DE2728643A1 - Benzazocine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate - Google Patents
Benzazocine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparateInfo
- Publication number
- DE2728643A1 DE2728643A1 DE19772728643 DE2728643A DE2728643A1 DE 2728643 A1 DE2728643 A1 DE 2728643A1 DE 19772728643 DE19772728643 DE 19772728643 DE 2728643 A DE2728643 A DE 2728643A DE 2728643 A1 DE2728643 A1 DE 2728643A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- hexahydro
- benzazocine
- methano
- hydroxy
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- DMGLUDJTJZXMMG-UHFFFAOYSA-N 3-benzazocine Chemical compound C1=CN=CC=CC2=CC=CC=C21 DMGLUDJTJZXMMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- -1 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-1,3,6,8-tetramethyl-3-benzazocine Chemical compound 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000003970 1-benzazocines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- XWXIGDYVJOTPEE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-methylspiro[10-azatricyclo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,5-triene-8,1'-cyclopentane] Chemical compound ClC=1C=CC2=C(C3(CCNC(C3)C22CCCC2)C)C=1 XWXIGDYVJOTPEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BFKIEJGHQHKAIS-UHFFFAOYSA-N 1,8,8-trimethyl-10-azatricyclo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,5-trien-4-ol Chemical compound CC1(C)C2=CC=C(O)C=C2C2(C)CC1NCC2 BFKIEJGHQHKAIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MWYYIGANEQKRDA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4-(1,4,8,8-tetramethyl-10-azatricyclo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,5-trien-10-yl)butan-1-one Chemical compound C=1C(C)=CC=C(C(C2C3)(C)C)C=1C3(C)CCN2CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 MWYYIGANEQKRDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OZKDPLJDMABLKT-UHFFFAOYSA-N 1-methylspiro[10-azatricyclo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,5-triene-8,1'-cyclopentane]-4-ol Chemical compound OC=1C=CC2=C(C3(CCNC(C3)C22CCCC2)C)C=1 OZKDPLJDMABLKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MSSBDTOXAUWMDU-UHFFFAOYSA-N 10-(cyclopropylmethyl)-1,4,8,8-tetramethyl-10-azatricyclo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,5-triene Chemical compound CC1=CC2=C(C=C1)C(C)(C)C1CC2(C)CCN1CC1CC1 MSSBDTOXAUWMDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MFEKOGXBMXTDKX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,10-dimethylspiro[10-azatricyclo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,5-triene-8,1'-cyclopentane] Chemical compound ClC=1C=CC2=C(C3(CCN(C(C3)C22CCCC2)C)C)C=1 MFEKOGXBMXTDKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WWQPPFAGXLWWOW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-10-(cyclopropylmethyl)-1,8,8-trimethyl-10-azatricyclo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,5-triene Chemical compound CC1(C)C2CC(C)(CCN2CC2CC2)C2=C1C=CC(Cl)=C2 WWQPPFAGXLWWOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QXXRGZFAJBQDKO-UHFFFAOYSA-N 8,8-dimethyl-1-phenyl-10-azatricyclo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,5-trien-4-ol Chemical compound CC1(C)C2CC(CCN2)(C2=CC=CC=C2)C2=C1C=CC(O)=C2 QXXRGZFAJBQDKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PHDPOXHIXBVSKQ-UHFFFAOYSA-N CCC1=CN=CC=CC2=CC=CC=C12 Chemical compound CCC1=CN=CC=CC2=CC=CC=C12 PHDPOXHIXBVSKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BQIKRTGTPBOIMK-UHFFFAOYSA-N [O]C[O] Chemical compound [O]C[O] BQIKRTGTPBOIMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NRDIUIGEMATTJA-UHFFFAOYSA-N chembl3249421 Chemical compound C1C(CC=2C3=CC(O)=CC=2)N(C)CCC31C1=CC=CC=C1 NRDIUIGEMATTJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 28
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 20
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 9
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OZYUPQUCAUTOBP-QXAKKESOSA-N Levallorphan Chemical compound C([C@H]12)CCC[C@@]11CCN(CC=C)[C@@H]2CC2=CC=C(O)C=C21 OZYUPQUCAUTOBP-QXAKKESOSA-N 0.000 description 6
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000263 levallorphan Drugs 0.000 description 6
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 5
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- IWTYTFSSTWXZFU-QPJJXVBHSA-N [(e)-3-chloroprop-1-enyl]benzene Chemical compound ClC\C=C\C1=CC=CC=C1 IWTYTFSSTWXZFU-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VPSDUKHQKXKEEV-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trimethyl-3-benzazocine Chemical class CC1=NC(=C(C2=C(C=C1)C=CC=C2)C)C VPSDUKHQKXKEEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAIGCDRUURUEDE-UHFFFAOYSA-N 1,4,8,8-tetramethyl-10-azatricyclo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,5-triene Chemical compound C1CNC2C(C)(C)C3=CC=C(C)C=C3C1(C)C2 VAIGCDRUURUEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWJXGQALGGTHPR-UHFFFAOYSA-N 1,8,8,10-tetramethyl-10-azatricyclo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,5-trien-4-ol Chemical compound CC1(C)C2=CC=C(O)C=C2C2(C)CCN(C)C1C2 DWJXGQALGGTHPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XORBLHUVIDFGHM-UHFFFAOYSA-N 1,8,8-trimethyl-10-(3-phenylprop-2-enyl)-10-azatricyclo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,5-trien-4-ol Chemical compound C12=CC(O)=CC=C2C(C)(C)C2CC1(C)CCN2CC=CC1=CC=CC=C1 XORBLHUVIDFGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYRWRMULBFPTJA-UHFFFAOYSA-N 1,8,8-trimethyl-10-(3-phenylprop-2-enyl)-10-azatricyclo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,5-trien-4-ol hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(O)=CC=C2C(C)(C)C2CC1(C)CCN2CC=CC1=CC=CC=C1 GYRWRMULBFPTJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYWVQGWXGSQXJM-UHFFFAOYSA-N 1,8,8-trimethyl-10-pentyl-10-azatricyclo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,5-trien-4-ol Chemical compound CC1(C)C2=CC=C(O)C=C2C2(C)CCN(CCCCC)C1C2 DYWVQGWXGSQXJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 1-iodopentane Chemical compound CCCCCI BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical class C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OBSLXLJDYZILMS-UHFFFAOYSA-N OC(C(O)=O)=O.O.Cl Chemical compound OC(C(O)=O)=O.O.Cl OBSLXLJDYZILMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039740 Screaming Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- MWPIIMNHWGOFBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;toluene Chemical compound ClCCl.CC1=CC=CC=C1 MWPIIMNHWGOFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- YLZYMGHZMBPHQO-UHFFFAOYSA-N ethoxy(dimethoxy)alumane;sodium Chemical compound [Na].CCO[Al](OC)OC YLZYMGHZMBPHQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/26—Benzomorphans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
u.Z.: η 250
Case: F8/C-1-363
CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA
Tokyo, Japan
"Benzazocine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate"
Die Erfindung betrifft Benzazocine der allgemeinen Formel I
in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Hydroxyl--,
Acyloxy-, niederen Alkyl-, niederen Alkoxy- oder Methylendioxy-
rest bedeutet,
η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 ist,
Rp und R3. unabhängig voneinander niedere Alkylreste bedeuten
oder direkt oder über ein Sauerstoffatom unter Bildung eines alicyclischen oder heterocyclischen Rings miteinander gebunden
R, ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, der durch
4 709881/1031
einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Cycloalkyl-,
Phenyl- oder Benzoylrest substituiert sein kann, oder einen gegebenenfalls durch einen Phenylrest substituierten
niederen Alkenylrest bedeutet,
Rc und R- unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder niedere
Alkylreste bedeuten und
By einen niederen Alkylrest oder Phenylrest bedeutet,
sowie deren Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich herstellen,
indem man beispielsweise
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(ID
in der R^, Rp 1 ^» ^5» %» ^7 unc* n die vorstehende Bedeutung
haben, zur Entfernung der iJthoxycarbonyl gruppe unter alkalischen
Bedingungen hydrolysiert und das Hydrolysat mit einer Mineralsäure behandelt oder
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Mineralsäure
behandelt, wodurch gleichzeitig Hydrolyse und Cyclisierung eintritt und eine Verbindung der allgemeinen Formel III
entsteht, die der allgemeinen Formel I entspricht, wobei R^
ein Wasserstoffatom bedeutet.
709881/1036
AH
Ferner lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel III
herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
in Abwesenheit eines Lösungsmittels mit Bortrifluorid-ätherat
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, die der allgemeinen Formel I entspricht, wobei R^ im wesentlichen quantitativ
COOCpHt- bedeutet, umsetzt und anschließend die Verbindung der
allgemeinen Formel IV mit einer Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure behandelt, wobei leicht Hydrolyse unter Bildung
einer Verbindung der allgemeinen Formel III eintritt.
Die Verbindungen der all gemeinen Formel III können mit einem Alkyl- oder Alkenylhalogenid zu verschiedenen Verbindungen
der allgemeinen Formel I umgesetzt v/erden.
(e) DieVerbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich durch
Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel II unter Entfernung der ilthoxycarbonylgruppe und anschließende
Alkylierung und Cyclisierung des hydrolysierten Produkts
herstellen.
Zur Durchführung der Verfahrensweise (a) kann die Hydrolyse der Verbindung der allgemeinen Formel II in Gegenwart einer
starken Base, v/ie Natriumhydroxid oder Kaiiumhydroxid, in
einem dipolaren Lösungsmittel, wie Äthylenglykol, Diäthylenglykol
oder Dipropylenglykol, bei Temperaturen von 1000C bis
zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels unter Einhaltung von Beaktionszeiten von 1 bis 5 Stunden durchgeführt werden.
709881/1036
Die Cyclisierung kann erreicht werden, indem man den Reaktionsteilnehmer in einer wäßrigen Lösung einer Mineralsäure, wie
Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Phosphorsäure oder PoIyphosphorsäure
gegebenenfalls zusammen mit einer organischen Säure, wie Essigsäure oder Propionsäure, 1 bis 15 Stunden
unter Rückfluß erwärmt.
Bei der Verfahrensweise (b) kann die Cyclisierung gemäß (a)
durchgeführt werden.
Bei der Durchführung der Verfahrensweise (c) wird eine im wesentlichen quantitative Cyclisierung erreicht, indem man eine
Verbindung der allgemeinen Formel II 1 bis 5 Stunden in Gegenwart
eines Borhalogenide, wie Bortrifluorid-ätherat, Bortrifluorid,
Bortrichlorid oder Bortribromid, gegebenenfalls unter
Verwendung eines Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol oder
Methylenchlorid, auf Temperaturen von Raumtemperatur bis zum
Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels und vorzugsweise «mf
50 bis 10O0C erhitzt.
Bei Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der (R>i) die
Methylendioxygruppe bedeutet, kann die Cyclisierung vorzugsweise
in Gegenwart eines Cyclisierungsbeschleunigers, wie p-Toluolsulfonsäure, in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol
oder Toluol, durchgeführt werden. Die gemäß der Verfahrensweise (c) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV kann
selbstverständlich gemäß Verfahrensweise (a) zu einer Verbindung
70ΘΘ81/1036
der allgemeinen Formel III hydrolysiert werden.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^, kein Wasserstoff atom bedeutet, aus einer Verbindung
der allgemeinen Formel III, in der R^ ein Wasserstoffatom
bedeutet, können die nachstehend aufgeführten Verfahrensweisen (d), (f) oder (g) verwendet werden.
(d) Der Reaktionsteilnehmer wird mit einem Halogenid der allgemeinen Formel
in der R1 ^ mit Ausnahme von Wasserstoff die gleiche Bedeutung
wie R/+ hat und X ein Halogenatom bedeutet, 1 bis
6 Stunden unter Rühren in einem aprotisehen dipolaren
Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid,
in Gegenwart einer alkalischen Verbindung, wie Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Natriumhydroxid,
bei Temperaturen von Räumt emp era t\;r bis zum Siedepunkt des
Lösungsmittels und vorzugsweise bei 100 bis 1500C umgesetzt.
(f) Der Reaktionsteilnehmer wird mit einer Carbonsäure der
allgemeinen Formel
R1^COOH
in der R1^ die vorstehende Bedeutung hat, oder einem
in der R1^ die vorstehende Bedeutung hat, oder einem
709881/1036
reaktiven Derivat dieser Verbindung, wie einem Säurehalogenid
oder einem gemischten Säureanhvdrid, unter fiir die
Amidbildung üblichen Bedingungen umgesetzt und das erhaltene N-Acylderivat wird auf übliche V/eise reduziert.
(g) Der Reaktionsteilnehmer wird mit einem Aldehyd der allgemeinen
Formel
B1^CHO
in der E% die vorstehende Bedeutung hat, in einem organiseilen
Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Chloroform oder Essigsäure, bei Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen
auf einem Wasserbad umgesetzt und anschließend mit einem Metallhydrid, wie Natriumborhydrid oder Natriumborcyanohydrid
umgesetzt.
Ferner lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I
gemäß der Verfahrensweise (e) ohne Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel III als Zwischenprodukt herstellen.
Diese Verfahrensweise läßt sich durchführen, indem man eine hydrolysierte Verbindung, die gemäß der Verfahrensweise (a)
hergestellt worden ist, gemäß Verfahrensweise (d) mit einem Halogenid umsetzt und die erhaltene Verbindung gemäß Verfahrensweise
(a) cyclisiert.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ die Methylgruppe
bedeutet, lassen sich in situ gemäß Verfahrensweise (h)
709881/1036
herstellen, indem man ein Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid,
NatriuEcaluminiumhydrid oder Natrium-bismethoxy-äthoxyaluminiumhydrid,
in einem inerten Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol, suspendiert oder
löst und die Suspension oder Lösung tropfenweise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV versetzt und bei Temperaturen
von -100C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels,
vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 1000C, 10 Minuten bis mehrere
Stunden umsetzt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R^. eine Methylgruppe bedeutet, erhält.
Eine andere Möglichkeit zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ eine Methylgruppe bedeutet,
besteht in der Verfahrensweise (i), wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel II anstelle einer Verbindung der allgemeinen
Formel IV unter Umwandlung der N-Äthoxycarbonylgruppe in die
N-Methy 1 gruppe behandelt v/ird und anschließend das N-Methylderivat
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R^ eine Methylgruppe bedeutet, cyclisiert wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind ebenfalls neue Verbindungen. Sie lassen sich beispielsweise herstellen, indem
man eine Verbindung der allgemeinen Formel V
(V)
709881/1036
in der E^., R~, R-, und η die vorstehende Bedeutung haben, mit
Urethan in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, in Gegenwart einer katalytisehen Menge einer Säure, wie Bortrifluorid-ätherat
oder p-Toluolsulfonsäure, zu einer Verbindung
der allgemeinen Formel VI umsetzt
NHCOOC2H5
in der R,, Rp>
R* und η die vorstehende Bedeutung haben, eine Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel VI in einem
inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol unter leichtem Rückfluß tropfenv/eise mit einer Lösung eines Butadienderivats
der allgemeinen Formel VII versetzt
R6 R7
R1. - CH = C - C = CH,
(VII)
in der R1-, Rg und Rr7 die vorstehende Bedeutung haben, und nach
Beendigung der Zugabe das Gemisch unter Rückfluß erwärmt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen asymmetrische Kohlenstoffatome auf und liegen als Racemate vor. Jedoch können
die Racemate leicht unter Verwendung einer natürlichen Säure, wie Chinasäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Camphersäure, Camphersulf
onsäure oder Mandelsäure, in die optischen Isomeren aufgetrennt werden. 709881/1038
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich in Salze mit Mineral säuren, wie Hydrochloride, Sulfate, Hydrobroniide
oder Phosphate, oder in Salze mit organischen Säuren, wie Malonate, Lactate, Malate oder Acetate überführen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe
mit starker analgetischer Wirkung. Sie sind in ihrer Wirkung mit Morphin vergleichbar. Die Verbindungen sind als Arzneistoffe
von besonderem Wert, da sie keinen oder nur einen geringen Levallorphan-Antagonismus und keine oder nur eine geringe
physische Abhängigkeit hervorrufen.
Die Erfindung betrifft somit auch Arzneipräparate, die gekennzeichnet
sind durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Salzen.
Die nachstehenden Versuche und Beispiele erläutern die Erfindung. Versuch 1
Die Verbindungen der Erfindung, in Form der Hydrochloride oder Lactate, sowie Morphin . HCl (bekannte Vergleichsverbindung)
werden subkutan an männliche Mäuse vom ddY-Stamm (Alter 4 Wochen; 10 Mäuse/Dosierung) verabfolgt. 45 Minuten danach wird die
analgetische Wirkung nach folgenden Methoden bestimmt.
Die einzelnen Arzneistoffe werden in drei verschiedenen Dosierungen
verabfolgt.
709881/1036
(1) Essigsäur e-Krümmungst e st (R. Koster u. Mitarb., Fed. Proc,
Bd. 18 (1959), S. 412)
Jeder Maus wird intraperitoneal eine O,6prozentige Lösung von
Essigsäure-Kochsalzlösung verabfolgt. 5 Minuten später wird die Anzahl der Krümmungen im Verlauf von 5 Minuten ermittelt. Die
Dosis der zu untersuchenden Arzneistoffe, bei der die Anzahl der Krümmungen im Vergleich zu Kontrollmäusen auf die Hälfte
abnimmt, wird graphisch ermittelt und als EP (effektive Dosis)
definiert.
(2) Haffner-Test (A.F. Green u. Mitarb., Brit. J. Pharmcol.,
Bd. 6 (195D, S. 572)
Die Mäuse werden mit einem stumpfkantigen Bakelitstab an der
Schwanzwurzel eingeklemmt. Der auf den Schwanz ausgeübte Druck, der die Mäuse zum Schreien bringt, wird mit einem Quecksilbermanometer
gemessen. Die Dosis der zu untersuchenden Arzneistoffe,
bei der der Schreidruck im Vergleich zu Kontrollniyusen auf
das 2-fache zunimmt, wird graphisch erir.ittelt und als ED (effektive
Dosis) definiert.
(3) Heizplattentest (K. Takagi u. Mitarb., Yaku^aku Zaschi,
Bd. 77 (1957), S. 871)
Mäuse, denen die zu untersuchenden Arzneistoffe verabfolgt worden
r.ind, werden auf eine auf 55°G erhitzte Platte gebracht. Die
Zeit, bis sie aufspringen, wird für die einzelnen Mäuse bestimmt. Die Dosis der zu untersuchenden Arznei stoffe, bei der die Zeit bis
zum Aufspringen im Vergleich zu Kontroll;;iäusen a if das 2-fache
709881/1038
zunimmt, wird graphisch ermittelt und als ED (effektive Dosis) definiert.
Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.
Tabelle I ED, mg/kg, subkutan
Verbindung
Essigsäure
test
test
Haffner
Test
Test
Heizplatten test
^^
Form
-C3H6°3
1,1
1,2
CH3 CH3
CH
Foiin -CHO
9,0
CH, CH
0,6
CH
0,6
0,8
709881/1036
-Jf-
CH, CH
10,5
9,1
HO
1,8
I
CH,
CH,
HCl 1,8
2,1
CH3 CH3
— N
HO
7,1
•HC1
CH,
6,0
H(T
10,5
-HCl
CH3
10,0
15,1
HO
7,3
•HC1
709881/
1036
8,8
11,5
| 2,5 | 2,7 | 4,0 | |
| HtTV^ -HC1 CH3 |
20,0 | 7«0 | 9,6 |
| 10 Pentazocin ·0,Η^0, | 0,6 | 0,6 | 0,8 |
| 11 Morphin «HCl | |||
Versuch 2
(1) Le\rall orphan-Antagonismus (H. Bluraberg u. Mitarb., Proc. Soc.
Exp. Biol. lied., Bd. 123 (1966), S. 755)
Es werden l\ Wochen alte männliche Mäuse vom ddY-Stamm verwendet.
Die Verbindungen der Erfindung, in Form ·νοη Lactaten, sowie
Morphin . HCl werden den Mäusen subkutan verabfolgt. 30 Minuten
später erhalten die Mäuse eine subkutane Injektion von 10 mg/kg
Levallorphan. Der Antagonismus von Levallorphan gegen die analgetische
Wirkung der zu untersuchenden Verbindungen wird 15
Minuten nach der Levallorphan-Injektion mit dem Essigsäure-Krümmungstest
bestimmt.
(2) Physische Abhängigkeit (O.J. Lorenzetti u. Mitarb., Arch. Int,
Pharmacodyn., Bd. 183 0970), S. 391» H. Hosoya u. Mitarb.,
Folia Pharmacol., Jap., Bd. 53 (1957), S. 12Op; und H. Hosoya
709881/1011
u. Mitarb., Yakuri to Chiryo, Bd. 2 (1974), S. 1235)
Es werden 5 Wochen alte männliche Ratten vom Sprague Dawley-Stamm verwendet. Die Verbindungen der Erfindung sowie Morphin .
HCl werden 3 Wochen lang 2 mal täglich subkutan verabfolgt. Die Behandlung beginnt am Donnerstag, wobei am Sonntag keine
Injektionen vorgenommen werden. Die tägliche Dosis der zu untersuchenden Verbindung wird wöchentlich erhöht, d.h. 20 mg/kg/Tag
in der 1. V/oche, 40 mgAg/Tag in der 2. Woche und 60 mgAg/Tag
in der 3· Woche. Die physische Abhängigkeit wird aufgrund der
am Tag nach dem Entzug (Sonntag) eintretenden Körpergewichtsabnahme und aufgrund der durch eine Verabreichung von 10 mg/kg
Levallorphan am Tag nach der letzten Verabreichung der zu untersuchenden
Verbindung eintretenden Körpergewichtsabnahme bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.
709881/1031
Tabelle II
Verbindung
CH, CH,
Leval1οrphan-Antagonismus
bei Mäusen (Essigsäuretest)
kontinuierliche Verabfolgung
(3 Wochen) an Ratten
Gev/i ent sabnahm
durch Unterbrechung der
Verabfolgung
durch Unterbrechung der
Verabfolgung
Gewichts abnahme durch Le vallorphan-Antagonismus
CH, CH,
CH, CH
· C3H6O
Morphin »HC1
Anmerkungen:
(-) bedeutet keine Wirkung.
Die Symbole (+), (++) und (+++) geben den Grad der
Wirkung in ansteigender Reihenfolge wieder.
709881/1031
Beispiel 1
(1) 70 g 2-(4-Methoxyphenyl)-2-methylpropanal-1 und 73 g
Urethan werden in 500 ml Benzol gelöst. Nach Zugabe von
1 ml Bortrifluorid-ätherat wird das Gemisch unter Verwendung eines mit einem Wasserabscheider versehenen Rückflußkühlers
5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mehrmals mit Wasser und anschließend
2 mal mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung
gewaschen und sodann über Kaliumcarbonat getrocknet. Der nach dem Entfernen des Benzols erhaltene Rückstand wird
aus einer Mischung von Chloroform und Hexan umkristallisiert. Man erhält 108 g 1,1-Bis-(äthoxycarbamino)-2-(4-methoxyphenyl)-2-methylpropan
in Form von farblosen Nadeln vom
F. 127 bis 128°C.
| C17H26O5N2: | C % | H % | N % |
| ber.: | 60,34 | 7,74 | 8,28 |
| gef.: | 60,13 | 7,85 | 8,34 |
(2) 67,2 g deß erhaltenen 1,1-Bis-(äthoxycarbamino)-2-(4--methoxyphenyl)-2-methylpropans
und 30 ml Bortrifluorid-ätherat werden in 500 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Sodann werden
eine Lösung von 15g Isopren in 50 ml wasserfreiem Benzol
innerhalb 1 Stunde unter leichtem Rückfluß zugetropft. Anschließend wird das Gemisch unter Rühren 3 Stunden unter
Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mehrmals mit Wasser und anschließend 2 mal mit einer
gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gev/aschen
708881/1031
1728643
und sodann über Kaliumcarbonat getrocknet. Der nach dem Entfernen des Benzols erhaltene Rückstand wird unter vermindertem
Druck destilliert. Man erhält 49 ε 1-Ä'thoxycarbonyl-1,2,3,6-Tetrahydro-2-/T-(4-methoxyphenyl)-1-methyläthyl/-4-methylpyridin
als hellgelben Sirup vom Kp. 158 bis 1600C/
0,5 Torr.
C19H27O3N: C % H % N %
ber.: ?1,89 8,57 4,41
gef.: 71,95 8,85 4,60
(3) 3,17 S 1-lthoxycarbonyl-1,2,3,6-tetrahydro-2-A-(4-methoxyphenyl)-1-methyläthyl7-4-methylpyridin
werden in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise zu einer Suspension von 0,9 g Lithiumaluminiumhydrid in 5 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben, wobei gerührt und mit Eis gekühlt wird. Anschließend wird das Gemisch 30 Minuten
unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen werden I50 ml
wasserhaltiger Diäthyläther und sodann 10 ml einer wäßrigen 30prozentigen Natriumhydroxidlösung zugetropft, wobei das
Gemisch gerührt und mit Eis gekühlt wird. Die Diäthyläther/ Tetrahydrofuran-Phase wird dekantiert und mit den Diäthyl
äther anteil en, die zum Waschen des Rückstands verwendet
worden sind, vereinigt. Die vereinigte Flüssigkeit wird über Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgestreift. Nach Destillation unter vermindertem Druck
erhält man 2,1 g 1,2,3,6-Tetrahydro-2-/T-(4-methoxyphenyl)-1-methyläthyl7-1,4-dimethylpyridia als farblose viskose
709881/101·
Masse vom Kp. II5 bis 117°C/o,4 Torr.
| C17H25OlT: | C % | H % | N % |
| ber.: | 78,71 | 9,72 | 5,40 |
| gef.: | 78,81 | 10,14 | 5,45 |
(4) Ein Gemisch aus 2,6 g 1,2,3,6-Tetrahydro-2-/T-(4-metho:cyphenyl)-1-methyläthyl7-1,4-dimethylpyridin,
30ml 47prozentiger Bromwasserstoffsäure und 10 ml Essigsäure wird
12 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erwärmt. Nach den Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit konzentriertem
wäßrigem Ammoniak unter Kühlen alkalisch gemacht und sodann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird abgestreift. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung
von Chloroform und Hexan erhält man 2,0 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-1,1,3,6-tetramethyl-3-benzazocin
als blaß-orangefarbene Würfel vom F. 182 bis 184°C.
| C16H23ON: |
η öl
\J fO |
9, | H % | N | % |
| ber.: | 78,32 | 9, | 45 | 5, | 71 |
| gef.: | np. /|/i | 49 | 5, | 61 | |
(5) Das in Form der freien Base erhaltene Produkt wird in Diäthyläther gelöst. Die Lösung wird mit einer gesättigten
Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther gelöst , um
das Hydrochlorid auszu-
709881/1031
fällen. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus einer Mischung von Methanol und Diathylather umkristallisiert.
Man erhält rötlich-braune Prismen vom F. 270 bis 2720C.
| C16H24ONCl: | C | % | 8 | H % | N | % |
| ber.: | 68 | ,19 | 8 | ,58 | 4, | ,97 |
| gcf.: | 67 | ,89 | ,73 | zi | ,94 | |
Auf ähnliche Weise werden die in Tabelle III aufgeführten Verbindungen hergestellt.
709881/1036
| Verbindung |
3^
- eer- Tabelle III |
2728643 | • | |
|
CH3 CH3 CH^
jOÜ!) |
Analysendat en:
ber.: C(%); H(#); gef.: \s\/0j f n\/oj ψ |
5,76 | ||
| Nr. |
CH,
^ CH3 |
C17H25N
83,89 10,35 |
5,73 | |
| 1 |
Hydrochlorid von
Verbindung 1 |
83,80 10, 21 | 5,01 | |
| 2 |
C17H26NCl
72,96 9,36 |
5,00 | ||
| 1 73,00 9,40 | 4,06 | |||
| 3 | Cl ι #HBr | C16H22NCl»HBr 55,75 6,73 |
3,80 | |
| (f^lTi—NN | 55,56 6,74 | 4,66 | ||
| 4 | 0^ ' «HCl | C16H23NCl2 64,00 7,72 |
4,60 | |
| 63,85 7,70 | ||||
| Aussehen P. (0C) oder Kp.(°C/Torr) |
||||
| farbloser Sirup |
||||
| 103 - 105/0;4 | ||||
| farblose Nadeln oberhalb 260 |
||||
| (sublimi erbar | ||||
| farblose Prxsmen |
||||
| 253 - 254 | ||||
|
farblose
Prismen oberhalb 250 |
||||
| (sublimierbar) |
709881/1031
Tabelle III (Ports.)
| Cn3 ™3 CH, | - | CH3 CH3 | blaßgelber | C16H23^ | 10,11 | C | • | 9,72 | N | 6,11 | |
| 5 | ϋ J N) | ,1^n jL· J ) „ | Sirup | 83,78 | 10,32 | 9,23 | 9,96 | 7,79 | 6,05 | ||
| ^^v1—· | HO : ? H CH3 CH3 |
100 - 102/0,8 | 83,81 | 9,49 | 8,07 | ||||||
| CH3 | C1 Ai0. NCl-HoO | ||||||||||
| Hydrochlorid-monohydrat | Oxalat von Verbindung 7 | farblose | 9,72 | ||||||||
| von Verbindung 5 | Plättchen | 67,70 | 4,93 | ||||||||
| 6 | oberhalb 250 | 67,90 | 9,86 | 5,21 | |||||||
| CH3 5H3 CH, | |||||||||||
| ΓΊι Γ~Νχ | [sublimi erbar) | C17H25ON | |||||||||
| blaßrote | 78,71 | 5,40 | |||||||||
| 7 | HO j "- ^H | Nadeln | 78,83 | 5,51 | |||||||
| CH3 CH3 | 187 - 189 | ||||||||||
| gelbes | C19H27O5 | ||||||||||
| Granulat | 65,31 | 4,01 | |||||||||
| 8 | oberhalb 250 | 65,24 | 4,06 | ||||||||
| (sublimierbar) | C17H25ON | ||||||||||
| blaßbraunes | 78,71 | 5,40 | |||||||||
| 9 | [Jranulat | ||||||||||
| 78,75 | 5,40 | ||||||||||
| 147 - 148 | |||||||||||
709881/103*
- 22--
Oxalat von Verbindung
blaßbraunes Granulat
228 (Zersetzung)
C19H27O5N
65.31
65.33
65.33
7.79 7.99
4.01 4.14
HCl
farbloses Granulat
247 (Zersetzung)
8,11
63,15
63,10 8,13
*1/2H2O
4,33 4,35
^3 CH3 CH,
farblose Nadeln oberhalb 230 (subliiaierbar)
HC1
64,96
64,69
8,02 4,46 8,04 4,40
ca
HO
CH3
• HC1
blaßrotes Granulat.
253 (Zersetzung)
C18H26ONCl
70,22 8,51 4,55
69,99 8,55 4,45
farblose Prismen
164 - 165
C17H25ON
78,71 9,72 5,40 78,79 9,69 5,43
709881/1031
- 25"-
Qxalat von Vei'bindung 14
farbloses Granulat
233 (Zersetzung) C19H27O5N
65,31 7,79 4,01
65,18 7,74 3,96
HCl
blaßgrüne Prismen
285 (Zersetzung) 70,90 8,77 4,35 70,69 8,90 4,41
farblose Priemen
243 (Zersetzung) C21H29O5N
67,18
67,15
67,15
7,79
8,01
8,01
3,73 3,75
-—N,
J )„
CH3 CH3
COOH
I
COOH
blaßbraunes Granulat
223(Zersetzung) C21H29O5N
67,18 7,79 3,73
67,05 8,00 3,78
blaßbraunes Granulat
112 (Zersetzung) C23H27ON
82,84 8,16 4,20
82,80 8,15 4,15
709881/1036
3Γ
| 20 | Hydrochlorid von Ver bindung 19 |
* | blaßrote Prismen |
C23H28ONCl 74,68 7,63 |
7,78 | 5N | C21H25ON | 8,20 | 7,62 | 3,79 |
| Hydrochlorid von Ver | 283 - 286 | 74,43 | 6,90 | 82,04 | 8,15 | 7,71 | 3,75 | |||
| Oxalat von Verbindung 19 | bindung 22 | blaßbraunes Granulat |
C25H29O | 6,85 | 82,00 | |||||
| 21 | oberhalb 250 | 70,90 | C21H2^ONCl | 7,01 | 3,31 | |||||
| σ .c„3 | sublimierbar) | 70,71 | _73,34 | 7,16 | 3,14 | |||||
| farblose Nadeln |
73,31 | |||||||||
| 22 | j0O~~n) | ei T | C23H27Ni | 4,56 | ||||||
| HO I | 210 - 212 | 71,13 | 4,59 | |||||||
| farblose | 71,01 | |||||||||
| Nadeln | ||||||||||
| 23 | 282 (zer setzung |
4,07 | ||||||||
| farblose | 3,97 | |||||||||
| Nadeln | ||||||||||
| 24 | 254 - 256 | 3,61 | ||||||||
| 3,60 |
709881/1031
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 14,5 B 1-Ä'thoxycarbonyl-i,2,3»6-tetrahydro-2-
^-(4-chlorphenyl)-1-methyläthyl7-4-methylpyridin, 15 6 Natriumhydroxid
und 150 ml Diäthylenglykol wird 5 Stunden unter Rückfluß
erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit V/asser versetzt und sodann mit Benzol extrahiert. Der Extrakt
wird mit Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Der nach dem Entfernen des Benzols verbleibende Rückstand wird
unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 10,7 g 2-/^-
(4-Cklorphenyl )-1 -methyläthyl7-1,2,3,6-t etrahydro-4~-methylpyridin
als farblose viskose Masse vom Kp. I36 bis 138°C/0,6 Torr.
6,5 g dieses Produkts v/erden in 40 ml 47prozentiger Bromwasserstoff säure
gelöst und 10 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen v/ird das Reaktionsgemisch mit konzentriertem wäßrigen
Ammoniak alkalisch gemacht und sodann mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und zur Entfernung
des Benzols destilliert. Der Rückstand wird auf eine mit Kiesolgel beschickte Säule aufgesetzt und mit einem Gemisch aus
Chloroform und Methanol (100:1) eluiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels aus dem Eluat erhält man 3i3 g 8-Chlor-i,2,3,4-,
5,6-hexahydro-2,6-methanol-1,1,6-trimethyl-3-benzazocin als
farblose viskose Masse.
Dieses Produkt wird gemäß Beispiel 1-(5) in das entsprechende
Hydrochlorid übergeführt. Man erhält farblose Nadeln vom P.
709881/1031
/NSPECTED
oberhalb 2500C (sublimierbar).
| C15H21NCl2: | C | % | H | % | 4 | N Si |
| ber.: - | 62 | ,94 | 7, | 39 | 5 | ,89 |
| gef. : | 62 | ,68 | 7, | 27 | ,04 | |
Die nachstehend aufgeführten Verbindungen werden auf die gleiche V/eise hergestellt:
farbloser Sirup Kp. 140 bis 143°C/0,5 Torr
| C17H22NCl: | C | % | H | % | 5 | N % |
| ber.: | 74 | ,03 | 8 | ,04 | 4 | ,08 |
| gef.: | 73 | ,84 | 8 | ,23 | ,97 | |
HCl
C17H23NCl2:
ber.: gef. :
farblose Nadeln
F. oberhalb 2800C (sublimierbar)
C % H % N %
65,38 7,42 4,49
65,52 7,57 4,47
709881/103·
Beispiel 3
Ein Geraisch aus 4,2 g 1-Äthoxycarbonyl-i,2,3,6-tetrahydro-4-methyl-2-/T-methyl-1-(4-methylphenyl)-äthyl7-pyridin
und 40 ml 47prozentiger Bromwasserstoff säure wii'd 10 Stunden unter Rühren
unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit einer lOprozentigen wäßrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch
gemacht und sodann mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und das Benzol wird abdestilliert.
Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 3,0 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-1,1,6,8-tetramethyl-3-benzazocin
als farbloses Öl vom Kp. 107 bis 1090C/
0,3 Torr.
0,3 Torr.
| C | % | H | % | 6 | N % | |
| ber.: | 83 | ,73 | 10 | ,11 | 6 | ,11 |
| gef.: | 83 | ,55 | 10 | ,11 | ,00 | |
Diese Produkt wird gemäß Beispiel 1-(5) in das entsprechende
Hydrochloric! übergeführt. Man erhält farblose Prismen vom
F. oberhalb 2500C (sublimierbar).
F. oberhalb 2500C (sublimierbar).
| Is | C % | H % | N % |
| ber.: | 72,29 | 9,10 | 5,27 |
| gef.: | 72,46 | 9,11 | 5,02 |
Auf die vorstehend beschriebene V/eise v/erden folgende Verbindungen
hergestellt:
farblose feine Nadeln
P. oberhalb 2900C (sublimierbar)
HCl
| C15H22NCl: | C | % | H % | N | % |
| ber. : | 71 | ,55 | 8,81 | 5, | 56 |
| gef. : | 71 | ,50 | 8,65 | 5, | 22 |
CH3 CH3
blaßbraune Prismen
F. oberhalb 2500C (sublimierbar)
HCl
| C16H24NCl: | C | % | 9 | H % | 5 | N % |
| ber.: | 72 | ,29 | 9 | ,10 | 5 | ,27 |
| gef.: | 72 | ,11 | ,02 | |||
Beispiel 4
(1) Ein Gemisch aus 6,34 g 1-Äthoxycarbonyl-i,2,3,6-Tetrahydro-2-^-(4—inethoxyphenyl
)-1 -methyläthyl7-4-methylpyridin und 10 ml Bortrifluorid-ätherat wird 4 Stunden bei 70 bis 8O0C
gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser versetzt und sodann mit Benzol extrahiert. Der
Extrakt wird 3 mal mit Wasser und sodann 2 mal mit einer
gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen
709881/1031
und anschließend über Kaliumcarbonat getrocknet. Der nach
dem Entfernen des Benzols erhaltene Rückstand wird unter
vermindertem Druck destilliert. Man erhält 6 g 3-Athoxycarbonyl-1
^^^^,e-hexahydro-^o-methano-e-methoxy-i ,1,6-trimethyl-3-benzazocin
als blaßgelben Sirup vom Kp. 162 bis 164°C/0,7 Torr.
| C19H27O5N: | C | % | 8 | H % | N 0A |
| ber.: | 71 | ,89 | 8 | ,57 | 4,41 |
| gef. : | 72 | ,12 | ,64 | 4,51 | |
(2) Ein Gemisch aus JO g des erhaltenen 3-Äthoxycarbonyl-1,2,3,4,5,
6-hexahydro-2,6-methano-8-methoxy-1,1,6-triniethyl-3-benzazocins,
80 ml 47prozentiger Bromwasserstoffsäure und 80 ml Essigsäure
wird 2 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit konzentriertem
wäßrigen Ammoniak alkalisch gemacht, wobei mit Eis gekühlt wird. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, an der
Luft getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 16,3 6 1,2,3,^5»6-Hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-1,1,6-trimethyl-3-benzazocin
als farbloses Granulat vom F. 255 bis 257°C.
H % N % 9,15 6,05 9,15 6,15
| C15H21ON: | C | % |
| ber.: | 77 | ,88 |
| gef.: | 77 | ,62 |
709881/103*
Auf die vorstehend beschriebene Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(D
| HO | I | C | % |
| CH3 | 79, | 33 | |
| C17H23ON: | 79, | 30 | |
| ber.: | |||
| gef.: |
farbloses Granulat Έ. 25A bis 256°C
H %
9,01 9,15
N %
5V
5,30
(II)
| CH3 CH3 | C | H N) |
farbloses Granulat F. 257 bis 259°C |
H % | N % | |
| HO | O | .: 81, .: 81, |
,90 ,82 |
• '»,77 4,80 |
||
| C20H23ON: | % | |||||
| ber > gef |
CN OO
00 (N |
7 7 |
||||
Beispiel 5
(1) Ein Gemisch aus 6,8 g 1-(1-Äthoxycarbonyl-1,2,3,6-tetrahydro-4~methylpyridin-2-yl)-1-(4-chlorphenyl)-cyclopentan
und 60 ml 47prozentiger Bromwasserstoffsäure wird 10 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird
das Reaktionsgemisch mit einer 10prozentißon wäßrigen Ilatrium-
709881/1038
hydroxidlösung alkalisch gemacht und sodann mit Benzol
extrahiert. Der Extrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und zur Entfernung des Benzols destilliert. Der Rückstand
wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 4,1 g 8-Chlor-1 ^^^,Ip^-hexahydro-^G-methano-e-methyl-J-benzazocin-1-spiro-1'-cyclopentan
als farbloses öl vom Kp. 140 bis 143°C/0,5 Torr.
| 3 ; | C | % | 8 | II % | N | % |
| ber. : | 74 | ,03 | 8 | ,04 | 5, | 08 |
| gef. : | 73 | ,84 | ,13 | 4, | 97 | |
Das erhaltene Produkt wird gemäß Beispiel 1-(5) in das entsprechende
Hydrochlorid übergeführt. Man erhält farblose feine Nadeln vom F. oberhalb 2700C, die sublimierbar sind
(nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und
Diäthyläthcr).
| • | C | % | 7 | H % | 4 | N % |
| ber. : | 65 | ,38 | 7 | ,42 | 4 | ,49 |
| gef.: | 65 | ,62 | ,57 | ,47 | ||
(2) 4 g des erhaltenen 8-Chlor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-6--methyl-3-benzazocin-1-spiro-1
'-cyclopentane werden in 40 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 5 ml
einer 37prozentigen wäßrigen Formaldehydlösung und anschließend
langsam unter Rühren und Kühlung mit Eis mit 0,7 g
709881/1036
Natriumborhydrid versetzt. Sodann wird das Gemisch eine weitere Stunde "bei Ratamt emp era tür gerührt. Anschließend
wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand nach Zusatz von Wasser mit Benzol extrahiert. Der Extrakt
wird über Kaliumcarbonat getrocknet und zur Entfernung des Benzols destilliert. Man erhält 4,1 g 8-Chlor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3,6-diraethyl-3-benzazocin-1-spiro-1'-cyclop
ent an als farbloses Öl. Dieses Produkt wird gemäß Beispiel 1-(5) in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt.
Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Diäthyläther erhält man farblose feine Nadeln vom F.
oberhalb 2700C, die sublimierbar sind.
C % E % N % ber.: 66,25 7,72 4,29
gef.: 66,46 7,7^ 4,38
Beispiel 6
Ein Gemisch aus 2,9 g 1,2,3,6-Tetrahydro-2-/T-(4-methoxyphenyl)-1-methyläthyl7-4-methylpyridin,
2,34 g Pentyljodid,
3 g Kaliumcarbonat und 20 ml Dimethylformamid wird 4 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen
und Zusatz von Wasser wird das Reaktionsprodukt mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird 2 mal mit Wasser gewaschen,
über Kaliumcarbonat getrocknet und zur Entfernung von Benzol destilliert. Man erhält 2,8 g 1,2,3,6-Tetrahydro-
709681/1036
1 -pentyl-2-zfr- (4- methoxyphenyl )-1 ~methyläthyl74-methylpyridin
als viskose Masse. Diese Masse wird mit 20 ml einer 47prozentigen
Bromwasserstoffsäure versetzt. Das Gemisch wird unter
Rühren 10 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak alkalisch gemacht,
wobei gekühlt wird. Sodann wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung
des Chloroforms destilliert. Der Rückstand wird auf eine mit Kieselgel beschickte Säule aufgesetzt und mit Chloroform eluiert.
Nach dem Abdampfen des Chloroforms aus dem Eluat erhält man 2,2 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-8-hydroxy-3-pentyl-2,6-methano-1,1,6-trimethyl-3-benzazocin
als viskose Masse. Das Produkt wird gemäß Beispiel 1-(5) in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt.
Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol
und Diäthyläther erhält man farblose feine Nadeln vom F. oberhalb 23O°C (sublimierbar).
| C2 | C | % | 9 | H % | N % |
| 71 | ,08 | 9 | ,54 | 4,14 | |
| 69 | ,95 | ,58 | 4,36 | ||
| OH52ONC1: _ | |||||
| ber.: | |||||
| gef. : |
Auf die vorstehend beschriebene Weise werden folgende Verbindungen
hergestellt:
blaßbrauneβ Granulat
F. 257 bis 2600C
| C22H28ONCl: | C % | H % | N % |
| ber.: | 73,83 | 7,89 | 3,91 |
| gef.: | 73,92 | 8,00 | 4,05 |
CH3 CH3
C22H33ON*CHC13:
C % H % ber.: 61,98 7,66 gef.: 62,02 7,89
blaßbraune Nadeln F. oberhalb 250°C
N %
3,13 3,41
Beispiel 7
Ein Gemisch aus 2,5 S 1-lthoxycarbonyl-i,2,3,6-tetrahydro-2-/T-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-äthyl7-4-methylpyridin,
1,4 g p-Toluolsulfonsäure-hydrat und 50 rol wasserfreiem Benzol
wird 2 Strandenjunter Rühren und unter Rückfluß erwärmt. Nach dem
Abkühlen wird 2 mal mit Wasser und 1 mal mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbydrogencarbonatlösung gewaschen und sodann über
Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Benzols aus dem Reaktionsgemisch erhält man 2,5 g 3-Ä'thoxycarbonyl-1,2,3,
4,5,6-hexahydro-2,6-methano-7,8,9-trimethoxy-1,1,6-trimethyl-3-benzazocin.
Das Produkt wird in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird tropfenweise zu einer Suspension von 0,8 g
Lithiumaluminiumhydrid in 5 ml Tetrahydrofuran gegeben, wobei
unter Kühlung mit Eis gerührt wird. Anschließend wird 30 Minuten
709881/1038
unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 100 ml wasserhaltigem Diäthyläther versetzt, wobei mit Eis
gekühlt und gerührt wird. Dadurch wird das überschüssige Lithiumaluminiuinhydrid
zersetzt. Anschließend wird eine lOprozentige wäßrige Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Der Überstand wird durch
Deakantieren gewonnen und mit dem verbleibenden Rückstand, der mit Diäthyläther gewaschen worden ist, vereinigt. Das Gemisch
wird über Kaliumcarbonat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Man erhält 2,0 g einer viskosen
Masse. Diese Masse wird säulenchromatographisch an Kieselgel
gereinigt und sodann aus Diäthyläther umkristallisiert. Man
erhält 1 g 1 ^^^^,o-Hexahydro-^jo-methano-^jS^-trimethoxy- .
1,1,3,6-tetramethyl-3-benzazocin als farblose Nadeln vom F. 68
bis 700C.
| C19H29O3N: | C | % | H |
%
j |
N % |
| ber.: | 71 | ,44 | 9, | 15 | 4,39 |
| gef.: | 71 | ,58 | 9, | 24 | 4,30 |
Das Produkt wird gemäß Beispiel 1-(5) in das entsprechende Hydrochlorid
übergeführt. Man erhält farblose seidige Nadeln vom F. 265 bis 2670C (beim Schmelzen tritt Schaumbildung ein).
| C19H30O3NCl: | C | % | 8 | H % | 3 | N % |
| ber.: | 64 | ,12 | 8 | 3 | ,94 | |
| gef.: | 64 | ,00 | ,50 | ,82 | ||
709881/1031
Beispiel 8
Ein Gemisch aus 5,0 g 1-(1-Ä'thoxycarbonyl-1,2,3,6-tetrahydro-4Hnethylpyridin-2-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-cyclopropan
und 11 ml Bortrifluorid-ätherat wird 3 1/2 Stunden unter Rühren auf 700C
erwärmt. Nach dem Abkühlen wird mit Benzol extrahiert. Der
2 nmi Extrakt wird 3 mal mit Eiswasser und sodann/mit einer gesättigten
wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über Kaliumcarbonat
getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Benzols erhält man 4,2 g Rückstand. Der Rückstand wird gemäß Beispiel 7 unter
Verwendung von 1,2 g Lithiumaluminiumhydrid behandelt. Man erhält 1,8 g i^^^^jo-Hexahydro^e-methano-S-inethoxy-S^-
dimethyl-3-henzazocin-i-spiro-i'-cyclopropan. Das Produkt wird
gemäß Beispiel 1-(5) in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt.
Man erhält blaßbraune Nadeln vom F, 266 bis 2680C.
| 1: | C | % | 8 | H % | 4 | N |
| ber.: | 69 | ,49 | 8 | ,23 | ,77 | |
| gef.: | 69 | ,30 | ,14 | ,65 | ||
Auf die vorstehend beschriebene Weise werden die folgenden
Verbindungen hergestellt:
farbloses Granulat
F. 240 bis 242°C (Schaumbildung beim Schmelzen)
709881/1036
- VT-
| C20H29 | O6N: | ν* /Ο | H % | N % |
| ber.: | 63,30 | 7,70 | 3,69 | |
| gef.: | 63,16 | 7,72 | 3,82 | |
| (ID | CH* CH^ </5 ^3 Xr"> |
farblos F. 251 |
||
| CH 0 | 1 .HCl CH3 |
|||
| C17H26 | ONCl: ber. |
C % : 69,01 |
H % 8,86 |
N % 4,73 |
| gef. | : 69,12 | 9,02 | 4,60 |
CH3Q,
CH3O CH3O -
CH5 CH3
CH,
—Ν
CH3
COOH
•I COOH
farblose Nadeln
F. 2650C (Zersetzung)
?N: C % H % N % ber.: 61,59 7,63 3,42 gef.: 61,38 7,62 3,43
Beispiel 9 (1) 4,2 g 4-(1-Äthoxycarbonyl~1 ^,^,ö-
-4-(4-nethoxyphenyl)-tetrahydropyran werden gemäß
Beispiel 8 behandelt. Man erhält 3,4 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-
709881/103·
. 2,6-methano-8-methoxy-3,6-diraethyl-3-benzazocin-1-spiro-4-'-tetrahydropyran
als farblose Prismen vom F. 14^9 bis
1500C (nach Umkristallisation aus Methanol).
C19H27O2N: C % E % N %
ber.: 75,71 9,03 4,65
gef.: 75,68 9,22 4-,8O
(2) Das in Form einer Base vorliegende Produkt wird in Diäthyläther
gelöst. Die Lösung wird mit einer gesättigten Lösung von Oxalsäure in Diäthyläther versetzt. Der erhaltene
Niederschlag wird aus einer Mischung von Methanol und Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält das entsprechende
Oxalat als farblose Plättchen vom F. 253°C (Zersetzung).
| C21H29O6N: |
C 0L
\j /O |
H % | N % |
| ber.: | 64-, 43 | 3,58 | |
| gef.: | 64-, 62 | 7,63 | 3,79 |
(3) Ein Gemisch aus mehr als 1 g des gemäß (1) erhaltenen Produkts und 20 g Pyridin-hydrochlorid wird 30 Minuten unter
Rühren auf einem Bad mit einer Temperatur von 2000C unter
Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und anschließend mit Ammoniak
alkalisch gemacht. Der nach Extraktion mit Benzol erhaltene Extrakt wird gründlich mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat
getrocknet und zur Entfernung dec Benzols destilliert.
709881/1036
Der Rückstand wird mit Äthanol und Toluol versetzt und destilliert, um Pyridin und die zugesetzten Lösungsmittel
zu entfernen. Sodann wird der Rückstand säulenchromatographisch
an Kieselgel gereinigt. Man erhält 0,5 g 1,2,3,4,
5,6-Hexahydro-8-hydlΌxy-2,6-methano-3,6-dimethyl-3-'benzaKocin-1-cpiro-4'-tetrahydropyran
als glasige Masse. Das Produkt wird gemäß (2) in das entsprechende Oxalat übergeführt.
Man erhält blaßbraune Nadeln vom F. 247°C (Zersetzung).
| N: | C | % | 7 | H % | 3 | N % |
| ber. : | 63 | ,64 | 7 | ,21 | 3 | ,71 |
| gef.: | 63 | ,65 | ,43 | ,68 | ||
Beispiel 10
2,9 g 1-Ithoxycea-bonyl--1 ,2,3,6-tetrahydro-2-/T-methyl-1-(3,4-methylen-dioxyphenyl
)-äthyl7-4-methylpyridin v/erden unter Verwendung
von 2,0 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat, 55 ml v/asserfrei
em Benzol und 0,7 g Lithiumalumin.iusihydrid gemäß Beispiel 7
cyclisiert und reduziert. Nach dem Umkristallisieren aus einer
Mischung von Chloroform und Hexan erhält man 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6~methario-1,1,3,6-tetramethyl-8,9-methylendioxy-3-benzazocin
als farblone Nadeln vom F. 156 bis 158°C.
| N: | C | % | 8 | H % | 5 | N % |
| ber.: | 74 | ,69 | 8 | ,48 | 5 | ,12 |
| gef.: | 74 | ,85 | A3 | ,09 | ||
709881/1036
Das erhaltene Produkt wird gemäß Beispiel 1-(5) in das entsprechende
Hydrochlorid-monohydrat vom F. 264 bis 2660C über
geführt.
| C17H24O2NCl: | C | % | 7 | H % | N % |
| ber.: | 62 | ,28 | 7 | ,99 | 4,27 |
| gef.: | 62 | ,36 | ,86 | 4,11 | |
Beispiel 11
Ein Gemisch aus 1 g 1 ^^^,^^-Hexahydro-e
1,1,6-trimethyl-3-benzazocin, 0,66 g Cinnamylchlorid, 0,3 6
Natriumiodid, 1 g Kaliumcarbonat und 20 ml Dimethylformamid
wird 3 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erwärmt. Nach dem
Abkühlen und Zusatz von Wasser wird mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird 2 mal mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat
getrocknet und zur Entfernung des Benzols destilliert. Der Rückstand wird auf eine mit Kieselgel beschickte Säule aufgesetzt
und mit Chloroform oder Chloroform/Methanol (100:1) eluiert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Eluat erhält
man 1,3 6 einer rötlich-braunen viskosen Masse. Diese Masse wird mit einer geringen Menge an Diäthyläther versetzt. Das Gemisch
wird zur Abscheidung von Kristallen stehengelassen. Die Kristalle
werden abfiltriert und aus einer Mischung von Chloroform und Hexan umkristallisiert. Man erhält 3-Cinnamyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-1,1,6-trimethyl-3-benzazocin
als hellgelbe Plättchen vom F. 86 bis 880C.
709881/1036
| N: | Π OL | H % | N % |
| ber.: | 82,95 | 8,41 | 4,03 |
| gef.: | 82,81 | 8,53 | 4,00 |
Das in Form der freien Base vorliegende Produkt wird in Methanol
gelöst und mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden
abfiltriert und aus einer Mischung von Methanol und Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält das entsprechende Hydrochlorid als
blaßgelbe Nadeln vom F. 188°C (Zersetzung).
| C24H50ONCl | .1/2H2O: | C % | H | % | . N | % |
| ber.: | 73,35 | 7, | 95 | 3 | ,56 | |
| gef.: | 73,40 | 7, | 93 | 3 | ,60 |
Die in Tabelle IV aufgeführten Verbindungen werden auf die vorstehend beschriebene Weise erhalten.
709βί1/103β
Tabelle IV
Verbindung
Aussehen F. (0C) oder
Kp.(°C/Torr)
Kp.(°C/Torr)
Analysendaten: ber.:
C(Ji); H(Ji); N(Ji).
; H(JS); W(
CH3 CH3
/ CH3
-νΓ<1
CH:
>HC1 farblose
Plättchen
oberhalb 230
( sub 1 im i erb ar )
Plättchen
oberhalb 230
( sub 1 im i erb ar )
C20H30NCl
75,09 9,45 4,38
74,99 9,40 4,53
CH3 CH
Cl
CH3
HCl farblose
!Tadeln
oberhalb 230
!Tadeln
oberhalb 230
(sublinierbar)
C19H27NCl2
67,05 8,00 4,11
66,89 8,04 4,27
3 ·?Η3 CH2CH=CH2
HCl farblose
Nadeln
oberhalb 230
Nadeln
oberhalb 230
(sublimierbar)
NCl,
66,25 7,72 66,41 7,87
4,29 4,06
CH3 CH3
farbloses
Granulat
Granulat
197 (Zersetzung)
C19H28ONCl-H2O
67,14 8,90 4,12 67,40 9,10 4,18
709881/1036
CH3 CH3
CH2CH=CH2
HCl
farblose Plättchen
237 (Zersetzung)
C18H26ONCl
70,22 8,51 4,55 70,01 8,45 4,63
CH3 CH3
r-Νχ- (CH2J3-CO-OF
COOH
, I
COOH
COOH
blaßgelbe Prismen
120 (Zersetzung)
66,79 6,64 2,88 67,00 6,70 2,99
H ACU2) y-CO~*J-
COOH
COOH
farbloses Granulat
214 (Zersetzung)
C27H31O5NFCl
64,34 6,20 2,78 64,26 6,18 2,89
Hydrochloric! von
Verbindung 7
Verbindung 7
farblose Prismen
196 - 198
C25H30ONFCl2
66,66 6,71 3,11 66,86 6,50 3,34
CH3 CH3
(CH2)3-C0-O-F
HCl
farbloses Granulat
223 - 225
C25H31ONFCl
72,18 7,51 3,37 72,23 7,61 3,53
709881/1038
CH3 CH3
(CH2J3-CO-OF
CH3 ^ -HCl
farblose Nadeln
201 - 203
C26H32NOFCl
72,62 7,74 3,26
72,65 7,72 3,47
farblose Plättchen
233 - 235
C23H30ONCl
74,27 8,13 3,76
74,25 8,13 3·72
blaßbraune Prismen
205 (zersetzung)
C22H29O5N
68,19 7,54 3,62
68,28 7,60 3,58
CH2CH=CH2
farblose !!adeln
210 (Rotverfärbung)
C23H28ONCl
74,68 7,63 3,79
74,47 7,65 3,79
farblose Nadeln
117 - 119
C28H31ON*1/4CHCl3
79,48 7,38 3,08 79,40 7,40 3,00
Hydrochlorid von Verbindung
farblose Plättchen
205 (Zer-
74,40 7,58 3,10 74,43 7,51 3,22
HCl
farblose Nadeln
256 - 258
C25H32ONCl
75,45 8,10 3,52 75,28 8,24 3,64
CH3 CH3
HCl
blaßbrauiie Nadeln
278 - 281
C24H29ON-HCl
75,08 7,88 3,65 74,92 8,00 3,69
HO
CD
CH.
'HCl
farblose Plättchen
276 - 278
C21H30ONCl
72,49 8,69 4,03 72,70 8,90 4,16
CH
1— -N
XJJD
HO
CH,
'HCl
farblose Pri smen
253 - 255
C20H30ONCl-H2O
67,87 9,11 3,95 67,69 9,23 3,92
67,87 9,11 3,95 67,69 9,23 3,92
HCl
farblose Prismen
247 (Zersetzung)
C26H32ONCl*1/2H2O
74,53 7,94 3,34 74,71 7,93 3,19
74,53 7,94 3,34 74,71 7,93 3,19
CH3 CH3
Ν:
HO
•HCl
4-0-9-S
blaßbraune Prismen
269 - 272
C29H32ONCi
78,09 7,23 3,14 77,97 7,39 3,18
Beispiel 12
Ein Gemisch aus 9,5 g 1,2,3,yl-,5,6-Hexabydro-8-hydroxy-2,6-methano-1,1,3,6-tetrainethyl-3-t>enzazocin,
das als 1-rodukt gemäß Beispiel 1-(4) erhalten wird, und 40 ml Essigsäureanhydrid v/ird
4- Stunden auf 800C erwärmt und anschließend unter vermindertem
Druck bei einer Badtemperatur von 500C zur Entfernung von Fcsigsäureanhydrid
und Essigsäure destilliert. Der Rückstand v/fu-il mit
Benzol extrahiert. Der Extrakt v/ird mehrmals mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und sodann über Katriumsulfat
getrocknet. Nach dem Abdestill.i .erei: des Benzols au« dem
Extrakt erhält man 8,9 g 8-Acetoxy-1,2,3,4,5,6-hcxahydro-2,6-methano-1,1
^,ö-tetrarnethyl^-benzazocin als viskose Masse.
Das Produkt wird gemäß Beispiel 9-(2) behandelt und aus einer
Mischung von Aceton und Diäthyläther untkristallri :.;iert. Man
erhält das entsprechende Oxalat als farbloses Granulat von: F. 1610C (Zersetzung).
C0nII00O^N: C % II % N %
20 2/ 6
ber.: 63,64 7,21 3,71
gef.: 63,48 7,16 3,62
Beispiel 13
(1) 17,32 g 1,2,3,^,5,6-Hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-1,1,6-trimethyl-3-benzazocin
und 14,4-g D--(-)-Chinasäure werden
in 150 ml 70prozentigem wäßrigem Äthanol bei erhöhter Temperatur
gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei sich feine farblose Kristalle abscheiden. Die
Kristalle werden abfiltriert, mit einer geringen Menge Äthanol gewaschen 709881/1036
und aus 90prozentigem wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält 12,5 g Prismen vom P. 250 bis ?52°C.
11,5 S Kristalle werden in 100 ml 50prozentigem wäßrigem
alkalisch gemacht Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit konzentriertem Ammoniak /.
und zur Abscheidung von Kristallen über Nacht in einem Kühlschrank
aufbewahrt. Die Kristalle werden abfiltriert und aus einer Mischung von Methanol und Chloroform umkristall:i siert.
Man erhält 6,0 g (-)-1,2,3,4-,5,6-Hexahydro-8-hydroxy~2,6-methano-1,1,6-trimethyl-3-benzazocin
als farblose Prismen vom F. oberhalb 2900C.
| C15H21OIT: | C % | H % | N % |
| ber. : | 77,88 | 9,15 | 6,05 |
| gef. : | 77,69 | 9,14- | 6,25 |
= -30,6° (C=I, Methanol)
(2) Das FiItrat in der letzten Stufe von (1) wird über Nacht
aufbewahrt, wobei sich
in einem Kühlschrank/farblose Würfel abscheiden. Die Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkx'istallisiert. Man erhält 9,8 g farbloses Granulat vom F. 2j56 bis 238°C. Die Kristalle werden in 100 ml 50prozentigem wäßrigem Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit konzentriertem v/äßrigem Ammoniak alkalisch gemacht und zur Abscheidung von Kristallen über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Die Kristalle werden abfiltriert und aus einer Mischung von Methanol und Chloroform umkristallisiert. Man erhält 4,5 g (+)-1, 2,3,4-,5,6-Hexahydro-
in einem Kühlschrank/farblose Würfel abscheiden. Die Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkx'istallisiert. Man erhält 9,8 g farbloses Granulat vom F. 2j56 bis 238°C. Die Kristalle werden in 100 ml 50prozentigem wäßrigem Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit konzentriertem v/äßrigem Ammoniak alkalisch gemacht und zur Abscheidung von Kristallen über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Die Kristalle werden abfiltriert und aus einer Mischung von Methanol und Chloroform umkristallisiert. Man erhält 4,5 g (+)-1, 2,3,4-,5,6-Hexahydro-
709881/1038
S3
8-hydroxy-2,6-methano-1,1,6-trimethyl-3-t>enzazocin als
farblose Prismen vom F. oberhalb 29O0C.
| C15H21ON: | C | % | H | % | 6 | N % |
| ber.: | --77 | ,88 | 9, | 15 | 6 | ,05 |
| gef.: | 77 | ,82 | 9, | 23 | ,24 | |
/~<x_7 p° = +30,5° (C=I, Methanol)
(3) Ein Gemisch aus 2,31 B des gemäß (1) erhaltenen (-)-1,2,3,4,5,
6-Hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-1,1,6-trimethyl-3-benzazocins,
1,53 6 Cinnamylchlorid, 0,5 β Natrium-odid, 2,0 g
Kaliumcarbonat und 50 ml Dimethylformamid wird 2 Stunden
unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch
mit Eiswasser versetzt und sodann mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird 2 mal mit Benzol gewaschen, über
Kaliumcarbonat getrocknet und zur Entfernung des Benzols destilliert. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst. Die Lösung
wird mit einer Lösung von ChIorwasserstoff in Äthanol versetzt,
wobei sich Kristalle abscheiden. Die Kristalle werden, abfiltriert und aus einer Mischung von Methanol und Äthanol
umkristallisiert. Man erhält 2,8 g (-)-3-Cinnamyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-1,1,6-trimethyl-3-benzazocinhydrochlorid
als farblose Nadeln vom F. 237 bis 2390C.
| C24H50ONCl: | C % | H % | 3 | N % | Cl | % |
| ber.: | 75,07 | 7,87 | 3 | ,65 | 9, | 23 |
| gef.: | 75,16 709881 |
7,94 /1036 |
,82 | 9, | 22 | |
(4) 2,31 g dee gemäß (2) erhaltenen (+)-1,2,3,4-,5,6-Hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-1,1,ö-trimethyl-^-benzazocins
und 1»53 g CinnamylChlorid werden gemäß (3) zu 2,9 g (+)-3-Cinaamyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-1,1,6-
trimethyl-3-benzazocin-hydrochlorid umgesetzt. Man erhält
farblose Nadeln vom F. 237 bis 2390C.
|
•
• |
C % | H | % | N % | Cl | % |
| ber.: | 75,07 | 7, | 87 | 3,65 | 9, | 23 |
| gef.: | 75,26 | 8, | 17 | 3,88 | 9, | 29 |
+29,8° (C=I, Methanol)
709881/1036
Claims (58)
- VOSSIUS · VOSS: US hlLTLPATENTANWÄLTEP. O. Box 8ΘΟ767 · 80OO München 86u.Z.: M 25O 24. Juni 1977Case: F8/C-1-363CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHATokyo,Japan"Benzazocine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate"Priorität: 24. Juni 1976, Japan, Nr. 73789/1976Patent ansr>rücheBenzazocine der allgemeinen Formel I(Din der H1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Hydroxyl-, Acyloxy-, niederen Alkyl-, niederen Alkoxy- oder .Methylendioxyrest bedeutet,709881/1036ORlQlNAL INSPECTEDη eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 ist, Rp und Ε, unabhängig voneinander niedere Alkylreste bedeuten oder direkt oder über ein Sauerstoffatom unter Bildung eines alicyclischen oder heterocyclischen Rings aneinander gebunden sind,R1. ein Wasser stoff atom, einen niederen Alkylrest, der durch einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Cycloalkyl-, Phenyl- oder Benzoylrest substituiert sein kann, oder einen gegebenenfalls durch einen Phenylrest substituierten niederen Alkenylrest bedeutet, Rt- und Rg unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste bedeuten undEn einen niederen Alkylrest oder Phenylrest bedeutet, sowie deren Salze.
- 2. 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-l,1, 3» 6-tetramethyl-3-benzazocin.
- 3. 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-l, 1,3» 6,8-pentamethyl-3-benzazocin.
- 4. 8-Chlor—1,2, 3,4,5,6-hexahydro-2, 6-methano-l, 1,3» 6-tetramethyl-3-benzazocin<.
- 5. 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-l, 1,3» 6-tetramethyl-3-benzazocin.
- 6. 1,2,3» 4,5» 6-Hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-l,1,3» 5» 6-pentamethyl-3-benzazocin.709881/1036
- 7. 8-Chlor— 1,2,3» 4,5» 6-hexahydro-2,6-methano-l, 1,3» 5f 6-pentamethyl-3-benzazocin .
- 8. It 2,3» 4» 5» 6--Hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-3» 6-dimethyl-3-benzazocin r—1-spiro-l'-cyclopentane
- 9. l»2,3»^»5f 6-Hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano~l,1,3» 4» 6-pentamethyl-3-benzazocin.
- 10. 1,2,3,4,5i 6-Hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-3» 6-dimethyl«. 3-benzazocin—1-spiro-l'-cycropropan .
- 11. 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-3» 5i 6-trimethyl-3-benzazocin -1-spiro-l'-cyclopentan.
- 12. 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-3-methyl-6-phenyl-3-benzazocin —1-spiro-l·-cyclopentan.
- 13. If 2,3,4,5f 6-Hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-l,1,3-trimethyl-6-phenyl-3-benzazocin .
- 14. 8-Chlor—1,2,3» 4,5» 6-hexahydro-2,6-methano-3-methyl-6-phenyl-3-benzazocin—^1-spiro-l'-cyclopentan .
- 15. 8-Chlor—1,2,3»4,5»6-hexahydro-2,6-methano-l,1,6-trimethyl-3-benzazocin.
- 16. 8-Chlor—1,2,3» 4,5» 6-hexahydro-2,6-methano-6-methyl-3-benzazocin —1-spiro-l·-cyclopentan.709881/1036
- 17. 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-l,1,6,8-tetramethyl-3-benzazocin .
- 18. 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-l,1,6-trimethyl-3-benzazocin.
- 19. 1,2,3,4,5,6-HexahydrO-2,6-methano-l,1,6,8-tetramethyl-3-benzazocin.
- 20. 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-l,1,6-trimethyl-3-benzazocin.
- 21. 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-6-methyl-3-benzazocin—1-spiro-l'-cyclopentan.
- 22. 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-l,1-dimethyl-6-phenyl-3-benzazocin.
- 23. 8-Chlor —1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-6-methyl-3-benzazocin—1-spiro-l'-cyclopentan.
- 24. 8-Chlor—1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3,6-dimethyl-3-benzazocin—1-spiro-l'-cyclopentan.
- 25. 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-8-hydroxy-3-pentyl-2,6-methano-If If6-trimethyl-3-benzazocin.
- 26. 3-Benzyl-l,2,3,4,5» 6-hexahydro-8-hydroxy-2,6-methanol,l,6-trimethyl-3-benzazocin .
- 27. 3-Cyclohexylmethyl-l,2,3»4,5»6-hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-1»1,6-triraethyl-3-benzazocin^709881/1036
- 28. 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-7,8,9-trimethoxy-1,1,3» o-tetramethyl^-benzazocin.
- 29. 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-8-roethoxy-3»6-dimethyl-3-benzazocin —1-spiro-l'-cyclopropan.
- 350. 8,9-Dimethyl-l, 2,3,4,5»6-hexahydro-2,6-methano-l, 1,3> 6-tetramethyl-3-benzazocin.
- 31. 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-8-methoxy-1,1,3»6-tetramethyl-3-benzazocin.
- 32. 1,2,3,4,5» 6-Hexahydro-2,6-methano-8,9,10-trimethoxy-1,1,3,6-tetΓamethyl-3-benzazocin.
- 33. 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-8-methoxy-3» 6-dimethyl-3-benzazocin—l-spiro-4'-tetrahydropyran.
- 34. 1,2,3,4,5» 6-Hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-3» 6-dimethyl-3-benzazocin —l-spiro-4'-tetrahydropyran.
- 35. 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-l,1,3»6-tetramethyl-8,9-methylendioxy—3-benzazocin> .
- 36. 3-Clnnamyl-l ,2,3,4,5,6-hexaliydro-8-hydr oxy-2,6-methanol,l,6-trimethyl-3-benzazocin .
- 37. 3-Cyclopropylmethyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-1,1,6,8-tetramethyl-3-benzazocin.
- 38. 8-Chlor —3-cyclopropylmethyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-1,1,6-trimethyl-3-benzazocin.709881/1038
- 39. 3-Allyl-8-chlor —1,2,3> 4,5» 6-hexahydro-2,6-methanol,l,6-trimethyl-3-benzazocin .
- 40. 3-Cyclopropylmethyl-l,2,3» 4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-l,1,6-triraethyl-3~benzazocin .
- 41. 3-Allyl-l,2,3,4,5»6-hexahydro-8-hydroxy-2,6-methanol,l,6-trimethyl-3-benzazocin -
- 42. 3-[4'-(4"-FlUOrPhCRyI )-4'-oxobutyl]-l,2,3»4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-l,1,6-trimethyl-3-benzazociru
- 43. 8-Chlor—3-[4f-(4"-fluojrphenyl )-4'-oxobutyl]-l,2,3»4,5,6-hexahydro--2,6-methano-l, 1,6-trimethyl-3-benzazocin.
- 44. 3-[4'-(4n-Fluorphenyl )-4'-oxobutyl]-l,2,3,4,5,6-hexahydr0-2,6-methano-l,1,6-trimethyl~3-benzazocin·.
- 45. 3-[4'-(4"-Fluorphenyl )-4'-oxobutyl]-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-l,1,6,8-tetramethyl-3-benzazocin.
- 46. 1,2,3,4,5» 6-Hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-l,1,6-trimethyl-3-phen\äthyl-3-benzazocin.
- 47. 3-Allyl-l ,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-6-methyl-3-benzazocin —1-spiro-l1-cyclopentan .709881/1038
- 48. 3-Allyl-l,2,3» 4,5» ö-hexahydro-e-hydroxy^, 6-methanol,l-dimethyl-6-phenyl~3-benzazocin.
- 49. 1»2,3»4,5» 6-Hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-1,1-dimethyl-3-phen athyl-6-phenyl-3-benzazocJ.ii.
- 50. 1,2,3f4, 5f 6-Hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-6-methyl-3-phen.äthyl-3-benzazocin —1-spiro-l'-cyclopentan.
- 51. 3-Cyclopropylmethyl-112,3»4,5»6-hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-l,l-dimethyl-6-phenyl-3-benzazocin.
- 52. 3-Cyclopropylmethyl-1,2,3» 4,5» 6-hexahydro-8-hydroxy-6-methyl-3-benzazocin—1-spiro-l'-cyclopentan.
- 53. 3-Cyclobutylmethyl-l,2,3» 4,5> 6-hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-l,1,6-trimethyl-3-benzazocin.
- 54. 3-Cinnamyl-l»2,3» 4,516-hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-6-methyl-3-benzazocin—1-spiro-l'-cyclopentan.
- 55. 3-Cinnamyl-l,2,3» 4,5» 6-hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-1»l-dimethyl-6-phenyl-3-benzazocin .
- 56. 8-Acetoxy-l,2,3»4,5»6-hexahydro-2,6-methano-l,1,3»S-tetramethyl-3-benzazocin.709881/1038-β- 1728643
- 57· Verfahren zur Herstellung der Benzazocine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II(Ri)■l'nin der R^, R2, IU, Rr, Rg1 Ro und η die vorstehende Bedeutung haben, unter alkalischen Bedingungen hydrolysiert und das Hydrolysat mit einer Mineralsäure behandelt, (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IIRo R3^COOC2H5V RR7in der R1, Rp, R^, R,-, R^, Rn und n die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Mineralsäure behandelt,(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IIR^ J*3 /COOC2H5 (II) 5R6709881^7031in der R1, Rp, R** ^» ^g» ^7 un(* n die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Borhalogenid umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt hydrolysiert, (d) eine Verbindung der allgemeinen Formel IIIRo Rx (III)(R1)l>nin der R^, Rp» R^, Rc, Rg, Ro und η die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formelin der R1 ^, mit Ausnahme von Wasserstoff die gleiche Bedeutung wie R1, hat und X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt, (e) eine Verbindung der allgemeinen Formelin der R1, R2, R^, R^, R6, R7 und η die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel709881/1036in der R1 ^ die vorstehende Bedeutung hat und X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt und anschließend das Reaktionsprodukt mit einer Mineralsäure behandelt, (f) eine Verbindung der allgemeinen Formel IIIRo R(III)in der R,, Ep, R3., R1-, R^-, R7 und η die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Carbonsäure der allgemeinen FormelR'4C00Hin der R 1^ die vorstehende Bedeutung hat, oder einem reaktiven Derivat dieser Verbindung umsetzt und das erhaltene N-Acylderivat reduziert,
(g) eine Verbindung der allgemeinen Formel III(III)in der R^, Rp, R,, R^, Rg, R7 und η die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Aldehyd der allgemeinen FormelR'4CHO709881/1031in der H\ die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt und dieerhaltene Verbindung reduziert,(h) eine Verbindung der allgemeinen Formel IVCOOC2H5R7 R6in der ILi, Rp» R^» Kn Ec, Rr7 und η die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Metallhydrid umsetzt oder (i) eine Verbindung der allgemeinen Formel II' R6
R7in der Rp R2, R?, Rr, Rg, R^ und η die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Metallhydrid umsetzt und das Reaktionsprodukt durch Behandlung mit einer Mineralsäure cyclisiert und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ein Salz überführt. - 58. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1.709881/1036
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP51073789A JPS5919542B2 (ja) | 1976-06-24 | 1976-06-24 | ベンズアゾシン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2728643A1 true DE2728643A1 (de) | 1978-01-05 |
Family
ID=13528299
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19772728643 Withdrawn DE2728643A1 (de) | 1976-06-24 | 1977-06-24 | Benzazocine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4166174A (de) |
| JP (1) | JPS5919542B2 (de) |
| DE (1) | DE2728643A1 (de) |
| FR (1) | FR2355831A1 (de) |
| GB (1) | GB1563745A (de) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0454115Y2 (de) * | 1985-01-18 | 1992-12-18 | ||
| US4731366A (en) * | 1986-08-05 | 1988-03-15 | Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. | Discorhabdin compositions and their methods of use |
| JPS6359848U (de) * | 1986-10-07 | 1988-04-21 | ||
| JPH033554U (de) * | 1989-05-30 | 1991-01-14 | ||
| US8859580B2 (en) * | 2007-11-16 | 2014-10-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Aryl- and heteroarylcarbonyl derivatives of benzomorphanes and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use |
| WO2009100872A1 (en) * | 2008-02-12 | 2009-08-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Urea derivatives of benzomorphanes and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use |
| EP2288596B1 (de) | 2008-05-13 | 2016-11-30 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Alizyklische carboxylsäurederivate von benzomorphanen, entsprechende gerüste, medikamente mit solchen verbindungen und ihre verwendung |
| WO2013025664A1 (en) | 2011-08-17 | 2013-02-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Indenopyridine derivatives |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3639407A (en) * | 1965-05-05 | 1972-02-01 | Geigy Chem Corp | Novel 1 2 3 4 5 6-hexahydro-6-phenyl-2 6-methano-3-benzazocines |
| US3449332A (en) * | 1967-02-27 | 1969-06-10 | Geigy Chem Corp | Novel methanobenzazocines and processes |
| US3634433A (en) * | 1967-06-07 | 1972-01-11 | Sumitomo Chemical Co | Process for producing 6 7-benzomorphane derivatives of amine type useful as analgesics |
| US3639410A (en) * | 1968-07-26 | 1972-02-01 | Sterling Drug Inc | 1 2 3 4 5 6 - hexahydro - 8 - substituted-6-alkyl-11-(h or a lkyl) - 26-methano-3-benzazocines |
| US3833595A (en) * | 1968-12-26 | 1974-09-03 | Sumitomo Chemical Co | 2-aroylalkyl benzomorphans |
| US3631051A (en) * | 1969-05-28 | 1971-12-28 | Sumitomo Chemical Co | Process for producing 2-substituted 6 7-benzomorphan derivatives |
| US3823149A (en) * | 1970-06-04 | 1974-07-09 | N Albertson | 3a,4,5,9b-tetrahydro-3,5-ethanonaphth(2,1-d)oxazol-2(3h)-ones |
| US3793332A (en) * | 1972-05-22 | 1974-02-19 | Sumitomo Chemical Co | 2-cyano alkylbenzomorphan derivatives and salts thereof |
| CA1010031A (en) * | 1972-10-31 | 1977-05-10 | Kentaro Tamaki | 6,7-benzomorphan derivatives |
| JPS551257B2 (de) * | 1972-11-22 | 1980-01-12 | ||
| US4022789A (en) * | 1975-11-20 | 1977-05-10 | Sterling Drug Inc. | Dichlorocyclopropylmethyl-benzazocines |
-
1976
- 1976-06-24 JP JP51073789A patent/JPS5919542B2/ja not_active Expired
-
1977
- 1977-06-13 US US05/806,263 patent/US4166174A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-06-16 GB GB25326/77A patent/GB1563745A/en not_active Expired
- 1977-06-24 FR FR7719458A patent/FR2355831A1/fr active Granted
- 1977-06-24 DE DE19772728643 patent/DE2728643A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2355831B1 (de) | 1980-04-04 |
| FR2355831A1 (fr) | 1978-01-20 |
| GB1563745A (en) | 1980-03-26 |
| US4166174A (en) | 1979-08-28 |
| JPS52156868A (en) | 1977-12-27 |
| JPS5919542B2 (ja) | 1984-05-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2411382B2 (de) | 2-Tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphane, Verfahren zur Herstellung und deren Verwendung | |
| DE2062001C2 (de) | 1,2,3,4-Tetrahydro-4-phenylisochinolin-Derivate, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutisches Präparat | |
| DE2141598A1 (de) | Benzolderivate | |
| DE2002840A1 (de) | 2,3,5-trisubstit,-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphane und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2105743B2 (de) | benzomorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung | |
| DE2708913A1 (de) | Benzoylpiperidyalkyl-indole und verwandte verbindungen | |
| DE2728643A1 (de) | Benzazocine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate | |
| DE2504250A1 (de) | Tetrahydroisochinolin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE1795639A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Benzyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridinen | |
| DE2044172C3 (de) | Pyrrolderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| DE3118521A1 (de) | Dibenzo(de,g)chinolin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von erkaeltungskrankheiten und allergien | |
| DE2708110A1 (de) | Pyrrolbenzoxaaza-alkane | |
| DE2418806A1 (de) | Alpha-alkylbenzyllactamimide | |
| DE2103550C3 (de) | 2-Benzoylalkyl-6,7-benzomorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate | |
| DE2840786C2 (de) | ||
| DE2230154A1 (de) | N-(heteroaryl-methyl)-6,14-endoaetheno7alpha-hydroxyalkyl-tetrahydro-nororipavine und -thebaine, deren hydrierungsprodukte und saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung | |
| DE2132810A1 (de) | Indenopyrrolderivate und ihre Salze,Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipraeparate | |
| DE2550163C2 (de) | Neue Derivate des [1,4]Oxathiino[2,3-c]pyrrols, deren Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen | |
| DE2707658A1 (de) | Neue iminoverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE3103080A1 (de) | "spiro (dihydrobenzofuran-piperidine und -pyrrolidine)" | |
| DE2431201A1 (de) | 4-aryldecahydro-1h-pyrrolo eckige klammer auf 3,4-f eckige klammer zu chinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| DE1445153A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzazocinderivaten | |
| DE2521519A1 (de) | Substituierte 9,10-dihydroanthracen- 9,10-imine und heterocyclische (aza) analoge davon und verfahren zur herstellung dieser verbindungen | |
| DE2002864A1 (de) | 2,3,5,9-tetrasubstit.-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphane und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2158468A1 (de) | Neue Imidazolin-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OAM | Search report available | ||
| OC | Search report available | ||
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |