DE2625242A1

DE2625242A1 - Heteroarylverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel

Info

Publication number: DE2625242A1
Application number: DE19762625242
Authority: DE
Inventors: Delme Evans; Michael Ralph John Jolley; William James Ross; Brian Picton Swann
Original assignee: Lilly Industries Ltd
Current assignee: Lilly Industries Ltd
Priority date: 1975-06-05
Filing date: 1976-06-04
Publication date: 1976-12-23
Also published as: US4082771A; PH15711A; FR2313032B1; PH16022A; SE7606224L; SU655313A3; AR214974A1; HU177338B; PT65181A; RO70686A; IL49690A; SE426591B; MX3637E; IL49690A0; BG27358A3; US4222946A; IE43473L; US4088773A; FR2313032A1; IE43473B1

Description

50 34-1 - Dr.T

Anmelder; Lilly Industries Limited

Henrietta House, Henrietta Place, London ¥.1 / England

Heteroary!verbindungen, Verfahren zu ihrer Hersteilung und.sie enthaltende pharmazeutische Mittel'

Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen, sie betrifft insbesondere neue J-gliedrige Heteroary.lverbindungen, die durch eine Acylaminogruppe substituiert sind, die für die Behandlung von akuten Hypersensibilitätszuständen und/oder als Zwischenprodukte für die Herstellung solcher aktiver Verbindungen verwendet werden können, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie sie enthaltende pharmazeutische Mittel, die für die Behandlung von Tieren und Menschen verwendet werden können, bei der eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung(en) oder der sie enthaltenden pharmazeutischen Mittel verabreicht wird.

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In den japanischen Patentschriften 90 450 58 und 40 168 61, in der belgischen Patentschrift 767 244, in der niederländischen Patentschrift 71 06 324 sowie in der französischen Patentschrift 1 585 075 sind bereits bestimmte Acylaminothiophene beschrieben und in der belgischen Patentschrift 819 088 sind eine Reihe von Acylaminopyrrolen beschrieben. Diese bekannten thiophene oder Pyrrole stellen jedoch, wie darin angegeben ist, Zivischenprodukte dar oder können beispielsweise als herbicide, antiinflammatorische, antipyretische Mittel und dgl. verwendet werden und sind daher grundverschieden von den erfindungsgemäßen neuen Verbindungen, die, τ/ie gefunden wurde, eine Antiallergie-Wirksamkeit (-Aktivität) aufweisen.

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um neue Heteroarylderivate der allgemeinen Formel

(I) Ar-N-R¹

COR^

worin bedeuten:

Ar einen gegebenenfalls substituierten HeterοaryIkerη bzw. -ring der Formel

(H)

worin Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -ER- darstellt, worin R Wasserstoff, C|_g-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes

bedeutet,

alkvl, G₂_₆-Carbc—alk:-l, C^-Halogenalkyl,

609852/109S - 3 -

Cycloalkyl, C, ^-Cycloalkyl-C^g-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C,__g-alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl-Cp_-f--alkenyl und

C_1-6-Halogenalk7l, C₂_₆~Alkenyl, C₃ Cycloalkyl, C-, ^-Cycloalkyl-C^g-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl-^ ,--alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C- ,--alkenyl

1 2
oder R und R gemeinsam einen Lactamring mit 5 "bis 7 Ringatomen,

mit der Maßgabe, daß dann,

a) wenn Z -HR- bedeutet, die Acylaminogruppe in der 3-Stellung des Heteroarylkerns bzw. -ringes substituiert ist, R¹ O^-Alkyl und R² C^, ,-Alkyl oder Phenyl darstellen, " - die 4-Stellung des Heteroarylkerns bzw. -ringes nicht durch eine Cp_^-Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Eenzoylgruppe, eine C_Oc-Alkoxycarbonylgruppe, eine Carboxylgruppe oder eine Carbamoylgruppe substituiert sein kann,

b) wenn Z -S- bedeutet,

(i) der Heteroarylkern hzw. -ring nicht durch eine Ester-, Amid-, Carboxyl- oder Acylgruppe substituiert sein kann,

(ii) vrenn der Heteroarylkern bzw. -ring unsubstituiert ist, R" nicht Methyl sein kann, wenn R Methyl, Äthyl oder Benzyl darstellt.

oder mehreren

Der Ar-Kern bzw. -Ring kann in irgendeiner/der drei verfügbaren Stellungen durch eine Gruppe substituiert sein, die ausgewählt 7/ird aiis Poriayl, Hydroxy, C₁ _^„Hydroxyalkyl, C₁^-AIkVl, C₃_₁₀-Cycloalkyl, C^g-Acyloxyalkvl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder durch Halogen.Unter

— 4- —

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"verfügbaren Stellungen" ist hier irgendeines (jedes) der drei Kohlenstoffatome in dem Heteroarylkern bzw. -ring zu verstehen, das nicht durch die Acylaminogruppe -I substituiert ist.

Die drei Systeme, die durch den Kern (Ring) der oben angegebenen Formel II dargestellt werden können, sind das Furansystem

(III)

das Thiophensystem

(IV)

und

das Pyrrolsystem

(V)

Obgleich sie vorstehend als unsubstituiert dargestellt sind, ist es für den !Fachmann selbstverständlich, daß jeder der Kerne (Ringe) (II), (III), (IT) und (V) substituiert sein kann.

1 2
Die Acylaminogruppe -KR COR kann an die 2- oder 3-Stellung des Heteroarylkerns bzw. -ringes gebunden sein; in den erfindungsgemäßen Pyrrolderivaten ist es jedoch bevorzugt, daß die Acylaminogruppe ein 3-Substituent ist«

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Eine besonders bevorzugte Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel

(VI)

worin bedeuten:

-Kr¹COE und der andere Was

einer der Reste Ή/

serstoff, (Lj^-Alkyl, C₁ ^-Hydroxylaky 1, G^ g-Cycloalkyl, C;, ,--Acyl oxy alkyl oder gegebenenfalls substituiertes

Phenyl,

wobei E C^_g-Alkyl, C^_g-Alkenyl, Cp_g-Alkoxyal^l, G₇ g Cycloalkyl, C₇._g-Cycloalkyl-C^_g-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C^,_g-alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C^^-alkenyl und R

C,_g-Alkenyl, C, o-Cycloalkyl, V?._q~ Cycloalkyl-G^|__i--alkj^rl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C^ ,--alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl-G_z ^-alkenyl

1 2 .

oder R und R gemeinsam einen Lactamring mit 5 oder 6

Ringatomen bedeuten, und

R und R unabhängig voneinander Jeweils.Wasserstoff, C₁ ^-Hydroxyalkyl, O^^-Oycloalkyl,

Acyloxyalkyl oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe.

Die Verbindungen der Formel VI können durch die folgenden Striüctorfornieln dargestellt werden:

(VII)

V.-ffi"

- 6

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KR¹COR²

(VIII)

Unter dem hier verwendeten Ausdruck ¹¹C, g-Alkyl" ist eine geradkettige (unverzweigte) oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, Isopropyl, η-Butyl, s-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, n-Amyl, s-Amyl, n-Hexyl, 2-Äthylbutyl oder 4-Methylamyl, zu verstehen.

Unter dem hier verwendeten Ausdruck "C^^-Alkyl" ist in entsprechender Weise eine geradkettige (unverzweigte) oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen j wie z.B_c Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Propyl, η-Butyl, Isobutyl, s-Butyl oder t-Butyl₅ zu verstehen. Unter den hier verwendeten Ausdrücken "(L·__/.-Hydroxyalkyl" und "C^^r-Acyloxyalkyl" sind die oben genannten C,· _*- Alkylgruppen zu verstehen, die durch eine Hydroxygruppe bzw. eine Acyloxygruppe substituiert sind. Unter den hier verwendeten Ausdrücken "Cp^g-Alkoxyalkyl" und "Cm _g-Halogenalkyl" sind die oben genannten C^__g-Alky!gruppen zu verstehen, die durch eine Alkoxygruppe.oder ein oder mehrere Halogenatome substituiert sind, wie z.B. Methoxyäthyl, Äthoxyäthyl, Athoxybutyl, Dibrommethyl, Trifluormethyl, 1-Chloräthyl, 1,1-Dichloräthyl, 1-Jodbutyl oder Pentafluoräthylo

Unter den hier verwendeten Ausdrücken "C₂ c-Alkinyl" und "C, ^-Alkinyl" sind alicyclische Kohlenwasserstoffgruppen mit 2 bis 6 bzw. 3 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, die eine -C^G-Gruppe. enthalten. Es sei jedoch darauf

■ _ 7 609862/1095

— Π —

hingewiesen, daß die -C=C-Gruppe dem Stickstoffatom der Acylaminogruppe nicht direkt "benachbart sein kann; in entsprechender V/eise kann auch eine -C=C-Gruppe in einer C^_g-Alkenylgruppe nicht direkt dem Stickstoffatom benachbart sein.

Unter dem hier verwendeten Ausdruck "C^^Q-Cycloalkyl" ist ein gesättigter Ring mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen in dem Hing, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclooctyl oder Adamantyl, zu verstehen.

Unter dem hier verwendeten Ausdruck "gegebenenfalls substituiertes Phenyl" ist eine Phenylgruppe zu verstehen, die unsübstituiert ist oder substituiert 1st durch eine oder mehrere Gruppen, welche die pharmakologische Aktivität (Wirksamkeit) der Verbindungen der Formel I nicht wesentlich verändern, wie z.B. Halogen-, Trifluormethyl-, Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppen. Unter dem hier verwendeten Ausdruck "gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C^_^-Alkyl" ist ein durch die oben genannten Gruppen substituiertes Phenyl zu verstehen, das über eine C* ^- Alkylenbrücke mit dem benachbarten (angrenzenden) Stickstoffatom verbunden ist. Unter dem hier verwendeten Ausdruck "Co_g-Carboxyalkyl" ist eine C| ^-Alkylgruppe zu verstehen, die durch eine Carbonsäuregruppe (Carboxylgruppe) substituiert ist. Beispiele für solche Gruppen sind Carboxymethyl, Carboxyäthyl, Carboxypropyl und Carboxybutyl.

Bevorzugte Klassen von Verbindungen, die unter die heterocyclischen Derivate der oben angegebenen allgemeinen Formel I fallen, sind solche, die eines oder mehrere der folgenden charakteristischen Merkmale aufweisen:

"· 8 —

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A) Z bedeutet 0 oder S,

B) Z bedeutet -KR-, worin E eine C₁_^-Alky!gruppe ist,

C) R¹ bedeutet C₁ „-Alkyl, 0* g-Alkenyl, C, g-Alkinyl oder gegebenenfalls durch Halogen oder Nitro substituiertes Benzyl_r

D) R bedeutet C₂ /--Alkyl, C^ g-Alkenyl oder gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Benzyl,

E) R bedeutet C^_-g-Alkyl, C^ ^-Alkenyl oder Benzyl,

F) R² bedeutet C₁ „-Alkyl, C_5-10-CyClOaIkTl, Phenyl oder Benzyl,

G) R² bedeutet C^ „-Alkyl, C, ,--Cycloalkyl oder Phenyl, H) R² bedeutet C^^-Alkyl,

I) R² bedeutet C^^-Alkyl, C^_-,--Cycloalkyl oder Phenyl,

J) der Heteroarylkern bzw. -ring ist unsubstituiert oder einfach substituiert durch C₁___2j_-Alkyl oder Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Trifluormethyl oder C_1--Z-AIkOXy₉

K) die Acylamino gruppe -IiR' COR ist in der 2- oder 3-Stellung des Heteroarylkerns bzw. -ringes vorhanden und der Heteroarylkern bzw. -ring ist in der 5-Stellung substituiert durch C₁_^-Alkyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl oder C₁ ,-Alkoxy substituiert ist,

L) der Heteroarylkern bzw. -ring ist durch C₁ ^-Alkyl . oder Phenyl substituiert und

M) der Heteroarylkern bzw. -ring ist unsubstituiert.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der oben angegebenen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

a) ein Acylderivat der allgemeinen Formel alkyliert

(IX) '' Ar-K-H

COR^

6Ö98S2/1Ö98 - 9 -

worm Ar und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel acyliert

(X) -Ar-HH

Ί ¹

worin Ar und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,

c) die entsprechende Säure der allgemeinen Formel decarboxyliert

COOH

12 3 4·

worin R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen

haben,

unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

• ^COR² d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

(XIII) ArY

worin Y eine gut austretende (abspaltbare) Gruppe, wie z.B. Trichlormethyl, Tribrommethy1, Chlor oder Brom, bedeutet und Ar die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit einem Derivat der allgemeinen Formel umsetzt

- 10 609852/109S

(XIY; MFR¹COR²

worin M ein Metall der Gruppe IA oder HA des Periodischen Systems der Elemente, insbesondere Natrium oder

12
Lithium, bedeutet und E und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel cyclisiert

(XY) ' ArKEW

worin Ar die oben angegebenen Bedeutungen hat und W -00(0Η₂)^, -(CHg)_nCOQ¹ oder Cyclopropylcarbonyl bedeutet, wobei η eine ganze Zahl von 3 "bis 5₅ Q eine gut austretende (abspaltbare) Gruppe, wie Halogen, Q¹ eine Gruppe, welche die benachbarte Carbonylgruppe für den nukleophilen Angriff aktiviert, wie Halogen," vorzugsweise Chlor, oder -0R° darsteilen,worin R Wasserstoff oder C]_jj_-Alkyl bedeutet,

unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,

1 2
worin R und R einen Lactamring mit 5 "bis 7 Atomen bilden.

Wenn Ar Pyrrolyl oder Furyl bedeutet, ist das Verfahren (a) stark bevorzugt, da Aminofurane und Aminopyrrole instabil sind, insbesondere durch Luft oxydiert werden können. Ihre Instabilität ist nämlich so groß, daß das Verfahren (b) nur auf Aminofurane und Aminopyrrole angewendet werden kann, die durch einen Elektronen siehenden Rest in dem Ring, wie z.B. eine Estergruppe, stabilisiert sind. Aminothiophene sind stabiler; aber axich diese Amine sollten nur in Form ihrer Salze, z.B. in Form ihres Hydrochloride und in Form ihrer Hydrochlorid/Zinn(IV)chlor-id

- 11 -

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Salze, acyliert -werden.

Die Verbindungen der Formel IX können dadurch alkyliert werden, daß man das Amid in einem geeigneten inerten, wasserfreien, polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, löst, dieses in ein Alkalimetallsalz davon überführt mit einem Alkalimetallhydrid, vorzugsweise Natriumhydrid, und anschließend das Salz mit einem Alkylierungsmittel der Formel R X umsetzt, worin X ein reaktionsfähiges Atom, wie z,B. ein Halogenatom, vorzugsweise Jod, oder eine reaktionsfähige Gruppe, wie z.B. eine Alkylsulfatgruppe, bedeutet, natürlich können auch andere Alkylierungsmittel und Alkylierungsreaktionsbedingungen als die oben angegebenen angewendet werden, wobei die Art derselben für den Fachmann auf diesem Gebiet ohne weiteres ersichtlich ist.

Die Acylierung der Verbindung der Formel X kann mit einem

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Saurehalogenid der Formel E GO-X durchgeführt werden,

1 2

worin^fX Chlor oder Brom bedeutet und R die..oben angegebenen Bedeutungen hat, in Gegenwart eines Protonenakzeptors, wie Pyridin oder Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol. Die Acylierung kann auch in der Weise durchgeführt v/erden, daß man das Aminoderivat der Formel X mit einem geeigneten Säureanhydrid der Formel (R CO^O in einem inerten Lösungsmittel erhitzt. Es ist für den Fachmann ohne weiteres ersichtlich, daß auch die verschiedensten anderen Acylierungsbedingungen angewendet werden können (vgl. z.B. A.J. Beckwith "The Chemistry of Amides" 1971» Buehler und Pearson, "Survey .of Organic Synthesis", 197⁰^ Sandler und Karo, "Organic Functional Group Preparations", 1968, Fieser und Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", 1.968, und dgl.).

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Die Decarboxylierung der Säure der Formel XI kann in der V/eise bewirkt werden, daß man die Säure allein oder in Gegenwart eines Lösungsmittels mit einem hohen Siedepunkt (z.B. Kollidin), vorzugsweise unter einer Inertgasatmosphäre, erhitzt,-

Die Reaktion (d) kann in der Weise durchgeführt werden, daß man die Verbindungen der Formeln XIII und XIV in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Kupfer, miteinander umsetzt.

Die Cyclisierung der Verbindung der Formel XV kann unter Verwendung einer nieht-nukleophilen Base durchgeführt werden, so kann beispielsweise die Cyclisierung eines tO-Halogenacylaminoderivats der Formel XV unter basischen Bedingungen in Gegenwart eines starken Protonenakzeptors, wie DBN (1,5-Diazabicyclo[^zl-.3.0]non-5-en) erzielt werden. Bei der Cyclisierung der Verbindung der Formel XV, worin W Cyclopropanyl bedeutet, erhält man Verbindungen der

1 2
Formel I, worin R und R gemeinsam einen Lactamring mit 5 Ringatomen bilden.

Die Verbindungen der Formel IX, worin Z Sauerstoff bedeutet, können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

Ar-CO H ^.^iä^ylafliJ-a n>

2 Diphen^rlphosphonsäureazid ■ ^ t-Butanol

ITaH/Dimethylformamid

Ar-NHCOR

,2 . LiJ

•Methylathylketoii

M »18 2/TOM

R²GOCl

Ar-N-CO^bBu

COR^C

Säuren der Formel ArCO₂H sind bekannte Verbindungen oder können nach ±n der Literatur beschriebenen Verfahren aus leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden, vgl. z.B. "Journal of the Chemical Society", Perkin I (-1973), 1756.

Die Verbindungen der Formel IX, worin Z Schwefel bedeutet, können nach dem vorstehend angegebenen Verfahren hergestellt werden, wobei man als Ausgangsmaterial die geeigneten S-Säuren verwendet, die in der Literatur bekannt sind, vgl. Compaigne, "Journal of the American Chemical Society", 1951, 21, 3812.

Alternativ können die Thiophenamide hergestellt werden durch Decarboxylierung der entsprechenden NH-Amide der allgemeinen Formel

I / Λ—I—- INL. Ut"

worin eine der verfügbaren Stellungen, vorzugsweise eine Stellung benachbart zu der Acylaminogruppe, in dem Thiophenkern bzw. -ring durch eine Ester- oder Säuregruppe substituiert ist. Die Verbindungen der Formel XVI können aus ^den entsprechenden Aminen oder Salzen der allgemeinen Formel

(XVII)

oder ihren Salzen durch Acylierung hergestellt werden, vgl. "J. Prakt. Chem.", 315, 539 (1973)).

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Die Herstellung der Amine'des Typs der Formel ist in "Chemische Berichte", 1966, 99, 94-» beschrieben. Es sei darauf hingewiesen, daß diese Amine durch die Elektronen ziehende Estergruppe stabilisiert sind.

Pyrrole der allgemeinen Formel

. ^_^ . -NCOR²

(XVIII) \ N^ H

j
R

d.h. Verbindungen der Formel IX, worin Z -NR- bedeutet, können durch gleichzeitige Reduktion und Acylierung der entsprechenden Nitroderivate der allgemeinen Formel hergestellt werden:

Diese gleichzeitige Reduktion und Acylierung kann, unter Verwendung von Wasserstoff über Platinoxid in Gegenwart eines AcylierungsmitteIs der Formel R^COX durchgeführt werden.

Es sei darauf hingewiesen, daß in den Verbindungen der Formel XVI, XVII, XVIII und XIX die Substituenten, die gegebenenfalls vorhanden sein können, nicht angegeben sind.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Zwischenprodukte der allgemeinen Formel

(IX) Ar-NHGOR²

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worin Ar Furyl oder Pyrrolyl bedeuten, jedoch mit der

ρ Maßgabe, daß Ar nicht 3-N-Methyl-pyrrolyl und E nicht Methyl darstellen, sowie bestimmte neue Zwischenprodukte der Formel IX, worin Ar Thiophen bedeutet. Bei diesen Zwischenprodukten handelt es sich um neue Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der For"mel I eignen sich für die prophylaktische und therapeutische Behandlung von akuten Hypersensibilitatserkrankungen, wie z.B. Asthma, und zur Milderung des Status asthmaticus. Die Verbindungen weisen eine geringe Toxizität auf.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder die sie enthaltenden erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel (Zubereitungen) können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden und zu diesem Zweck können sie zu den verschiedensten Präparaten verarbeitet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder pharmazeutischen Mittel können auf oralem und rektalem Wege, topisch, parenteral, z.B. durch Injektion und durch kontinuierliche oder diskontinuierliche intraarterielle Infusion, beispielsweise in Form von Tabletten, Pastillen, Sublingualtabletten, Sachets, Kachets, Elixieren, Suspensionen, Aerosolen, Salben, z.B. solchen, die 1 bis 10 Gew.-% des Wirkstoffes (der aktiven Verbindung) in einer geeigneten Unterlage enthalten, weichen und harten Gelatinekapseln, Suppositorien, Injektionslösungen und -suspensionen in physiologisch verträglichen Medien und in Form von steril verpackten Pulvern, die an einem Trägermaterial adsorbiert sind, zur Herstellung von Injektionslösungen, verabreicht werden. Für diesen Zweck.können die pharmazeutischen Mittel zweckmäßig in einer Dosierungseinheitsform vorliegen, wobei vorzugsweise jede Dosierungseinheit 5 bis 500 mg (5»0 bis 50 mg im Falle der parenteralen Verabreichung, 5,0 bis 50 mg im Falle der Inhala-

w 16

tion und 25 bis 500 mg im Falle der oralen oder rektalen Verabreichung) an erfindungsgemäßer. Verbindung(en) der Formel I enthalte Es können Dosen von 0,5 "bis 300 mg pro kg pro Tag, vorzugsweise von 0,5 bis 20 mg pro kg Wirkstoff (aktiver Komponente) verabreicht werden, wobei natürlich die jeweils verabreichte Menge der Verbindung(en) der Formel I von einem Arzt unter Berücksichtigung aller relevanten Umstände einschließlich des Zustandes des zu behandelnden Patienten, der \7ahl der verabreichten Verbindung und der Wahl des Verabreichungsweges festgelegt wird, weshalb die vorliegende Erfindung keineswegs auf den vorstehend angegebenen bevorzugten Dosierungsbereich b e s ehränkt ist.

Unter dem hier verwendeten Ausdruck "Dosierunn;seinheitsform" ist eine physikalisch diskrete Einheit zu verstehen, die eine Einzelmenge des Wirkstoffes (der aktiven Komponente), im allgemeinen in Mischung mit einem dafür geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder anderweitig in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger, enthält, wobei die Menge des Wirkstoffes (der aktiven Komponente) so groß ist, daß für eine einzige therapeutische Verabreichung normalerweise eine oder mehrere Einheiten erforderlich sind, oder daß im Falle von unterteilbaren Einheiten, wie z.B. portionierten Tabletten, mindestens ein Bruchteil, beispielsweise die Hälfte oder ein Viertel^einer unterteilbaren Einheit für eine einzige therapeutische Verabreichung erforderlich ist.

Die einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildenden pharmazeutischen Mittel (Zubereitungen) bestehen aus mindestens einer Verbindung der Formel I, die gegebenenfalls mit einem Träger gemischt oder durch einen Träger verdünnt oder in einen verdaubaren Träger in Form einer

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Kapsel, in Form eines Sachets, Kachets, in Form von Papier oder eines anderen Behälters oder in einen entfernbaren Behälter, wie z.B. eine Ampulle, eingeschlossen oder eingekapselt ist (sind). Der Träger oder das Verdünnungsmittel kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Träger, Hilfsstoff oder Medium für die therapeutisch wirksame Substanz dient.

Beispiele für Verdünnungsmittel oder Träger, die in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mitteln verwendet v/erden können, sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Propylenglykol, flüssiges Paraffin, weißes weiches Paraffin, Kaolin, abgerauchtes Siliciumdioxid, mikrokristalline Cellulose, Calciumsilikat, Siliciumdioxid, Polyvinylpyrrolidin, Ketostearylalkohol, Stärke, modifizierte Stärken, Akaziengummi, CaIciumphosphat, Kakaobutter, äthoxylierte Ester, Theobromaöl, Arachisöl, Alginate, Tragant, Gelatine, B.P.-Sirup, Methylcellulose, Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat, ilthyllactat, Methyl- und Propylhydroxybenzoat, Sorbitantrioleat, Sorbitansesqui'oleat und Oleylalkohol sowie Treibmittel, wie Trichlormonofluormethan, Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan. Im Falle von Tabletten kann ein Gleitmittel eingearbeitet werden, um das Haften und Kleben der gepulverten Komponenten in den Formen und an dem Prägestempel der Tablettenherstellungsvorrichtung zu verhindern. Für diesen Zweck kann beispielsweise Aluminium-, Magnesiumoder Calciumstearat, Talk oder Mineralöl verwendet werden.

Die Erfindung wij*d durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

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Beispiel 1

t ert-Butyl-2-f urylcarb aiaat

56 g (0,5 Mol) 2-ITurancarbonsäure wurden mit 70 ^l (0,5 Mol) Triäthylamin und 100 ml tert.-Butylalkohol in JOO ml 1,2-Dichloräthan, das auf O⁰C abgekühlt worden war, gemischt. Unter Rühren wurden langsam 108 ml (0,5 Mol) Diphenylphosphonsäureazid (diphenylphosphonic azide) zugegeben und die dabei erhaltene klare, blaß-strohgelb gefärbte Lösung wurde langsam in einem Ölbad (100 bis 11O⁰C) erhitzt. Bei 65°C begann eine Gasbildung und sie wurde konstant und stark bei 80⁰G, wobei die Temperatur der Lösung schließlich auf 85°0 anstieg. Nach 4- Stunden war die Gasbildung beendet und die bräunliche Lösung wurde in Eis/Wasser gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt"und nacheinander mit einer n/10 Chlorwasserstoffsäurelösung, dann mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die gewaschene organische Phase wurde eingedampft (Rotationsverdampfer) unter Bildung eines bräunlichen Öls, das leicht kristallisierte. Das Produkt wurde aus Petroläther (Kp. 60 bis 80°C) umkristallisiert, wobei man 63,²I- g der gewünschten Verbindung in Form von blaßgelben Kristallen erhielt, F. 96⁰C.

Beispiel. 2 N-Cn-Butyl)-N-(fur-2-yl)-3-äthylbutanamid

27,5 g (0,15 Mol) des in Beispiel 1 erhaltenen tert.-Butylcarbamats wurden in 75 nil trockenem Tetrahydrofuran gelöst und bei 0 bis 5°C zu einer Suspension von 7,2 g (0,15 Mol) Natriumhydrid (als 50 %ige Öldispersion) in 75 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft. Nach Beendigung der Gasbildung wurde die Mischung auf -10⁰C abgekühlt und es wurden 20 g (0,15 Mol) Diäthylacetylchlorid in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft. Die Temperatur wurde über einen Zeit-

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raum von 1 1/4- Stunden auf Raumtemperatur ansteigen gelassen und die hellbraune Lösung wurde in Eis/Wasser gegossen. Nach dem .Extrahieren bei pH 7 mit Dichlormethan wurde die organische Lösungsmittelphase eingedampft (Rotationsverdampfer) unter Bildung eines hellbraunen Öls, das in I50 ml Methyläthylketon gelöst und 2 1/2 bis 3 Stunden lang auf einem Wasserdampfbad mit 20 g (0,15 Mo3) wasserfreiem Lithiumiodid schwach unter Rückfluß erhitztwurd; Die braune Lösung wurde eingedampft (Rotationsverdampfer), um das Methyläthylketon zu entfernen, dann wurde sie in Wasser gegossen und bei pH 2 mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wurde nacheinander mit einer gesättigten Kaliumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und eingedampft (Rotationsverdampfer) unter Bildung eines hellbraunen kristallinen Peststoffes, der aus Benzol/Petroleather (Kpo 60 bis 80°C) umkristallisiert wurde, wobei man 19,6 g 2-(2'-lthylbutanamido)furan, F. 100°C, erhielt.

18,1 g (0,1 Mol) dieses Produkts wurden dann in 50 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und unter Rühren zu einer Suspension von 4,8 g (0,1 Mol) Natriumhydrid (in Form einer 50 %igen öldispersion) in 75 ^l trockenem Dimethylformamid unter Kühlen auf 10⁰G zugetropft. Nach Beendigung der Gasbildung wurden 19,0 g (0,1 Mol) n-Butyl^jodid unter ständigem Rühren zugetropft_o Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur über einen Zeitraum von 1,5 bis 2 Stunden wurde die Mischung mit ein paar Tropfen Äthanol behandelt, um das zurückgebliebene Natriumhydrid zu zerstören, dann wurde sie in Eis/Wasser gegossen und bei pH 7 durch Einstellung mit ein paar Tropfen Eisessig in Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wurde eingedampft (Rotationsverdampfer) unter Bildung einer hellbraunen beweglichen Flüssigkeit, die im Vakuum fraktioniert destilliert wurde, wobei man 15,0 g der gewünschten Verbindung in

-20 -

Form einer farblosen Flüssigkeit erhielt, Kp₀ 106⁰G/ 1 mm.
Analyse für Ο^Η^ΗΟ, ber.: G 70,8 H 9,77 N 5,90

/gef.: 70,6 9,4-2 5,57 %.

Beispiel 3

N-n-Butyl-3J-(fiu?-2-yl)--2-methylpropanamid Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 2 angegebenen Verfahren hergestellt, wobei diesmal jedoch anstelle von Diäthylacetylchlorid Isobutyrylchlorid verwendet wurde, Kp. 92°C/2 mm
Analyse für C₁₂H₁₉NO₂ ber.: C 68,9 H 9,15 Ή 6,69

. gef.: 68,7 9,32 6,52%.

Beispiel 4- N-(n-Butyl)--N-(fur-2-yl)acetaiiiid

Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 2 angegebenen' Verfahren hergestellt, wobei diesmal jedoch Acetylchlorid verwendet wurde und in der letzten Alkylierungsstufe eine Extraktion mit Äther angewendet und n-Butyljodid verwendet wurde, Kp. 66 C/0,09 mm Analyse für G₁₀H₁ NO₂ ber.: G 66,3 H 8,34- N 7,73

gef.: 66,2 8,12 7,65 %.

Beispiel 5

If-n-Butyl-N-{ f ur-2-yl) eye lop ent ancarboxamid Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Anwendung des in Beispiel 4- angegebenen Verfahrens, wobei diesmal jedoch Cyclopentancarbonsäurechlorid verwendet wurde, Kp. 96°G/O,15 mm.

Analyse für C₁₄H₂₁NO₂ ber.: C 71,6 H 9,01 H" 5,96

gef.: 71,5 9,28 6^03^.

Beispiel 6 N-n-Butyl-N-(fur-2-yl) eye lohexanc arboxamid

Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Anwendung des in Beispiel 4 angegebenen Verfahrens, wobei diesmal Jedoch Cyclohexancarbonsäurechlorid verwendet wurde, Kp. 122°C/0,3 m.

Analyse für C₁₅H₂₅NO₂- ber.: C 72,4- H 9,31 IT 5,63

gef.: 72,3 9,13 5,52 %.

Beispiel 7

N~n-Butyl-N-(fur-2~yl)adamantancarboxanid Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Anwendung des in Beispiel 4 angegebenen Verfahrens, wobei diesmal Jedoch 1-Adamantancarbonsäurechlorid verwendet wurde. Analyse für G₁QH₂₇NO₂ ber.: C 75,7 H 9,03 N 4,65

gef.: 75,9 9,25 4,92 %.

Beispiel 8

N-n-Butyl-N~(5-methyl-fur-2-yl)-2-methylpropanamid 24 g (0,12 Mol) tert.-Butyl-5-methyl-2-furylcarbamat (IP. 8O⁰G), das wie in Beispiel 1 angegeben aus 5-Methyl~ 2-furancarbonsäure hergestellt worden war, wurde unter Anwendung des in Beispiel 2 angegebenen Verfahrens umgesetzt zur Herstellung von 13,4 g 2-Isobutanamido-5-methylfuran, I¹. 78°G, das dann nach dem in Beispiel 4 angegebenen Verfahren umgesetzt wurde zur Herstellung der Titelverbindung, Kp. 94°C/0,3 mm,
Analyse für G₁₅H₂₁NO₂ ber.: C 69,9 H 9,48 N 6,24

gef.: 69,7 9,28 6,43 %

-22. -

609852/10 9 B

Beispiel 9

N-n-Butyl-H-(5-methyl-fur-2-yl)-3-ätb.ylbutanamid Die Titelverbindung wurde nach, dem in Beispiel 8 angegebenen Verfahren hergestellt, wobei diesmal jedoch als Säurechlorid DiäthylacetylchlorJdverwendet wurde, Kp, 102 C/ 0,1 mm
Analyse für C₁₅H₂₅NO₂ ber.: C 71,7 H 10,02 N 5,57

gef.: 71,6 10,12 5,74- %.

Beispiel 10

N-n-Butyl-N-(5-methyl-fur-2-yl)cyclopentancarboxamid Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Anwendung des in Beispiel 8 angegebenen Verfahrens, wobei diesmal jedoch Cyclopentancarbonsaurechlorxd verwendet wurde, Ep. 115°C/O,2 mm.
Analyse für C₁₅H₂₅KO₂ ber.: C 72,3 H 9,30 N 5,62

gef.: 72,5 9,57 5,52 %.

Beispiel 11

N-Methyl-N- (5-methy1-fur-2-yl)cyclopentancarboxamid Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Anwendung des in Beispiel 10 angegebenen Verfahrens, wobei diesmal jedoch in der letzten Stufe Methyljodid verwendet wurde und auch eine Silicagel-Chromatographie angewendet wurde (Entwicklungslösungsmittel = Äthylacetat/Petrolather (Kp. 60 bis 8O⁰C), Volumenverhältnis 1:10), Kp. 15O⁰C/ 1 mm (Kugelrohr).
Analyse für C₁₂H₁₇NO₂ ber.: C 69,6 H 8,28 Ή 6,77

gef.: 66,8 7,71 6,37 %.

-23 -

609852/1095

Beispiel 12

IT-Äthyl-IT-( 5-methyl-f ur-2-yl) cyclopentancarboxamid Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Anwendung des in Beispiel 11 angegebenen Verfahrens, wobei diesmal gedoch in der letzten Stufe Äthyljodid verwendet wurde, Kp. 150°C/1 mm (Kugelrohr).
Analyse für C₁₅H₁QIrO₂ ber.: G 70,6 H 8,67 N 6,34

gef.: 70,4 8,47 6,18 %.

Beispiel 13

IT- ( 5-Me thyl-f ur-2-yl) -IT- (n-propyi) eye Io ρ ent anc arb oxamid Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Anwendung des in Beispiel 11 angegebenen Verfahrens, wobei diesmal jedoch in der letzten Stufe 1-Jodpropan verwendet wurde, Kp. 150°C/1 mm (Kugelrohr).
Analyse für C₁₄H₂₁HO₂ ber.: C 71,6 H 9,01 N 5,96

gef.: 69,5 8,85 6,26 %.

Beispiel 14-

N-Hexyl-IT- ( 5-methyl-f ur-2-yl) eye lop ent ancarboxamid Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei diesmal jedoch in der letzten Stufe 1-Jodhexan verwendet wurde, Kp. 120⁰C/ 0,1 mm.

Analyse für C₁₇H₂₇NO₂ ber.: C 73,6 H 9,81 U 5,05 %

gef.: 73,8 9,53 5,20%.

Beispiel 15

K—Allyl-IT-( 5-ffl.ethyl-fur-2-yl) cyclopentane arb oxamid Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Anwendung des in Beispiel 10 angegebenen Verfahrens, wobei diesmal

Jedoch in der letzten Stufe Allylbromid verwendet wurde, Ep. 94°C/0,08 mm.

Analyse für ο_ΛΙΉ._ΛΟΕ0_ο ber.: C 72,1 H 8,21 H" 6,00

gef.: 72,3 8,01 6,24

Beispiel 16

N-Benzyl-IT~(5-ia6"bhyl-fur-2-yl)cyclopentancarboxamid Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Anwendung des in Beispiel "10 angegebenen Verfahrens, wobei diesmal jedoch in der letzten Stufe Benzylbromid verwendet wurde, Kp. 124°C/0,05 mm.
Analyse für O₁₈H₂₁FO₂ ber.: C 76,3 H 7,47 Έ 4,Q4

gef.: 76,1 7,43 5,03 %.

Beispiel 17

H-n-Butyl-N-(5-tert.-butyl-fur-2-yl)-2~methylpropanamid Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Anwendung des in Beispiel 8 beschriebenen Verfahrens aus 5-^ert,-Butyl-2-furancarbonsäure, Ep. 88°C/0,07 mm. Das Produkt wurde durch Silicagelchromatographie (unter Verwendung von Äthylacetat/Petrolather (Kp. 60 bis 80⁰C), Volumenverhältnis 1:10, als Entwicklungslösungsmittel) weiter gereinigt.
Analyse für G₁₅H₂₇NO₂ ber.: C 72,4 H 10,3 N 5,28

gef.: 72,2 10,0 5,23 %.

Beispiel 18-

N"(JFur-2-yl)~IT'-propargylcyclohexancarboxamid Das 2-(Cyclohexancarboxamido)furan, F. 120⁰C, wurde wie in Beispiel 6 hergestellt und dann wie in Beispiel 4 mit Propargylbromid umgesetzt, wobei die Titelverbindung

-25 -

erhalten wurde, Ep. 9O°C/O,O5 mm.

Analyse für C₁₄H₁₇NO₂ ber.: C 72,7 H 7,41 Ή 6,06

gef.: 72,6 7,4-8 5,82 %.

Auf ähnliche V/eise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Beispiel 19

N-Benzyl-N-Cfur-^-yp-acetamid.. J[p. 106°C/0.15 mm.

Analyse für ^C ₁₃ ^Hi3^N°2 ber J £ ⁷²'⁵' ä ⁶·⁰⁹; Ϊ1 ⁶·⁵⁰'⁴

gef; £ 72.6; IH 6.06; N 6.48%

Beispiel 20

N-CFur-Z-yp-N-methylacetamidt . Kp. 4O°C/O.O5 mm. Analyse für C₇H₉NO₃ ber._: C 60.4; H 6.51; H 10.17,

gef.j £60.2; H 6.37; N 9.97%

Beispiel 21

r O,

K-(Fur-2-yl)-N-(4-nitrobenzyl·)acetamid , F. 54 G

An.-üvse für C₁₃M_t M₂O₄ ber.? C <·<>.<>{ H; A.i.S; Nio.;r/..

gef.. c 59.8; H 4.72; N 10.9%

Beispiel 22

N-AlIyI-N-(fur-2-yl)-2-rnethylpropar,arnid g· . 76°C/1 na.

Analys.e für C₁ H₁ ,.NO₀ ber.: C 65.4; H 7.82; N 7.25% ·.» -· »

gef._: c 68.1; H 7.63; N 7.14%

-

6098B2/1095

Beispiel 23

j H-Hethyl-N-(5-methyl-fur-2-yl)beiizamid Xp. 1O4°C/O.O8 mm. Analyse für ' C₁₃H₁₁KO. ber: C 72.5; !I 6.09; N 6.50?, ;. ". gef,,· C 72.3; H 6.31; N_ 6.45%

Beispiel 24-

H-Allyl-H-(5-methyl-fur-2-yl)benzamid· Kp. 115°C/0.0S mm.

Analyse für C₁ ,.H_{1 ς}Ν0₀ ber.: C 74.7; H 6.27; H 5.817=,

gef.: C 74.9; H 6.47; H 6*067.

Beispiel 25

H-Methy1-H-(5-aethyl-fur-2-yl)heptanamid Kp. 82°C/O.O7 mm.

Analyse für ^Cl3^H21^N02 ^ber" - ⁶⁹'⁹' - ⁹·⁴³5 Ά ⁶·²7%

gef.: C 69.8; H 9.49; N 6.217»

Beispiel 26

H-Hexyl-N-(5-methyl-fur-2-yl)heptanamid g-p_# 126"C/O.O9 mm. Analyse für C-.Η,,ΗΟ. "ber.: C 73.7; H 10.7; N 4.777.

f.: C 73.7; Ii 10.9; N 4.827.

-27 ""

609862/1*095

Beispiel 27

N-(5-llethvl-fur-2-yl)-N-(4-nitrobenzyl)hgptanamid· . 'Kp. 175 C/0.05 nun

(Kugel rohr).

Analyse für C₁₉H₂₄N₂P₄ .Der.* C 60.3; H 7.02; H 8.147.

gef.*· Q 66.1; H 7.06; N 8.097.

Die oben angegebenen Furane wurden zusätzlich durch ihre IR-, UV- und MäR-Spektren'charakterisiert.

Beispiel 28 N-n-Butyl-IT-C 5-phenyl-f ur-2-yl) -2-methylpropanamid

Das wie in Beispiel 1 aus 5-Phenyl-2-furancarbonsäure hergestellte tert.-Butyl-^-phenyl-^-furylcarbamat, F. 87⁰C, wurde wie in Beispiel 8 umgesetzt, wobei die Titel^erbindung erhalten wurde, Kp. 142°C/0,3 mm. Analyse für C₁₈H₂₅NO₂ ber.: C 75,7 H 8,12 N 4,91

gef.: 75,5 8,15 4,67%.

Auf entsprechende Weise wurden die folgenden Furane hergestellt:

• Beispiel 29

N-Methvl-N-(5-phenyl-fur-2-vl)cyclopentan.-carboxamid

Kp. 14O°C/O.O7 mn.

Analyse für C₁₇H₁₉NO₂ ber.: £ 75.8; H 7.11; N 5.2O7L

■gef.: C 76.1; H 7.33; N 5.36%

-28 -

609852/1095

Beispiel 3>0

W-n-Butyl-H-fS-phenyl-fur-a-yDcyclopentan-carboxamtd. Kp. 160°C/O.O5 mni(Kugelrohr).

Analyse für C_2QH₂5NO₂ ber.: C 77.1; H 8.09; N 4.50%

gef.: C 77.1; H 7.97; N 4.49%

Beispiel $1

N-Benzyl-N-Q-phenyl-fur^-y^cyclopentan^- carboxamid Kp. 180°C/0.04 mm (Kugelrohr).
Analyse für C₂₃H₉₃NO₃ ber.: C 8O.O; H 6.71; ^rN 4.06%

gef.:£ 7«j.η. H₁ ti./i'ij jN /».or/,

Beispiel 32

K-n-Butvl-N-(5-phenyl-fur-2-yl)heptanamid

Kp.lG0°C/0.1 rrn (i'-'ikelrohr).

Analyse für . C₂₁H₉₉NO₂ tea: C 77.0; H 8.93; N 4.287»

gef.: £ 77.3; H 9.10; N 4.29%

Beispiel 33

N-Allvl-i;- (5- phenyl- fur- 2-yl jheptanau-iid-Kp. 145°C/0.15 tnm (Kugelrohr).

Analyse für ^C2O^H25^N°2 ^ter*^: - ^71Λ* - ⁸*°^9? — ⁴-*^5O7°

gef.: C 77.4; H 7.85; N 4.407,

-29 -

6095527^095

Beispiel

N-n-Butyl-N-[5-(4rchlorophenyl)-fur"2-yl]-2-inetbylpropanamid Kp. 152°C/0.0S mm.

Analyse für ^Cl8^H22^C1N°2 ^ber* ^: £ ⁶⁷*^6j ä 6.93'; N 4.38%

gef. : C 67.5j H 7.17; N 4.33%

Beispiel 35 N-n-Butyl-N-(fur-3-yl)-2-methyl-propanamid

tert.--Butyl-3-furylcarbamat, F. 120⁰G, das wie in Beispiel 1 angegeben aus 3-^ilurancarbonsäure hergestellt worden war, wurde wie in Beispiel 2 umgesetzt unter Bildung von N-(Pur-3-yl)-2-methylpropanamid, P. 122°C, das dann nach dem in Beispiel 4 angegebenen Verfahren umgesetzt wurde, wobei das gewünschte N-n-Butylderivat, Ep. 115°C/0,1 mm (Kugelrohr), erhalten wurde. Analyse für G₁₂H₁ NO₂ ber.: G 68,9 H 9,15 N 6,69

gef.: 68,6 8,93 6,47 %.

Auf entsprechende Weise wurden hergestellt:

Beispiel 36 N-n-Hutyl-N-(rur-3-y1 )c.yc1.o

Kp. 105°C/0.15 ran (Kugelrohr).

Analyse für ^cy_f ^H9i^N0 ₂ "ber.^: 9. ⁷¹^i Ii ⁹·⁰⁰» H ⁵'^r/%

gef .\ C 71.2; Π 9.23; N 5.76%

-30 -

609852/109 5

Beispiel 37

tert. -Butyl-( 5-methyl-2-thienyl) carbaiaat Die Titelverbindung wurde unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei diesmal jedoch anstelle der 2-Furancarbonsäure 5-Methyl-2-thiophencarbonsäure verwendet wurde. Das Carbaiaat wurde in Form von cremefarbenen Kristallen erhalten, F. 86 bis

89°c.

Analyse für C₁₀H₁₅NO₂S ber.: C 56.,3 H 7,0 Ή 6,6

gef.: 56,4 7,25 6,6 %.

Beispiel 38 IT-( 5-Hethyl-2-thienyl) -2-methylpropanamid

Das in Beispiel 37 erhaltene Carbamat wurde auf genau analoge Weise wie in Beispiel 2 behandelt. Die Sitelverbindung wurde in Form von weißen Plättchen erhalten,

F. 95 "bis 97°C Analyse für C₀JL₁ ^NOS

ber.:	C	59	,0	H	7,	1	Ή	7	,65
gef.:		59	,2		6,	9		7	,7 %.

Beispiel 39

IT-( 5~Methyl-2-thienyl) cyclopropylcarboxamid Die {Dübelverbindung wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 38 hergestellt und sie wurde in Form von lederfarbenen Kristallen erhalten, F. 159 bis 161⁰C. Analyse für CqH₁₁KOS ber.: C 59,6 H 6,1 N 7,7

gef.: 59,5 6,1 7,85 ?4.

Beispiel 40

I>r-(n-Butyl·) -Ή- ( 5-m.ethyl-2-thienyl) eye lopropylcarboxami d_ Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 2 beschrie-

6 0 9 8 B 2 / 1 0 9 5 "-- - "^:. ■ - 31

benen Verfahren hergestellt und sie wurde in Form eines hellgelben Öls erhalten, Kp. 109 bis 110°C/0,7 mm. Analyse für C^H^NOS ber.: C 65,8 H 8,0 K 5,9

gef.: 65,6 8,2 5,8 %.

Beispiel 41

jf-.(3-Garbomethoxy--5-methyl-2-thienyl)cyclopropylcarboxaro.id 10,9. g (0,105 Mol) Cyclopropancarbonsäurechlorid wurden innerhalb von 40 Minuten zu einer g-erührten Lösung von 17,1 S (0,1 Mol) Methyl-2-amino-5-methyl-3-thiophencarboxylat (hergestellt nach dem Verfahren von Gewald., "Chemische Berichte", ,99, 94 (1966)) in 100 ml wasserfreiem Pyridin, die bei 0⁰C gehalten wurde, zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde die nächsten 4 Stunden lang bei einer Temperatur unterhalb 10⁰G, über Nacht beiRaumtemperatur und schließlich 1,5 Stunden lang un^er Rückfluß gerührt. Der Pyridinüberschuß wurde unter vermindertem Druck abgedampft und dör Rückstand wurde in 200 ml CHCl, gelöst und nacheinander mit 2 η HCl, H₂O, 2 η IaOH und-H₂O extrahiert; Die über ITapSO^, getrocknete organische Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde aus Ä'tOH umkriställisiert, wobei man 11,1 g (46 %) des Amids in Form von gelben Kristallen erhielt, I\ 121 bis 123°C.

Analyse für C₁₁H₁₅NO₅S ber.: C 55,2 H 5,4 N 5,85

gef.: 55,3 5,3 5,7 %·

Beispiel 42

lf--(5-Methyl-2-thienyl)cyclopropylcarboxamid Eine heiße Lösung von 14,8 g (0,062 Mol) des oben angegebenen Esters in 50 ml Kollidin wurde zu einer heißen Lösung von 40,8 g (0,24 Mol) Lithium;)odiddihydrat in 80 ml Kollidin, die unter Stickstoff gehalten wurde, zuge

-32 -

60*852/1:095

geben. Die Reaktionsmischüng wurde 48 Stunden lang unter Rückfluß gerührt, gekühlt und zwischen Diäthyläther (2 χ 300 ml) und 4 η HCl (400 ml) äquilibriert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit HpO, 2 η NaOH und HpO gewaschen. Nach dem Eindampfen der über Na₂SO. getrockneten ÄtpO-Lösung erhielt man 7,3 S (65 %) des gewünschten !Produktes in Form eines cremefarbenen Peststoffes, F. 159 "bis 161⁰C.

Analyse für C₉H₁₁NOS -ber.: C 59,6 H 6,1 N 7,7

gef.: 59,5- 6,1 7,85 %.

Beispiel 43 ■

N-AlIyI-N--(3~methyl-2-thienyl) eye lopropylcarboxar.id Eine Lösung von 3,7 S (0,0204 Mol) des oben angegebenen Amids in 25 ml trockenem DMF wurde innerhalb von 30 Minuten zu einer gerührten Suspension von 0,49 g (0,0204 Mol) Natriumhydrid in 50 ml trockenem DMF zugegeben. Die dunkle Reaktionsmischung wurde weitere 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und es wurden 2,72 g Allylbromid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und das DMF wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 100 ml AtpO und 1Ό0 ml H₂O äquilibriert. Die organische Schicht wurde mit 50 ml Η~0 gewaschen, über NapSÖ^ getrocknet und destilliert, wobei man 3,1 g (69 fO des gewünschten Produktes in ^orm eines fast farblosen Öls erhielt, Kp. 124 bis 127°C/0,6 mm.

Analyse für C₁₂H₁₅NOS ber.: C 65,15 H 6,8 N 6,3

gef.: 65,0 6,6 6,0 %.

609852/109B

Beispiel 4-4-

N-(p-Bromt>eiizyl)-lir-(5-iQethyl-2-thienyl)cyclopropyl-

carboxamid

Fach dem gleichen Verfahren, wie es in dem vorstehenden Beispiel "beschrieben worden ist, wurde das oben angegebene Amid in Form eines farblosen Öls erhalten (56 %), Kp. 187 Ms 191°C/O,4-5 mm_o Bas Öl wurde beim Abkühlen fest unter Bildung von weißen Kristallen, F. 66 bis 69°C, die aus Petrolather umkristallisiert v/erden konnten. Analyse für G₁₆H₁₆BrNOS ber.: C 54-,85 H 4-,6 Ή 4-,0

gef.: 54,6 4,8 4-,2 %.

Beispiel 4-5

N-n-Hexyl-lT-(3-carbäthoxy-5-äthyl-2-thienyl)-2-methylpropan-

amid

Äthyl-2-amino-5-äthyl-3-thiophencarboxylat ("Chemische Berichte", 99, °A (1966)) wurde nach dem in Beispiel 4-1 beschriebenen Verfahren in M-(3-Carbäthoxy-5-äthyl-2-thienyl)-2-methylpropanamid umgewandelt. Durch Alkylierung des nicht-gereinigten Produktes mit n-Hexyljodid nach dem in Beispiel 4-3 angegebenen Verfahren erhielt man die Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls, Kp. 14-5 14-7°C/O,25 mm. Das MR-Sp ektrum zeigte, daß es sich bei dem Material um das richtige Produkt handelte.

Beispiel 4-6

5-Äthyl-2-(N-n-hexyl-2-methylpropanamido)-3-thiophen-

öarbonsäure

Eine Lösung von 1,758 g Kaiiumhydroxid in 10 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 11,1 g (0,0314- Hol) des oben angegebenen Am.ids in 25 ml Äthanol zugegeben und die

- 34-609852/1095 , ■■'■.■■·.: ι ·,-■■

Reaktionsmischung wurde 4 Tage lang bei Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wurde bei 40⁰C auf ein Viertel ihres Volumens eingeengt und es vrcirde ein großer Überschuß 2 η HCl zugegeben. Das Produkt wurde mit CHCl^ extrahiert, wobei man ein hellgeXbes Öl erhielt. Dieses kristallisierte in Petroläther (Kp. 60 bis 80⁰C), wobei man die Titelverbindung in Form von weißen Kristallen erhielt, F. 98 bis 101⁰C.
Analyse für C₁₇H₂₇NO₅S ber.: C 62,8 H 8,3 IT 4,3

gef.: 62-,7 8,0 4,2 %

Beispiel 47

N-n-Hexyl-N-(5-äthyl-2-thienyl)-2-methylpropanamid 3,0 g der oben angegebenen Carbonsäure wurden 25 Minuten lang auf 200 bis 210⁰C erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde in 25 ml CHCl-, gelöst und nacheinander mit 25 ml 2 η WaOH und 3 x 25 ml HpO gewaschen. Die über NapSO^, getrocknete organische Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch präparative G-as-Flüssig-Chromatographie (GLC) gereinigt. Die Spektraldaten (einschließlich des Massenspektrums) bestätigten die Identität des Produkts.

Beispiel 48

N- (3-Carbomethoxy-5-methyl-2-thienyl)-2-methylpropanamid 2"2,4 g Isobutyrylchlorid wurden innerhalb von 40 Minuten zu einer gerührten Lösung von 34,2 g (0,2 Mol) Methyl-2-amino-5-methyl-3-thioph3hcarboxylat in 100 ml trockenem Hexamethylphosphoramid, die bei 5'bis 10⁰C gehalten wurde, zugetropft. Diese Temperatur wurde eine weitere Stunde lang aufrechterhalten und dann wurde die Reaktionsmischung 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Die R_eaktions-

"35-609852/1095

mischung wurde in 1600 ml Wasser gegossen und der gelbe Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 50°C getrocknet. Nach der Urakristallisation des Feststoffes aus Petroläther (Kp. 60 bis 80°C) erhielt man 39,6 g (88 %) cremefarbene Kristalle, F. 63 bis 65⁰C.
Analyse für C₁₁H₁₅NO₅S ber.: C 54,8 H 6,2 N 5,8"

gef.: 54,9 6,4 6,1 %.

Beispiel

N-(5-Methyl-2-thienyl)-2-methylpropanamid Das obige Produkt wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 42 behandelt, wobei man 14,8 g (54 %) der Titelverbindung in Form eines.weißen Feststoffes erhielt, F. 96 bis 97°C.

Analyse für C₉H₁₃NOS ber.: C 59,0 H 7,1 N 7,65

gef.: 59,2 6,9 7,7%.

Beispiel 50 N-Benzyl-N-( 5-methyl-2-thienyl) -2-methylpropanaiaid

Nach dem in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren wurde das obige Produkt in die Titelverbindung umgewandelt, die in Form eines hellgelben Öls erhalten wurde (4,15 S₁ 61 %), Kp. 132 bis 134°C/0,3 mm.

Analyse für C₁₆H₁₉NOS ber.: C 70,3 H 6,95 'Bf 5,1

gef.: 70,1 7,1 5,2 %.

Beispiel 51

N-n-Hexyl-N- ( 5-methyl-2-thien7vrl) -2-methylpropanamid Nach dem in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren ergab

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609852/1095

N-(5-Methyl-2-thienyl)-2-methylpropanamid die Titelverbindung in Form eines fast farblosen Öls (4,1 g, 71 %), Kp. 109 bis 111°C/O,35 mm.
Analyse für C₁₅H₂₅EOS ber.: C 67,4 H 9,4 N 5,2

gef.: 67,2 9,2 5,1 %·

Beispiel 52

Ή- (1-Methylpyrrol-2-7fl) acetamid

15,0 g (0,1189 Mol·) 1-Methyl-2-nitropyrrol in 60 ml Essigsaureanhydrid und I50 ml Triäthylamin wurden über 1,50 g Platinoxid bei Raumtemperatur und unter Druck hydriert. Die Reaktion wurde gestoppt, wenn 3,3 Äquivalente Wasserstoff aufgenommen worden waren. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wobei 18,1 g eines dunkeln Öls zurückblieben. Dieses wurde unter "Verwendung von 10 % Äthylacetat/Äther als Lösungsmittel an einer Siliciumdioxidsäule chromatographiert, wobei man 8,7 g eines klaren Öls erhielt, das sich bei der Einwirkung von Licht und/oder Luft schnell verfärbte. Dieses wurde dann unter Vakuum destilliert, wobei man 7,20 g (44 %) eines farblosen Öls erhielt, Kp. (Luftbad) 13O°C/O,15 mm. Das Massenspektrum zeigte ein Massenion bei 138 und die Infrarot- und magnetischen Kernresonanzspektren bestätigten ebenfalls die Struktur.

Beispiel 53

2-Meth7l-N-(1-methylpyrrol-2-yl)propanamid Die Titelverbindung (F. 122 bis 124°C) wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 52 hergestellt.

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Beispiel 54

N-Butyl-N-(1-methylpyrrol-2-yl)acetamid 3,20 g (0,0231 Mol) N-(1-Metnylpyrrol-2-yl)acetamid in trockenem Dimethylformamid wurden unter Rühren und unter Stickstoff bei einer Temperatur von weniger als O⁰C gehalten, während langsam 50 % Natriumhydrid/Öl (1,11 g, 0,0231 Mol) zugegeben wurden. Nach der Zugabe wurde die Mischung 30 Minuten lang bei 0 C gerührt und dann wurde die Temperatur auf 15°C ansteigen gelassen, wobei 8,50 g (0,0461 Mol) n-Butyljodid zugegeben wurden. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann in 200 ml Wasser gegossen und die Mischung wurde mit 4 χ 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 3 x 50 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das dabei erhaltene Öl wurde destilliert, wobei man 3,72 g (83 %) eines farblosen Öls erhielt, Kp. (Luftbad) 100⁰C/ 0,4 mm,

Analyse für C₁₁H₁₈N₂O ber.: C 68,0 H 9,3 N 14,4 0 8,2

gef.: 67,7 9,6 14,25 8,0$

Beispiele 55 und 56

Auf entsprechende W_eise wurden hergestellt: N-(1-Methylpyrrol-2-yl)-N-(2-propenyl)acetamid, Kp. (Luftbad) 100°C/0,4 mm. · Analyse für C₁₀H₁₄N₂O ber.: C 67,4 H 7,9 N 15,7 0 9,0

gef.: 67,2 7,9 15,8 9,0 %

und N-Butyl-2-methyl-N-(1-methylpyrrol-2-yl)propanamid, Kp. (Luftbad) 110°C/0,6 mm.

-38 -

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Beispiel 57

30,40 g (0,2410 Mol) 1-Methyl-3-nitropyrrol in 200 ml 2-Methylpropionsäureanhydrid und 340 ml Triethylamin wurden bei 4,22 kg/cm (60 psi) und Raumtemperatur über 3)0 g Platinoxid hydriert. Die Wasserstoffaufnahme entsprach der Theorieο Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt und das Piltrat wurde im Vakuum eingedampft, wobei man ein dunkles Öl erhielt, das in Äthylacetat gelöst ind mit 15 %igem wäßrigem !Natriumcarbonat und danach mit Wasser gewaschen wurde. Die organische Phase wurde dann getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der dabei erhaltene rehbraune (fahle) Peststoff wurde aus Äthylacetat/Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, wobei man 17»13 g (43 %) farblose Nadeln erhielt,

P. 125 bis 125,	5⁰C	C	65	,0	H	8	,5	Ή	16	,85	0	9	,6
Analyse für CgH	:₁₄N₂(		65	,1		8	,3		16	,7		9	,9 #

Beispiel 58

) ber.:
gef.:

Auf entsprechende Weise wurde N-(1-Methylpyrrol—3-yl)-acetamid hergestellt, P. 120 bis 120,5⁰C.

Beispiel 59

IT,2-Dimethyl-IT-(1-methylpyrrol-3-yl)propanamid 2,50 g (0,015 Mol) 2-Methyl-N-(1-methylpyrrol-3-yl)propan amid in 10 ml trockenem Dimethylformamid wurde auf eine Temperatur unterhalb 0 C abgekühlt und während der Zugabe von 50 % Uatriumhydrid/Öl (0,73 g, 0,0152 Mol) unter Stickstoff gerührt«, Fach der Zugabe wurde die Mischung

- 39 609852/1095

30 Minuten lang .bei O⁰C gerührt und dann auf 15°C gebracht, wobei 4·,30 g (0,0302 Mol) Jodmethan zugegeben wurden. Die Mischung wurde über Hacht bei Raumtemperatur gerührt und dann in 200 ml Wasser gegossen und dieMischung wurde mit 4 χ 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 3 x 50 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei ein Feststoff zurückbleib, der bei -10°C in Form von weißen Flocken von Pent an abgetrennt wurde (2,11 g, 78 %).
Analyse für C^qH^I^O ber.: 0 66,6 H 8,95 N 15,5

gef.: 66,35 8,7 15,6%.

Beispiele 60 - 67

Auf entsprechende Weise wurden hergestellt:

2-Methyl-N-(l-methylpyrrol-3-yL)-N-(2-propenyl)-propanamid ( F.* 54-54.5°C). '-

Analyse für C₁₀H₁₀N₀O "ber.: C 69.9; H 8.8; N 13.6; 0 7.8%

gef.i C 69.7; H 8.7; N 13.5; O 7.57»

N-Butyl-2-methyl-N-(l-methylpyrrol-3-yl)-propanamia ( F'.. 57-57.5°C.

Analyse für ^ci3^H22^N2°^^eTt''- ^7O*²» ä ¹⁰·⁰» N 12.6; O 7.2%

gef.: C 70.15; H 9.7; N 12.6; 0 7.5%

-40 -

609852/1095

M-H«ixyl-2-nethyr-«.N"-(l-methylpyrrol-3-yL)-propanar£iid (IP. 31-31.5°C;

AnaIyce für ^Ci5^H2f,^N2° ^^eTi - ⁷¹'⁹⁵5 11 ^1Ο·⁵5 H ^ll*²> 9. ⁶*^4y-

eefi C. 71.7; H 10.3; N 11. L; 0*6.65-?:. .. .· ο — — _# — —

2-Methyl-N-(l-ir.ethylpyrrol-3-yL)-N-(phcny-lmetliyl)propnnamid (j 73-74°C).

Analyse für C^H^N.jO'ber.: C 75.0; H 7.9; N 10.9; 0 6.2%

7 H7,55N11,2 06,4%

2-Methyl-N-(l~methylpyrrol~3-yl)-N-(4-bromophenylmethyl) propanaraid ( F.. 88-89°C).

Analyse für G₁₆H₁₉BrN₂O ben?: C 57.3; H 5.7; Br 23.8; N 8.4; 0 4.8%

gef.: C 57.1; H 5.7; Br 23.6; N"S.1; 0 4.75%

N-(l-Methylpyrrol-3-yl)-N-(2-propenyl)-acetamid' (Kp". (Luf tbaöC) 120°C/ 0.4 mm).

Analyse für G_{1 n}H- ,N₀O "ber.: C 67.4; H 7.9; N 15.7; 0 9.0%

gef.: £ 67.4; H 8.0; N 15.6; 0 9.1%

N-Butyl-K-Cl-methylpyrrol-S-ylJ-acetamid (Kp. (Luftbad) ll0°C/0.5 irca).

Analyse für ^Cn^Hi8^N2° ^loeT'ⁱ - ^68#0; - ⁹'^3; - ^14#4' - ⁸*²⁷°

n- C 67.75; H 9.3j N 14.25; 0 8.5%

N-(l-Methylpyrrol-3-yl)-N-(phenylmethyl)-acetamid §fn (Luftbad) 150^/0.4 mm). ...

Analyse für C₁ ,H₁^N₀O ber. : C 73.7; II 7.0; N 12.3; 0 7.0%

gef. :£ 73.4; H 7.0; N 12.3; 0 7.3%

- 41 -

609852/1095

Beispiel 68

N-(3-Carboxymethyl-5-phenyl-2-thienyl)benzamid 1,3 E (0,0055 Mol) Methyl-2-amino-5-phenyl~thiophen-3~carboxylat in 20 ml Hexamethylphosphoramid (hergestellt nach dem Verfahren gemäß "Chemische Bereichte", 99, 94- (1966), jedoch unter Verwendung von Methylcyanoacetat anstelle von Äthylcyanoacetat) wurden,gerührt und mit 1,56 g (1,28 ml = 0,011 Mol) Benzoylchlorid behandelt. Die Lösung wurde 2 Stunden lang gerührt, in 750 ml Wasser gegossen, über Nacht stehen gelassen und die Titelverbindung wurde abfiltriert (1,31 g), F. 190⁰O.

Beispiel 69

N-(3-Oarboxymethyl-5-phenyl-2-thi enyl)cyclohexancarboxamid Die Titelverbindung (i¹. 121-122°C) wurde nach dem in Beispiel 68 beschriebenen Verfahren hergestellt.

Beispiel 70

N-(5~Phenyl-2-thienyl)benζamid

a) 25,5 S (0,168 Mol) Lithiumjodiddihydrat in 50 ml Kollidin wurden unter Stickstoff gerührt und unter Rückfluß erhitzt, bis das LiJ gelöst war. 17 g (0,053 Mol) des Amidoesters des Beispiels 68 in 4-00 ml warmem Kollidin wurden zugegeben und die Lösung wurde 48 Stunden lang gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde in eine Mischung von 800 ml (4- Mol) 5 η HCl und Eis gegossen, mit Chloroform extrahiert, mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über NapSOn getrocknet und eingedampft, wobei man einen halbfesten Stoff erhielte Dieser wurde im Vakuum mit V/asser erhitzt, um restliches Kollidin zu entfernen,

- 4-2 _ 609852/1095

mit einer gesättigten Fatriumhydrogencarbonatlösung gerührt, der Peststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 7»85 g der Titel-Verbindung erhielt, F. 202 bis 2O3°C.

b) Die Titelverbindung wurde auch hergestellt aus 2,1 g (0,01 Mol) 2-Amino-5-phenylthiophenhydrochlorid, das in 20 ml Hexamethylphosphoramid unter Stickstoff gelöst wurde, mit Triäthylamin behandelt , um das Amin freizusetzen, und dann mit 2,1 g (1,73"ml = 0,015 Mol) Benzotrichlorid behandelt, 1,5 Stunden lang gerührt und in 400 ml Wasser gegossen wurde, wobei man nach der Umkristallisation aus AtOH in Form von gelben mikrorechteckigen Plättchen 1,52 g der Titelverbindung erhielt, F. 202 bis 203°C.

Beispiel 71

N-( 5-Pfoenyl-2-thienyl) eye lohexanc arboxamid Die Titelverbindung (F. 174⁰C) wurde hergestellt aus 31,1 g (0,1 Mol) F-(3-Carboxymethyl-5-pkenyl-2-thienyl)-cyclohexancarboxamid und 48,1 g (0,32 Mol) LiJ . 2HpO durch Kochen unter Rückfluß in 125 ml Kolloidin nach dem in Beispiel 70 (a) angegebenen Verfahren. Diese Verbindung wurde auch nach dem in Beispiel JO (b) angegebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von Cyclohexancarbonsäure als Acylierungsmittel. Die Produkte der beiden Verfahren waren spektral miteinander identisch und hatten einen Schmelzpunkt von 175°C.

Beispiel 72

IT -p-Chlorbenzyl-IT-(5-phenyl-2-thienyl)-benzamid 2,8 g (0,01 Mol) des Amids des Beispiels 70 in 25 ml

- 43 -609852/1095

Dimethylformamid wurden zu Natriumhydrid (0,0105 Mol) (aus 40 bis 50 ITaH in öl, 0,74 g) zugegeben, das in 25 ml Dimethylformamid gerührt und in Eis gekühlt wurde. Die Mischung wurde 1/2 Stunde lang gerührt und mit einer Lösung von 3,22 g (0,02 Mol) p-Chlorbenzylchlorid in 15 ml DMI¹ und einer Spur NaJ behandelt. Die Mischung wurde gerührt, zuerst bei der Eisbadtemperatur und dann über Nacht bei Baumtemperatur und dann 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, um die Reaktion zu vervollständigen. Das DMF wurde abgedampft, es wurde Wasser zugegeben, das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert, über NapSO. getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man 2,07 g des N-p-Chlorbenzylbenzamids in Form eines viskosen Öls erhielt, Kp. 240 bis 245°C/0,35 mm Hg, Massenspektrum m/e 403.

Beispiele 73 - 76 ^

Unter Anwendung des in Beispiel 72 beschriebenen Verfahrens wurden hergestellt:

N-Butyl-N-(5-phenyl~2~thienyl)benzamid viskoses öl, Kp. 232-234°C/O,25 mm η ^ 1,6338. Massenspektrum m/e 335·

N-Allyl-N-(5-phenyl-2-thienyl)cyclohexancarboxamid Öl, Kp.· 178-180°C/0,3 mm, % ψ 1,6028. ■ " Massenspektrum m/e 325·

N-Methyl-N-(5-phei^yl-2-thienyl)cyclohexan-carboxamid (F. °

N-Methyl-N-(5-phenyl-2-thienyl)benzamid (F. 128⁰C)

-44 609852/1095

Beispiele 77 - 79

Ähnlich, wie in den Beispielen 29 "bis 34 wurden die folgenden Furane hergestellt:

Kp. 135°C./0.15 mm. (Kugelrohr).

Analyse für C._QH_.F,N0_o "ber.: C 64.6; H 6.28; N 3.96%

gef.^: £64.5; H 6.13; H 3.827»

. 68°C.

Kp. 160°C./0.15 ram (Kugelrohr).

!Analyse für ^{: C}l5^H25^NO2 ber.: C 71.7; U 10.0; N 5.57%

gef.: £71.9; H 9.83; N 5.307.

Beispiele 80 und 81

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 35 wurden die folgenden Furane hergestellt:

N-n-But j 1.^'H- ( f ur-3 -y 1) -hept anami d

Kp. 110°0/0,15 mm (Kugelrohr).

Analyse für C₁₅H₂₅FO₂ her.: C 71,7 H 10,0 B" 5,57

gef.: 71,9 9,83 5,30%.

- 45 -

609852/1095

N~Methyl-N-(fur-3-yl)--heptanamid

Kp. 95-1OO°C/O,15 nmi (Kugelrohr).

Analyse für C₁₂H₁QNO₂ ber.: C 68,9 H 9,15 N 6,69

gef.: 69,1 9,05 6,49 %.

Beispiel 82

N-(5-Methyl-2-thienyl)-2-methylpropanamia 4,1 g (0,017 Mol) N-(3-Carbomethoxy-5-methyl-2-thienyl)-2-methylpropanamid, hergestellt nach dem Verfahren des Beispiels 48, wurden in 10 ml heißem Kollidin gelöst und zu einer Mischung von 10,1 g (0,06 Mol) Mthiumjodiddihydrat in 20 ml Kollidin, die unter Stickstoff gehalten wurden, zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 48 Stunden lang unter Rückfluß gerührt, gekühlt und zwischen 3 x 50 ml Äther und 50 ml 5 η Chlorwasserstoffsäure äquilibriert. Die ätherische Lösung wurde mit 25 ml Wasser gewaschen, über Na-SO^ getrocknet und eingedampft, wobei man das gewünschte Produkt in Form eines grauweißen Feststoffes (2,7 g, 47 %), F. 96 bis 97°C, erhielt. Das Produkt war mit dem in Beispiel 38 erhaltenen Produkt identisch.

Beispiel 83

N-n-Butyl-N-(5HaethYl-2-thienyl)-2-methylpropanamid Das Produkt des Beispiels 82 wurde wie in Beispiel 2 alkyliert, wobei man das gewünschte Produkt erhielt, das in Form eines nahezu farblosen Öls erhalten wurde (4,1 g, 71 %), Kp. 116-119°C/0,6 mm, M J,⁹ = 1,5075-

Beispiel 84

5-Methyl-2r(2-methylpropanamido)-3-thiophencarbonsäure Der Ester des Beispiels 48 wurde v;ie in Beispiel 42

- 46 -

609852/1095

mit Lithiumjodiddihydrat behandelt, wobei man das gewünschte decarboxylierte Produkt F-5-Methyl-2-thienyl)-2-methylpropanamid, F. 96 bis 97°G, in 54 %iger Ausbeute erhielt.

Die wäßrigen Alkaliextrakte wurden mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei ein Niederschlag ausfiel· Dieser wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung in Form, von weißen Fädeln (25 %)» F. 160-162⁰C, erhielt.

Beispiel 85 N- ( 5-Carbome thoxy-5-methy1-2-thi eny1)-phenylac et amid

Das Verfahrens des Beispiels 48 wurde durchgeführt unter Verwendung von Phenylacetylchlorid anstelle von Isobutyrylchlorid. Es wurde das gewünschte Produkt in Form eines Feststoffes erhalten (98 %), F. 1O7-1O9°C.

Beispiel 86 N-(5-M'ethyl-2-thienyl)phenylacetaiTiid

Das Produkt des Beispiels 85 wurde wie in Beispiel 42 mit Lithiumjodiddihydrat behandelt. Die Titelverbindung wurde in Form von cremefarbenen Nadeln (75 %), erhalten, F. 127-129⁰C aus Methanol/Petroläther (Ep. 60-80°C).

Beispiel 87 N-Methyl-N-(5-methyl-2-thi enyl)phenylac etamid

Das Produkt des Beispiels 86 wurde wie in Beispiel 2 mit Jodmethan alkyliert, wobei das gewünschte Produkt

-47 -

609852/1095

(59 %) erhalten wurde, F. 77-79°C aus Cyclohexan. Beispiel 88

N-AlIy l~N-(5-methyl-2-thienyl)phenylacetaFiid Das in Beispiel 86 erhaltene N-(5-Methyl-2-thienyl)-phenylacetamid wurde wie in Beispiel 2 mit; Allylbromid alkyliert. Das gewünschte Produkt wurde in Form eines hellroten Öls erhalten (63 %), Kp. 144-145°C/0,25 mm, d° = 1,5742. · -

Die nachfolgend angegebenen Beispiele 89 "bis 93 erläutern pharmazeutische Zubereitungen (Mittel), welche die aktive Verbindung N-n-Butyl-N-(5-phenyl-2-thienyl)benzamid enthalten·

Beispiel 89

Unter Verwendung der folgenden Komponenten wurden v/eiche Gelatinekapseln hergestellt:

Menge (mg/Kapsel)

aktive Verbindung (Wirkstoff) 30

Propylgallat 0,02

fraktioniertes Kokosnußöl B.P.C. 70

100,02

Die oben angegebenen Komponenten wurden miteinander gemischt und in weiche Gelatinekapseln eingefüllt, deren hauptsächliche Schalenkomponenten Gelatine und Glycerin waren.

Beispiel 90

Unter Verwendung der nachfolgend angegebenen Komponenten

60985 2/1095

-48 -

wurden harte Gelatinekapseln hergestellt:

Menge (ms/Kapsel)

aktive Verbindung (Wirkstoff) 30 Siliciumdioxid (abgeraucht) 25

Lactose Ά-5

butyliertes Hydroxyanisol B.P. 0,02

Das butylierte Hydroxyanisol wurde in dem aktiven Bestandteil (Wirkstoff) gelöst und die dabei erhaltene Lösung wurde an Siliciumdioxid (abgeraucht) adsorbiert. Dann wurde die Lactose zugegeben und das Ganze wurde gemischt. Schließlich wurde die Mischung in harte Gelatinekapseln eingefüllt.

Beispiel 91

Es wurden Suppositorien hergestellt, die 30 und 60 mg der aktiven Verbindung (des Wirkstoffs) enthielten: aktive Verbindung (Wirkstoff) 3 g

Henkel-Base 97 g

Die aktive Verbindung (der Wirkstoff) wurde mit der Henkel-Base, -die vorher unter Anwendung einer möglichst geringen Wärmemenge geschmolzen wurde, gemischt. Die Mischung wurde dann in Suppositorienformen einer nominellen Kapazität von 1 g oder 2 g, je nach Wunsch, gegossen unter Bildung von Suppositorien, die jeweils 30 mg oder 60 mg der aktiven Verbindung (des Wirkstoffes) enthielten.

Beispiel 92

Es wurde ein Aerosol hergestellt, welches die folgenden Konroonenten enthielt:

-4-9 -

609852/1095

Menge -pro ml

aktive Verbindung (Wirkstoff) 35 mg Propylenglykol 15 mg

Dxchlortetrafluorathan (Propellant

114) . 600 mg

Dichlordifluormethan (Propellant 12) 850 mg

Die aktive Verbindung (der Wirkstoff) wurde mit dem Propylenglykol gemischt und die Mischung wurde zu dem Propellant 114 zugegeben, die Mischung wurde auf -15 bis -20°C abgekühlt und in eine Fülleinrichtung überführt. Gleichzeitig wurde eine Mischung von Propellant 114 und Propellant 12, die vorher auf -15 bis -20⁰C abgekühlt worden war, in eine zweite Fülleinrichtung eingeführt. Eine dosierte Menge des Treibmittels aus der zweiten Fülleinrichtung wurde in einen Behälter aus rostfreiem Stahl eingeführt, anschließend wurde die erforderliche Menge Material aus der ersten Fülleinrichtung eingeführt. Die Ventileinheiten wurden dann eingesetzt und der Behälter wurde verschlossen. Diese Ventileinheiten können mit einer Dosiereinrichtung ausgestattet sein, so daß etwa 0,20 mg der aktiven Verbindung (des Wirkstoffes) bei einer einzigen Betätigung des Ventils abgegeben (freigesetzt) werden.

Beispiel 93

Unter Verwendung der folgenden Komponenten wurden Tabletten hergestellt:

aktive Verbindung (Wirkstoff) 15,00 mg

mikrokristalline Cellulose 250,00 mg

Natriumcarboxymethylstärke 20,00 mg

Magnesiumstearat 3,00 mg

butyliertes Hydroxyanisol B.P. 0,002 mg

609852/1095

Das Hydroxyanisol wurde in der aktiven Verbindung (dem Wirkstoff) gelöst und die Lösung wurde an der mikrokristallinen Cellulose adsorbiert. Diese wurde mit der Natriumcarboxymethylstärke gemischt und dann wurde Magnesiumstearat zugemischt _o Schließlich wurde die Mischung zu Tabletten verpreßt_o

Die in den obigen Beispielen 89 bis 93 verwendete flüssige aktive Verbindung kann erfindungsgeaäß vollständig oder teilweise durch andere flüssige aktive Verbindungen der Formel I ersetzt werden_o Wenn es sich bei der aktiven Verbindung um einen Feststoff handelt, muß natürlich eine entsprechende Modifizierung durchgeführt werden.

Pat ent ans prüc h e:

6 09852/1095

Claims

T 50 3M

Anmelder: Lilly Industries Limited England

Henrietta House, Henrietta Place^Lpadonψ ♦1/

si

Patentansprüche

Λ, Verfahren zur Herstellung einer Heteroary!verbindung der allgemeinen Formel

CI) Ar-N-R¹

COR^

worin bedeuten:

Ar einen gegebenenfalls substituierten Heteroarylkern der Formel

worin Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -KR- darstellt, worin R Wasserstoff, Ö^_g-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C^ Λ-alkyl bedeutet,

R¹ C₁__₁₀-Alkyl, C^-Alkenyl, C^^g-Alkinyl, C_2-6-AIkO^- ialkyl, C₂_g-Carboxyalkyl, C^c-Halogenalkyl, G-zaq-Cycloalkyl, C,_^Q-Cycloalkyl-C^_galkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl-G^,_g-alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl-Gp_g-alkenyl und

ρ
R C^g-Alkyl, C₁_₆-Halogenalkyl, G₂__₆ Cycloalkyl, C^^Q-Cycloalkyl-C^^g-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C^g-alkyl oder gegebenenfalls substituiertes

1 2

und R

1 2

oder R und R gemeinsam einen Lactamring mit 5 bis 7

Ringatomen,

60985 2/109 5 " ² "

mit der Maßgabe, daß dann,

a) wenn Z -KE- darstellt, die Acylaminogruppe in der 3-Stellung des Heteroarylkerns substituiert ist, R C^^-Alkyl bedeutet und R² C^-Alkyl oder Phenyl bedeutet, die 4-Stellung des Heteroarylkerns nicht durch eine "Cp λ-Acy !gruppe, eine gegebenenfalls substituierte Benzoylgruppe, Cp c-Alkoxycarbonylgruppe, Carboxylgruppe oder Carbamoylgruppe substituiert sein kann,

b) wenn Z -S- darstellt,

(i) der Heteroarylkern nicht durch eine Ester-, Amid-, Carboxyl- oder Acylgrupp.e substituiert sein kann,

(ii) wem der Heteroarylkern unsubstituiert ist, R

Ί nicht Methyl sein kann, wenn R Methyl,' Äthyl oder

Benzyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein Acylderivat der allgemeinen Formel alkyliert

Ar-N-H

worin Ar und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel acyliert

oo' . ⁴¹T₁

worin Ar und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,

c) die entsprechende Säure der allgemeinen Formel decarb oxyliert

COR ,

609852/1095

1 2

worin R und E die oben angegebenen Bedeutungen haben

τ. 4
und Ir und E unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, O_1-Z|_-Alkyl, C₁ ^-Hydroxyalkyl, O^g-Oycloalkyl, C^g oxyalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeuten,

unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

,3

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

(XIII) ArY

worin Y eine austretende (abspaltbare) Gruppe bedeutet und Ar die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit einem Derivat der allgemeinen Formel umsetzt

(XIV) MKE¹COR²

worin M ein Metall der Gruppe IA oder HA des Periodischen

1 2 Systems der Elemente bedeutet und R und E die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel cyclisiert

(XV) ArWIXI

worin Ar die oben angegebenen Bedeutungen hat und W -C0(CH₂)_nQ, -(CH₂)_nC0Q' oder Cyclopropylcarbonyl bedeutet, wobei η eine ganze Zahl von 3 bis 5, Q eine austretende (abspaltbare) Gruppe und Q¹ eine Gruppe, rrelche die be-

609852/1095 " ⁴ "

nachbarte Carbonylgruppe für nukleophilen Angriff

O Q

aktiviert, oder -OR darstellen, worin R Wasserstoff
oder C^i ^-AlkyI "bedeutet,

unter Bildung einer Verbindung der oben angegebenen allge-

1 2
meinen Formel I, worin R und R einen Lactamring mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruch Λ angegebenen allgemeinen Formel I herstellt, worin R C^o-Alkyl, G-xc-Alkenyl, C^ .--Alkinyl oder gegebenenfalls durch Halogen oder Nitro substituiertes Benzyl, R C^ „-Alkyl, C^ ^q-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl bedeuten und worin der
Heteroarylkern Ar unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist durch C, *-Alkyl oder Phenyl, das gegebenenfalls, durch Halogen, Trifluormethyl oder C₁ _^-Alkoxy substituierte und worin dann, wenn Z -NR- bedeutet, R'C^ ^-Alkyl darstellt.

3. Verfahren nach Ansr>ruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß

12
die Acylaminogruppe -NR COR in der 2- oder 3-Stellung des Heteroarylkerns und der einzige Substituent in der 5-Stellung des Heteroarylkerns vorhanden sind.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3* dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruch angegebenen allgemeinen Formel I herstellt, worin Ar einen Furan- oder Thiophenkern bzw. -ring bedeutet.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Furan- oder Thiophenkern (-ring) unsubstituiert ist oder in der 5-Stellung dunhC^^-Alkyl oder Phenyl
substituiert ist und daß R C^_,-,-Alkyl, G₇, ^-Cycloalkyl oder Phenyl bedeutet.

609852/1095

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I herstellt, worin Ar einen Pyrrolkern,indem R C^^-Alkyl darstellt, E Gy, „-Alkyl, O_x ^.--Alkenyl oder gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Benzyl, R C^-Alkyl "bedeuten und worin der Pyrrolkern, abgesehen von den Substituenten R und -ER¹COR² unsubstituiert ist.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R C₂ g-Alkyl, C^ ,--Alkenyl oder gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Benzyl bedeutet.

8, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I herstellt, worin R C^ ,--Alkyl,

C;, ^-Alkenyl oder Benzyl, R² C^-Alkyl, σ,__,--Cycloalkyl oder Phenyl bedeutet und worin der Heteroarylkern, ab-

Λ 2
gesehen von dem -ER COR -Substituenten, unsubstituiert oder durch Methyl oder Phenyl einfach substituiert ist und worin dann, wenn Z -KR- bedeutet, R C^, ^-Alkyl darstellte

9ο ' Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

(IX) ' Ar-MCOR²

worin Ar und R die in den Ansprüchen 1 .· bis 8 angegebenen Bedeutungen haben, jedoch mit der Maßgabe, daß

a) Ar kein ^hiophenkern bzw. -ring sein kann und

b) R nicht Methyl bedeutet, wenn Ar 3-N-Methylpyrrolyl darstellt.

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ΊΟ./ He t er ο ary !verbindung, gekennzeichnet durch die ^ilgemeine Formel

COR

worin bedeuten:

Ar einen gegebenenfalls substituierten Heteroarylkern der Formel

(II)

worin Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -NR- darstellt, worin E Wasserstoff, C, g-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C^_^-alkyl bedeutet,

R¹ O_1-10-AIlSyI, (^-Alkenyl, C_5-6-AIkIDyI, C₂_₆-Alkoxyalkyl, C₂_g-Carboxyalkyl, C^g-Halogenalkyl, C_5-10-Oycloalkyl, C_5-10-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C₁_g-alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C₂_g-alkenyl und

E² C₁_₈-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C₂_₆-Alkenyl, C_5-10-Cycloalkyl, C_5-10-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C_1-6-alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C^ ,--alkenyl

Ί 2
oder R und R gemeinsam einen Lactamring mit 5 "bis 7

Eingatomen,

mit der Maßgabe, daß dann,

a) wenn Z -NR- bedeutet, die Acylaminogruppe in der 3-Stel-

lung des Heteroarylkerns substituiert ist, E 0_Λ ,.-P ι—q-

Alkyl und R C_1-5-Alkyl oder Phenyl bedeuten, die 4-Stellung des Heteroarylkerns nicht durch eine Cp_-Z,-Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Benzoylgruppe, Cg^r-Alkoxycarbonylgruppe, Carboxylgruppe oder Carbamoy!gruppe substituiert sein kann, und

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b) wenn Z -S- "bedeutet,

(i) der Heteroarylkern nicht durch eine Ester-, Amid-, Carboxyl- oder Acylgruppe substituiert

sein kann, *
(ii) wenn der Heteroarylkern unsubstituiert ist, R nicht Methyl sein kann, wenn R Methyl, Äthyl

oder Benzyl darstellte

11. Verbindung nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

worin bedeuten:

einer'der Reste R^ und R -IiR COR und der andere V/asserstoff, C₁ _4__Alkyl, C₁ ^-Hydroxyalkyl, G-, Q-Cycloalkyl, G-, /--Acyloxyalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl, wobei R C^_g-Alkyl, C^_g-Alkenyl, C2_g-Alkoxyalkyl, C-, ^-Cycloalkyl, C,__g-Cycloalkyl-C^_g-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C^ ---alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl~C2__ig-alkenyl und R² C₁_₆-Alkyl, C^^^-Halogenalkyl, C₅_₆-Alkenyl, C_5-8" Cycloalkyl, G-, o-Cycloalkyl-C^_g-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C. _c-alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl-

12
C^_g-alkenyl oder R und R gemeinsam einen Lactamring mit 5 oder 6 Ringatomen darstellen, und

und R unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, l, C₁ ^-Hydroxyalkyl, C-^g-Cyeloalkyl, C^_g-

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Acyloxyalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl

worin Z die in Anspruch 10 angegebenen Bedeutungen hat.

12. Verbindung nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß R C₁ „-Alkyl, C^g-Alkenyl, C^g-Alkinyl oder gegebenenfalls durch Halogen oder Nitro substituiertes Benzyl, R² C₁ „-Alkyl, G^_^_Q-GjcIoalkyl, Phenyl oder Benzyl bedeuten, der Heteroarylkern^Ar unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist durch ^Ah-Alkyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Tr if luor methyl oder C₁ ■?- Alkoxy substituiert ist, und daß dann, wenn Z -MR- bedeutet, R Cxj^-Alkyl darstellt.

13. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet",

1 2
daß die Acylaminogruppe -KR COR in der 2- oder 3-Stellung des Heteroarlykerns und der einsige Substituent in der 5-Stellung des Heteroarlykerns vorhanden sind.

14. Verbindung nach einem der Ansprüche 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß Ar einen ^uran- oder Thiophenkern bzw. -Sing bedeutet.

15. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß der !furan- oder Thiophenkern bzw. -ring unsubstituiert ist oder in der 5-Stellung durch 0_Λ ,,-Alkv-l oder Phenol substituiert ist und daß R C^ „-Alkyl, C^^-Cycloalkyl oder Phenyl bedeutet.

16. Verbindung nach einem der Ansprüche 10 bis I3, dadurch gekennzeichnet, daß Ar einen Pyrrolkern bzw. -ring, in dem R -C^^-Alkyl darstellt, R¹ C₁ „-Alkyl, G_x ^--Alkenyl oder gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Benzyl und R C^ ^-Alkyl bedeuten und worin der

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S3

Pyrrolkern bzw. -ring, abgesehen von den Substituenten

1 2

E und -NR COR , unsubstituiert ist.

17· Verbindung nach Anspruch 1^ dadurch gekennzeichnet,

daß R C^ ,--Alkyl, C^_ ,--Alkenyl oder gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Benzyl bedeutet.

18. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß r'¹ C₅_₆-Alkyl, 0,^-Alkenyl oder Benzyl, R² C^^-Alkyl C-, ^-Cycloalkyl oder Phenyl bedeuten, daß der Heteroarylkern, abgesehen von dem Substituenten -NR COR , unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist durch Methyl oder Phenyl und worin dann, wenn Z -NR- bedeutet, R darstellt.

19. N-(η-Butyl)-N-(fur-2-yl)-acetamid.

20. N-Methyl-N-(5-methyl-fur-2-yl)-cyclopentancarboxamid.

21. N-Hexyl-N-(5-methyl-fur-2-yl)-cyclopentancarboxamid. 2i. N-n-Butyl-N-(5-phenyl-fur-2-yl)-2-methylpropanamid.

23. N-Allyl-N-C 5-methyl-2-thienyl)-cyclopropylcarboxamidl

24. N-(p-Brombenzyl)-N-(5-methyl-2-thienyl)-cyclopropyΙο arboxamid.

2 5· N-Hexyl-2-methyl-N-(1-methylpyrro1-3-yl)-propanamid.

26. N-(1-Methylpyrrol-3-yl)-N-(phenylmethyl)-acetaraid.

27. N-Butyl-N-(5-phenyl-2-th i enyl)-benzamid.

28. N-Methyl-I^vT-(5-phcnyl-2-thienyl)-benzamid.

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29. N-Methyl-N-(fur-3-yl)-heptanamid.

30. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 10 bis 29, gegebenenfalls in Kombination mit einem dafür geeigneten, pharmazeutisch verträglichen Träger- oder Hilfsstoff^ enthält.

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