DE2903653A1 - Imidazolderivate oder deren salze, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen, sowie verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Imidazolderivate oder deren salze, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen, sowie verfahren zu ihrer herstellung

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DE2903653A1
DE2903653A1 DE19792903653 DE2903653A DE2903653A1 DE 2903653 A1 DE2903653 A1 DE 2903653A1 DE 19792903653 DE19792903653 DE 19792903653 DE 2903653 A DE2903653 A DE 2903653A DE 2903653 A1 DE2903653 A1 DE 2903653A1
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compound
heterocyclyl
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Peter Brian Thorogood
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Wellcome Foundation Ltd
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Description

DR. BERG DIPL.-ING. STAPF DIPL.-ING. SCHWABE DR. DR. SANDMAIR
PATENTANWÄLTE · ·
Postfach 860245 ■ 8000 München 86 2 9 Q 3 6 5
Anwaltsakte: 29 824
THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED LONDON N.W.1 / GROSSBRITANNIEN
Imidazolderivate oder deren Salze enthaltende pharmazeutische Zubereitungen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
A 573
90983 i/0867
r (089) 98 82 72 Telegramme: Bankkonten: Hypo-Bank München 4410122850
988273 BERGSTAPFPATENT München (BLZ 70020011) Swift Code: HYPO DE MM
988274 TELEX: Bayer Vereinsbank München 453100 (BLZ 70020270) 983310 0524560BERGd Postscheck München 65343-808 (BLZ 70010080)
IS
Beschreibung
Die Erfindung betrifft Imidazolderivate und deren Salze, ihre Synthese und dafür geeignete Zwischenprodukte; ferner betrifft sie pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die medizinische Verwendung dieser Verbindungen.
Thromboxan A2 (TXA2), ein kräftiger Stimulator der Blutplättchenaggregation, wird in Blutplättchen aus den Prostaglandinendoperoxiden PGG2 und PGH2 erzeugt. Prostacyclin (PGI2), das eine kräftige antiaggregierende Wirkung besitzt, wird ebenfalls (in den Blutgefäßwänden) aus PGG2 und PGH2 erzeugt, und man nimmt an, daß ein Gleichgewicht zwischen der TXA2- und der PGI2~Erzeugung der kontrollierende Faktor bei der Thrombenbildung ist. Folglich wäre es für die Behandlung oder Prophylaxe thrombo-embolischer Störungen wünschenswert, daß man selektiv die TXA2 Synthetase hemmen und damit die Erzeugung des antiaggregierenden Faktors PGI2 begünstigen könnte.
Es ist bekannt, daß Imidazol und 1-Methylimidazol in gewissem Grad die enzymatische Umwandlung der Endoperoxide (PGG2 und PGH2) zu Thromboxan A2 durch Plättchenmikrosomen hemmen (Moncada et al., Prostaglandins, 13/4, 611-618, 1977). Von bestimmten 1-n-Alkylimidazolen, insbesondere von 1-n-Dodecylimidazol und seinen höheren Homologen wurde die Fähigkeit beschrieben, die Serumcholesterolspiegel abzusenken
909831/0067 ~/14
(GB-PS 1 364 312; Biochem. Pharmacol., 24, 1902-1903, 1975),
Es wurde nunmehr gefunden, daß die TXA- Synthetase durch 1-substituierte Imidazole der Formel A und deren Säureadditionssalze gehemmt werden kann. Die Verbindungen der Formel A, insbesondere der Formeln IA und I, und ihre Salze werden nachfolgend als die "Wirkstoffe" bezeichnet. Verbindungen der Formel A sind:
N-P (A)
worin P substituiertes Alkyl, substituiertes Cycloalkyl, substituiertes Alkenyl, substituiertes Cycloalkenyl, Alkynyl, substituiertes Aryl, substituiertes Aralkyl, Alkylsulphonyl, Arylsulphonyl oder Heterocyclyl bedeutet; der Ausdruck "substituiert" soll hier Kohlenwasserstoffsubstituenten nicht einschließen.
Die hier verwendete Bezeichnung "Alkyl" bezieht sich (sofern nichts anderes angegeben ist) sowohl auf geradkettige als auf verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und umfaßt also primäre, sekundäre und tertiäre Alkylgruppen. Typische Alkylgruppen sind unter anderem: n-Propyl, iso-Propyl, η-Butyl, iso-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Die Bezeichnung "Cycloalkyl" bezieht sich auf gesättigte, cyclische, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 3 bis 9,
-/15
909831/0887
ty
insbesondere 3 bis 8 oder 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, z.B. Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Die Bezeichnung "Alkenyl" bezieht sich auf ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen. Typische Alkenylgruppen sind z.B. 2-Propenyl, 2-Butenyl und 3-Butenyl.
Die Bezeichnung "Cycloalkenyl" bezieht sich auf ungesättigte, cyclische aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 3 bis 9, insbesondere 3 bis 8 oder 4 bis 9 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen. Typische Cycloalkenylgruppen sind z.B. Cyclopropenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und 1,4-Cyclohexadienyl.
Die Bezeichnung "Alkynyl" bezieht sich auf eine ungesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen. Typische Alkynylgruppen sind z.B. 2-Propynyl, 2-Butynyl und 3-Butynyl.
Die Bezeichnung "Aryl" bezieht sich auf eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, z.B. Phenyl oder Naphthyl.
Die Bezeichnung "Aralkyl" bezieht sich auf eine arylsubstituierte Alkylgruppe wie Benzyl, Phenäthyl oder Phenpropyl.
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Die Bezeichnung "Alkylsulphonyl" bezieht sich auf eine Gruppe -SO„ *Alk, worin Alk Alkyl mit der oben beschriebenen Bedeutung ist.
Die Bezeichnung "Arylsulphonyl" bezieht sich auf eine Gruppe -SO2 Ar, worin Ar Aryl mit der oben beschriebenen Bedeutung ist.
Die Bezeichnung "Heterocyclyl" bezieht sich auf einen aromatischen oder nichtaromatischen carbocyclischen Ring, in dem ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch andere Atome ersetzt wurden, vorzugsweise durch eine oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome oder > N-R -Gruppen, worin R Wasserstoff oder Alkyl mit der oben beschriebenen Bedeutung darstellt. Typische Heterocyclylgruppen sind z.B. Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Piperdinyl, 2,5-Dihydrofuranyl, Furanyl, Pyranyl, Pyridyl, Imidazolyl, Thienyl, Pyrollyl, Pyrollidinyl, Pyrimidyl, Oxazolyl oder Oxathiazolyl.
Die Gruppe P in Formel A kann, wenn dies angebracht ist, z.B. mit einer oder mehreren der folgenden Gruppen substituiert werden: Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkynyl, Aryl, Aralkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Acyl, Aroyl, Thiol, Thioalkyl, Arylthio, Amino, Nitro, Halogen, Cyano, Thiocyanato, Isothiocyanato, Trifluormethyl, Alkylsulphonyl, Alkylsuphonyloxy, Arylsulphonyloxy, Acylamino oder Heterocyclyl.
-/17
909831/08B7
Ist P der Formel A substituiert, dann können der bzw. die Substituenten, wenn dies angebracht ist, ihrerseits wahlweise mit einem oder mehreren der oben erwähnten Substituenten substituiert werden.
Die hier verwendete Bezeichnung "Alkoxy" bezieht sich auf eine Gruppe der Formel AlkO, worin Alk Alkyl mit der oben beschriebenen Bedeutung ist. Typische Alkoxygruppen sind z.B. Methoxy, Äthoxy und tert.-Butoxy.
Die Bezeichnung "Aryloxy" bezieht sich auf eine Gruppe der Formel ArO, worin Ar Aryl mit der oben beschriebenen Bedeutung ist. Typische Aryloxygruppen sind z.B. Phenoxy und Waphthyloxy.
Die Bezeichnung "Acyl" bezieht sich auf Acy!gruppen, die von Carbonsäuren mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen abgeleitet sind, so z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Isovaleryl und Hexanoyl.
Die Bezeichnung "Aroyl" bezieht sich auf eine Gruppe der Formel Ar-C-, worin Ar eine Arylgruppe mit der oben beschrie-
Il
0 benen Bedeutung ist. Zu typischen Aroylgruppen gehört z.B. Benzoyl.
Die Bezeichnungen "Alkylthio", "Alkylsulphinyl" und "Alkylsulphonyloxy" beziehen sich auf Gruppen der Formel AIkS-,
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29Q3659
AlkSO- bzw. ÄlkSOp-O-, worin Alk die oben beschriebene Bedeutung hat.
Die Bezeichnungen "Arylthio" und "Arylsulphonyloxy" beziehen sich auf Gruppen der Formel ArS- bzw. Ar-SO3-O-, worin Ar die oben beschriebene Bedeutung hat.
Die Bezeichnung "Amino" bezieht sich auf eine Gruppe der Formel -Nf*" 0 , worin Alk und Alk gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine wie oben definierte Alk-Gruppe bedeuten, und schließt so primäre, sekundäre und tertiäre Aminogruppen ein. Typische Aminogruppen sind z.B. NH„, Methylamino, Äthylamino, Dimethylamine und Diäthylamino.
"Halogen", wie es hier verwendet wird, bezieht sich auf Jod-, Brom-, Chlor- oder Fluorgruppen·
Die hier verwendete Bezeichnung "Acylamino" bezieht sich auf eine Aminogruppe, die am Stickstoffatom eine Acylgruppe mit der oben beschriebenen Bedeutung besitzt.
Von den durch die Formel A dargestellten allgemeinen Verbindungen werden die Verbindungen der unten beschriebenen Formel IA für die Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen, die als Thromboxan-Synthetasehemmer verabreicht werden, bevorzugt.
-/19
909831/0867
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung, die ein Imidazol der Formel IA
/ (IA)
R-A-N
enthäIt, wor in
1) A eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylengruppe mit 1,2,3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R eine Naphthyl-, Tetrahydronaphthyl-, Heterocyclylgruppe (vorzugsweise mit der Maßgabe, daß die Heterocyclylgruppe nicht von einer Methylendioxygruppe gebildet wird, die an benachbarten Stellungen an einen Benzolring gebunden ist, der an die Gruppe A gebunden ist), eine Arylthio-, Arylalkylthio-, Aryloxy-, Arylalkyloxy-, Arylhydroxymethylen-, Arylcarbonyl-, Arylalkylcarbonyl-, Alkyloxy-, Alkylthiogruppe oder eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt, die mit einer Gruppe substituiert ist, die keine Kohlenwasserstoffgruppe ist; oder
2) A eine -SO^-Gruppe, und R eine Aryl- oder eine Heterocyclylgruppe bedeuten; oder
3) A eine chemische Bindung, und R eine Heterocyclyl- oder eine substituierte Phenylgruppe bedeuten; oder
4) A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen, und R eine halogensubstituierte Phenylgruppe bedeuten;
909831/0867 "/2°
oder die ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz eines solchen Imidazole sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger für das Imidazol oder dessen Salz enthält.
In den Verbindungen der Formel IA bedeutet die Gruppe A vorzugsweise Methylen(-CH3-).
In den Verbindungen der Formel IA sind die verschiedenen Gruppen R vorzugsweise mit einer oder mehreren Hydroxy-, Alkyloxy-, Halogen- oder Alkylgruppen substituiert, vorzugsweise mit einer oder mehreren Hydroxy-, Methoxy-, Chlor-, Brom- oder Methylgruppen.
Für die Verwendung in den pharmazeutischen Zubereitungen werden die folgenden Verbindungen besonders bevorzugt: 1-(1-Naphthylmethyl)-imidazol und seine Salze, 1- (2,3-Dimethylphenyl)-imidazol und seine Salze, 1-(2-Brombenzyl)-imidazol und seine Salze, 1-(3-Brombenzyl)-imidazol und seine Salze und 1- [3-(2,4-Dichlorphenyl)-propyl]-imidazol und seine Salze.
Von den Verbindungen der Formel IA sind diejenigen der Formel I neu:
R-A-N
Y=*
(D
1. A eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alke-
-/21
909831/0887
ti
A- 2303653
nylengruppe mit 1/2,3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R gewählt wird aus:
a) einer Naphthylgruppe der Formel
worin die beiden η zusammen O oder eine ganze Zahl von
1 bis 3 bedeuten, und B Halogen, Alkyl oder Alkoxy mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt; dabei können die
Gruppen B, wenn die beiden η zusammen größer als 1 sind, gleich oder verschieden sein;
b) einer Tetrahydronaphthylgruppe,
c) einer Heterocyclylgruppe, mit der Maßgabe, daß, wenn die Heterocyclylgruppe 2-Pyridil, 1-Methylbenzimidazol-2-yl, 2- oder 3-Indolyl, 1-Piperidinyl oder 1-Morpholinyl ist, die Gruppe A 3 oder 4 Kohlenstoffatome besitzt, und vorzugsweise mit der zweiten Maßgabe, daß die Heterocyclylgruppe nicht von einer Methylendioxygruppe gebildet wird, die an benachbarten Stellungen an einen Benzolring gebunden ist, der an die Gruppe A gebunden ist;
d) einer Arylhydroxymethylengruppe,
e) einer Arylcarbonylgruppe,
f) einer Arylalkylcarbonylgruppe,
g) einer Alkyloxygruppe,
909831/OSe? "/22
h) einer Alkylthiogruppe, oder
i) einer Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, die mit einer Gruppe substituiert ist, die keine Kohlenwasserstoffgruppe ist; oder
2. A eine -SO„-Gruppe, und R eine Aryl- oder eine Heterocyclylgruppe bedeuten; oder
2. A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R eine HaIogenphenylgruppe darstellt.
Dasselbe gilt für ein Säureadditionssalz eines solchen Imidazols.
In diesen Verbindungen der Formel I bedeutet die Gruppe A vorzugsweise Methylen.
Vorzugsweise ist die Gruppe R in den Verbindungen der Formel I wenn möglich mit einer oder mehreren Hydroxy-, Alkoxy-, Halogen- oder Alkylgruppen, vorzugsweise mit einer oder mehreren Hydroxy-, Methoxy-, Chlor-, Brom- oder Methylgruppen substituiert.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind: 1-(1-Naphthylmethyl)-imidazol und seine Salze, 1-(2-Brombenzyl)-imidazol und seine Salze, 1-(3-Brombenzyl)-imidazol und seine Salze, und
-/23
909831/0867
1-[3-(2,4-Dichlorphenyol)-propyl]-imidazol und seine Salze.
Bekannte Verbindungen der Formel IA, die in der pharmazeutischen Zubereitung verwendet werden können, sind z.B. 1-Skatolylimidazol, 1-(2-Pyridyl)-imidazol, 1-(3-Pyridyl)-imidazol, 1- (4-Pyridyl)-imidazol, 1-(4-(2-Hydroxymethyl)-pyridyl)-imidazol, 1-(2-(3-Cyano)-pyrimidyl)-imidazol, 2-(Imidazol-1-yl)-1-methylbenzimidazol, 1- (2-Hydroxynaphth-i-ylmethyl)-imidazol, 1-(2-Pyridylmethy1)-imidazol, 1- [2-(2-Pyridyl)-äthyl]-imidazol, 1-[2-(4-Methyl-2-pyridiyl)-äthyl]-imidazol, 1- [2-(4,6-Dimethyl-2-pyridyl)-äthyl]-imidazol, 1-[2-(6-Methyl-2-pyridyl)-äthyl]-imidazol, 1-(1-Methylindol-2-ylmethyl)-imidazol, 1-(1-Piperidinylmethyl)-imidazol, 1-(1-Morpholinylmethyl)-imidazol, 1-[2-(1-Morpholinyl)-äthyl]-imidazol, 1-(3-Nitrophenyl)-imidazol, 1-(3-Fluorphenyl)-imidazol, 1-(4-Methylphenyl)-imidazol, 1-(2-Methylphenyl)-imidazol, 1-(4-Bromphenyl)-imidazol, 1-(4-Methoxyphenyl)-imidazol,
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1- (2-Trifluormethylphenyl)-imidazol, 1- (3-Trifluormethylphenyl)-imidazol, 1-(4-Trifluormethylphenyl)-imidazol, 1-(2,3-Dimethylphenyl)-imidazol, 1-(3-Bromphenyl)-imidazol, 1-(4-Cyanphenyl)-imidazol, 1- (2-Fluorphenyl)-imidazol, 1-(4-Fluorphenyl)-imidazol, 1-(2-Nitrophenyl)-imidazol, 1- (2-Nitro-4-methylphenyl)-imidazol, 1-(2-Nitro-4-chlorphenyl)-imidazol,
1- (2-Nitro-4-methoxyphenyl)-imidazol, 1-(2,6-Dimethylphenyl)-imidazol, 1-(2-Isopropylphenyl)-imidazol, 1-(2-Äthylphenyl)-imidazol, 1-(2,6-Diäthylphenyl)-imidazol, 1-(3-Methylphenyl)-imidazol, 1-(2,4,6-Trimethylphenyl)-imidazol, 1-(2,4,6-Di-isopropylphenyl)-imidazol, 1-(2,4-Diäthylphenyl)-imidazol, 1-(2,4-Dimethylphenyl)-imidazol,
2- (Imidazol-1-ylmethyl)-1-methylbenzimidazol,
und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze,
Die 1-(substituierten Phenyl)-imidazole können mit dem von A.L. Johnson et al., J. Med. Chem. 12(6), 1024-1028 (1969)
-/25
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- as -
beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Skatolyl- und 2-Hydroxynaphthalinderivate können mit dem von G. Decodts und M. Wakselman in Compt. Rend. C 266 (15),-1168-1170 (1968) beschriebenen Verfahren hergestellt werden, die 2-Pyridyläthy!verbindungen mit dem von E. Profit und W. Georgi, Ann. 643, 136-144 (1961) beschriebenen Verfahren. Für die Herstellung von 2-Pyridylmethylverbindungen wurde ein Verfahren von R.J. Sundberg et al., J. Heterocycl. Chem. 14(7), 1279-1281 (1977) beschrieben. Die Benzimidazoly!verbindung kann mit dem von Kolodyazhnaya, S.N. et al., Khim. Geterotsikl. Soedin. 1970 (2) 238-244, die Piperidinylverbindung mit dem von Fred. B. Stocker et al., J. Org. Chem. 1970, 35(4), 883-887 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Auch die 1-Morpholinylmethylverbindung kann mit demselben Verfahren hergestellt werden. Die 1-Morpholinyläthylverbindung ist aus der französischen Patentveröffentlichung Nr. 1486817 bekannt.
Im Vergleich zu Imidazol und 1-Methylimidazol sind die Verbindungen der Formeln I und IA kräftigere Hemmer der TXA2 Synthetase. Viele der Verbindungen sind in ihrer Wirkung auch selektiver, indem sie andere Enzyme, die antiaggregierendea Prostaglandin erzeugen, nicht hemmen. Auch führen die Verbindungen der Formeln I und IA nicht zu den Nebenwirkungen, die bei in vivo-Verabreichung von Imidazol festgestellt wurden. Die Verbindungen der Formeln I und IA können ferner die
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Plättchenaggregation in vivo hemmen und Plättchenverklumpungen auflösen.
Imidazole der Formeln I und IA sowie deren Säureadditionssalze können mit jedem bekannten Verfahren für die Synthese von Verbindungen mit analoger Struktur hergestellt werden. Im allgemeinen wird bei diesen Verfahren vorzugsweise
a) der Imidazolring mit dem Rest des Moleküls gekoppelt;
b) ein Vorläufermolekül durch Beseitigung einer funktionellen Gruppe aus dem Imidazol- oder aromatischen Ring umgewandelt; oder
c) die gewünschte Verbindung aus einem entsprechenden Pyrazol, Imidazolin oder einer anderen ungesättigten analogen Verbindung gebildet.
Bei einem äußerst geeigneten Syntheseverfahren wird Imidazol (Formel II) oder dessen Salz mit einer Verbindung der Formel III umgesetzt,
Z-A-R
(II) (III)
worin R und A die für Formel I oder IA beschriebene Bedeutung haben und Z eine Abspaltungsgruppe darstellt. Diese Reaktion wird in der Literatur häufig beschrieben; die Abspaltungsgruppe kann aus einer Vielzahl von Substituenten gewählt werden, vor allem aus Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder
-/27
90983i/ü$S?
p-Toluolsulphonyloxy; jedoch können auch andere Arylsulphonyloxy-, Alkansulphonyloxy- oder Arylalkylsulphonyloxyradikale verwendet werden. Die Reaktion findet vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors statt, z.B. eines Alkalimetallalkoxids, wie Natriummethoxid oder Kalium-tert.-butoxid in Gegenwart eines Alkanols. Bedeutet Z Halogen, dann kann die Reaktion in Gegenwart eines Kupferkatalysators, wie z.B. in einer Ullmann-Reaktion, durchgeführt werden, vor allem wenn A eine chemische Bindung bedeutet„ Die Abspaltungsgruppe Z kann selbst in situ aus dem entsprechenden Alkanol (Z = OH) durch Umsetzung mit einer Halogenwasserstoffsäure (z.B. Salzsäure oder einer Lewissäure, wie Aluminiumchlorid; vgl. JA-PS Kokei 131577/77) gebildet werden, und die erhaltene Verbindung der Formel III kann direkt ohne vorherige Isolierung mit Imidazol umgesetzt werden. Wahlweise kann ein Alkanol (Z = OH) oder ein Derivat desselben (z.B. Z = R-A-O) direkt mit Imidazol (II) durch Erhitzen in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels wie z.B. Phosphorsäure oder einem Phosphat (vgl. Japanische Patentveröffentlichung 51 105 060), Schwefelsäure oder Sulfaten (vgl. Japanische Patentpublikation 51 105 061) umgesetzt werden.
Zu den Vorlaufermolekülen, die zu einer Verbindung der Formel I oder IA oder einem Säureadditionssalz derselben umgewandelt werden können, gehören substituierte Imidazolderivate der FormelIV oder deren Säureadditionssalze
-/27
909831/066 7
-A-R (IV)
worin A und R die für die Formeln I oder"IA beschriebene Be-
12 3
deutung haben, und Q , Q und Q gleich oder verschieden sind, wobei mindestens eines davon ein Radikal ist, das entfernt werden kann, (z.B. durch Reduktion oder Oxidation) während das bzw. die anderen Radikale aus Wasserstoff oder aus Radikalen gewählt werden, die auf die gleiche oder auf andere Weise entfernt werden können (z.B. eine Carboxylgruppe - s. Formel IV - entfernt mittels Decarboxylierung), mit der Maßgabe, daß, wenn R Aryl oder aromatisches Heterocyclyl bedeutet oder enthält, sich die entfernbaren Gruppen Q usw. an, bzw. auch an dem Aryl oder dem bzw. den Heterocyclylringen in R in dem Ausgangsmaterial befinden und von dort ent-
12 3
fernt werden können. Q , Q und Q können z.B. aus Thio (-SH), Alkylthio (S-Alkyl, worin Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt)) oder Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, gewählt werden. Die Reaktionsbedingungen werden entsprechend
12 3
der Art der Radikale Q , Q und Q gewählt. Schwefelabspaltung kann mit Hilfe oxidativer oder reduktiver Verfahren, bei denen z.B. Salpetersäure oder Raneynickel verwendet wird, erfolgen; ferner kann reduktive Dehalogenierung unter Verwendung von Zink und Essigsäure oder Raneynickel, oder anderer in der Literatur beschriebener Reaktionsmittel durchgeführt werden.
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2M- ■ -
290365:
Weitere Beispiel sind die Carboxyimidazole oder deren Derivate der Formel VI
(VI)
worin Ά und R die für die Formeln I oder IA beschriebene Be-
12 4
deutung haben, und mindestens eines von R , R oder R Carboxyl oder ein Derivat desselben bedeutet (z.B. einen Ester wie einen Alkylester, ein Säurehalogenid wie das Chlorid, oder das Nitril), während das bzw« die anderen Wasserstoff oder Carboxyl oder ein wie oben beschriebenes Derivat darstellen (mit der Maßgabe, daß, wenn R Aryl oder aromatisches Heterocyclyl bedeutet oder enthält,, sich die entfern-
1 2
baren Gruppen R , R usw. am bzw,, auch an dem Aryl oder dem bzw. den heterocyclischen Ringen befinden und von dort entfernt werden können). Diese Carboxyimidazole oder ihre Derivate können unter allen dafür geeigneten Decarboxylierungsbedingungen zu den Imidazolen der Formel I oder IA umgewandelt werden. Dazu kann einfaches Erhitzen der Verbindungen mit oder ohne einen Katalysator wie Kupfer genügen.
Die Imidazole der Formel I oder IA können auch aus einer Verbindung der Formel VII
•~*v 1 ■?
K N—-A-R (VII)
hergestellt werden, worin % N 1-Imidazolin, 1-Imidazol oder
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1-Pyrazol, A ein geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes acyclisches Kohlenwasserstoffradikal, das eine Ketogruppe enthalten kann, bedeuten, und R die für R in Formel I oder IA beschriebene Bedeutung hat, mit
'"* 1 3
der Maßgabe, daß mindestens eines von (N ,A oder R sich von 1-Imidazol, einem gesättigten acyclischen Kohlenwasserstoff oder R des Produkts der Formel I oder IA unterscheidet.
So kann ein Imidazolin der Formel VIII
-A-R (VIII)
worin eines von eine zusätzliche Bindung darstellt, und worin A und R die für die Formeln I und IA beschriebene Bedeutung haben, zu dem entsprechenden Imidazol in Gegenwart eines Katalysators dehydriert werden, und zwar z.B. durch Erhitzen unter Druck auf 250 0C in Gegenwart von Palladium, Nickel oder Platin, oder durch Erhitzen mit einem Dehydrierungsmittel wie Selen oder Kupferoxid. 1-Pyrazolverbindungen (VII) können mit ultraviolettstrahlung, wahlweise in inerter Atmosphäre (z.B. Argon), z.B. in 1,2-Dimethoxyäthan bei Raum- oder erhöhten Temperaturen behandelt werden (vgl. z.B. "Ring Transformations of Heterocycles", van der Pias, Ed., Academic Press, 1973, S. 261). Die ungesättigten Imidazole der Formel I oder IA (in Formel VII, A und/oder
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290365t
ungesättigtes (nicht aromatisches) R) können mit einem Edelmetallkatalysator, z.B. Platin oder Palladium in einem Alkanol, zu den entsprechenden teilweise oder vollständig gesättigten Verbindungen reduziert werden (ohne daß jedoch ein aromatischer Kern reduziert wird).
So kann z.B. eine Verbindung der Formel IX
N-CH0-C-R (IX)
/2I!
J ο
worin R die für die Formeln I und IA beschriebene Bedeutung hat, z.B. mittels einer Clemmensen-Reduktion an der Ketogruppe zu einer -CH„-Gruppe reduziert werden.
Bedeutet R Aryl oder aromatisches Heterocyclyl, dann können Alkylgruppen (oder andere, z.B. Keto-Gruppen) in den Aryl- oder Heterocyclylring eingeführt werden, und zwar mit Hilfe einer Friedel-Crafts- oder einer ähnlichen, mit Lewissäure katalysierten Reaktion z.B. der folgenden Art:
N-A-Ra (Q) χ
(X) (I) or (IA)
worin A die für die Formeln I oder IA beschriebene Bedeutung hat, Fa ein Aryl oder aromatisches Heterocyclyl R bedeutet, wobei R die für die Formeln I oder IA beschriebene Bedeutung
9O9831/Ö0S?
hat) , χ eine ganze Zahl ist, die kleiner als oder gleich der Zahl der unsubstituierten Stellungen in dem bzw. den aromatischen Ringen von R ist, Q eine Alkyl- oder Acylgruppe und
Z eine Abspaltungsgruppe, z.B. Halogen, die für diese Art der Alkylierung geeignet ist, bedeuten.
Verbindungen der Formel I oder IA können auch durch Cyclisierung, vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors, einer Verbindung der Formel XI
NH-A-R
\hx
erfolgen, worin A und R die für die Formeln I oder IA be-
schriebene Bedeutung haben, und X eine Abspaltungsgruppe darstellt, wie sie z.B. für Z oben definiert ist.
Verbindungen der Formel I oder IA können auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XII
..NH-A-R
HN=CH (XII)
worin A und R die für die Formeln I oder IA beschriebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel XIII
CH-CH (XIII)
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-w-
hergesteilt werden, worin entweder X oder Y eine Abspaltungsgruppe wie Halogen oder Hydroxy darstellt, und das jeweils andere Wasserstoff bedeutet, oder X und Y beide Halogen bedeuten, oder zusammen mit der CH-Gruppe, an der sie gebunden sind, eineAldehydgruppe oder ein Acetalderivat derselben bilden, ZoB. X3 und Y sind beide Alkoxy? und worin X und Y
3 3
die für X und Y beschriebene Bedeutung haben, obwohl sie beide mit X und Y gleich oder davon verschieden sein können.
Ein Iminsalz, das beispielsweise die Formel XIIa besitzt
,3
2—R (XIIa)
(worin R die für die Formeln I und IA beschriebene Bedeutung hat, X ein Anion, A eine chemische Bindung oder ein gerades oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes acyclisches Kohlenwasserstoffradikal, das eine Ketogruppe enthalten kann,
3
und A Wasserstoff oder ein gesättigtes oder ungesättigtes acyclisches Kohlenwasserstoffradikal, das eine Ketogruppe
2 3
enthalten kann, bedeuten, mit der Maßgabe, daß A und A zusammen nicht mehr als 3 Kohlenstoffatome enthalten), kann zu der entsprechenden Verbindung der Formel I oder IA mit Hilfe von z.B. Zink und einer Mineralsäure, z.B. Salzsäure, reduziert werden.
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Bedeutet R in Formel I oder IA ein substituiertes Cycloalkyl oder substituiertes Cycloalkenyl, so können die Substituenten durch Reaktion der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppeloder Dreifachbindungen in Cycloalkenyl- oder Cycloalkynylzwischenprodukten mit einem geeigneten elektrophilen Reaktanten eingeführt werden, der sich an den Doppel- oder Dreifachbindungen anlagern kann, um die Substituenten in der Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe zu liefern. So kann man z.B. eine Di-bromcycloalkyl-R-Gruppe herstellen, indem man eine Verbindung, in der R eine Cycloalkenylgruppe darstellt, mit einer Lösung von Brom in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, bromiert. Eine Di-hydroxycycloalkyl-R-Gruppe kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung, in der R Cycloalkenyl darstellt, z.B. mit Peressigsäure oder mit Osmiumtetroxid und ilyer Wasserstoffperoxidlösung oxidiert.
Bedeutet R eine Heterocyclylgruppe, an die die Α-Gruppe über ein Ringstickstoffatom im heterocyclischen Ring gebunden ist, dann kann die Verbindung der Formel I oder IA mit einer Mannichreaktion hergestellt werden, indem man Imidazol (II) mit der Heterocyclyl-Ausgangsverbindung, die im Heterocyclylring eine -NH-Gruppe enthält, und einem Aldehyd (zur Bildung der verbindenden Gruppe A), das 1,2,3 oder 4 Kohlenstoff atome enthalten kann, umsetzt. Bei dieser Mannichreaktion sind im Produkt das Imidazol und die Heterocyclylgruppe an das gleiche Kohlenstoffatom der Gruppe A gebunden.
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Die Reaktion zwischen der HeterocycIy!verbindung und dem
Aldehyd, vorzugsweise Formaldehyd, wird vorzugsweise vor
der Reaktion mit dem Imidazol ausgeführt; die Reaktion mit dem Imidazol wird vorzugsweise in saurer Lösung durchgeführt.
Verbindungen der Formel I oder IA, in denen R eine Heterocyclylgruppe darstellt, an die die Α-Gruppe über ein Ringstickstoff atom gebunden ist, können auch dadurch erhalten
werden, daß man Imidazol mit einer Mannich-Base umsetzt, die erhalten werden kann aus
4 4
(a) einem Aldehyd A CHO, worin A Wasserstoff ist oder
ein Kohlenstoffatom weniger als für Formel (I) definiert, enthält,
(b) einer Heterocyclylverbindung RH, in der R eine Heterocyclylverbindung wie in Formel (I) ist, an die das
Wasserstoffatom unter Bildung einer -NH-Ringgruppe gebunden ist und
(c) einem cyclischen oder acyclischen sekundären Amin oder daß man
eine Heterocyclylverbindung RH in der R eine Heterocyclylverbindung wie in Formel (I) bedeutet, an die das Wasserstoff atom unter Bildung einer -NH-Ringgruppe gebunden ist, mit einer Mannich-Base umsetzt, die hergestellt werden kann
4 4
(a) einem Aldehyd A CHO, worin A Wasserstoff ist, oder ein
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Kohlenstoffatom weniger als in Formel (I) definiert, enthält,
(b) einem Imidazol und
(c) einem cyclischen oder acyclischen sekundären Amin (anders als RH).
Die in den oben beschriebenen Reaktionen zu verwendenden Zwischenprodukte könnai auch mit bekannten Verfahren hergestellt werden. So können 1-Pyrazol- und 1-Imidazolinzwischenprodukte (Formel VII) durch Alkylierung von Pyrazol und Imidazol hergestellt werden, und zwar analog zu dem für die Herstellung der entsprechenden Imidazole beschriebenen Verfahren. Die Zwischenprodukte der Formel III können in bekannter
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Weise hergestellt werden, vorzugsweise durch Halogenierung der entsprechenden Alkohole (Formel III, Z = -OH); bedeutet in solchen Verbindungen R substituiertes Cycloalkenyl, dann wird der Alkohol am besten mit der Prins-Reaktion aus dem substituierten Cycloalken und Paraformaldehyd hergestellt (vgl. Bull. Chem. Soc. Japan 46/48, 2512-2515, 1973). Bedeutet R Aryl und A ist ungestättigt und hat 3 bis 4 Kohlenstoff atome, dann kann der Alkohol aus Paraformaldehyd und der entsprechenden ungesättigten Α-Verbindung mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen hergestellt werden. Die substituierten Imidazolzwischenprodukte der Formel IV können in bekannter Weise hergestellt werden; vgl. dazu "Imidazole and its derivatives" Part 1,Ed. K. Hoffmann, Inter-science Publishers Inc. New York, 1973. Die 2-Thioimidazole der Formel IV können z.B. durch Cyclierung eines Acetals der Formel XIV
,5
R-A-NH. CH2CHCT (XIV)
mit Thiocyanat hergestellt werden, worin R Alkyl, Aryl oder Arylalkyl bedeutet.
Die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I oder IA können mit jedem bekannten Verfahren hergestellt werden. Insbesondere können sie durch Behandlung des Ausgangsimidazols mit der geeigneten Säure
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hergestellt werden. Beispiele für Additionssalze der Verbindungen der Formeln I oder IA sind Salze, die u.a. von
den folgenden Säuren abgeleitet wurden: Oxal-, Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Perchlor-, Fumar-,
Malein-, Phosphor-, Aminoessig-, Milch-, Salicyl-,
Succin-, Toluol-p-Sulfo-, Weinstein-, Essig-, Zitronen-,
Methansulfo-, Ameisen-, Benzoe-, Malon-, Naphthalin-2-sulfo- und Benzolsulfosäure.
Die Imidazole der Formel I oder IA können zusammen mit
einem Phosphodiesteraseheinmer verwendet werden, der zu
einer weiteren synergistischen Erhöhung der Wirkung führt, da er auf einem anderen Weg der Plattchenaggregxerung entgegenwirkt.
Geeignete Phosphodiesteraseheinmer, die zur Verstärkung der antiaggregierenden Wirkungen der Wirkstoffe verwendet werden können, sind, als solche oder in Form von pharmazeutisch verträglichen Salzen:
a) Xanthinderivate wie:
Theophyllin-(3,7-dihydro-1,3-dimethyl-iH-purin-2,6-dion), Coffein-(3,7-dihydro-1,3,7-trimethyl-1H-purin-2,6-dion) und Aminophyllin (Adduct von Theophyllin und 1,2-Äthandiamin (2:1)) .
Isochinolinderivate z.B.:
Papaverin-(1-[(3,4-dimethoxyphenyl)-methyl]-6,7-dimetho-
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2903853
xyisochinolin);
b) Derivate des Pyrimido-(5,4-d)-pyrimidin, z.B.:
Dipyridamol-(2,2',2" , 2"'-(4,8-dipiperidinopyrimido-
[5,4-d]-pyrimidin-2,6-diyldinitrilo)-tetraäthanol)
und seine Salze;
c) Derivate des Thieno-[3,2-d]-pyrimidin, z.B.:
N-[4-(4-Morpholinyl)-thieno-[3,2-d]-pyrimidin-2-yl]-1,2-äthandiamin;
d) Derivate des Pyrazolo-[3',4':2,3]-pyrido-[4,5-b]-[1,5]-benzodiazepin-6-(3H)-on, z.B.:
3-Äthyl-7,12-dihydro-7,12-dimethylpyrazolo-[4 ' , 3 ' : 5,6 ] pyrido-[4,3-b]-[1,5]-benzodiazepin-6-(3H)-on;
e) Derivate des 1H-Oder 1H-Pyrazolo-[3,4-b]-pyridin, z.B.: 4-(Butylamino)-1-äthyl-IH-pyrazolo-[3,4-b]-pyridin-5-carbonsäureäthylester und 2-Methyl-6-phenyl-4-(1-piperidinyl)-2H-pyrazolo-[3,4-b]-pyridin;
f) Derivate des 5H-Furo-[3,4-e]-pyrazolo-[3,4-b]-pyridin-5-on, z.B.:
4-(Butylamino)-1-äthyl-1,7-dihydro-7-hydroxy-5H-furo-[3,4-e]-pyrazolo-[3,4-b]-pyridin-5-on; und
g) Derivate des 1-(2H)-Naphthalinon, z.B.:
2-(Dimethylamine)-methyl-3,4-dihydro-7-methoxy-1-(2H) naphthalinon oder seine Salze, z.B. sein 1:1 Hydrochlorid.
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Die Wirkstoffe sind besonders brauchbar bei der Behandlung und/oder Prophylaxe thrombo-embolischer Störungen bei Säugetieren und Menschen. Die Bezeichnung "thrombo-embolisehe Störungen" schließt alle Störungen ein, deren Ätiologie mit Plättchenaggregation zusammenhängt.
Die Wirkstoffe sind immer dann brauchbar, wenn eine Plättchenaggregation verhindert und/oder die Adhäsionseigenschaften der Plättchen verringert werden soll, d.h. also zur Behandlung oder Verhinderung der Thrombenbildung bei Säugetieren und Menschen. Die Verbindungen sind beispielsweise brauchbar bei der Behandlung und Verhinderung von Myocardinfarkten, cerebro-vasculärer Thrombose und ischämischer, peripherer Gefäßstörungen;zur Behandlung und Verhinderung postoperativer Thrombose und zur Förderung der Durchgängigkeit von Gefäßplastiken nach chirurgischen Eingriffen.
Die Wirkstoffe sind auch brauchbar als Zusätze von Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten, die in einem künstlichen extrakorporalen Kreislauf und bei der Perfusion eines isolierten Körperteils verwendet werden, z. B. eines Gliedes oder eines Organs, gleichgültig, ob dieses mit dem ursprünglichen Körper verbunden ist, davon abgetrennt und zur Transplantation aufbewahrt oder vorbereitet wird, oder mit einem neuen Körper verbunden wird.
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Die Wirkstoffe zeigen auch eine gewisse vasodilatorische
Wirkung auf Blutgefäße; sie sind daher auch als blutdrucksenkende Mittel bei der Behandlung von hohem Blutdruck bei Säugetieren und Menschen brauchbar.
Die für einen therapeutischen oder prophylaktischen Effekt benötigte Wirkstoffmenge hängt von der Art der Verabreichung und der zu behandelnden Störung ab. Im allgemeinen liegt eine geeignete Dosis für ein Säugetier oder einen Menschen bei
0,1 bis 300 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht, insbesondere bei 0,5 bis 10 mg pro kg Körpergewicht, z.B. 2 mg/kg. Eine geeignete orale Einzeldosis für einen erwachsenen Menschen liegt bei 50 bis 600 mg, vorzugsweise 100 bis 300 mg und
beispielsweise bei 150 mg dreimal täglich.
Die Wirkstoffe können zwar als blanke Chemikalie verabreicht werden, vorzugsweise werden sie jedoch als pharmazeutische Zubereitung angeboten. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen für tier- und humanmedizinische Zwecke enthalten einen wie oben beschriebenen Wirkstoff zusammen mit einem oder mehreren verträglichen Trägerstoffen und, wahlweise, anderen therapeutischen Bestandteilen. Der bzw. die Träger müssen "verträglich" in dem Sinne sein, daß sie mit den anderen Bestandteilen der Zubereitung vereinbar und für den Empfänger nicht nachteilig sind. Einheitsdosen einer Zubereitung können 60 mg bis 1,5 g eines Wirkstoffes enthalten.
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Zu den Zubereitungen gehören diejenigen, die für eine orale, rektale, vaginale oder parenterale (einschließlich subkutane, intramuskuläre und intravenöse) Verabreichung geeignet sind. Bevorzugte Zubereitungen sind u.a. Tabletten, Kapseln und injizierbare Suspensionen oder Lösungen.
Die Zubereitungen können in Form von Einheitsdosen angeboten und mit bekannten pharmazeutischen Verfahren hergestellt werden. Alle diese Verfahren enthalten einen Schritt, bei dem der Wirkstoff (in Form der Base oder als pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz) mit dem Träger, der einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile darstellt, vereinigt wird. Im allgemeinen werden die Zubereitungen hergestellt, indem man Wirkstoff mit flüssigen Trägern oder feinverteilten Trägerfeststoffen oder beiden gleichförmig und innig verbindet und, wenn notwendig, das Produkt in die gewünschte Darreichungsform bringt.
Aus dem Vorhergehenden ergibt sich, daß die vorliegende Erfindung die folgenden Gegenstände betrifft:
a) Neues 1-substituiertes Imidazol der Formel I und Säureadditionssalze desselben..
b) Verfahren zur Herstellung von Imidazolen der Formel I und deren Säureadditionssalzen.
c) Pharmazeutische Zubereitungen, die Imidazole der Formel IA
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oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz desselben, sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
d) Verfahren zur Herstellung der pharmazeutisch verträglichen Zubereitungen, die die Imidazole der Formel IA oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz derselben enthalten.
e) Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe einer thrombo-embolischer Störung bei einem Säugetier oder Menschen, bzw. in Säugetier- oder menschlichem Gewebe, wobei ein Wirkstoff verabreicht wird.
f) Ein 1-substituiertes Imidazol der Formel IA oder ein Salz desselben als Wirkstoff für die Behandlung einer thromboembolischen Störung bei einem Säugetier oder Menschen bzw. in Säugetier- oder menschlichem Gewebe.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Alle Temperaturen sind in 0C angegeben.
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Beispiel 1
a) Herstellung von 2-(2-Bromäthyl)-naphthalin Eine Lösung aus 3,52 g (0,013 mol) Phosphortribromid in 6,25 ml Chloroform wurde bei -10 0C tropfenweise zu einer gerührten Lösung aus 4,3 g (0,025 mol) 2-Naphthalinäthanol in 20 ml Chloroform gegeben, die 0,13 ml (0,0016 mol) Pyridin enthielt. Anschließend wurde das Gemisch 2 h bei -10 0C gerührt, dann blieb es über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Am nächsten Tag wurde das Reaktionsgemisch in 62,5 ml Wasser gegossen und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Lösung wurde mit 3x6,25 ml Chloroform extrahiert, die organische Schicht und die Chloroformextrakte wurden vereinigt und mit 62,5 ml (2 mol/1) Natriumhydroxidlösung und mit 62,5 ml Wasser ausgewaschen. Die Chloroformlösung wurde getrocknet (MgSO.), dann wurde das Chloroform bei Unterdruck verdampft, was 2-(2-Bromäthyl) -naphthalin ergab. Dieses wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
b) Herstellung von 1-[2-(2-Naphthyl)-äthyl]-imidazol Ein Gemisch aus 1,02 g (0,015 mol) Imidazol, 3,53 g (0,015 mol) 2-(2-Bromäthyl)-naphthalin und 1,68 g (O,015 mol) Kalium-tert.-butoxid in 100 ml trockenem Butan-1-öl wurde 29 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert,
ert und erc
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das Filtrat wurde konzentriert und ergab ein hellbraunes
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öl. Das öl wurde in 45 ml (2 mol/1) Salzsäure suspendiert, die saure Lösung wurde mit 45 ml Äther ausgewaschen. Anschließend wurde die saure Lösung mit 10 mol/1 Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, und das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt und getrocknet (MgSO4). Entfernung des Chloroforms bei Unterdruck ergab ein öl, das unter Verwendung einer Siliciumdioxidgelsäule und durch Eluieren mit 9:1 Chloroform/Methanol gereinigt wurde. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und konzentriert, was als Produkt einen braunen Feststoff ergab, ümkristallisation aus Äthylacetat/ Leichtöl ergab einen weißen Peststoff, Fp. 98 bis 99 0C.
Beispiel 2
a) Herstellung von 1-(2-Bromäthyl)-naphthalin Ein Gemisch aus 50 ml (46% Gew./Vol.) Bromwasserstoffsäure und 10,0 g (0,058 mol) 1-(2-Hydroxyäthy1)-naphthalin wurde 4 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 150 ml Wasser verdünnt, der entstehende Niederschlag wurde mit 3 χ 150 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt und getrocknet (MgSOJ, der Äther bei Unterdruck verdampft. Dies ergab 1-(2-Bromäthyl)-naphthalin, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
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b) Herstellung von 1-[2-(1-Naphthyl)-äthyl]-imidazol Ein Gemisch aus 3,9 g (0,057 mol) Imidazol, 13,4 g (0,057 mol) 1-(2-Bromäthyl)-naphthalin und 6,5 g (0,057 mol) Kalium-tert.-butoxid in 100 ml trockenem Butan-1-ol wurde 26 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert und das Filtrat bei Unterdruck verdampft, was ein öl ergab. Das Öl wurde in 150 ml (2 mol/1) Salzsäure gelöst, die saure Lösung wurde mit 150 ml Äther ausgewaschen. Die saure Lösung wurde dann mit 10 mol/1 Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, und die basische Lösung wurde mit 3x100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt und getrocknet (MgSO4). Die Entfernung des Chloroforms bei Unterdruck ergab ein öl, das mit Hilfe einer Siliciumdioxidgelsäule und durch Eluieren mit Chloroform/ Methanol gereinigt wurde. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und konzentriert, was ein öl ergab. Dieses wurde destilliert und ergab 1-[2-(1-Naphthyl)-äthyl]-imidazol als viskoses gelbes öl, Kp. 150 °C/O,O1 mm Hg.
Beispiel 3
Herstellung von 1-(1-Naphthylmethyl)-imidazol 5,6 g (0,0253 mol) 1-Brommethylnaphthalin wurden tropfenweise zu einer gerührten siedenden Lösung aus 1,72 g (0,0253 mol) Imidazol und 2,13 g (0,0253 mol) Natriumbicarbonat in 40 ml trockenem Methanol gegeben. Anschließend wurde das Reaktions-
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geraisch 6 h gerührt und gekocht.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch bei Unterdruck konzentriert, und der Rückstand wurde in 70 ml Wasser suspendiert. Das wässrige Gemisch wurde mit 3x70 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte wurden vereinigt und getrocknet. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer Siliciumdioxidgelsäule und durch Eluieren mit 9:1 Chloroform/Methanol chromatographiert. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, konzentriert, der Rückstand wurde destilliert. Dies ergab 1-(1-Naphthylmethyl)-imidazol, Kp. 150 bis 156 °C/0,1 mm Hg.
Beispiel 4
Herstellung von 1-(2-Methyl-i-naphthylmethyl)-imidazol 9,55 g (0,05 mol) 1-Chlormethyl-2-methylnaphthalin wurden tropfenweise in eine Lösung aus 3,4 g (0,05 mol) Imidazol und 5,6 g (0,05 mol) Kalium-tert.-butoxid in trockenem Butan- 1 -öl gegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 3 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert, und das Filtrat wurde bei Unterdruck zu einem braunen öl konzentriert. Das Öl wurde in 150 ml (2 mol/1) Salzsäure gelöst, das Gemisch wurde mit 1x150 ml Äther gewaschen. Die wässrige Lösung wurde mit 10 mol/1 Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, und das erhaltene öl wurde mit 3x100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt,
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getrocknet (MgSO.), und dann zu einem braunen Öl konzentriert. Eine 5 g-Portion des Öls wurde mit einer Siliciumdioxidgelsäu-Ie und durch Eluieren mit 9:1 Chloroform/Methanol gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und zu einem Feststoff konzentriert. Dieser wurde aus Äthylacetat/Petroläther (Kp. 40 bis 60 0C) umkristallisiert und ergab 1-(2-Methyl-inaphthylmethyl) -imidazol als fahlbraunen Feststoff, Fp. 98 bis 98,5 0C.
Beispiel 5
Herstellung von 1-(5,5-Dimethyl-1,3-dioxan-2-ylmethyl)-imidazol Ein Gemisch aus 6,8 g (0,1 mol) Imidazol, 11,2 g (0,1 mol) Kalium-tert.-butoxid und 16,5 g (0,1 mol) 2-Chlormethyl-5,5-dimethyl-1,3-dioxan in 150 ml trockenem Butan-1-öl wurde 16 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert, und das Filtrat bei Unterdruck zu einem braunen öl konzentriert. Das öl wurde in 100 ml (2 mol/1) Salzsäure gelöst, und die saure Lösung mit 1x100 ml Äther gewaschen. Die saure Lösung wurde mit 10 mol/1 Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und das Produkt mit 2x100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO-) und dann zu einem öl konzentriert. Dieses wurde mit einer Siliciumdioxidgelsäule und durch Eluieren mit 9:1 Chloroform/Methanol gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, konzentriert,
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und der Rückstand wurde zu 1-(5,5-Dimethyl-i,3-dioxan-2-ylmethyl)-imidazol, Kp. 98 bis 104 °C/O,15 nun Hg destilliert.
Beispiel 6
Herstellung von 1,1'-Tetramethylendiimidazol Ein Gemisch aus 13,6 g (0,2 mol) Imidazol und Natriumbutoxid (hergestellt aus 4,6 g (0,2 mol) Natrium und 100 ml trockenem Butan-1-ol) wurde gerührt und auf 70 0C erhitzt, dann wurden 43,2 g (0,2 mol) 1,4-Dibrombutan mit einer Geschwindigkeit eingetropft, bei der die Innentemperatur nicht über 75 0C stieg. Danach wurde das Reaktionsgemisch 20 h gerührt und in einem geschlossenen Behälter auf 70 C erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch abfiltriert, und das FiI-trat bei Unterdruck zu einem öl konzentriert. Destillation des restlichen Öls ergab als Produkt ein farbloses öl, Kp. 183 bis 185 °C/0,1 mm Hg, das beim Stehen fest wurde, Umkristallisation aus Äthylacetat/Petroläther (Kp. 40 bis 60 0C) ergab 1,1'-Tetramethylendiimidazol, Fp. 84-86 0C.
Beispiel 7
Herstellung von 1-(2-TetrahydrofuranylmethyI)-imidazol Eine Lösung aus 1,205 g (0,01 mol) 2-Chlormethyltetrahydrofuran, 0,68 g (0,01 mol) Imidazol und 1,12 g (0,01 mol) Kalium-tert.-butoxid in 8 ml trockenem Butan-1-ol wurde 16h
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gerührt und unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch bei Unterdruck konzentriert, und der Rückstand wurde mit 4x25 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden zu einem gelben öl konzentriert, das mit einerSiliciumdioxidgelsäule und durch Eluieren mit 9:1 Chloroform/Methanol gereinigt wurde. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, konzentriert, und der Rückstand wurde zu 1-(2-Tetrahydrofuranylmethyl)-imidazol, Kp. 86 bis 88 °C/O,O5 mm Hg destilliert.
Beispiel 8
Herstellung von 1-(3-Pyridylmethyl)-imidazol Eine Lösung aus 11,5 g (0,07 mol) 3-Chlormethylpyridinhydrochlorid in 30 ml Methanol wurde tropfenweise in ein gerührtes, siedendes Gemisch aus 4,8 g (0,07 mol) Imidazol und 11,8 g (0,14 mol) Natriumbicarbonat in 100 ml Methanol gegeben. Anschließend wurde das Gemisch 6 h gerührt und gekocht.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert, und das Filtrat zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Salzsäure gelöst, und die saure Lösung mit 2x100 ml Äther gewaschen. Dann wurde die saure Lösung mit 10 mol/1 Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, und das basische Gemisch mit 3x100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4), und das Chloroform wurde bei Unterdruck entfernt; dies ergab ein schwarzes
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öl, das mit einer Siliciumdioxidgelsäule und durch Eluieren mit 9:1 Chloroform/Methanol gereinigt wurde. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, bei Unterdruck konzentriert, und der Rückstand wurde zu 1-(3-Pyridylmethyl)-imidazol, Kp.-140 bis 142 °C/O,25 mm Hg destilliert.
Beispiel 9
a) Herstellung von 2-Chlormethyl-i,4-benzodioxan
Ein Gemisch aus 36,0 g (0,3 mol) Thionylchlorid und 25,0 g (0,15 mol) 2-Hydroxymethy1-1,4-benzodioxan wurde gerührt und 0,75 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Unterdruck konzentriert und der Rückstand zu 2-Chlormethyl-1,4-benzodioxan, Kp. 140 bis 146 °C/22 mm Hg destilliert.
b) Herstellung von 1-(1,4-Benzodioxan-2-ylmethyl)-imidazol Ein Gemisch aus 5,35 g (0,078 mol) Imidazol, 14,5 g (0,078 mol) 2-Chlormethyl-1,4-benzodioxan und 8,82 g (0,078 mol) Kalium-tert.-butoxid in 100 ml trockenem Butan-1-ol wurde 30 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert, und das Filtrat bei Unterdruck zu einem braunen öl konzentriert. Das öl wurde in 150 ml Salzsäure gelöst, und die saure Lösung mit 1x150 ml Äther ausgewaschen. Die wässrige Schicht wurde dann mit 10 mol/1 Natriumhydroxidlösung
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basisch gemacht und die basische Lösung mit 3x100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt und getrocknet; Entfernung des Chloroform bei Unterdruck ergab ein öl, das mit einer Siliciumdioxidgelsäule und 9:1 Chloroform/Methanol gereinigt wurde. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und zu einem öl konzentriert, das zu 1-(1,4-Benzodioxan-2-ylmethyl)-imidazol, Kp. 148 °C/0,13 mm Hg destilliert wurde.
Beispiel 10
Herstellung von 1-(2-Chinolylmethyl)-imidazol Eine Lösung aus 10,7 g (0,05 mol) 2-Chlorine thy lchinolinhydrochlorid in 50 ml Methanol wurde tropfenweise zu einer gerührten, siedenden Lösung aus 11,2 g (0,1 mol) Kalium-tert.-butoxid und 3,4 g (0,05 mol) Imidazol in trockenem Butan-1-öl gegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 5 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Nach Entfernung des Butan-1-öl bei Unterdruck wurde das erhaltene orangefarbene öl in 150 ml (2 mol/1) Salzsäure gelöst, und die saure Lösung mit 3x100 ml Äther ausgewaschen. Die saure Lösung wurde dann mit 10 mol/1 Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, und die basische Lösung mit 3x100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösungen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO^), und das Chloroform verdampft. Dies ergab ein öl, das mit einer Siliciumdioxidgelsäule und durch Eluieren mit 9:1 Chloroform/Methanol gereinigt wurde. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, konzentriert, und das erhaltene öl wurde aus wässrigem Äthanol umkristalli-
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siert. Dies ergab 1-(2-Chinoly!methyl)-imidazol als lederfarbene Kristalle, Fp. 106-108 0C.
Beispiel 11
Herstellung von 1-(Benzolsulfonyl)-imidazol Ein Gemisch aus 27,2 g (0,4 mol) Imidazol und 35,3 g (0,2 mol) Benzolsulfonylchlorid in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde bei Unterdruck verdampft, der erhaltene Feststoff wurde aus Benzol/Petroläther (Kp. 40 bis 60 0C) umkristallisiert und ergab 1-(Benzolsulfonyl)-imidazol, Fp. 82-83 0C.
Beispiel 12
Herstellung von 1-(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)-imidazol Eine Lösung aus 47,0 g (0,69 mol) Imidazol in 175 ml "supertrockenem" Äthanol, die 3,0 ml Pyridin enthielt, wurde gerührt und auf 75 0C erhitzt, dann wurden 80,0 g (0,67 mol) Styroloxid tropfenweise mit einer Geschwindigkeit zugegeben, bei der die Reaktionsgemisch-Temperatur bei 80 bis 85 0C gehalten wurde. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch gerührt, bis die Innentemperatur auf 50 0C abgefallen war. 300 ml Isopropyläther wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde in 1 1 Eiswasser gegossen. Abfiltrieren des erhaltenen Feststoffs ergab das Produkt, das mit 1x500 ml Aceton und 2x300 ml Äther ausgewaschen wurde. Dies ergab
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1-(2-Hydroxy-2-phenyläthy1)-imidazol, Fp. 149-151 °C.
Beispiel 13
Herstellung von 1-(Benzoylmethyl)-imidazol
Eine Lösung aus 45,0 g (0,226 mol) a-Bromacetophenon in 150 ml Methanol wurde tropfenweise in eine Lösung aus 13,6 g
(0,2 mol) Imidazol und 25 ml (10 mol/1) Natriumhydroxidlösung in 100 ml Methanol bei 75 0C gegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 20 h bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde dann zur Trockne verdampft, und
der Rückstand in 150 ml Wasser suspendiert. Das wässrige Gemisch wurde mit 3x100 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte wurden mit 100 ml Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO4). Das Chloroform wurde bei Unterdruck entfernt; der Rückstand wurde mit einer Siliciumdioxidgelsäule und durch Eluieren mit 9:1 Chloroform/Methanol gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und zu einem Feststoff konzentriert. Dieser wurde aus Toluol umkristallisiert und ergab 1-(Benzoylmethyl)-imidazol als weißen Feststoff, Fp. 121-122 0C.
Beispiel 14
Herstellung von 1-(2-Äthylthioäthyl)-imidazol
Ein Gemisch aus 16,9 g (0,1 mol) Bromäthyläthylsulfid 11,2 g (0,1 mol) Kalium-tert.-butoxid und 6,8 g (0,1 mol) Imidazol
wurde 11h gerührt und unter Rückfluß erhitzt.
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Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert, und das Filtrat bei Unterdruck zu einem braunen Öl konzentriert. Das öl wurde in 150 ml Salzsäure suspendiert, und die saure Lösung mit 2x100 ml Äther ausgewaschen. Die saure Lösung· wurde dann mit 10 mol/1 Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, die basische Lösung mit 3x150 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt und getrocknet (MgSO.); Verdampfen des Chloroforms ergab ein braunes Öl. Dieses wurde mit Hilfe einer Siliciumdioxidgelsaule und Eluieren mit 9:1 Chloroform/Methanol gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und zu 1-(2-Äthylthioäthyl)-imidazol, Kp. 141 bis 143 0C/15 mm Hg konzentriert.
Beispiel 15
Herstellung von 1-(3-Oxapentyl)-imidazol 25,0 ml (0,225 mol) 2-Chloräthyläthyläther wurden tropfenweise in eine gerührte, siedende Lösung aus 13,6 g (0,2 mol) Imidazol in äthanolischem Natriumäthylat gegeben (hergestellt aus 4,6 g (0,2 mol) Natrium in 100 ml trockenem Äthanol).Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 6 h gerührt und gekocht.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch bei Unterdruck konzentriert, und der Rückstand wurde in 150 ml Wasser suspendiert. Die wässrige Suspension wurde mit 3x50 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformextrakte wurden getrocknet (MgSO.), und dann bei Unterdruck zu einem öl konzentriert.
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Das öl wurde mit Hilfe einer Siliciumdioxidgelsäule und durch Eluieren mit 9:1 Chloroform/Methanol gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und zu einem öl konzentriert. Dieses wurde destilliert und ergab 1-(3-Oxapenthy1)-imidazol, Kp. 140 °C/14 mm Hg.
Beispiel 16
Herstellung von 1-(2-Phenoxyäthyl)-imidazol 22,62 g (0,1 mol) 2-Phenoxyäthylbromid wurden tropfenweise in eine gerührte, siedende Lösung aus 6,8 g (0,1 mol) Imidazol in äthanolischem Natriumäthylat (hergestellt aus 2,75 g (0,12 mol) Natrium und 100 ml trockenem Äthanol) gegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 4 h gerührt und gekocht.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert, und das Filtrat bei Unterdruck konzentriert. Der Rückstand wurde in 100 ml Wasser suspendiert, und die wässrige Suspension mit 3x100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden getrocknet (MgSO4) und das Chloroform bei Unterdruck entfernt. Das erhaltene öl wurde mit Hilfe einer Siliciumdioxidgelsäule und durch Eluieren mit 9:1 Chloroform/ Methanol gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, konzentriert, und der erhaltene weiße Feststoff wurde aus Äthylacetat/Leichtöl umkristallisiert. Dies ergab 1-(2-Phenoxyäthyl)-imidazol, Fp. 88 0C.
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Beispiel 17
Herstellung von 1-(3-Phenyl-2-oxapropyl)-imidazol
32,3 g (0,2 mol) Chlormethylbenzyläther wurde tropfenweise in eine gerührte, siedende Lösung aus 13,6 g (0,2 mol) Imidazol und äthanolischem Natriumäthylat (hergestellt aus 4,6 g
(0,2 mol) Natrium in 150 ml trockenem Äthanol ) gegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 8 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert, und das Filtrat bei Unterdruck konzentriert. Das erhaltene öl wurde mit Hilfe einer Sxliciumdioxidgelsäule und durch Eluieren mit 9:1 Chloroform/Methanol gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, konzentriert, und das restliche öl wurde
destilliert. Dies ergab 1-(3-Phenyl-2-oxapropyl)-imidazol,
Kp. 122 bis 124 °C/0,15 mm Hg.
Beispiel 18
Herstellung von 1-(Phenylthiomethyl)-imidazol
Ein Gemisch aus 2,0 g (O,O126 mol) Chlormethylphenylsulfid, 1,8 g (0,013 mol) Kaliumcarbonat und 0,94 g (0,014 mol) Imidazol in 20 ml trockenem Aceton wurde 23 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert,und das Filtrat bei Unterdruck zu einem braunen Rückstand konzen-
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triert. Dieser wurde in 200 ml Äther gelöst, und die Ätherlösung mit 5x50 ml Wasser ausgewaschen. Die Ätherlösung wurde dann mit 2x50 ml (1 mol/1) Salzsäure extrahiert, und die sauren Extrakte wurden mit Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Das erhaltene öl wurde mit 3x100 ml Äther extrahiert, die Ätherextrakte wurden vereinigt und getrocknet (MgSO.). Verdampfen des Äthers bei Unterdruck ergab ein öl, das mit einer Siliciumdioxidgelsäule und durch Eluieren mit 9:1 Chloroform/Methanol gereinigt wurde. Die Produktfraktionen werden vereinigt und konzentriert, das erhaltene öl wurde destilliert und ergab 1-(Phenylthiomethyl)-imidazol, Kp. 102 bis 103 °C/O,O25 mm Hg.
Beispiel 19
Herstellung von 1-(3,4-Dibromcyclohexylmethyl)-imidazol Eine Lösung aus 2 ml Brom in 25 ml Chloroform wurde tropfenweise in eine gerührte Lösung aus 2,5 g (0,015 mol) 1-(Cyclohex-3-enylmethyl)-imidazol in Chloroform bei 25 0C gegeben. Anschließend wurden 50 ml Chloroform zu dem Reaktionsgemisch gegeben, wobei ein schweres rotes öl abgeschieden wurde. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und dann bei Unterdruck zu 1-(3,4-Dibromcyclohexylmethyl)-imidazol konzentriert.
Der Versuch, dieses öl zu destillieren, führte zu beträchtlichem Zerfall.
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Untersuchung mit Dünnschichtchromatographie (9:1 Chloroform/Methanol als Eluierungsmittel), NMR-Spektroskopie und Hochauflösungs-Massenspektrometrie ergab,daß das Produkt rein war:
m/e (berechnet) 319,9524)
) 79
/ / j= τ » ->λι\ nc\i\ bezogen auf Br. m/e (gefunden) 319,9522) ^
Beispiel 20
Herstellung von 1-(2-Phthalimidoäthyl)-imidazol 28,0 g (0,11 mol) N-(2-Bromäthyl)-phthalimid wurden zu einem gerührten Gemisch aus 8,4 g (0,1 mol) Natriumbicarbonat und 6,8 g (0,1 mol) Imidazol in 100 ml trockenem Methanol gegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 13 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt.
Dann wurde das Reaktionsgemisch bei Unterdruck konzentriert, und der Rückstand wurde in 100 ml Wasser suspendiert. Das Produkt wurde mit 3x100 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösungen wurden vereinigt und getrocknet (MgSO.). Die Chloroformlösung wurde bei Unterdruck konzentriert, das erhaltene öl wurde mit einer Siliciumdioxidgelsäule und Eluieren mit 9:1 Chloroform/Methanol gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und konzentriert und ergaben einen Feststoff, der aus Äthanol umkristallisiert wurde. Dies ergab 1-(2-Phthaiimidoäthyl)-imidazol, Fp. 151-153 0C.
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Beispiel 21
Herstellung von 1-(5-Chlorthien-2-ylmethyl)-imidazol 11,Og (0,066 mol) 5-Chlormethylthiophen wurden tropfenweise in ein gerührtes Gemisch aus 4,0 g (0,058 mol) Imidazol und 5,4 g (0,064 mol) Natriumbicarbonat in 50 ml trockenem Methanol gegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 20 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Unterdruck konzentriert, der Rückstand wurde in 150 ml (2 mol/1) Salzsäure gelöst. Die saure Lösung wurde mit 1x150 ml Äther ausgewaschen und mit 10 mol/1 Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Die basische Lösung wurde mit 3x100 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit 1x100 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet (Na3SO4). Die Chloroformlösung wurde bei Unterdruck konzentriert, das erhaltene Öl wurde mit Hilfe einer Siliciumdioxidgelsäule und Eluieren mit 9:1 Chloroform/Methanol gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und konzentriert, was 1-(5-Chlorthien-2-ylmethyl)-imidazol· al·s blaßgelbes öl ergab.
NMR(CDC^) δ 5,15 (2H, s, CH3), 6,75 (2H, s, Thienyi) , 6,95 (1H, s, Imidazol·), 7,05 (1H, s, Imidazol·), und 7,5 (1H, s, Imidazol·).
Beispiel· 22
Herste^ung eines Gemisches aus 5-Chlormethyl-1,2,3,4-tetra-
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hydronaphthalin und 6-Chlormethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
Dieses Verbindungsgemisch wurde mit den von R.H. Wightman et al., J. Org. ehem., 1978, £3, 2167 und R.T. Arnold und R. Barnes, J. Amer. Chem. Soc, 1943, (v5_, 2393, beschriebenen Verfahren hergestellt.
Herstellung eines 50:50 Gemisches aus 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphth-5-ylmethyl)-imidazol und 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphth-6-ylmethyl)-imidazol Eine Lösung aus 4,48 g (0,04 mol) Kalium-tert.-butoxid und 2,72 g (0,04 mol) Imidazol in 100 ml trockenem Butan-1-ol wurde gerührt und unter Rückfluß erhitzt, dann wurde tropfenweise ein 50:50 Gemisch aus 5-Chlormethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 6-Chlormethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (7,25 g, 0,04 mol) zugegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 4 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert und das Filtrat bei Unterdruck konzentriert. Der Rückstand wurde in 150 ml (2 mol/1) Salzsäure gelöst, die saure Lösung mit 2x50 ml Äther ausgewaschen. Die saure Lösung wurde dann mit 10 mol/1 Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Die basische Lösung wurde dann mit 3x50 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte wurden vereinigt und getrocknet. Verdampfen des Chloroforms ergab ein gelbes öl, das mit einer
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Siliciumdioxidgelsäule und durch Eluieren mit 9:1 Chloroform/ Methanol gereinigt wurde. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und konzentriert. Das erhaltene Öl wurde destilliert und ergab ein 50:50 Gemisch aus 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphth-5-ylmethyl)-imidazol und 1—(1,2,3,4-Tetrahydronaphth-6-ylmethyD-imidazol, Kp. 128 bis 132 °C/0,01 mm Hg.
NMR (CDCl3) S 1,6-1,9 (4H, m), 2,4-2,9 (4H, m), 4,95 (s, CH3), 5,0 (s, CH2), 4,95 und 5,0 zusammen 2H, 6,65-7,05 (5H, m, Ar und Imidazol) und 7,4 (1H, d, Imidazol).
Die Signale (6 4,95 und 5,0), verursacht durch die Methylengruppen, die den Imidazolring mit dem Rest des Moleküls verbinden, hatten gleiche Intensität.
Beispiel 23
Herstellung von 1-(2-Pyridylmethyl)-imidazol Eine Lösung aus 16,4 g (0,1 mol) 2-Chlormethylpyridinhydrochlorid in 50 ml Äthanol wurde tropfenweise zu einer gerührten, kochenden Lösung aus 22,4 g (0,2 mol) Kalium-tert.-butoxid und 6,8 g (0,1 mol) Imidazol in 100 ml trockenem Butan-1-ol gegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 5 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt.
Nach Entfernung der Lösungsmittel bei Unterdruck wurde das erhaltene öl in 150 ml (2 mol/1) Salzsäure gelöst, und die saure Lösung mit 100 ml Äther ausgewaschen. Die saure Lösung
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wurde mit 10 mol/1 Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, die basische Lösung mit 3x100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösungen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4), und das Chloroform bei Unterdruck entfernt. Der Rückstand wurde mit einer Siliciumdioxidgelsäule und durch Eluieren mit 9:1 Chloroform/Methanol gereinigt. Der erhaltene Feststoff wurde aus Äthanol/Leichtöl umkristallisiert und ergab 1-(2-Pyridylmethyl) -imidazol als weiße Würfel, Fp. 79-80 0C.
Beispiel 24
Herstellung von Salzen des 1-(1-Naphthylmethyl)-imidazol
a) Hydrogenfumarat
Eine Lösung aus 0,21 g Fumarsäure in 10 ml heißem Äthanol wurde zu einer Lösung aus 0,4 g 1-(1-Naphthylmethyl)-imidazol in 5 ml Äthanol gegeben. Nach 10 minütigem Kochen wurde die Lösung bei Unterdruck verdampft, was einen weissen Feststoff ergab. Umkristallisation aus Äthanol ergab 1-(1-Naphthylmethyl)-imidazolhydrogenfumarat, Fp. 159 bis 161 0C.
b) Hydrogensuccinat
Eine Lösung aus 0,22 g Succinsäure in 10 ml heißem Äthanol wurde zu einer Lösung aus 0,4 g 1-(1-Naphthylmethyl)-imidazol in 5 ml Äthanol gegeben. Nach 10 minütigem Kochen wurde die Lösung bei Unterdruck zu einem weißen Feststoff verdampft. Umkristallisation aus Äthylacetat ergab 1-(1-Naph-
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thylmethyl)-imidazolhydrogensuccinat, Fp. 121-123 C.
c) Hydrogenoxalat
Eine Lösung aus 0,25 g Oxalsäuredihydrat in 10 ml heißem Äthanol wurde zu einer Lösung aus 0,43 g 1-(1-Naphthylmethyl)-imidazol in 5 ml Äthanol gegeben. Die Lösung wurde 10 min gekocht, dann wurde das Äthanol bei Unterdruck entfernt, was einen weißen Feststoff ergab, ümkristallisation des Feststoffs aus Äthanol ergab 1-(1-Naphthylmethyl)-imidazolhydrogenoxalat, Fp. 139-141 °C.
Beispiel 25
Herstellung von 1-(2-Chlorbenzyl)-imidazol Eine Lösung aus 3,4 g (0,05 mol) Imidazol, 10,28 g (0,05 mol) 2-Chlorbenzylbromid und 5,6 g (0,05 mol) Kalium-tert.-butoxid in 100 ml trockenem Butan-1-öl wurde 4 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und das Filtrat bei Unterdruck zu einem braunen Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde in 150 ml Salzsäure gelöst und die saure Lösung mit 100 ml Äther ausgewaschen. Die saure Lösung wurde dann mit 10 mol/1 Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und das Produkt mit 3x50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden getrocknet (MgSO4) und dann bei Unterdruck zu einem braunen öl konzentriert. Das öl wurde mit einer Siliciumdioxidgelsäule und durch Eluieren mit
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9:1 Chloroform/Methanl gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und zu einem öl konzentriert. Destillation desselben ergab 1-(2-Chlorbenzyl)-imidazol als farbloses Öl, Kp. 114 bis 116 °C/O,25 mm Hg.
Beispiel 26
Herstellung von 1-(2-Chlor-4,5-methylendioxybenzyl)-imidazol Eine Lösung aus 10,0 g (0,41 mol) 2-Chlor-4,5-methylendioxybenzylchloridhydrochlorid in 30 ml Methanol wurde tropfenweise in eine gerührte, kochende Lösung aus 9,2 g (0,082 mol) Kalium-tert.-butoxid und 2,7 g (0,038 mol) Imidazol in trockenem Butan-1-öl gegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 6 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert, und das Filtrat bei Unterdruck zu einem orangefarbenen öl konzentriert. Das öl wurde in 100 ml (2 mol/1) Salzsäure gelöst und die saure Lösung mit 2x100 ml Äther ausgewaschen. Die saure Lösung wurde dann mit 10 mol/1 Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, das basische Gemisch mit 3x150 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO-) und zu einem öl konzentriert. Dieses wurde mit einer Siliciumdioxidgelsäule und durch Eluieren mit 9:1 Chloroform/Methanol gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und konzentriert und ergaben ein öl, das beim Stehen kristallisierte. Umkristallisation des Feststoffs aus Benzol/Leichtöl ergab 1-(2-Chlor-4,5-methylendioxybenzyl)-imi-
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dazol als lederfarbene Kristalle, Fp. 99-102 0C.
Beispiel 27
Herstellung von 1-(2,4-Dichlorbenzyl)-imidazol 44,0 g (0,225 mol) 1-Chlormethyl-2,4-dichlorbenzol wurden zu einem Gemisch aus 13,6 g (0,2 mol) Imidazol und 16,8 g (0,2 mol) Natriumbicarbonat in 100 ml Methanol gegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 3,5 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch bei Unterdruck konzentriert und 100 ml Wasser wurden zugegeben. Die wässrige Lösung wurde mit 3x100 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte wurden vereinigt, mit 100 ml gesättigter Salzlösung ausgewaschen und dann getrocknet (MgSO.). Das Verdampfen der Chloroformlösung bei Unterdruck ergab ein blaßgelbes öl, das mit einer Siliciumdioxidgelsäule und durch Eluieren mit 9:1 Äthylacetat/Methanol gereinigt wurde. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, konzentriert, und das erhaltene öl wurde destilliert. Dies ergab 1-(2,4-Dichlorbenzyl) -imidazol, Kp. 128 bis 130 °C/0,005 mm Hg. Das Produkt wurde beim Stehen fest. Umkristallisation aus Petroläther (Kp. 40 bis 60 0C) ergab das Produkt als farblosen Feststoff, Fp. 49-50 0C.
Beispiel 28
Herstellung von 1-(4-Fluorbenzyl)-imidazol »
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32,51 g (0,225 mol) 1-Chlormethyl-4-fluorbenzol wurden tropfenweise in ein gerührtes Gemisch aus 13,6 g (0,2 mol) Imidazol und 16,8 g (0,2 mol) Natriumbicarbonat in 100 ml Methanol gegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 2 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch bei Unterdruck konzentriert, der Rückstand wurde in 100 ml Wasser gelöst und die wässrige Lösung mit 3x100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt, mit 100 ml gesättigter Salzlösung ausgewaschen und dann getrocknet (MgSO.). Konzentrieren der Chloroformlösung bei Unterdruck ergab ein gelbes Öl, das mit einer Siliciumdioxidgelsäule und durch Eluieren mit 9:1 Äthylacetat/Methanl gereinigt wurde. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, konzentriert, und das erhaltene öl zu 1-(4-Fluorbenzyl)-imidazol, Kp. 94 bis 97 °C/0,18 mm Hg destilliert.
Beispiel 29
Herstellung von 1-(2-Brombenzyl)-imidazol 12,5 g (0,05 mol) i-Brom-2-brommethylbenzol wurden tropfenweise in ein gerührtes, kochendes Gemisch aus 3,4 g (0,05 mol) Imidazol und 5,6 g (0,05 mol) Kalium-tert.-butoxid in 80 ml trockenem Butan-1-öl gegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 2,5 h gerührt und gekocht.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert,
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Ίο
290365a
und das FiItrat bei Unterdruck verdampft. Der Rückstand wurde in 150 ml (2 mol/1) Salzsäure gelöst und die saure Lösung mit 2x50 ml Äther gewaschen. Die saure Lösung wurde mit 10 mol/1 Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, die basische Lösung wurde mit 4x50 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte wurden vereinigt und getrocknet (MgSO.). Konzentrieren der Chloroformlösung bei Unterdruck ergab ein braunes öl, das mit einer Siliciumdioxidgelsaule und durch Eluieren mit 9:1 Äthylacetat/Methanol gereinigt wurde. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, konzentriert und zu 1-(2-Brombenzyl)-imidazol, Kp. 128 °C/0,05 mm Hg destilliert.
Beispiel 30
Herstellung von 1-(4-Brombenzyl)-imidazol 12,5 g (0,05 mol) 1-Brom-4-brommethylbenzol wurden tropfenweise in ein gerührtes, kochendes Gemisch aus 3,4 g (0,05 mol) Imidazol und 5,6 g (0,05 mol) Kalium-tert.-butoxid in 60 ml trockenem Butan-1-öl gegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 4 h gerührt und gekocht.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert, und das Filtrat bei Unterdruck verdampft. Der Rückstand wurde in 150 ml (2 mol/1) Salzsäure gelöst, und die saure Lösung mit 2x50 ml Äther ausgewaschen. Die saure Lösung wurde mit 10 mol/1 Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, die basische Lösung mit 4x50 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformex-
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trakte wurden vereinigt und getrocknet (MgSO4). Konzentrieren der Chloroformlösung bei Unterdruck ergab ein braunes öl, das mit einer Siliciumdioxidgelsaule und durch Eluieren mit 9:1 Äthylacetat/Methanol gereinigt wurde. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, konzentriert und zu 1-(4-Brombenzyl)-imidazol, Kp. 122 bis 126 0C/O,03 mm Hg destilliert. Das öl wurde beim Stehen fest. Es wurde aus Äthylacetat/Petroläther (Kp. 60 bis 80 0C) umkristallisiert und ergab ein Produkt aus weißen gestreiften Nadeln, Fp. 81-83 0C.
Beispiel 31
Herstellung von 1-(3-Brombenzyl)-imidazol 12,5 g (0,05 mol) i-Brom-3-brommethylbenzol wurden tropfenweise in ein gerührtes, kochendes Gemisch aus 3,4 g (0,05 mol) Imidazol und 5,6 g (0,05 mol) Kalium-tert.-butoxid in 80 ml trockenem Butan-1-öl gegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 4 h gerührt und gekocht.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert, und das Filtrat bei Unterdruck verdampft. Der Rückstand wurde in 150 ml (2 mol/1) Salzsäure gelöst und die saure Lösung mit 2x50 ml Äther ausgewaschen. Die saure Lösung wurde mit 10 mol/1 Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, die basische Lösung wurde mit 4x50 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte wurden vereinigt und getrocknet (MgSO4). Konzentrieren der Chloroformlösung bei Unterdruck ergab ein braunes
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öl, das mit einer Siliciumdioxidgelsäule und durch Eluieren mit 9:1 Äthylacetat/Methanol gereinigt wurde. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, konzentriert und zu 1-(3-Brombenzyl)-imidazol, Kp. 124 bis 126 °C/O,O6 mm Hg destilliert.
Beispiel 32
Herstellung von 1-[3-(2,4-Dichlorphenyl)-propyl]-imidazol 16,65 g (0,075 mol) 1-(3-Chlorpropyl)-2,4-dichlorbenzol wurden tropfenweise in eine gerührte Lösung aus 5,1 g (0,075 mol) Imidazol und 8,4 g (0,075 mol) Kalium-tert.-butoxid in trockenem Butan-1-öl gegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 2 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert, und das Filtrat bei Unterdruck konzentriert. Der Rückstand wurde in 150 ml (2 mol/1) Salzsäure gelöst und die Lösung mit 1x50 ml Äther ausgewaschen. Die saure Lösung wurde dann mit 10 mol/1 Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, und die basische Lösung mit 3x50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über MgSO- getrocknet und bei Unterdruck konzentriert. Das erhaltene öl wurde mit einer Siliciumdioxidgelsäule und durch Eluieren mit 9:1 Äthylacetat/Methanol gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, konzentriert, und das erhaltene öl zu 1-[3-(2,4-Dichlorphenyl) -propyl]-imidazol, Kp. 140 °C/0,04 mm Hg destilliert.
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Beispiel 33
Mit dem Verfahren gemäß Beispiel 1 (b) wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
a) 1-(2-Naphthylmethyl)-imidazol,
b) 1-(1-(4-Methylnaphthyl)-methyl)-imidazol,
c) 1-(1-(2-Methoxylnaphthyl)-methyl)-imidazol,
d) 1-(1-Methylpiperidin-3-ylmethyl)-imidazol,
e) 1-(6-Uracilylmethyl)-imidazol,
f) 1-(3-(1-Piperidinyl)-propyl)-imidazol,
g) 1-(2-(1-Pyrrolidinyl)-äthyl)-imidazol, h) 1- (2-(2-Piperidinyl)-äthyl)-imidazol, i) 1- (3- (3-Pyridyl)-propyl)-imidazol,
j) 1- (2-Furanylmethy1)-imida zo1.
Beispiel 34
Mit dem Verfahren gemäß Beispiel 18 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
a) 1-(Benzylthiomethyl)-imidazol und
b) 1-(2-Phenylthio)-äthyl)-imidazol.
Beispiel 35
Mit dem Verfahren gemäß Beispiel 19 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt, wobei in jedem Fall das Brom durch den angegebenen Reaktanten ersetzt wurde:
a) 1-(cis-3,4-Dihydroxycyclohexylmethyl)-imidazol
unter Verwendung von Osmiumtetroxid und Wasserstoffperoxid.
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Vt
b) 1-(trans-3,4-Dihydroxycyclohexylmethyl)-imidazol unter Verwendung von Peressigsäure.
Beispiel 36
Herstellung von Salzen des 1-(2-Brombenzyl)imidazols
(a) Wasserstoffumarat
Eine Lösung aus O,18g Fumarsäure in 10 ml heißem Äthanol wurde zu einer Lösung aus 0,4 g 1-(2-Brombenzyl)imidazol in 5 ml heißem Äthanol zugegeben. Es wurde 10 Minuten gekocht und anschließend die Lösung unter vermindertem Druck abgedampft, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde. Die ümkristallisation des Feststoffs aus Propan-2-ol ergab 1-(2-Brombenzyl)imidazol-Wasserstoffumarat (Fp. 158-159 ).
(b) Wasserstoffsuccinat
Eine Lösung aus 0,19 g Succinsäure wurde in 10 ml heißem Äthanol aufgelöst und einer Lösung aus 0,4 g 1-(2-Brombenzyl) imidazol in 5 ml heißem Äthanol zugesetzt. Nach 10 minütigem Kochen wurde die Lösung unter vermindertem Druck abgedampft und ergab einen weißen Feststoff. Die ümkristallisation des Feststoffs aus Äthylacetat/Leichtpetroleum ergab 1-(2-Brombenzyl) imidazol-Wasserstof f succinat (Fp. 112-113°).
(c) Wasserstoffoxalat
Eine Lösung aus 0,14 g Oxalsäure in 10 ml heißem Äthanol
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wurde zu einer Lösung aus 0,4g 1-(2-Brombenzyl)imidazol in 5 ml heißem Äthanol zugegeben. Es wurde 10 Minuten gekocht, die Lösung unter vermindertem Druck abgedampft und ein weißer Feststoff erhalten. Die umkristallisation des Feststoffs aus Propan-2-ol ergab 1-(2-Brombenzyl)imidazol-Wasserstoffoxalat (Fp. 146-147°).
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Biologische Ergebnisse - Beispiel I
Aus Pferdevollblut wurden mit Hilfe von Differentialzentrifugation Pferdeblutplättchen gewonnen. Etwa 10 Blutplättchen wurden in 1 ml 100 mmol/1 Trispuffer mit pH 7,4 homogenisiert. Wirkstoff wurde in verschiedenen Konzentrationen zugesetzt und die Reaktionsansätze wurden 5 min bei Raumtemperatur inkubiert. Jedem Röhrchen wurden 20 nmol/1 Arachidonsäure zugegeben; diese enthielt radioaktiv markierte Arachidonsäure mit 10 Zerfällen pro Minute (ZPM). Die Röhrchen wurden 3 min bei 37 0C in einem bewegten Wasserbad inkubiert. Nach der Inkubation wurden die radioaktiven Produkte mit Äthylacetat aus der angesäuerten wässrigen Phase extrahiert. Nach Konzentrieren wurden sie mittels Dünnschichtchromatographie auf Siliciumdioxidgel mit Chloroform/Methanol/Essigsäure/Wasser (90:8:1:0,8) als Entwicklungslösungsmittel aufgetrennt. Die Menge des erzeugten Thromboxans wurde durch Abschaben der radioaktiven Zone, die dem Thromboxan B~ entsprach und durch Bestimmung der Radioaktivität in einem Flüssigscintillationszähler gemessen.
Die Konzentration des Wirkstoffs, die die Enzymaktivität auf 50% (EDgo) verringerte, wurde bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle A dargestellt.
Die Selektivität der Wirkstoffe wurde ähnlich wie oben beschrieben gemessen, und die erzeugte Menge von PGE, PGF und PGD wurde bestimmt. Je größer die Selektivität, umso
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mehr der Antiaggregations-Prostaglandine werden erzeugt.
Die Ergebnisse für EDj-o und die Selektivität sind in Tabelle A dargestellt: O bedeutet keine Selektivität, + geringe Selektivität, ++ mittlere Selektivität, +++ hohe Selektivität, ++++ außerordentlich hohe Selektivität; NB nicht bestimmt.
Tabelle A ED5O
μg/ml		 Selektivität
Verbindung
(Vergleichsverbindung)		 > 500 0 zu +
(Imidazol) > 200
(1-Methylimidazol) /v 5
1- [2-(1-Naphthyl)-äthyl]-imidazol 2-5 ++( + )
1-(1-Naphthylmethyl)-imidazol * 100 ++ +
1-f 2-Tetrahvdrofuranvlmethvl)-
imidazol
1-(1,4-Benzodioxan-2-ylmethyl)- 5-7 + imidazol
1-(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)- 25 NB imidazol
1-(2-ÄthyIthioäthyI)-imidazol 30 NB
1-(2,3-Dimethylphenyl)-imidazol 3 ++
1-(2-Chlorbenzyl)-imidazol 0,5 ++
1-(2,4-Dichlorbenzyl)-imidazol 2-8 ++
1-(2-Brombenzyl)-imidazol 2,4; 0,5 ++^
1-(4-Brombenzyl)-imidazol 4,6; 15 (+)
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Tabelle A (Fortsetzung)
Verbindung
(Vergleichsverbindung)
1-(3-Brombenzyl)-imidazol
ED5O μg/π^l
14,5; 17 0,5
1-(3-(2,4-Dichlorphenyl)-propyl)-imidazol
1-(3,4-Dibromcyclohexylmethyl)- ~/10 imidazol
1-(Phenylthiomethyl)-imidazol 20
1-(3-Pyridylmethyl)-imidazol 25
1-(5-Chlor-2-thienyl)-imidazol ^ 10
1-(2-Chlor-4,5-methylendioxyben- ~> 7 zyl)-imidazol
1-(Chinolin-2-y!methyl)-imidazol 10
Selektivität
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>9
Zubereitungen Beispiel A - Tablettenzubereitung
Imidazol der Formel I als Feststoff oder als
festes Salz desselben 150 mg
Stärke 25 mg
Polyvinalpyrrolidon 2 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Das Imidazol oder sein Salz wird zu feinem Pulver gemahlen und mit der Stärke gemischt, dann wird das Gemisch mit einer wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidon granuliert. Die Granula werden auf 1000 μΐη gesiebt, getrocknet, erneut gesiebt, dann wird das Magnesiumstearat zugegeben. Anschließend wird das Gemisch zu Tabletten gepreßt.
Auf diese Weise wurden Tabletten des 1-(1-Naphthylmethyl)-imidazol (als Salz) hergestellt.
Beispiel B - Tablettenzubereitung
Tabletten (150 mg) aus den im obigen Beispiel beschriebenen
Imidazolen oder deren Salzen werden auf gleiche Weise aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Imidazolverbindung (als solche oder als Salz) 150 mg
Lactose 100 mg
Stärke 30 mg
Polyvinylpyrrolidon 2 mg
Magnesiumstearat 3 mg
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-JP-
Bei der Herstellung wird die Lactose mit der Stärke vermischt.
Beispiel C - Tablettenzubereitung
Tabletten (100 mg) der Imidazole oder Salze gemäß Beispiel A werden auf gleiche Weise aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Imidazolverbindung (als solche oder
als Salz) 100 mg
Natriumstärkeglycocollat 10 mg
Polyvinylpyrrolidon 2 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Beispiel D - Tablettenzubereitung
Tabletten (150 mg) der Imidazole oder Salze gemäß Beispiel A werden auf die gleiche Weise mit den folgenden Bestandteilen hergestellt, jedoch werden Stärke, vorgelierte Stärke und Imidazolverbindung vor dem Granulieren zusammen vermischt:
Imidazolverbindung (als solche oder
als Salz) 150 mg
Stärke 25 mg
Vorgelierte Stärke 5 mg
Magnesiumstearat 3 mg
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Beispiel E - Zubereitung zur Injektion
Imidazolverbindung (oder Salz) der Formel I 15,0 g
Milchsäure B.P. nach Bedarf bis zu pH 3,0
Wasser zur Injektion B.P. bis zu 100,0 ml
Die Verbindung wird in 3/4 der verfügbaren Wassermenge suspendiert. Es wird ausreichend Milchsäure zugegeben, um die Verbindung aufzulösen und den pH auf 3,O zu senken. Mit Wasser zur Injektion wird auf das gewünschte Volumen verdünnt.
Die Lösung wird mittels Durchlauf durch ein Membranfilter, Porengröße 0,22 μΐη, sterilisiert.
Die Lösung wird unter aseptischen Bedingungen in sterilisierte Ampullen, 1 ml pro Ampulle, abgefüllt. Das Glas wird zugeschmolzen.
Jede 1 ml Ampulle enthält 150 mg der Imidazolverbindung, z.B. 1-(1-Naphthylmethyl)-imidazol.
Beispiel F - Zubereitung zur Injektion
Imidazolverbindung (oder Salz) der Formel I 15,0 g
Zitronensäure B.P. nach Bedarf bis zu pH 3,0
Chlorcresol 0,1 g
Wasser zur Injektion bis zu 100,0 ml
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ei
" ™ " 29Q3653
Die Verbindung wird in der Hälfte der endgültigen Menge
Wasser zur Injektion suspendiert. Es wird ausreichend Zitronensäure als 10%ige Lösung in Wasser zur Injektion zugegeben, um die Verbindung aufzulösen und den pH auf 3,0
zu senken. Es wird mit Wasser zur Injektion auf das gewünschte Volumen verdünnt.
Die Lösung wird mittels Durchlauf durch ein Membranfilter, Porengröße 0,22 μΐη, sterilisiert.
Die Lösung wird unter aseptischen Bedingungen in sterilisierte Ampullen, 25 ml/Ampulle, abgefüllt. Es wird mit sterilen Gummistöpseln verschlossen und mit einer Aluminiumkappe versiegelt.
Je 1 ml Lösung enthält 150 mg der Verbindung, z.B.
1-(1-Naphthylmethyl)-imidazol.
Beispiel G - Zubereitung zur Injektion
Auf die in den zwei vorhergehenden Beispielen beschriebene Weise wurden Zubereitungen zur Injektion aus 1-(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)-imidazolsalzen hergestellt.
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Claims (27)

DR. BERG DIPL.-INC. STAPF DIPL.-ING. SCHWABE DR. DR. SANDMAIR PATENTANWÄLTE Postfach 860245 · 8000 München 86 Anwalts-Akte: 29 824 Patentansprüche
1. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet , daß sie ein Imidazol der Formel IA
R-A-N
(IA).
worin
1.1 A eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylengruppe mit 1,2,3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R eine Naphthyl-, Tetrahydronaphthyl-, Heterocyclyl-, Arylthio-, Arylalkylthio-, Aryloxy-, Arylalkyloxy-, Arylhydroxymethylen-, Arylcarbonyl-, Arylalkylcarbonyl-, Alkyloxy-, Alkylthiogruppe oder eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt, die mit einer Gruppe substituiert ist, die keine Kohlenwasserstoffgruppe ist; oder
1.2 A eine -SO„-Gruppe, und R eine Aryl- oder eine Heterocyclylgruppe bedeuten; oder
1.3 A eine chemische Bindung, und R eine Heterocyclyl- oder eine substituierte Phenylgruppe bedeuten; oder
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8?
f (089) 988272 Telegramme: Bankkonten: Hypo-Bank München 4410122850
988273 BERGSTAPFPATENT München (BLZ 70020011) SwiaCode: HYPO DE MM
988274 TELEX: Bayer Vereinsbank München 453100 (BLZ 70020270) 983310 0524560 BERG d Postscheck München 65343-808 (BLZ 70010080)
23Q3353
1.4 A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen, und R eine halogensubstituierte Phenylgruppe bedeuten;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz eines solchen Imidazols, sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger für das Imidazol oder dessen Salz enthält.
2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Gruppe R in dem Imidazol oder dessen Salz mit einer oder mehreren Hydroxy-, Alkyloxy-, Halogen- oder Alkylgruppen substituiert ist.
3. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß die Gruppe R in dem Imidazol oder dessen Salz mit einer oder mehreren Hydroxy-, Methoxy-, Chlor-, Brom- oder Methylgruppen substituiert ist.
4. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß A in der Formel IA Methylen bedeutet.
5. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Imidazol 1-(1-Naphthylmethyl)-imidazol oder ein Säureadditionssalz desselben ist. *
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6. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Imidazol 1-(2,3-Dimethylphenyl)-imidazol oder ein Säureadditionssalz desselben ist.
7. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das Imidazol 1-(2-Brombenzyl)-imidazol oder ein Säureadditionssalz desselben ist.
8. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Imidazol 1-(3-Brombenzyl)-imidazol oder ein Säureadditionssalz desselben ist.
9. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Imidazol 1-[3-(2,4-Dichlorphenyl) -propyl] -imidazol oder ein Säureadditionssalz desselben ist.
10. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet , daß sie oral eingenommen werden kann.
11. Zubereitung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß sie als Tablette oder Kapsel vorliegt.
12. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet , daß sie als parenteral ver-
trägliche, injizierbare Lösung oder Suspension vorliegt.
13. Zubereitung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Imidazol darin in einer Menge von 50 bis 600 mg vorhanden ist.
14. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet , daß das Imidazol oder seine Salze mit dem pharmazeutisch verträglichen Träger vermischt wird.
$5/ Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein 1-substituiertes Imidazol der Formel I
R—A—N
CD
ist, worin
15.1 A eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylengruppe mit 1,2,3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R gewählt wird aus: a) einer Naphthy!gruppe der Formel
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worin die beiden η zusammen O oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten, und B Halogen, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt; dabei können die Gruppen B, wenn die beiden η zusammen größer als 1 sind, gleich oder verschieden sein;
b) einer Tetrahydronaphthylgruppe,
c) einer Heterocyclylgruppe, mit der Maßgabe, daß, wenn die Heterocyclylgruppe 2-Pyridil, 1-Methylbenzimidazol-2-yl, 2- oder 3-lndolyl, 1-Piperidinyl oder 1-Morpholinyl ist, die Gruppe A 3 oder 4 Kohlenstoffatome besitzt;
d) einer Arylhydroxymethylengruppe,
e) einer Arylcarbonylgruppe,
f) einer Arylalkylcarbonylgruppe,
g) einer Alkyloxygruppe,
h) einer AlkyIthiogruppe, oder
i) einer Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, die mit einer Gruppe substituiert ist, die keine Kohlenwasserstoff-
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gruppe ist; oder
15.2 A eine -SO^-Gruppe, und R eine Aryl- oder eine Heterocyclylgruppe bedeuten;oder
15.3 A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R eine Halogenphenylgruppe darstellt;
oder daß sie ein Säureadditionssalz eines solchen Imidazole ist.
16. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R mit einer oder mehreren Hydroxy-, Alkyloxy-, Halogen- oder Alkylgruppen substituiert ist.
17. Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R mit einer oder mehreren Hydroxy-, Methoxy-, Chlor-, Brom- oder Methylgruppen substituiert ist.
18. Verbindung nach einem der Ansprüche 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß A Methylen bedeutet.
19. 1-(1-Naphthylmethyl)-imidazol oder ein Säureadditionssalz desselben.
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20. 1-(2-Brombenzyl)-imidazol oder ein Säureadditionssalz desselben,
21. 1-(3-Brombenzyl)-imidazol oder ein Säureadditionssalz desselben.
22. 1-[3-(2,4-Dichlorphenyl)-propyl]-imidazol oder ein Säureadditionssalz desselben.
23. Verfahren zur Herstellung eines 1-substituierten Imidazols der Formel I, wie in einem der Ansprüche 15 bis 22 definiert, oder eines Säureadditionssalzes desselben, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Imidazol oder ein Salz desselben mit einer Verbindung der Formel Z-A-R umsetzt, worin A und R die für die Formel I dargestellte Bedeutung haben, und Z eine Abspaltungsgruppe bedeutet;
b) ein substituiertes Imidazol der Formel IV
2 · 3
(IV)
umwandelt, worin A und R die für die Formel I darge-
12 3 stellte Bedeutung haben, und Q , Q und Q usw. gleich oder verschieden sind, wobei mindestens eines davon ein
009831/016? "/8
Radikal ist, das durch Reduktion oder Oxidation entfernt werden kann, während das andere ein Radikal ist, das in gleicher oder anderer Weise entfernt werden kann oder Wasserstoff ist, mit der Maßgabe, daß, wenn R Aryl oder aromatisches Heterocyclyl bedeutet oder enthält, sich die entfernbaren Gruppen Q usw. an, bzw. auch an dem Aryl oder dem bzw. den Heterocyclylringen in R befinden können;
c) ein Carboxyimidazolderivat der Formel VI decarboxyliert,
N-A-R
worin A und R die für die Formel I dargestellte Bedeu-
12 4 tung haben, eines von R , R oder R Carboxyl oder ein Derivat desselben bedeutet, während die anderen Wasserstoff, Carboxyl oder ein Derivat desselben bedeuten, mit der Maßgabe, daß,wenn R Aryl oder aromatisches Heterocyclyl bedeutet oder enthält, die entfernbaren
1 2
Gruppen R , R usw. sich an, bzw. auch an dem Aryl oder dem bzw. den Heterocyclylringen befinden können;
d) einen Vorläufer der Formel
'" 1 3
' N-A-R
•»^
umwandelt, worin { N 1-Imidazolin, 1-Imidazol oder
909 831/0 867
1-Pyrazol bedeutet, A ein geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes acyclisches Kohlenwasserstoff radikal, welches eine Ketogruppe enthalten kann, darstellt, und R die in Formel I für R dargestellte Bedeutung hat, mit der Maßgabe, daß minde-
'"^ 1 3 stens eines von [N ,A und R sich von 1-Imidazol, einer gesättigten acyclischen Kohlenwasserstoffgruppe oder R des Produkte der Formel I unterscheidet;
e) eine Verbindung der Formel X
N-A-R
N /
worin A die für die Formel I beschriebene Bedeutung hat,
und R ein Aryl oder aromatisches Heterocyclyl R bedeua
tet (R mit der für Formel I beschriebenen Bedeutung),
-I
mit einer Verbindung der Formel QZ alkyliert oder
1 acyliert, worin Q eine Alkyl- oder Acylgruppe und Z eine Abspaltungsgruppe darstellt;
f) eine Verbindung der Formel XI
NH-A-R
CHX2
cyclisiert, worin A und R die für die Formel I beschriebene Bedeutung haben und X eine Abspaltungsgruppe darstellt;
-/1O
90 9-8 31/0867
g) eine Verbindung der Formel XII
„NH-A-R
(XII)
HN=CH
worin A und R die für die Formel I beschriebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel XIII
CH-CH
(XIII)
umsetzt, worin entweder X oder Y eine Abspaltungsgruppe, und das jeweils andere Wasserstoff bedeutet, oder X und Y beide Halogen bedeuten oder zusammen mit der CH-Gruppe, an die sie gebunden sind, eine Aldehyd-
4 gruppe oder ein Acetalderivat derselben bilden, X und
3 3 4
Y die für X und Y beschriebene Bedeutung haben, wobei
3 3
sie mit X und Y gleich oder davon verschieden sein können; oder
h) ein Aminosalz der Formel XIIIa
Λ 3
\ T P
N=C-A-R
N_
(XIIXa)
reduziert, worin R die für die Formel I beschriebene Be-
_ 2
deutung hat, X ein Anion, A eine chemische Bindung oder ein geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder
-/11
909831/0867
ungesättigtes acyclisches Kohlenwasserstoffradikal r das eine Ketogruppe enthalten kann, und A Wasserstoff oder ein gesättigtes oder ungesättigtes acyclisches Kohlenwasserstoff radiakal, das eine Ketogruppe enthalten kann,
2 3 bedeuten, mit der Maßgabe, daß A und A zusammen nicht mehr als 3 Kohlenstoffatome enthalten;
i) eine Verbindung, in der R mit der für Formel I beschriebenen Bedeutung durch eine Cycloalkenyl- oder Cycloalkynylgruppe, die eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder Dreifach-Bindungen enthält, ersetzt ist, mit einem elektrophilen Reaktionsteilnehmer umsetzt, der an der Doppel- oder Dreifachbindung addiert werden kann, so daß dadurch die Substituenten in dem Cycloalkyl- oder Cycloalkenylring der Verbindung der Formel I geliefert werden;
j) wenn R Heterocyclyl bedeutet, Imidazol mit einem Aldehyd und einer Heterocyclylverbindung, die in dem bzw. den HeterocyclyIringen eine -NH-Gruppe enthält, umsetzt;
k) Imidazol mit einer Mannich-Base umsetzt, die aus
4 4
(i) einem Aldehyd A CHO, worin A Wasserstoff oder ein Kohlenstoffatom weniger als in Formel (I) für A definiert, bedeutet;
909831/0887
290365}
(ii) einer heterocyclischen Verbindung RH, worin R eine Heterocyclylgruppe wie in Formel (I) bedeutet, an die ein Wasserstoffatom unter Bildung einer Ring-NH-gruppe gebunden ist;
(iii) einem cyclischen oder acyclischen sekundären Amin hergestellt wird oder daß man
(1) eine Heterocyclylverbindung RH, in der R eine Heterocyclylgruppe wie in Formel (I) bedeutet, an die ein Wasserstoffatom unter Bildung einer Ring-NH-Gruppe gebunden ist, mit einer Mannich-Base umsetzt, die aus
4 4
(i) einem Aldehyd A CHO, worin A Wasserstoff ist oder ein
Kohlenstoffatom weniger als in Formel (I) für A definiert, enthält,
(ii) einem Imidazol und
(iii) einem cyclischen oder acyclischen sekundären Amin,
das nicht RH ist,
hergestellt werden kann.
24. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet , daß sie als Wirkstoff bei der Behandlung oder Prophylaxe thromboembolischer Störungen bei einem Säugetier verwendet wird.
909831/0867
25. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Heilmittel bei Myocardinfarkt, cerebro-vasculärer Thrombose, ischämischer peripherer Gefäßerkrankung oder postoperativer Thrombose bei einem Säugetier verwendet wird.
26. Zubereitung nach einem der Ansprüche 15 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff bei der Behandlung oder Prophylaxe thromboembolischer Störungen bei einem Säugetier verwendet wird.
27. Zubereitung nach einem der Ansprüche 15 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Heilmittel bei Myocardinfarkt, cerebro-vasculärer Thrombose, ischämischer peripherer Gefäßerkrankung oder postoperativer Thrombose bei einem Säugetier verwendet wird.
-/13
909831/OaS?
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