AT371447B - Verfahren zur herstellung von neuen cis-4aphenylisochinolinderivaten und ihren saeureadditionssalzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen cis-4aphenylisochinolinderivaten und ihren saeureadditionssalzenInfo
- Publication number
- AT371447B AT371447B AT86679A AT86679A AT371447B AT 371447 B AT371447 B AT 371447B AT 86679 A AT86679 A AT 86679A AT 86679 A AT86679 A AT 86679A AT 371447 B AT371447 B AT 371447B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- formula
- radical
- acid addition
- compounds
- cis
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1(2H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1 VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 4
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 2
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZPMIAHXKKWIMH-AUSIDOKSSA-N (4as,8as)-2-benzoyl-4a-(3-methoxyphenyl)-3,4,5,7,8,8a-hexahydro-1h-isoquinolin-6-one Chemical compound COC1=CC=CC([C@@]23[C@@H](CN(CC2)C(=O)C=2C=CC=CC=2)CCC(=O)C3)=C1 VZPMIAHXKKWIMH-AUSIDOKSSA-N 0.000 description 1
- IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNC=CC2=C1 IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- -1 phenylalkyl ether Chemical compound 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
- C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen cis-4a-Phenylisochinolinderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin Rl für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Rest der Formel
EMI1.2
wobei R 2 und Rs unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, einen Rest der Formel
EMI1.3
wobei m eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, einen Rest der Formel
EMI1.4
wobei n 1 oder 2 bedeutet, oder einen Rest der Formel
EMI1.5
EMI1.6
<Desc/Clms Page number 2>
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel
EMI2.1
worin R, obige Bedeutung hat und R 5 eine Hydroxyschutzgruppe ist, die Hydroxyschutzgruppe Rs abspaltet und die so erhaltene Verbindung der Formel (I) gegebenenfalls in ihre optischen Antipoden trennt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ihr Säureadditionssalz überführt.
Das Verfahren kann nach für die Abspaltung von Schutzgruppen bei analogen phenolischen Derivaten bekannten Methoden erfolgen. Rs kann beispielsweise eine Schutzgruppe sein, die bei der Hydrolyse abgespalten werden kann. Es kann sich hiebei um eine Gruppe der Formel R6S02-'worin R6 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, oder Phenyl oder p-Alkylphenyl mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, insbesondere p-Tolyl, bedeutet, handeln. Die Hydrolyse kann nach für die Hydrolyse ähnlicher Sulfonsäureester bekannten Methoden durchge-
EMI2.2
B.100 C.
Verbindungen der Formel (VI), worin Rs für R6SO2- steht, können durch eine nucleophile Substitution nach an sich bekannten Methoden aus Verbindungen der Formel
EMI2.3
worin R 1 und R. obige Bedeutung besitzen und R, einen austauschbaren Rest bedeutet, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (VII), worin R7 für RSOO-steht, können durch Reaktion einer Verbindung der Formel
EMI2.4
worin R obige Bedeutung besitzt, mit R 6 SO 2 Cl nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
<Desc/Clms Page number 3>
Die-OSO R-Gruppe in Stellung C des Endproduktes und die Hydroxygruppe in Stellung C, des Ausgangsproduktes besitzen im allgemeinen die gleiche Konfiguration.
Verbindungen der Formel (VIII) können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel
EMI3.1
worin R obige Bedeutung besitzt, auf an sich bekannte Weise reduziert.
Verbindungen der Formel (IX) können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel
EMI3.2
worin R. eine Gruppe bedeutet, die unter den Bedingungen der Ätherspaltung abgespalten wird, auf an sich bekannte Weise in 2-Stellung alkyliert und aus den erhaltenen Verbindungen R, abspaltet.
Die Ätherspaltung kann nach für die Dealkylierung von Phenylalkyläther bekannten Methoden durchgeführt werden, z. B. können Lewissäure, wie Bortribromid oder Aluminiumtrichlorid, oder starke Mineralsäuren, wie Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, verwendet werden. Geeignete Temperaturen liegen hiebei zwischen-20 und +300C. Ein geeignetes inertes Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, kann anwesend sein. Die Ketogruppe im Ausgangsmaterial der Formel (X) wird vor der Alkylierung geschützt. Die Schutzgruppe wird während der Ätherspaltung oder während des Aufbereitungsverfahrens abgespalten. Die Ketogruppe kann in Form eines offenkettigen oder cyclischen Ketals, Thiooxoketals oder Thioketals geschützt werden, wobei die offene Kette oder der cyclische Teil beispielsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kann.
Solche geschützte Formen können auf an sich bekannte Weise freigesetzt werden. Findet die Freisetzung unter sauren Bedingungen statt, so erfolgt sie beispielsweise gleichzeitig mit der Dealkylierung mit einer starken Säure.
Verbindungen der Formel (X) können erhalten werden, indem man aus Verbindungen der Formel
EMI3.3
<Desc/Clms Page number 4>
worin R, obige Bedeutung hat und R, für eine Aminoschutzgruppe steht, die Aminoschutzgruppe nach an sich bekannten Methoden abspaltet.
Die Verbindungen der Formel (XI) können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel
EMI4.1
worin Rg obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel
EMI4.2
worin Re obige Bedeutung hat und Y Lithium oder MgHal bedeutet, wobei Hal für Chlor, Brom oder
Jod steht, in Gegenwart eines Kupfersalzes bei Temperaturen von-60 bis 0 C umsetzt.
Die Reaktion kann nach einer für eine kupferinduzierte 1, 4-Addition an einem a, ss-ungesättig- ten Keton bekannten Methode durchgeführt werden. Das verwendete Kupfersalz ist beispielsweise
Kupfer (I) Jodid. Vorzugsweise ist bei der Reaktion Hydrochinon anwesend. Die Reaktion findet übli- cherweise bei Temperaturen von-43 bis 0 C statt. Die Reaktion findet üblicherweise in einem iner- ten Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, statt.
Insoweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht besonders beschrieben wurde, sind diese bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden oder in Analogie zu den vor- liegend beschriebenen Verfahren oder zu bekannten Verfahren hergestellt und gereinigt wer- den.
Die Verbindungen der Formel (I) können in racemischer oder optisch aktiver Form vorlie- gen. Die optisch aktiven Formen können auf an sich bekannte Weise, wie fraktionierte Kristallisation der diastereomeren Salze hergestellt werden. Nach einer üblichen Methode können Verbindungen der Formel (XI) über den Weg ihrer diastereomeren Salze mit (+) oder (-)-Weinsäure aufgetrennt werden. Die optisch aktiven Verbindungen der Formel (I) können, wie oben angeführt, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können in freier Form als Base oder in Form ihrer Additionssalze mit Säuren vorliegen. Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen oder umgekehrt. Geeignete Säuren für sie Salzbildung sind Fumarsäure und Weinsäure. Die Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze weisen im Tierversuch interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf. Sie können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere besitzen sie analgetische Eigenschaften, auf Grund derer sie zur Behandlung von Schmerzen verschiedenster Genese verwendet werden können. Überdies besitzen sie auch eine Wirkung auf das Zentralnervensystem und sind auf Grund dieser Wirkung als Antidepressiva, Tranquilizer und Schlafmittel geeignet.
Die Verbindungen der Formel (I) können allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden. Die Arzneiformen, beispielsweise eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden.
In den folgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Sofern nicht anders angegeben, liegen alle erhaltenen Verbindungen in racemischer Form vor.
Beispiel 1 : (4aRS, 6RS, 8aRS)-6-Azidodecahydro-4a- (3-hydroxyphenyl)-2-methyl-cis-isochinolin (4aRS, 6RS, 8aRS) - 6 - Azidodecahydro-4a- (3-p-tosyloxyphenyl) -2-methyl-cis-isochinalin wird in 10 ml 2 N methanolischer Kaliumhydroxydlösung gelöst, 60 min gekocht, nach Zufügen von 20 ml Toluol und 20 ml Wasser mit Kohlendioxyd auf einen PH-Wert zwischen 8 und 10 eingestellt, verteilt, die organischen Phasen eingedampft und der Rückstand aus 2-Propanol kristallisiert. Man erhält die Titelverbindung als farblose Kristalle.
Fp. 198 (Zers.).
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
Ein Gemisch von 600 ml absolutem Tetrahydrofuran, 112, 2 g 3-Bromanisol und 661 mg
Hydrochinon wird unter Stickstoff bei-65 mit 278 ml 2, 2 N Butyllithiumlösung versetzt,
30 min bei -500 gehalten, mit 57, 13 g Kupfer (I) Jodid versetzt, 60 min bei -430 gerührt, mit 51, 06 g (+) -1, 3, 4, 7, 8, 8a-Hexahydro-2-methyl-6 (2H) -isochinolin vermischt, während
2 h auf 00 aufgewärmt und während 16 h bei 0 ausreagieren gelassen.
Nach Versetzen des erhaltenen Reaktionsgemisches mit 1, 2 1 Wasser und 79, 28 g Ammoniumsulfat wird das
Produkt mit Toluol extrahiert, der erhaltene ölige Eindampfrückstand an Kieselgel mit Äthylacetat chromatographiert und anschliessend aus Methanol kristallisiert. Man erhält farblose Kristalle von 2-Benzoyloctahydro-4a- (3-methoxyphenyl)-cis-6 (2H)-isochinolinon,
Fp. : 780. b) Octahydro-4a- (3-methoxyphenyl)-cis-6 (2H)-isochinolinon
36, 35 g 2-Benzoyloctahydro-4a- (3-methoxypheny1) -cis-6 (2H) -isochinolinon, 100 ml Butanol,
33, 1 ml zirka 37%ige wässerige Salzsäure und 66, 9 ml Wasser werden vermischt und
40 h unter Rückfluss gekocht.
Die saure Reaktionslösung wird mit Hexan extrahiert, mit wässerigem Ammoniak basisch gestellt, mit Methylenchlorid extrahiert und die Methylen- chloridphasen eingedampft. Man erhält die Titelverbindung als zähes Öl. das als Hydro-
EMI5.2
: 1300.25, 93 g Octahydro-4a- (3-methoxyphenyl)-cis-6 (2H)-isochinolinon werden mit 100 ml Benzol, 11, 2 ml Äthylenglykol und 8, 1 ml Methansulfonsäure vermischt und 3 h unter Wasserabscheidung gekocht. Nach Basischstellen mit wässerigem Ammoniak wird mit Methylenchlorid extrahiert und eingedampft. Dies ergibt Octahydro-4a- (3-methoxyphenyl)-cis-6 (2H)- - isochinolinonketal.
Das Ketal wird anschliessend zur Titelverbindung alkyliert, indem man es in 50 ml absolutem Methanol und 13, 91 ml Triäthylamin löst, bei 00 mit 7, 46 ml Methyljodid versetzt und 1 h bei 22 ausreagieren lässt.
EMI5.3
von 28, 44 ml Bortribromid in 100 ml Methylenchlorid versetzt, 30 min bei 00 gerührt, bei-40 mit 50 ml absolutem Methanol versetzt, die Reaktionslösung eingedampft, der
Rückstand in 150 ml Dioxan und 200 ml Wasser gelöst, 1 h bei 400 gerührt, zwischen wässerigem Ammoniak und Methylenchlorid verteilt, die organischen Phasen an Kieselgel mit einem Gemisch Methylenchlorid/Methanol/konz. wässerigem Ammoniak (94/4, 5/0, 5) chromatographiert und die beim Eindampfen erhaltene Titelverbindung aus 2-Propanol kristallisiert.
Fp. : 1750. e) (4aRS, 6SR, 8aRS)-und (4aRS, 6RS, 8aRS)-Decahydro-6-hydroxy-4a- (3-hydroxyphenyl)-2-methyl- - cis-isochinolin
25, 94 g Octahydro-4a-(3-hydroxyphenyl)-2-methyl-cis-6(2H)-isochinolinon werden in
200 ml Methanol suspendiert, bei 00 unter Rühren mit 5, 68 g Natriumborhydrid versetzt und 26 h bei 220 ausreagieren gelassen. Nach Zufügen von 50 ml Aceton bei 00, 39, 6 g Ammoniumsulfat und 200 ml Wasser wird die Reaktionslösung mit einem Ge- misch Methylenchlorid/Äthanol (80/20) extrahiert, die organische Phase eingedampft und der Rückstand nach Vermischen mit 19, 02 g p-Toluolsulfonsäurehydrat und 200 ml Äthanol bei 00 kristallisiert. Man erhält so das kristalline p-Toluolsulfonat des unpolareren (4aRS, 6SR, 8aRS)-Epimeren der Titelverbindung. Fp. : 253 .
Das polarere Epimere der Titelverbindung lässt sich aus dem Mutterlaugenrückstand gewin- nen, indem dieser zwischen wässerigem Ammoniak und Methylenchlorid/Äthanol (80/20) verteilt und an Kieselgel mit einem Gemisch Methylenchlorid/Methanol/konz. wässerigem
Ammoniak (80/18/2) chromatographiert wird.
Man erhält so das polarere (4aRS, 6RS, 8aRS)-Epime- re als farbloses, amorphes Pulver, welches sich bei zirka 1100 verflüssigt.
<Desc/Clms Page number 6>
f) (4aRS, 6RS, 8aRS) -Decahydro-2-methyl-6-p-tosyloxy-4a - (3-p-tosyloxyphenyl) -cis-isochinolin
4, 336 g polares (4aRS, 6RS, 8aRS)-Decahydro-6-hydroxy-4a- (3-hydroxyphenyl)-2-methyl-cis-iso- chinolin-p-toluolsulfonat, 10 ml absolutes Pyridin und 4,29 g p-Toluolsulfonylchlorid werden unter Stickstoff bei 00 vermischt und 16 h bei 220 gerührt. Anschliessend werden 20 ml Toluol und 20 ml 2 N wässerige Natriumcarbonatlösung zugefügt, 15 min bei 220 weiter- gerührt, mit Toluol nachextrahiert und die organischen Phasen eingedampft.
g) (4aRS, 6RS, 8aRS)-6-Azidodecahydro-4a- (3-p-tosyloxyphenyl)-2-methyl-cis-isochinolin
Das oben erhaltene amorphe Pulver (Bis-Tosylat) wird in 10 ml absolutem Dimethylsulfoxyd gelöst, mit 1, 3 g Natriumazid vermischt, 16 h unter Stickstoff bei 700 gerührt, zwischen Toluol und 2 N wässerigem Natriumcarbonat verteilt und die organischen Phasen einge- dampft.
Analog Beispiel 1 können auch folgende Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden :
EMI6.1
chinolin, Fp. : 1500 (Zers.)
EMI6.2
chinolin, Fp. : 164 (Zers.)
EMI6.3
Claims (1)
- chinolin, Fp. : 190 (Zers.) PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen cis-4a-Phenylisochinolinderivaten der allgemeinen Formel EMI6.4 worin R, für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Rest der Formel EMI6.5 wobei R 2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, einen Rest der Formel EMI6.6 wobei m eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, einen Rest der Formel <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 wobei n 1 oder 2 bedeutet, oder einen Rest der Formel EMI7.2 wobei p l oder 2 und R,. Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkoxy oder Niederalkyl, Amino oder di (Niederalkyl)-amino, wobei der Alkylrest je 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet, steht,als Racemat oder in Form ihrer optischen Antipoden und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel EMI7.3 worin Rl obige Bedeutung hat und R, eine Hydroxyschutzgruppe ist, die Hydroxyschutzgruppe Rs abspaltet und die so erhaltene Verbindung der Formel (I) gegebenenfalls in ihre optischen Antipoden trennt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ihr Säureadditionssalz überführt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT86679A AT371447B (de) | 1977-05-24 | 1979-02-06 | Verfahren zur herstellung von neuen cis-4aphenylisochinolinderivaten und ihren saeureadditionssalzen |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT369177A AT371445B (de) | 1977-05-24 | 1977-05-24 | Verfahren zur herstellung von neuen cis-4a-phenyl-isochinolinderivaten und ihren saeureadditionssalzen |
| AT86679A AT371447B (de) | 1977-05-24 | 1979-02-06 | Verfahren zur herstellung von neuen cis-4aphenylisochinolinderivaten und ihren saeureadditionssalzen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA86679A ATA86679A (de) | 1982-11-15 |
| AT371447B true AT371447B (de) | 1983-06-27 |
Family
ID=3554060
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT369177A AT371445B (de) | 1977-05-24 | 1977-05-24 | Verfahren zur herstellung von neuen cis-4a-phenyl-isochinolinderivaten und ihren saeureadditionssalzen |
| AT86779A AT371448B (de) | 1977-05-24 | 1979-02-06 | Verfahren zur herstellung von neuen cis-4a-phenyl -isochinolin-derivaten und ihren saeureadditionssalzen |
| AT86579A AT371446B (de) | 1977-05-24 | 1979-02-06 | Verfahren zur herstellung von neuen cis-4aphenylisochinolinderivaten und ihren saeureadditionssalzen |
| AT86679A AT371447B (de) | 1977-05-24 | 1979-02-06 | Verfahren zur herstellung von neuen cis-4aphenylisochinolinderivaten und ihren saeureadditionssalzen |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT369177A AT371445B (de) | 1977-05-24 | 1977-05-24 | Verfahren zur herstellung von neuen cis-4a-phenyl-isochinolinderivaten und ihren saeureadditionssalzen |
| AT86779A AT371448B (de) | 1977-05-24 | 1979-02-06 | Verfahren zur herstellung von neuen cis-4a-phenyl -isochinolin-derivaten und ihren saeureadditionssalzen |
| AT86579A AT371446B (de) | 1977-05-24 | 1979-02-06 | Verfahren zur herstellung von neuen cis-4aphenylisochinolinderivaten und ihren saeureadditionssalzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (4) | AT371445B (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5776945A (en) * | 1995-07-20 | 1998-07-07 | Toray Industries, Inc. | 4A-aryldecahydroisoquinoline compound and medicinal use of the same |
-
1977
- 1977-05-24 AT AT369177A patent/AT371445B/de not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-02-06 AT AT86779A patent/AT371448B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-02-06 AT AT86579A patent/AT371446B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-02-06 AT AT86679A patent/AT371447B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA86679A (de) | 1982-11-15 |
| AT371445B (de) | 1983-06-27 |
| ATA86579A (de) | 1982-11-15 |
| AT371448B (de) | 1983-06-27 |
| ATA369177A (de) | 1982-11-15 |
| AT371446B (de) | 1983-06-27 |
| ATA86779A (de) | 1982-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2111071A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen | |
| EP0146080B1 (de) | Verfahren zur Racematspaltung bicyclischer Imino-alpha-carbonsäureester | |
| EP0280269B1 (de) | 3-Amino-dihydro-[1]-benzopyrane und Benzothiopyrane | |
| DD235872A5 (de) | Verfahren zur herstellung von benzo-(pyrano und thiopyrano)-pyridine | |
| EP0425906A2 (de) | Substituierte Cycloalkano[b]dihydroindol- und -indolsulfonamide | |
| EP0252005A1 (de) | Hydrierte 1-Benzooxacycloalkyl-pyridincarbonsäureverbindungen | |
| DE60004126T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-(N,N-dimethylamino)-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptan und ihre pharmazeutisch akzeptierbaren Säure-Additions-Salze | |
| DE2628570A1 (de) | 10- eckige klammer auf omega- (benzoylpiperidinyl)-alkyl eckige klammer zu phenothiazine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| WO2004101540A2 (de) | Verfahren zur herstellung von phenylessigsäurederivaten | |
| NL8001981A (nl) | Benzoxepinederivaat en farmaceutische preparaten op basis daarvan. | |
| AT371447B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen cis-4aphenylisochinolinderivaten und ihren saeureadditionssalzen | |
| EP0064685A1 (de) | Dibenzo(de,g)chinolin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2225765A1 (de) | 3- eckige Klammer auf 2-(4-Phenyl-lpiperazinyl)-äthyl eckige Klammer zu -indoline | |
| DE112020001032T5 (de) | Verfahren zur Herstellung von Levoamphetamin | |
| DE2118315B2 (de) | 2-(lH>Chinazolinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2655150A1 (de) | Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung | |
| CH625789A5 (de) | ||
| DE2755727A1 (de) | Derivate des 1,2,4-triazolidin- 2,5-dions, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE2747987C2 (de) | ||
| EP0102929B1 (de) | Propylamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung | |
| DE1810341A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroisochinolin-Derivaten | |
| AT264526B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydroisochinolinderivaten sowie von Säureadditionssalzen davon | |
| CH619937A5 (en) | Process for the preparation of novel cis-4a-phenyl- isoquinolines | |
| DE881662C (de) | Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylaethern von Diarylcarbinolen | |
| DE614703C (de) | Verfahren zur Darstellung von 1- (3, 4, 5-Trialkoxyphenyl)-6, 7-dialkoxyisochinolinen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| UEP | Publication of translation of european patent specification | ||
| EEIH | Change in the person of patent owner | ||
| REN | Ceased due to non-payment of the annual fee |