₁₃ substituiert,
wobei R₈ und R₉ die zuvor genannte Bedeutung aufweisen und
R₁₂ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 4, die gegebenenfalls durch {Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, substituiertes Amino, Alkoxy, bevorzugt Methoxy oder im Fall von R₁₃ = Wasserstoff oder Alkyl, durch eine Esterfunktion oder durch ein Säureamid der allgemeinen Formel
R₃ Pyridyl, substituiertes Pyridyl, Thienyl oder substituiertes Thienyl, wobei der Heterocyclus bevorzugt über die 2-Stellung verknüpft ist;
R₄ Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Formyl, verzweigter oder unverzweigter Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R₅ Wasserstoff, Hydroxy, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt Methyl, gegebenenfalls ist die Alkylgruppe durch Hydroxy, Alkylsulfonyloxy, bevorzugt Methylsulfonyloxy, -NR₈R₉ oder -CO-NR₁₂R₁₃ substituiert,
wobei R₈ und R₉ die zuvor genannte Bedeutung aufweisen und
R₁₂ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 4, die gegebenenfalls durch {Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, substituiertes Amino, Alkoxy, bevorzugt Methoxy oder im Fall von R₁₃ = Wasserstoff oder Alkyl, durch eine Esterfunktion oder durch ein Säureamid der allgemeinen Formel
worin R′₁₂ und R′₁₃, dieselbe Bedeutung wie
R₁₂ und R₁₃ haben können, Phenyl,
substituiertes Phenyl} substituiert sein kann;
R₁₃ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 4, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, substituiertes Amino, Alkoxy, bevorzugt Methoxy; Phenyl substituiert sein kann;
ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom verknüpfter 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring;
oder
R₁₂ und R₁₃ zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, 6- oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert sein kann,
R₅ Alkylcarbonyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der verzweigten oder unverzweigten Alkylkette, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der verzweigten oder unverzweigten Alkylkette, Carboxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der verzweigten oder unverzweigten Alkylkette, Alkoxycarbonylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den verzweigten oder unverzweigten Alkylresten;
X/Y unabhängig voneinander C-R₁ oder N, aber nicht beide C-R₁, mit R₁ bevorzugt Wasserstoff oder Methyl, oder Y die Gruppe C-COOR′, wobei R′ Alkyl oder Wasserstoff bedeutet und X Stickstoff bedeuten können; gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische sowie gegebenenfalls ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
R₁₃ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 4, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, substituiertes Amino, Alkoxy, bevorzugt Methoxy; Phenyl substituiert sein kann;
ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom verknüpfter 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring;
oder
R₁₂ und R₁₃ zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, 6- oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert sein kann,
R₅ Alkylcarbonyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der verzweigten oder unverzweigten Alkylkette, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der verzweigten oder unverzweigten Alkylkette, Carboxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der verzweigten oder unverzweigten Alkylkette, Alkoxycarbonylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den verzweigten oder unverzweigten Alkylresten;
X/Y unabhängig voneinander C-R₁ oder N, aber nicht beide C-R₁, mit R₁ bevorzugt Wasserstoff oder Methyl, oder Y die Gruppe C-COOR′, wobei R′ Alkyl oder Wasserstoff bedeutet und X Stickstoff bedeuten können; gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische sowie gegebenenfalls ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen
Formel Ia, worin
R¹ eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl und Ethyl die gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert sein können, eine Cyclopropylgruppe, eine verzweigte oder unverzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methoxy;
R¹ eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl und Ethyl die gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert sein können, eine Cyclopropylgruppe, eine verzweigte oder unverzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methoxy;
oder
oder
oder
Re-D-CH₂-
worin D Sauerstoff, Schwefel oder NH bedeutet,
worin
Ra Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen gegebenenfalls durch Halogen substituiert, gegebenenfalls substituiertes Aryl, bevorzugt substituiertes Phenyl, wobei der Substituent auch einen Rest der allgemeinen Formel
worin
Ra Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen gegebenenfalls durch Halogen substituiert, gegebenenfalls substituiertes Aryl, bevorzugt substituiertes Phenyl, wobei der Substituent auch einen Rest der allgemeinen Formel
worin P, R₁₅ und p wie zuvor definiert sein
können, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl,
einen Rest der Formel
wobei
R₆ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, oder Alkenylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Halogen, Phenyl, substituiertes Phenyl, oder durch einen C- oder N-verknüpften Heterocyclus substituiert sein kann, wobei die Kohlenstoffkette durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylcarbonylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Halogen, bevorzugt Chlor, oder substituiert durch eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, wobei die Alkylgruppe durch Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann,
R₆ eine gegebenenfalls substituierte Phenylcarbonyl, eine gegebenenfalls substituierte Arylsulfonylgruppe, bevorzugt Phenylsulfonyl oder Tolylsulfonyl, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R₆ ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom verknüpfter 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring, Phenyl- gegebenenfalls substituiert;
R₇ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder R₆ und R₇ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, oder 6-Ring der als weitere Heteroatome Stickstoff oder Sauerstoff enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert sein kann;
Ra ein gegebenenfalls substituierter Phthalimidorest;
Rb Wasserstoff oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, substituiertes Phenyl;
Rc Wasserstoff, Phenyl oder substituiertes Phenyl;
Rd C₅ bis C₁₀-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C₁ bis C₄-Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl;
Re für den Fall, daß D die Bedeutung NH aufweist, bedeutet Re = Rd, für den Fall, daß D die Bedeutung Sauerstoff oder Schwefel aufweist, bedeutet,
Re C₁-C₄-Alkyl-Phenyl, Phenyl, substituiertes Phenyl;
n eine der Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, bevorzugt 0, 1 oder 2;
m eine der Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bevorzugt 0, 1 oder 2;
R₂ einen Rest der allgemeinen Formel
R₆ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, oder Alkenylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Halogen, Phenyl, substituiertes Phenyl, oder durch einen C- oder N-verknüpften Heterocyclus substituiert sein kann, wobei die Kohlenstoffkette durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylcarbonylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Halogen, bevorzugt Chlor, oder substituiert durch eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, wobei die Alkylgruppe durch Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann,
R₆ eine gegebenenfalls substituierte Phenylcarbonyl, eine gegebenenfalls substituierte Arylsulfonylgruppe, bevorzugt Phenylsulfonyl oder Tolylsulfonyl, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R₆ ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom verknüpfter 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring, Phenyl- gegebenenfalls substituiert;
R₇ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder R₆ und R₇ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, oder 6-Ring der als weitere Heteroatome Stickstoff oder Sauerstoff enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert sein kann;
Ra ein gegebenenfalls substituierter Phthalimidorest;
Rb Wasserstoff oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, substituiertes Phenyl;
Rc Wasserstoff, Phenyl oder substituiertes Phenyl;
Rd C₅ bis C₁₀-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C₁ bis C₄-Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl;
Re für den Fall, daß D die Bedeutung NH aufweist, bedeutet Re = Rd, für den Fall, daß D die Bedeutung Sauerstoff oder Schwefel aufweist, bedeutet,
Re C₁-C₄-Alkyl-Phenyl, Phenyl, substituiertes Phenyl;
n eine der Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, bevorzugt 0, 1 oder 2;
m eine der Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bevorzugt 0, 1 oder 2;
R₂ einen Rest der allgemeinen Formel
Rf-O-SO₂-
worin
Rf verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls durch Halogen, Phenyl, substituiertes Phenyl substituiert sein kann;
Rf Phenyl, substituiertes Phenyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl;
R₂ einen Rest der allgemeinen Formel
Rf verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls durch Halogen, Phenyl, substituiertes Phenyl substituiert sein kann;
Rf Phenyl, substituiertes Phenyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl;
R₂ einen Rest der allgemeinen Formel
worin
R₈ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenstoffkette durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann, die gegebenenfalls durch {Halogen, Hydroxy, Phenyl, substituiertes Phenyl, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylcarbonylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Halogen, bevorzugt Chlor, oder substituiert durch eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, wobei die Alkylgruppe durch Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann, ein gegebenenfalls substituiertes Phenylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylsulfonyl oder Tolylsulfonyl, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder durch einen C-verknüpften Heterocyclus} substituiert sein kann,
R₈ Phenyl, substituiertes Phenyl;
R₈ ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom verknüpfter 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring;
R₉ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder R₈ und R₉ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, 6- Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff oder Sauerstoff enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert sein kann;
R₉ ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom verknüpfter 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring;
R₂ -CHO oder COOH;
R₃ Phenyl, wobei der Phenylring in 2-Stellung durch Halogen, bevorzugt Brom, besonders bevorzugt Chlor, substituiert sein kann, 2-Thienyl;
R₃ einen Rest der allgemeinen Formel
R₈ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenstoffkette durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann, die gegebenenfalls durch {Halogen, Hydroxy, Phenyl, substituiertes Phenyl, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylcarbonylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Halogen, bevorzugt Chlor, oder substituiert durch eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, wobei die Alkylgruppe durch Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann, ein gegebenenfalls substituiertes Phenylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylsulfonyl oder Tolylsulfonyl, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder durch einen C-verknüpften Heterocyclus} substituiert sein kann,
R₈ Phenyl, substituiertes Phenyl;
R₈ ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom verknüpfter 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring;
R₉ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder R₈ und R₉ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, 6- Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff oder Sauerstoff enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert sein kann;
R₉ ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom verknüpfter 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring;
R₂ -CHO oder COOH;
R₃ Phenyl, wobei der Phenylring in 2-Stellung durch Halogen, bevorzugt Brom, besonders bevorzugt Chlor, substituiert sein kann, 2-Thienyl;
R₃ einen Rest der allgemeinen Formel
P = wie zuvor definiert,
p = 1, 2 oder 3,
R₁₅ = OCH₃, OC₂C₅,
R₅ Wasserstoff, Hydroxy, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt Methyl,
X/Y unabhängig voneinander C-R₁ oder N, aber nicht beide C-R₁, mit R₁ bevorzugt Wasserstoff oder Methyl, bevorzugt ist Y = Stickstoff.
p = 1, 2 oder 3,
R₁₅ = OCH₃, OC₂C₅,
R₅ Wasserstoff, Hydroxy, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt Methyl,
X/Y unabhängig voneinander C-R₁ oder N, aber nicht beide C-R₁, mit R₁ bevorzugt Wasserstoff oder Methyl, bevorzugt ist Y = Stickstoff.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der
allgemeinen Formel Ia, worin
R₁ eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe die gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert sein können, eine Cyclopropylgruppe, eine Methoxygruppe;
R₁ eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe die gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert sein können, eine Cyclopropylgruppe, eine Methoxygruppe;
oder
oder
Re-D-CH₂-
worin D wie zuvor definiert ist,
oder
Rd - N = CH -
Ra Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen gegebenenfalls durch
Halogen substituiert, Phenyl, gegebenenfalls ein-
oder mehrfach substituiert durch Halogen, Amino,
Alkylamino, Dialkylamino, C₁-C₄-Alkyl
C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy und/oder
C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls
substituiertes Benzodioxolan, gegebenenfalls
substituiertes Furan, Thiophen oder Pyridin, einen
Rest der Formel
wobei
R₆ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Halogen, Phenyl, substituiertes Phenyl, substituiert sein kann, eine Allylgruppe, eine Propargylgruppe eine verzweigte oder unverzweigte Alkylcarbonylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylgruppe durch Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann,
R₆ eine gegebenenfalls substituierte Phenylcarbonyl, eine Phenylsulfonyl oder Tolylsulfonyl, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R₇ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl- und Alkenyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen; oder R₆ und R₇ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, oder 6-Ring der als weitere Heteroatome Stickstoff oder Sauerstoff enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert sein kann;
Ra ein Phthalimidorest;
Rb Wasserstoff oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogen-alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino;
Rc Wasserstoff oder Phenyl,
Re/Rd Phenyl gegebenenfalls substituiert durch C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁- C₄-Halogenalkoxy,
n eine der Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, bevorzugt 0, 1 oder 2;
m eine der Zahlen 0, 1, 2, 6 oder 7;
R₂ einen Rest der allgemeinen Formel
R₆ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Halogen, Phenyl, substituiertes Phenyl, substituiert sein kann, eine Allylgruppe, eine Propargylgruppe eine verzweigte oder unverzweigte Alkylcarbonylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylgruppe durch Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann,
R₆ eine gegebenenfalls substituierte Phenylcarbonyl, eine Phenylsulfonyl oder Tolylsulfonyl, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R₇ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl- und Alkenyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen; oder R₆ und R₇ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, oder 6-Ring der als weitere Heteroatome Stickstoff oder Sauerstoff enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert sein kann;
Ra ein Phthalimidorest;
Rb Wasserstoff oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogen-alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino;
Rc Wasserstoff oder Phenyl,
Re/Rd Phenyl gegebenenfalls substituiert durch C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁- C₄-Halogenalkoxy,
n eine der Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, bevorzugt 0, 1 oder 2;
m eine der Zahlen 0, 1, 2, 6 oder 7;
R₂ einen Rest der allgemeinen Formel
Rf-O-SO₂-
worin
Rf verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls durch Halogen, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy und/oder C₁-C₄-Alkoxycarbonyl substituiertes Phenyl substituiert sein kann;
Rf Phenyl, substituiertes Phenyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl;
R₂ einen Rest der allgemeinen Formel
Rf verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls durch Halogen, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy und/oder C₁-C₄-Alkoxycarbonyl substituiertes Phenyl substituiert sein kann;
Rf Phenyl, substituiertes Phenyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl;
R₂ einen Rest der allgemeinen Formel
worin
R₈ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Phenyl, substituiertes Phenyl, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylcarbonylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, ein gegebenenfalls substituiertes Phenylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylsulfonyl oder Tolylsulfonyl, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, substituiert sein kann,
R₉ Wasserstoff oder R₈ und R₉ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten gegebenenfalls ein- oder zweifach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5- oder 6-Ring, der als weiteres Heteroatom Stickstoff oder Sauerstoff enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom gegebenenfalls durch Methyl, Ethyl oder Isopropyl substituiert sein kann;
R₂ -CHO oder COOH;
R₃ Phenyl, wobei der Phenylring in 2-Stellung durch Halogen, bevorzugt Brom, besonders bevorzugt Chlor substituiert sein kann;
R₃ den 4-[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-ethyl]-phenyl- Rest;
R₅ Wasserstoff, Hydroxy, oder Methyl;
X/Y beide Stickstoff oder X = CH und Y = Stickstoff.
R₈ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Phenyl, substituiertes Phenyl, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylcarbonylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, ein gegebenenfalls substituiertes Phenylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylsulfonyl oder Tolylsulfonyl, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, substituiert sein kann,
R₉ Wasserstoff oder R₈ und R₉ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten gegebenenfalls ein- oder zweifach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5- oder 6-Ring, der als weiteres Heteroatom Stickstoff oder Sauerstoff enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom gegebenenfalls durch Methyl, Ethyl oder Isopropyl substituiert sein kann;
R₂ -CHO oder COOH;
R₃ Phenyl, wobei der Phenylring in 2-Stellung durch Halogen, bevorzugt Brom, besonders bevorzugt Chlor substituiert sein kann;
R₃ den 4-[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-ethyl]-phenyl- Rest;
R₅ Wasserstoff, Hydroxy, oder Methyl;
X/Y beide Stickstoff oder X = CH und Y = Stickstoff.
Als Alkylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer
Reste sind) werden beispielsweise genannt: Methyl,
Ethyl, Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec.-
Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, iso-Pentyl, Hexyl, Heptyl,
Octyl, Nonyl und Dekanyl.
Als Alkenylgruppen werden beispielsweise oben genannte
Alkylgruppen bezeichnet soweit sie mindestens eine
Doppelbindung aufweisen, wie zum Beispiel Vinyl (soweit
keine unbeständigen Enamine gebildet werden), Propenyl,
iso-Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl.
Als Alkinylgruppen werden beispielsweise oben genannte
Alkylgruppen bezeichnet, soweit sie mindestens eine
Dreifachbindung aufweisen, wie zum Beispiel Propargyl,
Butinyl, Pentinyl, Hexinyl.
Als Cycloalkylreste mit 3-6 Kohlenstoffatomen werden
beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl
oder Cyclohexyl bezeichnet, die durch verzweigtes oder
unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Hydroxy, und/oder Halogen substituiert sein können.
Als Aryl-, Aryloxy oder Aralkylreste werden aromatische
Ringsysteme mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen verstanden,
wie z. B. Phenyl, Naphthyl, die durch Hydroxy, Halogen,
Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Cyano, Cycloalkyl,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, verzweigtes oder unverzweigtes
Alkyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, verzweigtes
oder unverzweigtes Alkoxycarbonyl, substituiert sein
können. Als Beispiele für Aralkyl- oder Aralkyloxyreste
seien genannt, gegebenenfalls substituiertes Phenyl,
das über eine C₁ bis C₄ Alkylen- oder
Alkylenoxykette verknüpft ist.
Beispielhaft für substituiertes Phenyl werden genannt:
3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Bromphenyl,
4-Bromphenyl, 4-Fluormethyl,
2-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Fluorphenyl,
2,3-Dichlorphenyl, 2-Methylphenyl, 4-Methylphenyl,
3-Ethylphenyl, 4-Propylphenyl, 4-Isopropylphenyl,
4-Butylphenyl, 4-tert.-Butylphenyl, 4-Iso-butylphenyl,
4-Pentylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl,
2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl,
4-Trifluormethylphenyl, 2-Methoxyphenyl,
4-Methoxyphenyl, 3-Ethoxyphenyl, 2-Propoxyphenyl,
4-Butoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl,
3,4,5-Trimethoxyphenyl, 2-Chlorphenoxy,
2,3-Dichlorphenoxy, 2-Methylphenoxy, 4-Butylphenoxy,
2,4-Dimethylphenoxy, 2-Trifluormethylphenoxy,
2-Methoxyphenoxy, 4-Methoxyphenoxy,
2,4-Dimethoxyphenoxy, 3,4,5-Trimethoxyphenoxy,
2-Chlorbenzyl, 2,3-Dichlorbenzyl, 2-Methylbenzyl,
2-Trifluormethylbenzyl, 4-Methoxybenzyl,
3,4,5-Trimethoxybenzyl, 2-(2-Chlorphenyl)ethyl,
2-Chlorbenzyloxy, 2,4-Dimethylbenzyloxy,
2-Trifluormethylbenzyloxy, 3,4,5-Trimethoxybenzyloxy,
2-(2-Chlorphenyl)ethoxy, 2-(2,4-Dimethylphenyl)ethoxy.
Eine Phenylgruppe kann als weiteren Substituenten auch
eine über eine C₁-C₄-Alkylenkette - bevorzugt
Ethylenkette, -OCH₂, oder -CH₂-O-CH₂-verknüpfte
Phenylgruppe tragen, wobei diese in Analogie zu den
oben aufgeführten Phenylresten definiert sein kann.
Beispiele für gegebenenfalls substituierte gesättigte
oder ungesättigte heterocyclische 5-, 6- oder
7gliedrige Ringe bzw. Heteroarylreste sind:
Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 3-Methylpyrrolidin, Piperidin - gegebenenfalls durch C₁-C₄-Alkyl ein- oder mehrfach substituiert - Piperazin, N-Methylpiperazin, N-Ethylpiperazin, N-n-Propylpiperazin, N-Benzylpiperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Triazol, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Triazin, 1,2,3,4-Tetrazin, 1,2,3,5-Tetrazin, 1,2,4,5-Tetrazin - wobei die genannten Heterocyclen durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen - bevorzugt Methyl - substituiert sein können.
Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 3-Methylpyrrolidin, Piperidin - gegebenenfalls durch C₁-C₄-Alkyl ein- oder mehrfach substituiert - Piperazin, N-Methylpiperazin, N-Ethylpiperazin, N-n-Propylpiperazin, N-Benzylpiperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Triazol, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Triazin, 1,2,3,4-Tetrazin, 1,2,3,5-Tetrazin, 1,2,4,5-Tetrazin - wobei die genannten Heterocyclen durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen - bevorzugt Methyl - substituiert sein können.
Als heterocyclische Reste, die über ein Kohlenstoffatom
verknüpft sein können, werden beispielsweise Thiophen,
2-Methylthiophen, Furan, Tetrahydrofuran,
2-Methyltetrahydrofuran, Tetrahydrofuran,
2-Hydroxymethylfuran, α-Pyran, γ-Pyran,
1,3-Dioxolan, 1,2-Oxathiolan, 1,2-Oxathiepan,
Tetrahydro-pyran, Thiolan, 1,3-Dithian, 1,3-Dithiolan,
1,3-Dithiolan, genannt, wobei der Heterocyclus durch
C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Halogen substituiert
sein kann.
Als Heterocyclus im Rahmen der zuvor angegebenen
Definition steht im allgemeinen für einen 5- bis
6gliedrigen Ring, der als Heteroatome Sauerstoff,
Schwefel und/oder Stickstoff enthalten kann und an den
ein weiterer aromatischer Ring bevorzugt ein Phenylring
ankondensiert sein kann. Bevorzugt sind 5- und
6gliedrige aromatische Ringe, die einen Sauerstoff,
einen Schwefel und/oder bis zu zwei Stickstoffatomen
enthalten und die gegebenenfalls benzokondensiert sind.
Als besondere Heteroarylreste seien beispielsweise
Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl,
Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl,
Chinoxalyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Isothiazolyl,
Oxazolyl, Benzoxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl,
Benzimidazolyl, Pyrazolyl und Indolyl genannt.
Der Heterocyclus kann durch Halogen, Hydroxy und/oder
verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen verzweigtes oder unverzweigtes Alkoxy
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein.
Bevorzugte Imidoreste sind die folgenden Strukturen
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R₅ H
ist, weisen an diesem Kohlenstoffatom ein
Asymmetriezentrum auf.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die
(-)-Enantiomeren der allgemeinen Formel I -
insbesondere wenn R₅ = Methyl bedeutet, gegenüber den
(+)-Enantiomeren eine wesentlich stärkere
pharmakologische Wirksamkeit aufweisen. Die
(-)-Enantiomeren der allgemeinen Formel gelten daher
als bevorzugte Verbindungen und werden als solche
beansprucht. Diese Aussage bezieht sich auf solche
Enantiomere, deren [α]D20-Wert [c = 1, Methanol]
einen negativen Wert annimmt.
Das bei der Synthese im allgemeinen erhaltene Racemat
kann durch präparative Verfahren -
z. B. Säulenchromatographie - in die optisch reinen
Enantiomere aufgetrennt werden. Ein geeignetes
Säulenmaterial ist beispielsweise Poly-N-acryloyl-L-
phenylalaninethylester, wobei ein Gemisch von n-Hexan
und Dioxan 60/40 als Elutionsmittel verwendet werden
kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bevorzugt
gemäß dem folgenden Verfahrensschema hergestellt werden.
A bevorzugt - (CH₂) n
B bevorzugt - (CH₂) m
B bevorzugt - (CH₂) m
Wie im Syntheseschema angegeben, werden Thienodiazepine
der allgemeinen Formel II einer Umgrignardierung
unterworfen. Die Umsetzung kann mit bekannten - einfach
zugänglichen Grignardverbindungen der allgemeinen
Formel A*Mg Hal, worin A* ein geeigneter organischer
Rest und Hal ein Halogenid, wie z. B. Brom oder Jod
ist, in inerten organischen Lösungsmitteln durchgeführt
werden. Bevorzugte Grignardverbindungen sind
Ethylmagnesiumbromid, Ethylmagnesiumjodid,
Methylmagnesiumbromid, Methylmagnesiumjodid und
Phenylmagnesiumbromid. Bevorzugtes Lösungsmittel ist
Tetrahydrofuran, andere Lösungsmittel sind geeignet,
soweit sich die Ausgangsverbindungen darin lösen.
Alternativ können Verbindungen der allgemeinen Formel
II anstelle mit den zuvor beschriebenen
Grignardverbindungen auch mit anderen metallorganischen
Reagenzien - insbesondere mit Alkaliorganylen, wie zum
Beispiel n-Butyllithium, tert.-Butyllithium,
Phenyllithium, Methyllithium, umgesetzt werden. Auch
hierbei sind zwei Äquivalente des metallorganischen
Reagenzes auf ein Äquivalent einer Verbindung der
allgemeinen Formel II einzusetzen, um eine reaktive
Zwischenverbindung III zu erhalten.
Das durch die Umsetzung der Bromverbindung der
allgemeinen Formel II und zweier Äquivalente der oben
genannten Grignardverbindung, bzw. einer
metallorganischen Verbindung erhaltene Zwischenprodukt
der allgemeinen Formel III wurde nicht näher
charakterisiert. Aus diesem Grund ist unter der
Definition der allgemeinen Formel III im Formelbild das
Umsetzungsprodukt von II mit einem metallorganischen
Reagenz - bevorzugt mit einem Grignardreagenz in einem
inerten organischen Lösungsmittel zu verstehen. Dieses
wird als solches als Ausgangsprodukt zur Herstellung
anderer Thienodiazepine beansprucht.
Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen
zwischen -10°C und +40°C - bevorzugt zwischen 0°C und
20°C durchgeführt.
Die so erhaltene metallorganische Verbindung der
allgemeinen Formel III wird mit geeigneten
elektrophilen Reagenzien weiter umgesetzt, die so
erhaltenen Verbindungen werden gegebenenfalls in nachgeschalteten
Umsetzungen in Verbindungen der
allgemeinen Formel I überführt.
Carbinole der allgemeinen Formel I erhält man durch
Umsetzung der Grignardzwischenstufe III mit Aldehyden
und Ketonen. Durch Dehydratisierung dieser Carbinole
werden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten,
worin R₂ = Ra-B-CRc = CRb-, bevorzugt R₂ =
Ra-(CH₂) m -CH=CRb- bedeutet. Alternativ kann die
Doppelbindung durch Umsetzung der
magnesiumorganischen Verbindung II im Sinne einer
Palladium katalytisierten Wurtz-Reaktion -
beispielsweise mit Tetrakis-(triphenylphosphin)-
palladium - eingeführt werden.
Solfonester und Sulfonamide erhält man durch Umsetzung
der Grignardzwischenstufe mit SO₂ in inerten
organischen Lösungsmitteln bei Raumtemperatur. Das
dabei entstehende Sulfinsäuresalz wird nach Entfernen
des Lösungsmittels ohne weitere Reinigung weiter
umgesetzt. Lösen in einem System aus einem chlorierten
Kohlenwasserstoff - wie z. B. Dichlormethan - und Wasser
und anschließendes Einleiten von Chlor ergibt das
entsprechende Sulfonsäurechlorid, das mit Aminen bzw.
Alkoholen zu den entsprechenden Sulfonsäureamiden bzw.
Sulfonsäureestern umgesetzt werden kann.
Die Umsetzung einer Grignardverbindung der allgemeinen
Formel III mit Dimethylformamid in Tetrahydrofuran bei
Raumtemperatur führt zu Thienodiazepinen worin R₂
-CH=O bedeutet.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R₂ die
Bedeutung eines Aldehyds aufweisen, sind wertvolle
Zwischenprodukte zur Synthese weiterer Derivate und
werden als solche beansprucht.
Unter den Reaktionsbedingungen einer Wittig- bzw.
Wittig-Horner-Reaktion wird ausgehend vom Aldehyd eine
durch eine Doppelbindung verknüpfte Seitenkette in das
Molekül eingeführt.
Durch Umsetzung des Aldehyds mit primären Aminen
gelangt man zu Schiffschen Basen, die anschließend zu
sekundären Aminen reduziert werden können.
Ausgehend vom Aldehyd (R₂ = -CH-O) erhält man durch
Reduktion - beispielsweise mit Natriumborhydrid in
Methanol - den entsprechenden Alkohol. Dieser kann in
das Mesylat überführt werden, das als wichtiges
Zwischenprodukt mit nucleophilen Reagenzien umgesetzt
werden kann. Unter Anwendung dieser Reaktion können
Ether und Thioether des Typs R₂ = Re-A-CH₂
synthetisiert werden.
Nach an sich bekannten Verfahren können Verbindungen
der allgemeinen Formel Ia, worin R₂ einen Ester -
bevorzugt einen Methyl- oder Ethylester - enthält, zur
Carbonsäure verseift werden. Ausgehend von Verbindungen
der allgemeinen Formel III erhält man durch Umsetzung
mit CO₂ in inerten organischen Lösungsmitteln
Verbindungen der allgemeinen Formel Ia worin R₂ den
Rest COOH bedeutet. Verbindungen der allgemeinen Formel
Ia worin R₂ ein ungesättigtes Säureamid darstellt,
erhält man durch Wittig-Horner-Olefinierung von
Verbindung der allgemeinen Formel Ia worin R₂ eine
Aldehydfunktion enthält.
Verbindungen der allgemeinen Formel Ib können ebenfalls
nach an sich bekannten Verfahren durch Reduktion,
Alkylierung oder Acylierung von Verbindungen der
allgemeinen Formel Ia erhalten werden. Gegebenenfalls
sind hierbei funktionelle Gruppen durch abspaltbare
Schutzgruppen zu schützen. Einzelheiten
nachgeschalteter Umsetzungen können beispielsweise der
europäischen Patentanmeldung 02 30 942 entnommen werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich
bekannten Verfahren in ihre Säureadditionssalze
überführt werden.
Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure,
Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure,
Valeriansäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure,
Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure,
p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure,
Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure,
Methansulfonsäure, 8-Chlortheophyllin und dergleichen.
Bevorzugte Säureadditionssalze sind die Hydrochloride
sowie Hydrobromide.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen
PAF-antagonistische Wirkung.
Bekanntlich handelt es sich bei PAF (Plättchen
Aktivierender Faktor) um das Phospholipid
Acetyl-glyceryl-ether-phosphoryl-cholin (AGEPC), das
als potenter Lipidmediator bekannt ist, der von
tierischen und menschlichen proinflammatorischen Zellen
freigesetzt wird. Unter solchen Zellen finden sich
hauptsächlich basophile und neutrophile Granulozyten,
Makrophagen (aus Blut und Gewebe) sowie Thrombozyten,
die an Entzündungsreaktionen beteiligt sind.
PAF zeigt im pharmakologischen Experiment
Bronchokonstriktion, Blutdrucksenkung, Auslösung einer
Thrombozytenaggregation sowie eine proinflammatorische
Wirkung.
Diese experimentell nachweisbaren Wirkungen des PAF
weisen direkt oder indirekt auf mögliche Funktionen
dieses Mediators in der Anaphylaxie, in der
Pathophysiologie des Asthma bronchiale und allgemein in
der Entzündung hin.
PAF-Antagonisten werden benötigt, um einerseits weitere
pathophysiologische Funktionen dieses Mediators an Tier
und Mensch aufzuklären und andererseits pathologische
Zustände und Krankheiten, an denen PAF beteiligt ist,
zu behandeln. Beispielsweise für mögliche Indikationen eines
PAF-Antagonisten sind Entzündungsprozesse des
Tracheobronchialbaumes (akute und chronische
Bronchitis, Asthma bronchiale) oder der Niere
(Glomerulonephritis), der Gelenke (rheumatische
Erkrankungen), anaphylaktische Zustände, Allergien und
Entzündungen im Bereich der Schleimhäute (Rhinitis,
Konjunktivitis) und der Haut (z. B. Psoriasis) sowie
durch Sepsis, Endotoxine oder Verbrennungen bedingte
Schockzustände. Weitere wichtige Indikationen für einen
PAF-Antagonisten sind Läsionen und Entzündungen im
Bereich der Magen- und Darmschleimhaut, wie z. B.
Schockulcus, Colithisulcerose, Morbus Crohn,
Stressulcus, im
allgemeinen Ulcus pepticum, jedoch insbesondere Ulcus
ventriculi und Ulcus duodeni;
Obstruktive Lungenerkrankungen, wie z. B. bronchiale Hyperreaktivität, entzündliche Lungenwegserkrankungen, wie z. B. chronische Bronchitis;
Herz- Kreislauferkrankungen, wie z. B. Polytrauma, Anaphylaxe, Arteriosklerose, entzündliche Darmerkrankungen, EPH-Gestose (ederma-proteinuria Hypertension), Erkrankungen des extrakorporalen Kreislauf z. B. Herzinsuffizienz, Herzinfakt, ischämische Erkrankungen, entzündliche und immunologische Erkrankungen, Immunmodulation bei Transplantationen von Fremdgeweben, Immunmodulation bei Leukämie;
Metastasenausbreitung z. B. bei bronchialer Neoplasie, Erkrankungen des ZNS, wie z. B. Migräne, Agarophobie (panic disorder), weiterhin erweisen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als Cyto- und Organoprotektiv, z. B. zur Neuroprotektion, z. B. bei Leberzirrhose, DIC (disiminierte intravasale Gerinnung);
Obstruktive Lungenerkrankungen, wie z. B. bronchiale Hyperreaktivität, entzündliche Lungenwegserkrankungen, wie z. B. chronische Bronchitis;
Herz- Kreislauferkrankungen, wie z. B. Polytrauma, Anaphylaxe, Arteriosklerose, entzündliche Darmerkrankungen, EPH-Gestose (ederma-proteinuria Hypertension), Erkrankungen des extrakorporalen Kreislauf z. B. Herzinsuffizienz, Herzinfakt, ischämische Erkrankungen, entzündliche und immunologische Erkrankungen, Immunmodulation bei Transplantationen von Fremdgeweben, Immunmodulation bei Leukämie;
Metastasenausbreitung z. B. bei bronchialer Neoplasie, Erkrankungen des ZNS, wie z. B. Migräne, Agarophobie (panic disorder), weiterhin erweisen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als Cyto- und Organoprotektiv, z. B. zur Neuroprotektion, z. B. bei Leberzirrhose, DIC (disiminierte intravasale Gerinnung);
Nebenwirkungen einer Arzneimitteltherapie, z. B.
anaphylaktoide Kreislaufreaktionen,
Kontrastmittelzwischenfälle, Nebenwirkungen bei der
Tumortherapie;
Unverträglichkeiten bei Bluttransfusionen; fulminantes Leberversagen (CCl₄-Intoxikation) Amanitaphalloides-Intoxikation (Knollenblätterpilzvergiftung);
Symptome von parasitären Erkrankungen (z. B. Wurmerkrankungen); Autoimmunerkrankungen;
Autoimmunhaemolytischen Anaemien, autoimmunologisch bedingte Glomerulonephritiden, Thyreoidis Hashimoto, primäres Myxoedem, perniziöse Anaemie, autoimmune atrophische Gastritis, Morbus Addison, juveniler Diabetes, Goodpasture-Syndrom, idiopathische Leukopenie, primär biliäre Zirrhose, aktive bzw. chronisch aggressive Hepatitis (HBsAg-neg.), Colitis ulcerosa und systemischer Lupus erythematodes (SLE), ideopathische thrombrozytopenische Parpura (ITP);
Immunfunktion bei Aids, Diabetes, juvenile Diabetes, diabetische Retinopathie, polytraumatischer Schock, hämorrhagischer Schock, CNS: Ischämie, Multiple Sklerose, endogene Depression;
PAF assoziierte Interaktion mit Gewebshormon (autocoid hormones), Lymphokine und andere Mediatoren.
Unverträglichkeiten bei Bluttransfusionen; fulminantes Leberversagen (CCl₄-Intoxikation) Amanitaphalloides-Intoxikation (Knollenblätterpilzvergiftung);
Symptome von parasitären Erkrankungen (z. B. Wurmerkrankungen); Autoimmunerkrankungen;
Autoimmunhaemolytischen Anaemien, autoimmunologisch bedingte Glomerulonephritiden, Thyreoidis Hashimoto, primäres Myxoedem, perniziöse Anaemie, autoimmune atrophische Gastritis, Morbus Addison, juveniler Diabetes, Goodpasture-Syndrom, idiopathische Leukopenie, primär biliäre Zirrhose, aktive bzw. chronisch aggressive Hepatitis (HBsAg-neg.), Colitis ulcerosa und systemischer Lupus erythematodes (SLE), ideopathische thrombrozytopenische Parpura (ITP);
Immunfunktion bei Aids, Diabetes, juvenile Diabetes, diabetische Retinopathie, polytraumatischer Schock, hämorrhagischer Schock, CNS: Ischämie, Multiple Sklerose, endogene Depression;
PAF assoziierte Interaktion mit Gewebshormon (autocoid hormones), Lymphokine und andere Mediatoren.
In Bindungsstudien zeigen die erfindungsgemäßen
Verbindungen eine signifikante Bindung an den PAF-Rezeptor
mit [³H]-PAF als Radioligand und eine relativ schwache
Bindung im Benzodiazepin - Rezeptor Bindungstest mit
[³H] Flunitrazepam als Radioligand (Bechtel et al. in
Arzneimittelforschung 3a, 1986, 534). So zeigt
beispielsweise das 4-(2-Chlorphenyl)-6H-9-methyl-
2-[1-(3,4-dichlorphenyl)-1-hydroxy-methyl]-thieno-[3,2-f]-
[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin einen IC₅₀-Wert von
313 · 10-9 Mol/ltr. und das
4-(2-Chlorphenyl)-6H-9-methyl-2-[1-(4-trifluormethylphenyl)-
1-hydroxy-methyl]-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1.4]-
diazepin einen IC₅₀-Wert von 241 · 10-9 Mol/ltr.; ein
Indiz dafür, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht
mehr zentral wirken.
In 5 ml absolutem Tetrahydrofuran wird aus 1,6 g
Bromethan und 0,5 g Magnesium eine Ethylmagnesiumbromid-
Lösung bereitet und tropfenweise mit 4,0 g
2-Brom-4-(2-chlorphenyl)-6H-9-methyl-thieno-(3,2-f]
[1,2,4]triazolo-[4,3-a][1,4]diazepin = Brotizolam =
Lendormin®, warm gelöst in 70 ml absolutem
Tetrahydrofuran versetzt. Nach 2 Stunden Rühren tropft
man 2,3 ml 4-Methylbenzaldehyd bei Raumtemperatur zu
und rührt über Nacht. Das Reaktionsgemisch wird mit 25 ml
einer gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt und
von der organischen Phase nach dem Trocknen das Solvens
abgezogen. Der Rückstand läßt sich aus Essigester
umkristallisieren und ergibt in 74% Ausbeute 3,2 g der
Titelverbindung vom Fp. 209-210°C.
(Alternativ kann Brotizolam mit 2 Äquivalenten
n-Butyllithium metalliert werden (Tetrahydrofuran,
0°C). Die weitere Umsetzung erfolgt analog Beispiel 1).
Aus 4,8 g Bromethan, 1,5 g Magnesium und 12 g
Brotizolam wird, wie unter 1 beschrieben, die
Grignard-Zwischenstufe hergestellt, die
Tetrahydrofuranlösung auf 0°C gekühlt und 30 min.
Schwefeldioxid eingeleitet. Vom Reaktionsgemisch wird
das Solvens abgezogen, der Rückstand in
Wasser/Methylenchlorid aufgenommen und unter
2-Phasenbedingungen unter Eiskühlung 30 Minuten
Chlor-Gas eingeleitet, die organische Phase abgetrennt,
getrocknet und das Solvens abgezogen.
Zu einer Suspension von 2,6 g des so erhaltenen
Sulfochlorid-Rohprodukts in 20 ml absolutem
Tetrahydrofuran tropft man eine Suspension, hergestellt
aus 1,5 g 3,4-Dimethoxyphenol und 0,5 g NaH-Dispersion
in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran, zu. Nach Zugabe von
0,1 Mol Dimethylformamid (DMF) wird 2 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt, das Reaktionsgemisch mit
etherischer Salzsäure auf pH 7-8 eingestellt, und im
Vakuum eingeengt. Den Rückstand nimmt man in
Methylenchlorid/Wasser auf, wäscht die organische Phase
mit verdünnter Natronlauge und Wasser und
chromatographiert nach dem Abdestillieren des Solvens
den Rückstand an Kieselgel mit Methylenchlorid:
Methanol 9 : 1 als Eluens. Man erhält in 27% Ausbeute
0,9 g der Titelverbindung.
Zu einer Suspension von 4,0 g des in Beispiel 2
beschriebenen Sulfochlorid-Rohprodukts in 80 ml
absolutem Methylenchlorid tropft man bei Raumtemperatur
2,6 ml Morpholin zu. Die Suspension wird mit Wasser,
gesättigter NaHCO₃-Lösung und erneut mit Wasser
gewaschen und nach dem Abdestillieren des Solvens der
Rückstand an Kieselgel mit Methylenchlorid: Methanol
9 : 1 als Eluens chromatographiert. Man erhält in 21%
Ausbeute 1,0 g des Sulfonamids.
Aus 4 g Brotizolam, 0,5 g Magnesium und 1,6 ml
Bromethan wird in 75 ml Tetrahydrofuran, wie in
Beispiel 1 beschrieben, die Grignardlösung hergestellt,
zu der 1,5 ml DMF bei Raumtemperatur zugetropft werden.
Nach 2 Stunden Rühren zieht man das Solvens ab,
flash-chromatographiert (Mitteldruck-
Flüssigkeits-Chromatographie) den Rückstand an
Kieselgel mit Methylenchlorid: Methanol = 9 : 1 als
Eluens und kristallisiert anschließend aus Acetonitril
um. Der Aldehyd vom Fp. 186-187°C wird in 52% Ausbeute
erhalten.
Aus 4 g Brotizolam, 0,5 g Magnesium und 1,6 ml
Bromethan wird in 75 ml Tetrahydrofuran, wie in
Beispiel 1 beschrieben, die Grignardlösung hergestellt,
in die man 30 min CO₂ einleitet. Nach 2 Stunden
Rühren wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter
Ammoniumchloridlösung hydrolysiert, die organische
Phase abgetrennt und das Solvens abgezogen. Den
Rückstand nimmt man in Methylenchlorid auf und gibt das
gleiche Volumen verdünnte Natronlauge zu, trennt die
wäßrige Phase ab, wäscht mit Methylenchlorid nach und
säuert die alkalische wäßrige Phase mit verdünnter
Salzsäure an. Die ausgefallene Carbonsäure wird
abgesaugt und mit Ether nachgewaschen. Fp. 302°C,
Ausbeute 71%.
Analog Beispiel 1 werden unter Inertgas in 50 ml
absolutem Tetrahydrofuran 2,95 g Brotizolam in die
magnesiumorganische Verbindung überführt und zu einer
Lösung von 3,4 g 80%igem Bromstyrol und 0,5 g
Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium in 30 ml Benzol,
die eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurden,
zugetropft. Das Reaktionsgemisch rührt man 48 Stunden
bei Raumtemperatur weiter, zersetzt anschließend mit
Ammoniumchloridlösung, dampft die organische Phase nach
dem Trocknen ein, flash-chromatographiert den Rückstand
an Kieselgel mit Methylchlorid : Methanol (9 : 1) als
Eluens und erhält 0,9 g der Verbindung 6 in 29%
Ausbeute als Öl.
Alternativ kann die Verbindung 6 wie folgt hergestellt
werden:
1,6 g 4-(2-Chlorphenyl)-6H-2-[(1-hydroxy-2- phenyl)-ethyl]-9-methyl-thieno[3,2-f][1,2,4]- triazolo[4,3-a][1,4]diazepin, 1,6 g Phosphorsäure und 8 g Kieselgel werden in 50 ml Toluol am Wasserabscheider 10 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Kieselgel wird abgesaugt und mehrmals mit Methanol gewaschen. Man dampft i. Vak. das Methanolfiltrat ein, chromatographiert den Rückstand an Kieselgel mit Methanol : Methylenchlorid = 1 : 9 als Eluens und erhält die Verbindung 6 in 39% Ausbeute als Öl.
1,6 g 4-(2-Chlorphenyl)-6H-2-[(1-hydroxy-2- phenyl)-ethyl]-9-methyl-thieno[3,2-f][1,2,4]- triazolo[4,3-a][1,4]diazepin, 1,6 g Phosphorsäure und 8 g Kieselgel werden in 50 ml Toluol am Wasserabscheider 10 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Kieselgel wird abgesaugt und mehrmals mit Methanol gewaschen. Man dampft i. Vak. das Methanolfiltrat ein, chromatographiert den Rückstand an Kieselgel mit Methanol : Methylenchlorid = 1 : 9 als Eluens und erhält die Verbindung 6 in 39% Ausbeute als Öl.
0,9 g (3,3 mmol) Diethylphosphonoessigsäuremorpholid
wird mit 0,16 g 55%iger Natriumhydrid-Dispersion in
15 ml absolutem Tetrahydrofuran in das Anion überführt
und noch 30 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt.
Anschließend tropft man 1,0 g (3,0 mmol) des Beispiels
4 in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur
zu, rührt zwei Stunden weiter und zieht anschließend
das Solvens ab. Der Rückstand wird in
Methylenchlorid/Wasser aufgenommen und die organische
Phase gewaschen, getrocknet, das Solvens abgezogen und
der Rückstand an Kieselgel zweimal mittels
Flash-Chromatographie gereinigt, zunächst mit
Methylenchlorid : Methanol (9 : 1) als Eluens,
anschließend mit Aceton : Methanol (9 : 1) als Eluens.
Aus Essigester umkristallisiert erhält man in 37%
Ausbeute 0,5 g der Verbindung 66 mit Fp. 241-243°C.
3,4 g des Beispiels 4, 1,4 ml Anilin und 0,1 g
p-Toluolsulfonsäure werden in 100 ml Tetrahydrofuran
eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann zwei
Stunden zum Rückfluß erhitzt und anschließend das
Solvens im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird aus
Acetonitril umkristallisiert und ergibt in 64%
Ausbeute 2,7 g des Azomethins, Beispiel 72, vom
Fp. 231-232°C.
1 g des Azomethins wird in 60 ml Methanol bei
Raumtemperatur mittels Raney-Nickel als Katalysator bei
5 bar innerhalb drei Stunden hydriert. Anschließend
saugt man den Katalysator ab, zieht das Solvens ab und
kocht den zurückbleibenden Kristallbrei mit Acetonitril
aus. Man erhält so in 42% Ausbeute das Beispiel 76 vom
Fp. 245-247°C.
Ausgehend von Beispiel 4 erhält man durch Reduktion mit
Natriumborhydrid in Methanol die Verbindung 71, die in
absolutem Methylenchlorid mit Methansulfonsäurechlorid
und Triethylamin als Säurefänger bei Raumtemperatur in
das Mesylat umgewandelt wird.
Aus 3 g 4-tert.-Butylphenol und der äquivalenten Menge
Natriumhydrid-Dispersion bereitet man sich in 40 ml
Dioxan die entsprechende Phenolatlösung, die noch 30
Minuten nachgerührt wird. Zu dieser Lösung tropft man
bei Raumtemperatur 3,8 g des obigen Mesylats in 40 ml
Dioxan gelöst zu und erhitzt das Reaktionsgemisch zwei
Stunden zum Rückfluß. Nach dem Abziehen des Solvens
wird der Rückstand in Methylenchlorid/Wasser
aufgenommen, die organische Phase mit gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen und nach dem Abziehen des
Solvens der Rückstand an Kieselgel
flash-chromatographiert mit Methylenchlorid/Methanol
(95 : 5) als Eluens. Die so gereinigte Verbindung wird
aus Ethanol umkristallisiert und ergibt in 36%
Ausbeute 1,8 g des Beispiels 80 vom Fp. 173-175°C.
Auf analoge Weise können die nachfolgenden Verbindungen
erhalten werden.
Tabelle II: NMR-Daten
Beispiel 1:
1H-NMR (CDCl₃): δ = 2,33 (s, 3H, CH₃ aryl); 2,64 (s, 3H, CH₃-triazole); 3,88 (d, 1H, J = 5Hz, OH); 4,76, 4,93 (2d, 2H, JAB = 12Hz, CH₂-7ring); 5,91 (d, 1H, J = 5Hz, CH); 6,47 (s, 1H, thiophen-H); 7,08-7,45 (m, 8H, aryl-H).
1H-NMR (CDCl₃): δ = 2,33 (s, 3H, CH₃ aryl); 2,64 (s, 3H, CH₃-triazole); 3,88 (d, 1H, J = 5Hz, OH); 4,76, 4,93 (2d, 2H, JAB = 12Hz, CH₂-7ring); 5,91 (d, 1H, J = 5Hz, CH); 6,47 (s, 1H, thiophen-H); 7,08-7,45 (m, 8H, aryl-H).
Beispiel 2:
1H-NMR (CDCl₃): δ = 2,69 (s, 3H, CH₃-triazol); 3,83, 3,88 (2s, 6H, 2-OCH₃); 4,97 (s, 2H, CH₂-7ring); 6,52-7,47 (m, 7H, aryl-H); 7,20 (s, 1H, thiophen-H).
1H-NMR (CDCl₃): δ = 2,69 (s, 3H, CH₃-triazol); 3,83, 3,88 (2s, 6H, 2-OCH₃); 4,97 (s, 2H, CH₂-7ring); 6,52-7,47 (m, 7H, aryl-H); 7,20 (s, 1H, thiophen-H).
Beispiel 3:
1H-NMR (CDCl₃): δ = 2,76 (s, 3H, CH₃-triazol); 3,09 (m, 4H, N-CH₂); 3,80 (m, 4H, OCH₂); 5,00 (s, 2H, CH₂-7ring); 7,10 (s, 1H, thiophen-H); 7,29-7,57 (m, 4H, aryl-H).
1H-NMR (CDCl₃): δ = 2,76 (s, 3H, CH₃-triazol); 3,09 (m, 4H, N-CH₂); 3,80 (m, 4H, OCH₂); 5,00 (s, 2H, CH₂-7ring); 7,10 (s, 1H, thiophen-H); 7,29-7,57 (m, 4H, aryl-H).
Beispiel 4:
1H-NMR (CDCl₃): δ = 2,77 (s, 3H, CH₃ triazol); 5,01 (s, 2H, CH₂-7ring); 7,30-7,58 (m, 4H, aryl-H); 7,32 (s, 1H, thiophen-H); 9,81 (s, 1H, CH = O).
1H-NMR (CDCl₃): δ = 2,77 (s, 3H, CH₃ triazol); 5,01 (s, 2H, CH₂-7ring); 7,30-7,58 (m, 4H, aryl-H); 7,32 (s, 1H, thiophen-H); 9,81 (s, 1H, CH = O).
Beispiel 6:
1H-NMR (CDCl₃): δ = 2,75 (s, 3H, CH₃ triazol); 4,96 (s, 2H, CH₃ 7ring); 6,50-7,58 (m, 11H, aryl-H), thiophen-H, CH = CH).
1H-NMR (CDCl₃): δ = 2,75 (s, 3H, CH₃ triazol); 4,96 (s, 2H, CH₃ 7ring); 6,50-7,58 (m, 11H, aryl-H), thiophen-H, CH = CH).
Beispiel 15:
1H-NMR (CDCl₃): δ = 2,63 (s, 3H, CH₃ triazol); 4,83 (2d, 2H, JAB = 12Hz, CH₂-7-ring); 5,15 (d, 1H, J = 3Hz, OH); 5,91 (d, 1H, J = 3Hz, CH); 6,45 (s, 1H, thiophen-H); 7,15-7,45 (m, 8H, aryl-H).
1H-NMR (CDCl₃): δ = 2,63 (s, 3H, CH₃ triazol); 4,83 (2d, 2H, JAB = 12Hz, CH₂-7-ring); 5,15 (d, 1H, J = 3Hz, OH); 5,91 (d, 1H, J = 3Hz, CH); 6,45 (s, 1H, thiophen-H); 7,15-7,45 (m, 8H, aryl-H).
Beispiel 20:
1H-NMR (CDCl₃): δ = 2,67 (s, 3H, CH₃-triazol); 3,06 (m, 2H, Ph-CH₂); 3,15 (d, 1H, J = 4Hz, OH); 4,88 (2d, 2H, JAB = 12Hz, CH₂-7-ring); 5,08 (m, 1H, CH-OH); 6,44 (s, 1H, thiophen-H); 7,10-7,43 (m, 9H, aryl-H).
Beispiel 42:
1H-NMR (CDCl₃): δ = 2,50 (s, breit 3H, OH, NH₂); 2,69 (s, 3H, CH₃ triazol); 2,86, 3,06 (m, 2H, CH₂-N); 4,80 (m, 1H, CH-OH); 4,90 (2d, 2H, JAB = 12Hz, CH₃-7-ring); 6,50 (s, 1H, thiophen-H); 7,22-7,46 (m, 4H, aryl-H).
1H-NMR (CDCl₃): δ = 2,67 (s, 3H, CH₃-triazol); 3,06 (m, 2H, Ph-CH₂); 3,15 (d, 1H, J = 4Hz, OH); 4,88 (2d, 2H, JAB = 12Hz, CH₂-7-ring); 5,08 (m, 1H, CH-OH); 6,44 (s, 1H, thiophen-H); 7,10-7,43 (m, 9H, aryl-H).
Beispiel 42:
1H-NMR (CDCl₃): δ = 2,50 (s, breit 3H, OH, NH₂); 2,69 (s, 3H, CH₃ triazol); 2,86, 3,06 (m, 2H, CH₂-N); 4,80 (m, 1H, CH-OH); 4,90 (2d, 2H, JAB = 12Hz, CH₃-7-ring); 6,50 (s, 1H, thiophen-H); 7,22-7,46 (m, 4H, aryl-H).
Beispiel 47:
1H-NMR (CDCl₃): δ = 2,31 (s, 3H, N-CH₃); 2,54 (m, 4H, CH₃-N(CH₂)₂; 2,74 (s, 3H, CH₃-triazol); 3,15 (m, 4H, -SO₂-N(CH₂-)₂); 4,97 (s, 2H, CH₂-7-ring); 7,09 (s, 1H, thiophen-H); 7,26-7,55 (m, 4H, aryl-H).
1H-NMR (CDCl₃): δ = 2,31 (s, 3H, N-CH₃); 2,54 (m, 4H, CH₃-N(CH₂)₂; 2,74 (s, 3H, CH₃-triazol); 3,15 (m, 4H, -SO₂-N(CH₂-)₂); 4,97 (s, 2H, CH₂-7-ring); 7,09 (s, 1H, thiophen-H); 7,26-7,55 (m, 4H, aryl-H).
Beispiel 48:
1H-NMR (CDCl₃): δ = 2,76 (s, 3H, CH₃ triazol); 3,73 (s, 3H, OCH₃); 3,89 (s, 2H, CH₂-C=O); 4,96 (s, 2H, CH₂-7-ring); 7,20 (s, 1H, thiophen-H); 7,31-7.53 (m, 4H, aryl-H); 9,60 (s, breit 1H, NH).
1H-NMR (CDCl₃): δ = 2,76 (s, 3H, CH₃ triazol); 3,73 (s, 3H, OCH₃); 3,89 (s, 2H, CH₂-C=O); 4,96 (s, 2H, CH₂-7-ring); 7,20 (s, 1H, thiophen-H); 7,31-7.53 (m, 4H, aryl-H); 9,60 (s, breit 1H, NH).
Beispiel 49:
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 2,65 (s, 3H, CH₃-triazol); 3,69 (s, 2H, CH₂-C=O); 4,90 (s, 2H, CH₂-7-ring); 7,12 (s, 1H, thiophen-H); 7,38-7,62 (m, 4H, aryl-H); 8,70 (s, breit, 2H, NH, COOH).
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 2,65 (s, 3H, CH₃-triazol); 3,69 (s, 2H, CH₂-C=O); 4,90 (s, 2H, CH₂-7-ring); 7,12 (s, 1H, thiophen-H); 7,38-7,62 (m, 4H, aryl-H); 8,70 (s, breit, 2H, NH, COOH).
Beispiel 67:
1H-NMR (CDCl₃): δ = 7,72-7,05 (12H, m, aryl-H); 6,55 (1H, s, thiophen-H); 6,71; 6,50 (2H, 2d, J = 11Hz, CH=CH); 4,90 (2H, s, CH₂-7-ring); 2,96 (4H, s, CH₂CH₂); 2,51 (3H, s, CH₃-triazol-ring).
1H-NMR (CDCl₃): δ = 7,72-7,05 (12H, m, aryl-H); 6,55 (1H, s, thiophen-H); 6,71; 6,50 (2H, 2d, J = 11Hz, CH=CH); 4,90 (2H, s, CH₂-7-ring); 2,96 (4H, s, CH₂CH₂); 2,51 (3H, s, CH₃-triazol-ring).
Beispiel 68:
1H-NMR (CDCl₃): δ = 7,47-7,14 (4H, m, aryl-H); 6,50 (1H, s, thiophen-H); 5,27 (1H, t, J = 6Hz, -CH-); 4,94 (2H, s, CH₂-7-ring); 4,18 (2H, qu, J = 6Hz, OCH₂); 2,81 (2H, d, J = 6Hz, CH₂-C=O); 2,71 (3H, s, CH₃-triazol-ring); 1,69 (1H, s, breit, OH); 1,26 (3H, t, J = 6Hz, OCH₂-CH₃).
1H-NMR (CDCl₃): δ = 7,47-7,14 (4H, m, aryl-H); 6,50 (1H, s, thiophen-H); 5,27 (1H, t, J = 6Hz, -CH-); 4,94 (2H, s, CH₂-7-ring); 4,18 (2H, qu, J = 6Hz, OCH₂); 2,81 (2H, d, J = 6Hz, CH₂-C=O); 2,71 (3H, s, CH₃-triazol-ring); 1,69 (1H, s, breit, OH); 1,26 (3H, t, J = 6Hz, OCH₂-CH₃).
Beispiel 70:
1H-NMR (CDCl₃): δ = 7,51-7,14 (14H, m, aryl-H); 7,10 (1H, s, CH=); 6,53 (1H, s, thiophen-H); 4,88 (2H, s, CH₂-7-ring); 2,43 (3H, s, CH₃-triazol-ring).
1H-NMR (CDCl₃): δ = 7,51-7,14 (14H, m, aryl-H); 7,10 (1H, s, CH=); 6,53 (1H, s, thiophen-H); 4,88 (2H, s, CH₂-7-ring); 2,43 (3H, s, CH₃-triazol-ring).
Beispiel 71:
1H-NMR (CDCl₃): δ = 7,43-7,19 (4H, m, aryl-H); 6,51 (1H, s, thiophen-H); 4,86 (2H, s, CH₂-7-ring); 4,80 (1H, s, breit, OH); 4,76 (2H, s, CH₂-O); 2,67 (3H, s, CH₃-triazol-ring).
1H-NMR (CDCl₃): δ = 7,43-7,19 (4H, m, aryl-H); 6,51 (1H, s, thiophen-H); 4,86 (2H, s, CH₂-7-ring); 4,80 (1H, s, breit, OH); 4,76 (2H, s, CH₂-O); 2,67 (3H, s, CH₃-triazol-ring).
Beispiel 77:
1H-NMR (CDCl₃): δ = 7,52-7,14, 7,01, 6,58 (8H, m, aryl-H); 6,59 (1H, s, thiophen-H); 4,93 (2H, s, CH₂-7-ring); 4,44 (2H, d, J = 6Hz, NCH₂); 4,17 (1H, t, J = 6Hz, NH); 2,67 (3H, s, CH₃-triazol-ring); 2,54 (2H, qu, J = 7Hz, CH₂CH₃); 1,18 (3H, t, J = 7Hz, -CH₂-CH₃).
1H-NMR (CDCl₃): δ = 7,52-7,14, 7,01, 6,58 (8H, m, aryl-H); 6,59 (1H, s, thiophen-H); 4,93 (2H, s, CH₂-7-ring); 4,44 (2H, d, J = 6Hz, NCH₂); 4,17 (1H, t, J = 6Hz, NH); 2,67 (3H, s, CH₃-triazol-ring); 2,54 (2H, qu, J = 7Hz, CH₂CH₃); 1,18 (3H, t, J = 7Hz, -CH₂-CH₃).
Beispiel 79:
1H-NMR (CDCl₃): δ = 7,57-7,14; 6,69-6,40 (8H, m, aryl-H); 6,61 (1H, s, thiophen-H); 5,87 (1H, tt, JHCF = 54Hz, HCCF = 3Hz)-CH-F₂); 4,94 (2H, s, CH₂-7-ring); 4,47 (2H, d, J = 6Hz, N-CH₂); 4,36 (1H, t, J = 6Hz, NH); 2,67 (3H, s, triazol-ring).
1H-NMR (CDCl₃): δ = 7,57-7,14; 6,69-6,40 (8H, m, aryl-H); 6,61 (1H, s, thiophen-H); 5,87 (1H, tt, JHCF = 54Hz, HCCF = 3Hz)-CH-F₂); 4,94 (2H, s, CH₂-7-ring); 4,47 (2H, d, J = 6Hz, N-CH₂); 4,36 (1H, t, J = 6Hz, NH); 2,67 (3H, s, triazol-ring).
Beispiel 82:
1H-NMR (CDCl₃): δ = 7,52-7,07 (9H, m, aryl-H); 6,40 (1H, s, thiophen-H); 4,90 (2H, s, CH₃-7-ring); 4,17 (2H, s, CH₂-S); 2,67 (3H, s, CH₃-triazol-ring).
1H-NMR (CDCl₃): δ = 7,52-7,07 (9H, m, aryl-H); 6,40 (1H, s, thiophen-H); 4,90 (2H, s, CH₃-7-ring); 4,17 (2H, s, CH₂-S); 2,67 (3H, s, CH₃-triazol-ring).
Beispiel 84:
1H-NMR (CDCl₃): δ = 7,40-7,14 (8H, m, aryl-H); 6,36 (1H, s, thiophen-H); 4,90 (2H, s, CH₂-7-ring); 4,14 (2H, s, CH₂-s); 2,68 (3H, s, CH₃-triazol-ring).
1H-NMR (CDCl₃): δ = 7,40-7,14 (8H, m, aryl-H); 6,36 (1H, s, thiophen-H); 4,90 (2H, s, CH₂-7-ring); 4,14 (2H, s, CH₂-s); 2,68 (3H, s, CH₃-triazol-ring).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können allein
oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen
Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit
weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, zur
Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind
beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen,
Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch
Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten
Hilfsstoffen, beispielsweise inerten
Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat,
Calciumphosphat oder Milchzucker,
Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure,
Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln,
wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur
Erzielung des Depoteffektes, wie
Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder
Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können
auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog
den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in
Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise
Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk
Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur
Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von
Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren
Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die
Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus
mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den
Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise
Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein
Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder
Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B.
Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt,
enthalten.
Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder
Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose,
Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von
Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie
p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter
Zusatz von Konservierungsmitteln, wie
p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie
Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure
hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen
abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise
Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können
beispielsweise hergestellt werden, indem man die
Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder
Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch
Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie
Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise
dessen Derivaten, herstellen.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die
vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang
zu beschränken:
1. Die Tablette enthält folgende Bestandteile:
Wirkstoff gemäß Formel Ia/Ib | |
0,020 Teile | |
Stearinsäure | 0,010 Teile |
Dextrose | 1,890 Teile |
gesamt | 1,920 Teile |
Die Stoffe werden in bekannter Weise
zusammengemischt und die Mischung zu Tabletten
verpreßt, von denen jede 1,92 g wiegt und 20 mg
Wirkstoff enthält.
Die Salbe setzt sich aus folgenden Bestandteilen
zusammen:
Wirkstoff gemäß Formel Ia/Ib|50 mg | |
Neribas Salbe (Handelsware Scherax) | ad 10 g |
Der Wirkstoff wird mit 0,5 g Salbengrundlage
verrieben und die restliche Grundlage in
Teilmengen zu 1,0 g nach und nach innig zu einer
Salbe vermischt. Man erhält eine 0,5%ige Salbe.
Die Verteilung des Wirkstoffes in der Grundlage
wird optisch unter dem Mikroskop kontrolliert.
Zusammensetzung:
Wirkstoff gemäß Formel Ia/Ib|50 mg | |
Neribas Salbe (Handelsware Scherax) | ad 10 g |
Der Wirkstoff wird mit 0,5 g Cremegrundlage
verrieben und die restliche Grundlage in
Teilmengen zu 1,0 g nach und nach mit Pistill
eingearbeitet. Man erhält eine 0,5%ige Creme. Die
Verteilung des Wirkstoffes in der Grundlage wird
optisch unter dem Mikroskop kontrolliert.
Zusammensetzung:
Wirkstoff gemäß Formel Ia/Ib|1,0 mg | |
Natriumchlorid | 45,0 mg |
Aqua pro inj. ad | 5,0 ml |
Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder
gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst
und Natriumchlorid als Isotonanz zugegeben. Die
erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und
das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in
Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert
und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten
1 mg, 5 mg und 10 mg Wirkstoff.
Jedes Zäpfchen enthält:
Wirkstoff gemäß Formel Ia/Ib | |
1,0 Teile | |
Kakaobutter (Fp. 36-37°C) | 1200,0 Teile |
Carnaubawachs | 5,0 Teile |
Kakaobutter und Carnaubawachs werden
zusammengeschmolzen. Bei 45°C gibt man den Wirkstoff
hinzu und rührt, bis eine komplette Dispersion
entstanden ist.
Die Mischung wird in Formen entsprechender Größe
gegossen und die Zäpfchen zweckmäßig verpackt.
Zusammensetzung:
a) Wirkstoff gemäß Formel Ia/Ib|500 mg | |
Na-EDTA | 50 mg |
Benzalkoniumchlorid | 25 mg |
Natriumchlorid | 880 mg |
destilliertes Wasser ad | 100 ml |
96% der Wassermenge werden vorgelegt, darin
nacheinander Na-EDTA, Benzalkoniumchlorid,
Natriumchlorid und Wirkstoff klar gelöst und mit
dem restlichen Wasser aufgefüllt. Die Lösung
wird in 20 ml-Tropfflaschen abgefüllt. Eine
Dosis (20 Tropfen, 1 ml) enthält 5 mg Wirkstoff.
b) Wirkstoff gemäß Formel Ia/Ib|500 mg | |
Natriumchlorid | 820 mg |
destilliertes Wasser ad | 100 ml |
96% der Wassermenge werden vorgelegt, darin
nacheinander der Wirkstoff und Natriumchlorid gelöst,
mit dem restlichen Wasser aufgefüllt und die Lösung in
Eindosenbehälter (4 ml) abgefüllt. Die Lösung enthält
20 mg Wirkstoff.
Claims (10)
1. Neue Thienodiazepine der allgemeinen Formel
worin
R¹ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, die gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann, eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutyl, eine verzweigte oder unverzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methoxy, Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom; oder oder oderRe-D-CH₂-worin
A -(CH₂) n - oder eine verzweigte Alkylgruppe mit n Kohlenstoffatomen,
B -(CH₂) m - oder eine verzweigte Alkylgruppe mit m Kohlenstoffatomen,
D Sauerstoff, Schwefel oder NH bedeutet,
Ra Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Halogen substituiert, C₁ bis C₈ Alkoxy, bevorzugt C₁ bis C₄-Alkoxy, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aryl-, Aryloxy-, Aralkyl-, Aralkyloxy, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, ein gegebenenfalls substituierter gesättigter oder ungesättigter 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring, einen Rest der Formel wobei
R₆ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1-4, Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Halogen, Carboxy, Alkoxycarbonyl, mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, Phenyl, substituiertes Phenyl, oder durch einen C- oder N-verknüpften Heterocyclus substituiert sein kann, wobei die Kohlenstoffkette durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylcarbonylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Halogen, bevorzugt Chlor, oder substituiert durch eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, wobei die Alkylgruppe durch Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann,
R₆ eine gegebenenfalls substituierte Arylcarbonylgruppe, bevorzugt Phenylcarbonyl, eine gegebenenfalls substituierte Arylsulfonylgruppe, bevorzugt Phenylsulfonyl oder Tolylsulfonyl, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R₆ ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom verknüpfter 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring, Phenyl, substituiertes Phenyl;
R₇ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Halogen, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, oder durch einen C- oder N-verknüpften Heterocyclus substituiert sein kann, wobei die Kohlenstoffkette durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylcarbonylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Halogen, bevorzugt Chlor, oder substituiert durch eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, wobei die Alkylgruppe durch Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann,
R₇ eine gegebenenfalls substituierte Arylcarbonylgruppe, bevorzugt Phenylcarbonyl, eine gegebenenfalls substituierte Arylsulfonylgruppe, bevorzugt Phenylsulfonyl oder Tolylsulfonyl, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder R₆ bis R₇ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, 6- oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert sein kann;
R₇ ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom verknüpfter 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring, Phenyl, substituiertes Phenyl;
Ra ein gegebenenfalls substituierter Imido- oder Phthalimidorest;
Rb entsprechend einem Rest wie unter Ra definiert, bevorzugt Wasserstoff oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, substituiertes Phenyl;
Rc Wasserstoff, Aryl, bevorzugt Phenyl, substituiertes Phenyl, C₁-C₄-Alkyl,
Rd eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, im Substitutionsfall bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, substituiertes Phenyl, oder durch einen C- oder N-verknüpften 5-, 6-, 7gliedrigen Heterocyclus substituiert sein kann,
Rd ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom verknüpfter 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring, Phenyl, substituiertes Phenyl;
Re für den Fall, daß D die Bedeutung NH aufweist bedeutet, Re = Rd, für den Fall, daß D die Bedeutung Sauerstoff oder Schwefel aufweist, bedeutet,
Re C₁-C₈, bevorzugt C₁-C₄-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Phenyl oder substituiertes Phenyl; Phenyl, substituiertes Phenyl;
n eine der Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, bevorzugt 0, 1 oder 2;
m eine der Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bevorzugt 0, 1 oder 2;
R₂ einen Rest der allgemeinen FormelRf-O-SO₂-worin
Rf verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 10, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls durch Halogen, Phenyl, substituiertes Phenyl substituiert sein kann; eine Cycloalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Phenyl oder substituiertes Phenyl,
Rf Phenyl, substituiertes Phenyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl;
R₂ einen Rest der allgemeinen Formel worin
R₈ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte gegebenenfalls durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochene Alkyl-, Alkenyl oder Alkinylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch {Halogen, Hydroxy, Phenyl, substituiertes Phenyl, Alkylkoxycarbonyl mit 1 bis 8, bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, Carboxy, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylcarbonylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Halogen, bevorzugt Chlor, oder substituiert durch eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, wobei die Alkylgruppe durch Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann, eine gegebenenfalls substituierte Arylcarbonylgruppe, bevorzugt Phenylcarbonyl, eine gegebenenfalls substituierte Arylsulfonylgruppe, bevorzugt Phenylsulfonyl oder Tolylsulfonyl, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder durch einen C- oder N-verknüpften Heterocyclus} substituiert sein kann;
R₈ Phenyl, substituiertes Phenyl,
R₈ ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom verknüpfter 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring,
R₉ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte gegebenenfalls durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochene Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch {Halogen, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylcarbonylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Halogen, bevorzugt Chlor, oder substituiert durch eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, wobei die Alkylgruppe durch Halogen oder Hydroxy} substituiert sein kann, eine gegebenenfalls substituierte Arylcarbonylgruppe, bevorzugt Phenylcarbonyl, eine gegebenenfalls substituierte Arylsulfonylgruppe, bevorzugt Phenylsulfonyl oder Tolylsulfonyl, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder durch einen C- oder N-verknüpften Heterocyclus substituiert sein kann,
R₉ ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom verknüpfter 5-, 6-, oder 7gliedriger heterocyclischer Ring, Phenyl, substituiertes Phenyl; oder R₈ und R₉ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, 6- oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert sein kann;
Ra einen Rest der allgemeinen Formel worin
R₁₀ und R₁₁, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Phenyl, substituiertes Phenyl, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 10, bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch {Halogen, Hydroxy, Nitro, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino, substituiertes Amino, Alkoxy 1-8, bevorzugt 1-4 oder im Fall von R₁₀ = Wasserstoff und Alkyl durch eine Esterfunktion oder ein Säureamid der allgemeinen Formel worin
R′₁₀ und R′₁₁ dieselbe Bedeutung wie R₁₀ und R₁₁, haben kann, Phenyl, substituiertes Phenyl} substituiert sein kann;
R₁₀ oder R₁₁ ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom oder Stickstoff gebundener 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring; oder R₁₀ und R₁₁ zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, 6- oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert sein kann;
R₂ -CHO oder COOH;
R₃ Phenyl, wobei der Phenylring ein oder mehrfach, bevorzugt in 2-Stellung, durch Methyl, bevorzugt Halogen, bevorzugt Brom, besonders bevorzugt Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann;
R₃ einen Rest der allgemeinen Formel worin
R₁₄ Wasserstoff oder Chlor,
P den Rest -(CH₂) m - mit m = 0, 1, 2, 3 oder 4, -OCH₂-, -CH₂OCH₂-,
P 0, 1, 2 oder 3,
R₁₅ Wasserstoff, CF₃, Chlor, Fluor, C₁-C₄- Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, oder den Rest worin P, Sauerstoff, Schwefel oder N-CH₃ bedeutet, mit der Maßgabe, daß wenn R₁₄ Wasserstoff bedeutet, R₁₅, in der 3- oder 4-Position ist, wenn R₁₄ Chlor bedeutet, R₁₅ in der 4-Position ist, wenn R₁₅ Chlor, Fluor, oder Methyl bedeutet, ist p 3, wenn R₁₅ tert.-Butyl oder bedeutet ist p = 1; wenn p = 2 ist, ist R₁₅ nicht gleichzeitig in der 2- oder 6-Position;
R₃ Pyridyl, substituiertes Pyridyl, Thienyl oder substituiertes Thienyl, wobei der Heterocyclus bevorzugt über die 2-Stellung verknüpft ist;
R₄ Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Formyl, verzweigter oder unverzweigter Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R₅ Wasserstoff, Hydroxy, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt Methyl, gegebenenfalls ist die Alkylgruppe durch Hydroxy, Alkylsulfonyloxy, bevorzugt Methylsulfonyloxy, -NR₈R₉ oder -CO-NR₁₂R₁₃ substituiert,
wobei R₈ und R₉ die zuvor genannte Bedeutung aufweisen und
R₁₂ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 4, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, substituiertes Amino, Alkoxy, bevorzugt Methoxy oder im Fall von R₁₃ = Wasserstoff oder Alkyl, durch eine Esterfunktion oder durch ein Säureamid der allgemeinen Formel worin R′₁₂ und R′₁₃, dieselbe Bedeutung wie R₁₂ und R₁₃ haben können, Phenyl, substituiertes Phenyl substituiert sein kann;
R₁₃ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 4, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, substituiertes Amino, Alkoxy, bevorzugt Methoxy; Phenyl substituiert sein kann;
ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom verknüpfter 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring;
oder
R₁₂ und R₁₃ zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, 6- oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert sein kann,
R₅ Alkylcarbonyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der verzweigten oder unverzweigten Alkylkette, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der verzweigten oder unverzweigten Alkylkette, Carboxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der verzweigten oder unverzweigten Alkylkette, Alkoxycarbonylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den verzweigten oder unverzweigten Alkylresten;
X/Y unabhängig voneinander C-R₁ oder N, aber nicht beide C-R₁, mit R₁ bevorzugt Wasserstoff oder Methyl, oder Y die Gruppe C-COOR′, wobei R′ Alkyl oder Wasserstoff bedeutet und X Stickstoff bedeuten können; gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische sowie gegebenenfalls ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
R¹ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, die gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann, eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutyl, eine verzweigte oder unverzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methoxy, Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom; oder oder oderRe-D-CH₂-worin
A -(CH₂) n - oder eine verzweigte Alkylgruppe mit n Kohlenstoffatomen,
B -(CH₂) m - oder eine verzweigte Alkylgruppe mit m Kohlenstoffatomen,
D Sauerstoff, Schwefel oder NH bedeutet,
Ra Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Halogen substituiert, C₁ bis C₈ Alkoxy, bevorzugt C₁ bis C₄-Alkoxy, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aryl-, Aryloxy-, Aralkyl-, Aralkyloxy, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, ein gegebenenfalls substituierter gesättigter oder ungesättigter 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring, einen Rest der Formel wobei
R₆ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1-4, Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Halogen, Carboxy, Alkoxycarbonyl, mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, Phenyl, substituiertes Phenyl, oder durch einen C- oder N-verknüpften Heterocyclus substituiert sein kann, wobei die Kohlenstoffkette durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylcarbonylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Halogen, bevorzugt Chlor, oder substituiert durch eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, wobei die Alkylgruppe durch Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann,
R₆ eine gegebenenfalls substituierte Arylcarbonylgruppe, bevorzugt Phenylcarbonyl, eine gegebenenfalls substituierte Arylsulfonylgruppe, bevorzugt Phenylsulfonyl oder Tolylsulfonyl, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R₆ ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom verknüpfter 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring, Phenyl, substituiertes Phenyl;
R₇ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Halogen, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, oder durch einen C- oder N-verknüpften Heterocyclus substituiert sein kann, wobei die Kohlenstoffkette durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylcarbonylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Halogen, bevorzugt Chlor, oder substituiert durch eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, wobei die Alkylgruppe durch Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann,
R₇ eine gegebenenfalls substituierte Arylcarbonylgruppe, bevorzugt Phenylcarbonyl, eine gegebenenfalls substituierte Arylsulfonylgruppe, bevorzugt Phenylsulfonyl oder Tolylsulfonyl, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder R₆ bis R₇ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, 6- oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert sein kann;
R₇ ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom verknüpfter 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring, Phenyl, substituiertes Phenyl;
Ra ein gegebenenfalls substituierter Imido- oder Phthalimidorest;
Rb entsprechend einem Rest wie unter Ra definiert, bevorzugt Wasserstoff oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, substituiertes Phenyl;
Rc Wasserstoff, Aryl, bevorzugt Phenyl, substituiertes Phenyl, C₁-C₄-Alkyl,
Rd eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, im Substitutionsfall bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, substituiertes Phenyl, oder durch einen C- oder N-verknüpften 5-, 6-, 7gliedrigen Heterocyclus substituiert sein kann,
Rd ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom verknüpfter 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring, Phenyl, substituiertes Phenyl;
Re für den Fall, daß D die Bedeutung NH aufweist bedeutet, Re = Rd, für den Fall, daß D die Bedeutung Sauerstoff oder Schwefel aufweist, bedeutet,
Re C₁-C₈, bevorzugt C₁-C₄-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Phenyl oder substituiertes Phenyl; Phenyl, substituiertes Phenyl;
n eine der Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, bevorzugt 0, 1 oder 2;
m eine der Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bevorzugt 0, 1 oder 2;
R₂ einen Rest der allgemeinen FormelRf-O-SO₂-worin
Rf verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 10, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls durch Halogen, Phenyl, substituiertes Phenyl substituiert sein kann; eine Cycloalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Phenyl oder substituiertes Phenyl,
Rf Phenyl, substituiertes Phenyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl;
R₂ einen Rest der allgemeinen Formel worin
R₈ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte gegebenenfalls durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochene Alkyl-, Alkenyl oder Alkinylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch {Halogen, Hydroxy, Phenyl, substituiertes Phenyl, Alkylkoxycarbonyl mit 1 bis 8, bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, Carboxy, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylcarbonylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Halogen, bevorzugt Chlor, oder substituiert durch eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, wobei die Alkylgruppe durch Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann, eine gegebenenfalls substituierte Arylcarbonylgruppe, bevorzugt Phenylcarbonyl, eine gegebenenfalls substituierte Arylsulfonylgruppe, bevorzugt Phenylsulfonyl oder Tolylsulfonyl, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder durch einen C- oder N-verknüpften Heterocyclus} substituiert sein kann;
R₈ Phenyl, substituiertes Phenyl,
R₈ ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom verknüpfter 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring,
R₉ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte gegebenenfalls durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochene Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch {Halogen, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylcarbonylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Halogen, bevorzugt Chlor, oder substituiert durch eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, wobei die Alkylgruppe durch Halogen oder Hydroxy} substituiert sein kann, eine gegebenenfalls substituierte Arylcarbonylgruppe, bevorzugt Phenylcarbonyl, eine gegebenenfalls substituierte Arylsulfonylgruppe, bevorzugt Phenylsulfonyl oder Tolylsulfonyl, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder durch einen C- oder N-verknüpften Heterocyclus substituiert sein kann,
R₉ ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom verknüpfter 5-, 6-, oder 7gliedriger heterocyclischer Ring, Phenyl, substituiertes Phenyl; oder R₈ und R₉ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, 6- oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert sein kann;
Ra einen Rest der allgemeinen Formel worin
R₁₀ und R₁₁, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Phenyl, substituiertes Phenyl, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 10, bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch {Halogen, Hydroxy, Nitro, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino, substituiertes Amino, Alkoxy 1-8, bevorzugt 1-4 oder im Fall von R₁₀ = Wasserstoff und Alkyl durch eine Esterfunktion oder ein Säureamid der allgemeinen Formel worin
R′₁₀ und R′₁₁ dieselbe Bedeutung wie R₁₀ und R₁₁, haben kann, Phenyl, substituiertes Phenyl} substituiert sein kann;
R₁₀ oder R₁₁ ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom oder Stickstoff gebundener 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring; oder R₁₀ und R₁₁ zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, 6- oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert sein kann;
R₂ -CHO oder COOH;
R₃ Phenyl, wobei der Phenylring ein oder mehrfach, bevorzugt in 2-Stellung, durch Methyl, bevorzugt Halogen, bevorzugt Brom, besonders bevorzugt Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann;
R₃ einen Rest der allgemeinen Formel worin
R₁₄ Wasserstoff oder Chlor,
P den Rest -(CH₂) m - mit m = 0, 1, 2, 3 oder 4, -OCH₂-, -CH₂OCH₂-,
P 0, 1, 2 oder 3,
R₁₅ Wasserstoff, CF₃, Chlor, Fluor, C₁-C₄- Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, oder den Rest worin P, Sauerstoff, Schwefel oder N-CH₃ bedeutet, mit der Maßgabe, daß wenn R₁₄ Wasserstoff bedeutet, R₁₅, in der 3- oder 4-Position ist, wenn R₁₄ Chlor bedeutet, R₁₅ in der 4-Position ist, wenn R₁₅ Chlor, Fluor, oder Methyl bedeutet, ist p 3, wenn R₁₅ tert.-Butyl oder bedeutet ist p = 1; wenn p = 2 ist, ist R₁₅ nicht gleichzeitig in der 2- oder 6-Position;
R₃ Pyridyl, substituiertes Pyridyl, Thienyl oder substituiertes Thienyl, wobei der Heterocyclus bevorzugt über die 2-Stellung verknüpft ist;
R₄ Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Formyl, verzweigter oder unverzweigter Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R₅ Wasserstoff, Hydroxy, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt Methyl, gegebenenfalls ist die Alkylgruppe durch Hydroxy, Alkylsulfonyloxy, bevorzugt Methylsulfonyloxy, -NR₈R₉ oder -CO-NR₁₂R₁₃ substituiert,
wobei R₈ und R₉ die zuvor genannte Bedeutung aufweisen und
R₁₂ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 4, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, substituiertes Amino, Alkoxy, bevorzugt Methoxy oder im Fall von R₁₃ = Wasserstoff oder Alkyl, durch eine Esterfunktion oder durch ein Säureamid der allgemeinen Formel worin R′₁₂ und R′₁₃, dieselbe Bedeutung wie R₁₂ und R₁₃ haben können, Phenyl, substituiertes Phenyl substituiert sein kann;
R₁₃ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 4, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, substituiertes Amino, Alkoxy, bevorzugt Methoxy; Phenyl substituiert sein kann;
ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom verknüpfter 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring;
oder
R₁₂ und R₁₃ zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, 6- oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert sein kann,
R₅ Alkylcarbonyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der verzweigten oder unverzweigten Alkylkette, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der verzweigten oder unverzweigten Alkylkette, Carboxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der verzweigten oder unverzweigten Alkylkette, Alkoxycarbonylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den verzweigten oder unverzweigten Alkylresten;
X/Y unabhängig voneinander C-R₁ oder N, aber nicht beide C-R₁, mit R₁ bevorzugt Wasserstoff oder Methyl, oder Y die Gruppe C-COOR′, wobei R′ Alkyl oder Wasserstoff bedeutet und X Stickstoff bedeuten können; gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische sowie gegebenenfalls ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
2. Neue Thienodiazepine der allgemeinen Formel Ia
gemäß Anspruch 1,
worin
R₁ eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe die gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert sein können, eine Cyclopropylgruppe, eine Methoxygruppe; oder oder
Re-D-CH₂-worin D wie zuvor definiert ist,
oder
Rd-N = CH -Ra Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen gegebenenfalls durch Halogen substituiert, Phenyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch Halogen, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, C₁-C₄-Alkyl C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy und/oder C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Benzodioxolan, gegebenenfalls substituiertes Furan, Thiophen oder Pyridin, einen Rest der Formel wobei
R₆ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Halogen, Phenyl, substituiertes Phenyl substituiert sein kann, eine Allylgruppe, eine Propargylgruppe eine verzweigte oder unverzweigte Alkylcarbonylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylgruppe durch Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann,
R₆ eine gegebenenfalls substituierte Phenylcarbonyl, eine Phenylsulfonyl oder Tolylsulfonyl, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R₇ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen;
oder
R₆ und R₇ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten gegebenenfalls ein- oder zweifach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, oder 6-Ring der als weitere Heteroatome Stickstoff oder Sauerstoff enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert sein kann;
Ra ein Phthalimidorest;
Rb Wasserstoff oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C₁-C₄-Alkyl C₁-C₄-Halogen-alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino;
Rc Wasserstoff oder Phenyl,
Re/Rd Phenyl gegebenenfalls substituiert durch C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁- C₄-Halogenalkoxy,
n eine der Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, bevorzugt 0, 1 oder 2;
m eine der Zahlen 0, 1, 2, 6 oder 7;
R₂ ein Rest der allgemeinen FormelRf-O-SO₂-worin
Rf verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls durch Halogen, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy und/oder C₁-C₄-Alkoxycarbonyl substituiertes Phenyl substituiert sein kann;
Rf Phenyl, substituiertes Phenyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl;
R₂ einen Rest der allgemeinen Formel worin
R₈ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Phenyl, substituiertes Phenyl, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylcarbonylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, ein gegebenenfalls substituiertes Phenylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylsulfonyl oder Tolylsulfonyl, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, substituiert sein kann,
R₉ Wasserstoff, oder
R₈ und R₉ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten gegebenenfalls ein- oder zweifach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5- oder 6-Ring, der als weiteres Heteroatom Stickstoff oder Sauerstoff enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom gegebenenfalls durch Methyl, Ethyl oder Isopropyl substituiert sein kann;
R₂ -CHO oder COOH;
R₃ Phenyl, wobei der Phenylring in 2-Stellung durch Halogen, bevorzugt Brom, besonders bevorzugt Chlor substituiert sein kann;
R₃ den 4-[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-ethyl]-phenyl- Rest,
R₅ Wasserstoff, Hydroxy, oder Methyl,
X/Y beide Stickstoff oder X = CH und Y = Stickstoff.
worin
R₁ eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe die gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert sein können, eine Cyclopropylgruppe, eine Methoxygruppe; oder oder
Re-D-CH₂-worin D wie zuvor definiert ist,
oder
Rd-N = CH -Ra Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen gegebenenfalls durch Halogen substituiert, Phenyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch Halogen, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, C₁-C₄-Alkyl C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy und/oder C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Benzodioxolan, gegebenenfalls substituiertes Furan, Thiophen oder Pyridin, einen Rest der Formel wobei
R₆ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Halogen, Phenyl, substituiertes Phenyl substituiert sein kann, eine Allylgruppe, eine Propargylgruppe eine verzweigte oder unverzweigte Alkylcarbonylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylgruppe durch Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann,
R₆ eine gegebenenfalls substituierte Phenylcarbonyl, eine Phenylsulfonyl oder Tolylsulfonyl, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R₇ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen;
oder
R₆ und R₇ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten gegebenenfalls ein- oder zweifach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, oder 6-Ring der als weitere Heteroatome Stickstoff oder Sauerstoff enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert sein kann;
Ra ein Phthalimidorest;
Rb Wasserstoff oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C₁-C₄-Alkyl C₁-C₄-Halogen-alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino;
Rc Wasserstoff oder Phenyl,
Re/Rd Phenyl gegebenenfalls substituiert durch C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁- C₄-Halogenalkoxy,
n eine der Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, bevorzugt 0, 1 oder 2;
m eine der Zahlen 0, 1, 2, 6 oder 7;
R₂ ein Rest der allgemeinen FormelRf-O-SO₂-worin
Rf verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls durch Halogen, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy und/oder C₁-C₄-Alkoxycarbonyl substituiertes Phenyl substituiert sein kann;
Rf Phenyl, substituiertes Phenyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl;
R₂ einen Rest der allgemeinen Formel worin
R₈ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Phenyl, substituiertes Phenyl, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylcarbonylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, ein gegebenenfalls substituiertes Phenylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylsulfonyl oder Tolylsulfonyl, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, substituiert sein kann,
R₉ Wasserstoff, oder
R₈ und R₉ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten gegebenenfalls ein- oder zweifach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5- oder 6-Ring, der als weiteres Heteroatom Stickstoff oder Sauerstoff enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom gegebenenfalls durch Methyl, Ethyl oder Isopropyl substituiert sein kann;
R₂ -CHO oder COOH;
R₃ Phenyl, wobei der Phenylring in 2-Stellung durch Halogen, bevorzugt Brom, besonders bevorzugt Chlor substituiert sein kann;
R₃ den 4-[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-ethyl]-phenyl- Rest,
R₅ Wasserstoff, Hydroxy, oder Methyl,
X/Y beide Stickstoff oder X = CH und Y = Stickstoff.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
allgemeinen Formel Ia und Ib wie in Anspruch 1
oder 2 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der allgemeinen Formel II
worin
R₁ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutyl, eine verzweigte oder unverzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methoxy und R₃ und R₅ wie in Anspruch 1 definiert sind mit zwei Äquivalenten einer metallorganischen Verbindung, insbesondere eines Grignardreagenzes - bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe, Ethylmagnesiumbromid, Ethylmagnesiumjodid, Methylmagnesiumbromid, Methylmagnesiumjodid und Phenylmagnesiumbromid - umsetzt, anschließend das so erhaltene Produkt mit
R₁ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutyl, eine verzweigte oder unverzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methoxy und R₃ und R₅ wie in Anspruch 1 definiert sind mit zwei Äquivalenten einer metallorganischen Verbindung, insbesondere eines Grignardreagenzes - bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe, Ethylmagnesiumbromid, Ethylmagnesiumjodid, Methylmagnesiumbromid, Methylmagnesiumjodid und Phenylmagnesiumbromid - umsetzt, anschließend das so erhaltene Produkt mit
- a) Aldehyden oder Ketonen umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Carbinole dehydratisiert oder
- b) mit Schwefeldioxid und anschließend mit
Chlor umsetzt, das so erhaltene
Sulfonsäurechlorid mit
b1) Aminen zu Sulfonamiden oder
b2) Alkoholen zu Sulfonestern umsetzt
oder - c) mit Kohlensäure zur Carbonsäure oder
- d) mit Dimethylformamid zum Aldehyd
- e) im Sinne einer palladiumkatalysierten Wurtz-Reaktion zu Verbindungen mit R₂ = Ra-B-CRc=CRb-
umsetzt und die so erhaltenen Derivate
gegebenenfalls nach an sich bekannten
Verfahren in Endprodukte der allgemeinen
Formel I ihre optisch aktiven Isomere wie
auch ihre Säureadditionssalze überführt.
4. Metallierte Verbindung hergestellt durch Umsetzung
von zwei Äquivalenten eines metallorganischen
Reagenzes, bevorzugt eines Grignardreagenzes der
Formel
A*Mg Halworin A* ein geeigneter organischer Rest und Hal ein
Halogenid - bevorzugt Brom oder Jod ist, mit dem
Äquivalent eines Thienodiazepins der allgemeinen
Formel
worin
R₁ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutyl, eine verzweigte oder unverzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methoxy, und R₃ und R₅ wie in Anspruch 1 definiert sind.
R₁ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutyl, eine verzweigte oder unverzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methoxy, und R₃ und R₅ wie in Anspruch 1 definiert sind.
5. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als
Wirkstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel Ia
oder Ib in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder
Trägerstoffen.
6. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen
Präparaten nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
daß man Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia oder
Ib mit üblichen galenischen Hilfs- und/oder
Trägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen
Anwendungsformen verarbeitet.
7. Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia oder Ib zur
Verwendung für die Herstellung von Arzneimitteln
mit PAF-antagonistischer Wirkung.
8. Methode zur Behandlung pathologischer Zustände und
Krankheiten, an denen PAF (Plättchen Aktivierender
Faktor) beteiligt ist, dadurch gekennzeichnet, daß
man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia und
Ib verwendet.
9. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln,
enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel Ia
oder Ib zur Behandlung von Krankheiten an denen PAF
beteiligt ist.
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---|---|---|---|
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Family Applications (1)
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