JPS6032628B2 - シクロヘキサノール誘導体 - Google Patents
シクロヘキサノール誘導体Info
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- JPS6032628B2 JPS6032628B2 JP51093549A JP9354976A JPS6032628B2 JP S6032628 B2 JPS6032628 B2 JP S6032628B2 JP 51093549 A JP51093549 A JP 51093549A JP 9354976 A JP9354976 A JP 9354976A JP S6032628 B2 JPS6032628 B2 JP S6032628B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
本発明はシクロヘキサノール誘導体、さらに詳しくは、
鎮痛作用を有する２一〔（ジメチルアミノ）（３−ピリ
ジル）メチル〕シクロヘキサノ−ルおよびその関連化合
物に関する。 米国特許第２，７６７，１８５号には、式：〔式中、ｎ
は３〜５の整数：Ｒはフェニル基；ＮＲ室は、Ｎーメチ
ルーＮーアルキルアミ／、Ｎ−メチル一Ｎーアラルキル
アミノ、ピベリジノ、モルホリノ、ピロリジノおよびＮ
′−アルキルピベラジ／基なる群から選ばれる第２級ア
ミノ基を意味する〕 ＼で示されるあ
る種のアミノサィクラノール化合物が記載されている。 これらの化合物はペンザルシクラノンと適当な第２級ア
ミンを反応させ、ついで還元して製造される。′この特
許における生成物であるＮ′−アルキルピベラジン化合
物は、これを中間体として対応するへキサヒドロベンズ
ヒドリルピベラジン（この化合物の第４級塩は強力な鏡
壷剤であるといわれている）の製造に有用である。この
有用性はさらに米国特許第２，７４＆１２６号に記載さ
れている。バルツリイら〔母ｌｔｚｌｙｅｔａｌへＪ．
Ａ．Ｃ．Ｓへ ７７巻、６２４頁（１９５９王）〕も、
第２級アミンとペンザルシクラノンを反応させ、ついで
還元してアミノサィクラノールが得られることを記載し
ている。 フイスゲンら〔Ｈｕｉｓ舞ｎｅｔａｌ．、Ｃｈｅｍ．茂
ｒ．、ｌｏｌ巻、２０４３頁（１９６２王）〕は、Ｃー
フェニルニトロンをシクロベンテンまたはシクロヘキセ
ンに付加させて対応するインキサゾリジンを得、シクロ
ベンテンの場合は還元するとＱーメチルアミノベンジル
シクロベンタノールが得られることを記載している。ペ
ンギー特許第７９７，８２７号（１９７３年１０月５日
）はペンジルアミンサィクラノール同族体について開示
している。 本発明はその第１の態様として、式： 〔式中、Ｒは水素；ＲＩはメチル；Ｒ２はメチルまたは
エチルを意味する〕で示される化合物およびその医薬上
許容される酸付加塩を提供するものである。 この化合物の遊離塩基形のものは無色〜黄色の油または
固体であり、実質的に水不溶性で、一般に、エーテル、
ベンゼン、ヘキサン、アセトン、ピリジンのような有機
溶媒に可溶性である。 該化合物の酸付加塩は、一般に、白色または灰白色の固
体で、水にかなり溶解する。後記の方法によって得られ
る該化合物を、赤外分析、紫外線分析および核磁気共鳴
スペクトル分析（ＮＭＲ）で試験したところ、前記の構
造を有することが示された。さらに、出発物質の性質、
元素分析および得られた生成物と共に、前記の物性は、
構造が前記のとおりであることを裏付ける。本発明の第
２の態様は、必要に応じて、溢血動物に薬効量の式〔１
〕の化合物を投与することからなる溢血動物に鎮痛作用
を生じさせる方法を提供するものである。 また、本発明の第３の態様は、式〔１〕の化合物または
その医薬上許容される酸付加塩および医薬担体からなる
温血動物に投与するのに適した医薬組成物を提供するも
のである。 式〔１〕の化合物合成用の出発物質、すなわち、２一（
３−ピリジルメチレン）シクロヘキサノン
鎮痛作用を有する２一〔（ジメチルアミノ）（３−ピリ
ジル）メチル〕シクロヘキサノ−ルおよびその関連化合
物に関する。 米国特許第２，７６７，１８５号には、式：〔式中、ｎ
は３〜５の整数：Ｒはフェニル基；ＮＲ室は、Ｎーメチ
ルーＮーアルキルアミ／、Ｎ−メチル一Ｎーアラルキル
アミノ、ピベリジノ、モルホリノ、ピロリジノおよびＮ
′−アルキルピベラジ／基なる群から選ばれる第２級ア
ミノ基を意味する〕 ＼で示されるあ
る種のアミノサィクラノール化合物が記載されている。 これらの化合物はペンザルシクラノンと適当な第２級ア
ミンを反応させ、ついで還元して製造される。′この特
許における生成物であるＮ′−アルキルピベラジン化合
物は、これを中間体として対応するへキサヒドロベンズ
ヒドリルピベラジン（この化合物の第４級塩は強力な鏡
壷剤であるといわれている）の製造に有用である。この
有用性はさらに米国特許第２，７４＆１２６号に記載さ
れている。バルツリイら〔母ｌｔｚｌｙｅｔａｌへＪ．
Ａ．Ｃ．Ｓへ ７７巻、６２４頁（１９５９王）〕も、
第２級アミンとペンザルシクラノンを反応させ、ついで
還元してアミノサィクラノールが得られることを記載し
ている。 フイスゲンら〔Ｈｕｉｓ舞ｎｅｔａｌ．、Ｃｈｅｍ．茂
ｒ．、ｌｏｌ巻、２０４３頁（１９６２王）〕は、Ｃー
フェニルニトロンをシクロベンテンまたはシクロヘキセ
ンに付加させて対応するインキサゾリジンを得、シクロ
ベンテンの場合は還元するとＱーメチルアミノベンジル
シクロベンタノールが得られることを記載している。ペ
ンギー特許第７９７，８２７号（１９７３年１０月５日
）はペンジルアミンサィクラノール同族体について開示
している。 本発明はその第１の態様として、式： 〔式中、Ｒは水素；ＲＩはメチル；Ｒ２はメチルまたは
エチルを意味する〕で示される化合物およびその医薬上
許容される酸付加塩を提供するものである。 この化合物の遊離塩基形のものは無色〜黄色の油または
固体であり、実質的に水不溶性で、一般に、エーテル、
ベンゼン、ヘキサン、アセトン、ピリジンのような有機
溶媒に可溶性である。 該化合物の酸付加塩は、一般に、白色または灰白色の固
体で、水にかなり溶解する。後記の方法によって得られ
る該化合物を、赤外分析、紫外線分析および核磁気共鳴
スペクトル分析（ＮＭＲ）で試験したところ、前記の構
造を有することが示された。さらに、出発物質の性質、
元素分析および得られた生成物と共に、前記の物性は、
構造が前記のとおりであることを裏付ける。本発明の第
２の態様は、必要に応じて、溢血動物に薬効量の式〔１
〕の化合物を投与することからなる溢血動物に鎮痛作用
を生じさせる方法を提供するものである。 また、本発明の第３の態様は、式〔１〕の化合物または
その医薬上許容される酸付加塩および医薬担体からなる
温血動物に投与するのに適した医薬組成物を提供するも
のである。 式〔１〕の化合物合成用の出発物質、すなわち、２一（
３−ピリジルメチレン）シクロヘキサノン
〔０〕は文献
に記載されている。 ジェイ・サムおよびケイ・アパラジザン 〔Ｊ．Ｓａｍ
およびＫ．ＡｐａｒａｊＭａｎ、Ｊ．Ｐｈａ肌．Ｓｃｉ
．、５虎蓋、６４４頁（１９６７年）〕は、３−ピリジ
ンアルデヒドとシクロヘキサノンのモルホリンェナミン
を反応させて式
に記載されている。 ジェイ・サムおよびケイ・アパラジザン 〔Ｊ．Ｓａｍ
およびＫ．ＡｐａｒａｊＭａｎ、Ｊ．Ｐｈａ肌．Ｓｃｉ
．、５虎蓋、６４４頁（１９６７年）〕は、３−ピリジ
ンアルデヒドとシクロヘキサノンのモルホリンェナミン
を反応させて式
〔０〕の化合物が製造されることを記載
している。式
している。式
〔０〕の化合物を、適度な温度、好ましく
は、室温で、不活性溶媒を用い、または用いずして、ジ
メチルアミン、ＮーメチルエチルアミンまたはＮ−メチ
ルベンジルアミンのような第２級アミンと、充分な時間
、好ましくは、約２４〜約４糊時間反応させて対応する
２−〔（ジ鷹襖アミノ）（３ーピリジル）〕メチル〕シ
クロヘキサノン〔ｍ〕を得る。 この生成物は所望により、未反応のアミンを除去する以
外の処理を行うことなくさらに合成に用いることができ
る。例えば、２−（３ーピリジルメチレン）シクロヘキ
サノンをジメチルアミンと室温で、好ましくは、加圧容
器中で（ジメチルアミンの沸点は室温より低いので）、
約３６時間反応させて２一〔（ジメチルアミノ）（３−
ピリジル）メチル〕シクロヘキサノン〔ｍａ〕を得、こ
れを、真空下で蒸発させてより揮発性のジメチルアミン
を除去することができる。式〔ｍ〕の化合物を不活性溶
媒、好ましくは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で、
ＴＨＦ−ボランのようなカルボニル還元剤で、最初は低
温、好ましくは、約０〜約１びＣ、ついで適当な温度、
好ましくは、室温で処理する。ついで反応複合体を常法
によって処理して式〔１〕の化合物を得る。好ましくは
、最初低温、例えば５００、ついで室温で、反応複合体
を水で分解し、ＴＨＦを蒸発させた後、水性塩基とジェ
チルェーテルおよび水性酸とジェチルヱーテルの間で交
互に分配して式〔１〕の化合物を得る。所望により、式
〔１〕の化合物は常法によつて分離できる。アルミナ上
のクロマトグラフィーが好ましい方法である。例えば、
式〔ｍａ〕の化合物のＴＨＦ中溶液を、約０〜１０午０
のＴＨＦ−ボランの溶液に、この温度を保持しながら滴
下する。反応混合液を室温まで加溢し、ついで再冷却し
、過剰の水で処理する。室温にいまら〈、好ましくは約
６０時間放置後、ＴＨＦを蒸発させ、残溝をジェチルェ
ーテルおよび水性水酸化ナトリウム間で分配させる。こ
の有機層を稀水性鉱酸で処理する。ついで水性層を塩基
性とし、ジェチルェーナルで分配する。有機層を乾燥し
、溶媒を蒸発させる。得られた残澄をアルミナ（グレー
ドｍ）上でクロマトグラフィーに付し、２一〔（ジメチ
ルアミノ）（３ーピリジル）メチル〕シクロヘキサノー
ル〔ｌａ〕を得る。Ｒが低級ァルカノィルの式〔１〕の
化合物は対応するＲが水素の式〔１〕の化合物を低級ア
ルキルカルボン酸無水物または低級アルキルカルポン酸
塩化物で処理して製造できる。 Ｒが低級アルキルの式〔１〕の化合物は対応するＲが水
素の式〔１〕の化合物をブチルリチウムのような強塩基
およびョウ化メチルのような低級アルキルョウ化物で処
理して製造できる。本発明の化合物はつぎの式に示すよ
うに３つの不斉炭素原子を有し、８つの光学活性形また
は４つのラセミ体が存在しうる。 前記の方法においては４つのラセミ体全てが観察される
が、ＴＨＦーボランを用いて該シクロヘキサノンの還元
を行なうと１つの異性体が主生成物となる。 所望により、これらの異性体は、シルカゲル上のクロマ
トグラフィーのような公知の方法によって分離すること
ができる。本明細書で用いる「低級アルキル．」なる語
は、メチル、エチル、ｎープロピル、ｉープロピルなど
のような炭素数約１〜約６の直鎖または分枝鎖状の炭化
水素基を意味する。「低級アルカノィル」なる語は、ア
セチル、プロピオニル、１−メチルプロピオニルなどの
ような炭素数約２〜約６の低級アルキルカルボキシ基を
意味する。溢血動物において鎮痛作用を生じさせるには
、該化合物は種々の剤形で経口的または非経口的に投与
することができる。必要な用量は、用いる化合物、痛み
の程度および性質、治療すべき動物によって変化する。
大型の動物（体量約７０ｋ９）に経口投与する場合、用
量は４時間ごと、あるいは、必要な時に、約２〜４０雌
、好ましくは、約１０〜約２５雌である。筋肉内投与す
る場合、用量は必要な時に、約１〜約２０の９である。
理想的には、治療は低い用量で開始し、ついで所望の鎮
痛作用が得られる用量まで増加する。単位投与形として
は、該活性成分を、錠剤、カプセルおよびェリキシルも
しくは、種々の着色剤、フレーバー、安定剤などを含有
する懸濁液のような液体製剤を包含する通常の投与形と
することができる。 経口投与形を製造するには、活性成分を、打錠およびカ
プセル化を容易にするような各種の澱粉、炭酸カルシウ
ム、乳糖、ショ糠およびリン酸二カルシウムのごとき種
々のタブレット剤で稀釈することができる。少量のステ
アリン酸マグネシウムは滑剤として有用である。本発明
の塩基性化合物は遊離塩基形でも、いずれの医薬上許容
される酸付加塩の形でも用いることができる。 これらの塩は該遊離塩基を当量の医薬上許容される非毒
性の酸と反応させて容易に得られる。かかる塩の例とし
ては、塩酸塩、臭化水素酸塩、フマール酸塩、マレィン
酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、酢酸
塩、クエン酸塩などが挙げられる。非経口投与用には、
本発明の化合物は、医薬上許容される酸付加塩として用
いることが好ましい。これらの塩は、水溶性であり、容
易に注射用組成物とすることができる。つぎに実施例を
挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらに限定
されるものではない。 実施例 １２−〔（ジメチルアミノ）（３ーピリジル）
メチル〕シクロヘキサノール・ジ塩酸塩２−（３ーピリ
ジルメチレン）シクロヘキサノン１７．８夕（７．７×
１０‐２モル）およびジメチルアミン３０の‘を加圧容
器に３母時間保持する。 反応混合液を真空下で蒸発させ、エーテルで稀釈し、再
蒸発させて痕跡のジメチルアミンを除去する。残澄をＴ
ＨＦ４０柵にとり、窒素雰囲気下、温度を０〜１０℃に
保持して、ＴＨＦ−ボランのＩＭ欄群落液２５０肌（２
．５×１０‐１モル）に滴下する。反応混合液を２時間
室温に放置し、５℃に再冷却し、ついで、ＴＨＦ２００
の上中、水１４机【（０．７５モル）で処理する。反応
混合液を室温で６加持間保持する。真空下でＴＨＦを除
去し、残澄をエーテルおよび州水酸化ナトリウム溶液３
７５の‘間で分配させる。エーテル層を水洗し、ＩＮ塩
酸で抽出する（水素の激しい発生は残ったアミンーポラ
ンの分解を示す）。酸性層を水性水酸化ナトリウムで強
塩基性とし、エーテルで抽出する。有機層を食塩水で洗
総し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて油１２．７
夕を得る。アルミナ上、クロロホルム−濃水酸化アンモ
ニウム（１：１、下層）で薄層クロマトグラフィーに付
したところ、４つの成分を示し、最も極性の少ない、Ｒ
ｆ約０．１のものが主成分であった。マススベクトル分
析：Ｍ＋２３４ァルミナ（Ｗ庇ｌｍ、グレードｍ、中性
）４５０タ上、ドライカラムクロマトグラフイーに付し
、塩化メチレンで溶出して予備精製し、粗生成物８．５
夕を得、ヘキサンで調製したアルミナカラム（Ｗ舵ｌｍ
、グレードｍ、２４０夕）上で再クロマトグラフィーに
付す。へキサンーベンゼン、ベンゼンおよびベンゼン−
塩化メチレンのはじめの部分（４：１〜３：２）のフラ
クションは極性のない成分が溶出する（総量１．９夕）
。ベンゼン−塩化メチレンの後の部分（１：４）および
塩化メチレンーメタノールのフラクションは油状の表記
生成物の遊離塩基４．７夕が溶出する。ＮＭＲ（ＣＤＣ
１３）：６２．０９（細，ｓ，Ｎ（Ｃ比）２）跡この油
４．７夕をメタノールｌｏｗ‘に溶解し、２当量のィソ
ブロパノール性塩化水素で処理してジ塩酸塩を得る。 メタ／ール−ィソブロパノールから再結晶させて分析用
試料３．５４夕を得る。融点２６１℃（分解）元素分析
、Ｃ，？日２６Ｎ０２ＣＩ２・１／餌２０として計算値
（％）：Ｃ，６３．６２：日，８．４８：Ｎ，４．３６
：ＣＩ，１１．０５実測値（％）：Ｃ，６３．４０：日
，８．３９：Ｎ，３．８０；ＣＩ，１１．０８実施例
２ ２−〔（ジメチルアミノ）（３−ピリジル）メチル〕シ
クロヘキサノール・塩酸塩１夕を０．１Ｍリン酸塩緩衝
液５０の‘（ｐＨ７．４）に溶解し、蒸留水で１００の
‘として注射用単位投与剤を得る。 この１０雌／泌の活性成分を含有する薬剤の溶液を０．
４５ミクロンの猿紙で無菌猿過し、その１私づつを無菌
的に滅菌アンプルに充填する。このアンプルを綾封し、
内容物を凍結し、使用時まで−２ぴ○で貯蔵する。実施
例 ３ つぎに処方に従って経口用の錠剤を製造する。 のＣ２一〔（ジメチルアミ／）（３−ピリ ジル）メチル〕シクロヘキサノール １０ １５ 乳 糖 ２８７２８２ス
テアリン酸マグネシウム ３ ３３００３００
実施例 ４つぎの方法により、ラツトにおける鎮痛作用
が示される。 この方法はダマーおよびスミス〔Ｄ，ＡｍｏｍおよびＳ
ｍｉｔｈ、Ｊ．Ｐｈａ肌ａｃｏｌ．７２巻、７４頁（１
処１年）〕の方法の変法である。体重約１５０〜２００
夕のラットを１尾づつ個体ホルダーに入れ、各ホルダー
を、強い光線が尾の先端を醸すように位置させる。 光線の強度を、通常のラットが３〜８秒のうちに尾を光
線外に動かす反応を示すように調整する。２０分間隔で
とった２回の示度を薬剤投与前の対照とする。 対照の示度が１秒以内の範囲で一致するラットを選んで
用いる。化合物を投与し、２ぴ分ごと、２時間にわたっ
て反応時間を測定する。鎮痛剤は反応時間を箸るしく増
加させる。結果 実施例 ５ また、つぎのランダルおよびセリツト 〔Ｒｅ的ａｌｌおよびＳｅＩＭｏ、〜ｃｈ．ｌｎｔ．Ｐ
ｈａｎｎａｃのｙｎ．、１１１巻、４０９頁（１９５７
年）〕記載の方法でも鎮痛作用が示される。 ６尾の雄のチヤールス・リバー・ラツトの数群を試験前
１曲時間絶食させる。 各後足の圧力に対する反応を試験し、実験に用いる動物
をスクリーニングする。その示度が０．５重量単位の範
囲内の動物のみを用いる。ラツトの足に対する圧力は、
順次、テコの腕および加圧針の荷重を増加するように調
整できる重量を送るモーター駆動スクリューによって加
える。 ラットの足の針の下に置いて、駆動を開始し、ラットが
足を引こうとしたらとめる。足を引かせるために要した
重量（示度）を、装置の目盛から直接読みとる。２０％
酵母−水懸濁液０．１の‘を一方の後足の足藤下に注射
し、浮腫を起させる。 酵母注射６び分後、正常な足（左足）および酵母で炎症
を起した足（右足）の示度を読む。ついで試験薬剤また
は水（対照）を経口投与する。薬剤投与１，２および３
時間後に、各々の足について示度を読む。薬剤投与後の
反応は、平均し、正常および炎症を起した足についての
対照に対する増加％で表わす。結果ＬＤ５０は２０のｃ
／ｋ９以上であった。
は、室温で、不活性溶媒を用い、または用いずして、ジ
メチルアミン、ＮーメチルエチルアミンまたはＮ−メチ
ルベンジルアミンのような第２級アミンと、充分な時間
、好ましくは、約２４〜約４糊時間反応させて対応する
２−〔（ジ鷹襖アミノ）（３ーピリジル）〕メチル〕シ
クロヘキサノン〔ｍ〕を得る。 この生成物は所望により、未反応のアミンを除去する以
外の処理を行うことなくさらに合成に用いることができ
る。例えば、２−（３ーピリジルメチレン）シクロヘキ
サノンをジメチルアミンと室温で、好ましくは、加圧容
器中で（ジメチルアミンの沸点は室温より低いので）、
約３６時間反応させて２一〔（ジメチルアミノ）（３−
ピリジル）メチル〕シクロヘキサノン〔ｍａ〕を得、こ
れを、真空下で蒸発させてより揮発性のジメチルアミン
を除去することができる。式〔ｍ〕の化合物を不活性溶
媒、好ましくは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で、
ＴＨＦ−ボランのようなカルボニル還元剤で、最初は低
温、好ましくは、約０〜約１びＣ、ついで適当な温度、
好ましくは、室温で処理する。ついで反応複合体を常法
によって処理して式〔１〕の化合物を得る。好ましくは
、最初低温、例えば５００、ついで室温で、反応複合体
を水で分解し、ＴＨＦを蒸発させた後、水性塩基とジェ
チルェーテルおよび水性酸とジェチルヱーテルの間で交
互に分配して式〔１〕の化合物を得る。所望により、式
〔１〕の化合物は常法によつて分離できる。アルミナ上
のクロマトグラフィーが好ましい方法である。例えば、
式〔ｍａ〕の化合物のＴＨＦ中溶液を、約０〜１０午０
のＴＨＦ−ボランの溶液に、この温度を保持しながら滴
下する。反応混合液を室温まで加溢し、ついで再冷却し
、過剰の水で処理する。室温にいまら〈、好ましくは約
６０時間放置後、ＴＨＦを蒸発させ、残溝をジェチルェ
ーテルおよび水性水酸化ナトリウム間で分配させる。こ
の有機層を稀水性鉱酸で処理する。ついで水性層を塩基
性とし、ジェチルェーナルで分配する。有機層を乾燥し
、溶媒を蒸発させる。得られた残澄をアルミナ（グレー
ドｍ）上でクロマトグラフィーに付し、２一〔（ジメチ
ルアミノ）（３ーピリジル）メチル〕シクロヘキサノー
ル〔ｌａ〕を得る。Ｒが低級ァルカノィルの式〔１〕の
化合物は対応するＲが水素の式〔１〕の化合物を低級ア
ルキルカルボン酸無水物または低級アルキルカルポン酸
塩化物で処理して製造できる。 Ｒが低級アルキルの式〔１〕の化合物は対応するＲが水
素の式〔１〕の化合物をブチルリチウムのような強塩基
およびョウ化メチルのような低級アルキルョウ化物で処
理して製造できる。本発明の化合物はつぎの式に示すよ
うに３つの不斉炭素原子を有し、８つの光学活性形また
は４つのラセミ体が存在しうる。 前記の方法においては４つのラセミ体全てが観察される
が、ＴＨＦーボランを用いて該シクロヘキサノンの還元
を行なうと１つの異性体が主生成物となる。 所望により、これらの異性体は、シルカゲル上のクロマ
トグラフィーのような公知の方法によって分離すること
ができる。本明細書で用いる「低級アルキル．」なる語
は、メチル、エチル、ｎープロピル、ｉープロピルなど
のような炭素数約１〜約６の直鎖または分枝鎖状の炭化
水素基を意味する。「低級アルカノィル」なる語は、ア
セチル、プロピオニル、１−メチルプロピオニルなどの
ような炭素数約２〜約６の低級アルキルカルボキシ基を
意味する。溢血動物において鎮痛作用を生じさせるには
、該化合物は種々の剤形で経口的または非経口的に投与
することができる。必要な用量は、用いる化合物、痛み
の程度および性質、治療すべき動物によって変化する。
大型の動物（体量約７０ｋ９）に経口投与する場合、用
量は４時間ごと、あるいは、必要な時に、約２〜４０雌
、好ましくは、約１０〜約２５雌である。筋肉内投与す
る場合、用量は必要な時に、約１〜約２０の９である。
理想的には、治療は低い用量で開始し、ついで所望の鎮
痛作用が得られる用量まで増加する。単位投与形として
は、該活性成分を、錠剤、カプセルおよびェリキシルも
しくは、種々の着色剤、フレーバー、安定剤などを含有
する懸濁液のような液体製剤を包含する通常の投与形と
することができる。 経口投与形を製造するには、活性成分を、打錠およびカ
プセル化を容易にするような各種の澱粉、炭酸カルシウ
ム、乳糖、ショ糠およびリン酸二カルシウムのごとき種
々のタブレット剤で稀釈することができる。少量のステ
アリン酸マグネシウムは滑剤として有用である。本発明
の塩基性化合物は遊離塩基形でも、いずれの医薬上許容
される酸付加塩の形でも用いることができる。 これらの塩は該遊離塩基を当量の医薬上許容される非毒
性の酸と反応させて容易に得られる。かかる塩の例とし
ては、塩酸塩、臭化水素酸塩、フマール酸塩、マレィン
酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、酢酸
塩、クエン酸塩などが挙げられる。非経口投与用には、
本発明の化合物は、医薬上許容される酸付加塩として用
いることが好ましい。これらの塩は、水溶性であり、容
易に注射用組成物とすることができる。つぎに実施例を
挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらに限定
されるものではない。 実施例 １２−〔（ジメチルアミノ）（３ーピリジル）
メチル〕シクロヘキサノール・ジ塩酸塩２−（３ーピリ
ジルメチレン）シクロヘキサノン１７．８夕（７．７×
１０‐２モル）およびジメチルアミン３０の‘を加圧容
器に３母時間保持する。 反応混合液を真空下で蒸発させ、エーテルで稀釈し、再
蒸発させて痕跡のジメチルアミンを除去する。残澄をＴ
ＨＦ４０柵にとり、窒素雰囲気下、温度を０〜１０℃に
保持して、ＴＨＦ−ボランのＩＭ欄群落液２５０肌（２
．５×１０‐１モル）に滴下する。反応混合液を２時間
室温に放置し、５℃に再冷却し、ついで、ＴＨＦ２００
の上中、水１４机【（０．７５モル）で処理する。反応
混合液を室温で６加持間保持する。真空下でＴＨＦを除
去し、残澄をエーテルおよび州水酸化ナトリウム溶液３
７５の‘間で分配させる。エーテル層を水洗し、ＩＮ塩
酸で抽出する（水素の激しい発生は残ったアミンーポラ
ンの分解を示す）。酸性層を水性水酸化ナトリウムで強
塩基性とし、エーテルで抽出する。有機層を食塩水で洗
総し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて油１２．７
夕を得る。アルミナ上、クロロホルム−濃水酸化アンモ
ニウム（１：１、下層）で薄層クロマトグラフィーに付
したところ、４つの成分を示し、最も極性の少ない、Ｒ
ｆ約０．１のものが主成分であった。マススベクトル分
析：Ｍ＋２３４ァルミナ（Ｗ庇ｌｍ、グレードｍ、中性
）４５０タ上、ドライカラムクロマトグラフイーに付し
、塩化メチレンで溶出して予備精製し、粗生成物８．５
夕を得、ヘキサンで調製したアルミナカラム（Ｗ舵ｌｍ
、グレードｍ、２４０夕）上で再クロマトグラフィーに
付す。へキサンーベンゼン、ベンゼンおよびベンゼン−
塩化メチレンのはじめの部分（４：１〜３：２）のフラ
クションは極性のない成分が溶出する（総量１．９夕）
。ベンゼン−塩化メチレンの後の部分（１：４）および
塩化メチレンーメタノールのフラクションは油状の表記
生成物の遊離塩基４．７夕が溶出する。ＮＭＲ（ＣＤＣ
１３）：６２．０９（細，ｓ，Ｎ（Ｃ比）２）跡この油
４．７夕をメタノールｌｏｗ‘に溶解し、２当量のィソ
ブロパノール性塩化水素で処理してジ塩酸塩を得る。 メタ／ール−ィソブロパノールから再結晶させて分析用
試料３．５４夕を得る。融点２６１℃（分解）元素分析
、Ｃ，？日２６Ｎ０２ＣＩ２・１／餌２０として計算値
（％）：Ｃ，６３．６２：日，８．４８：Ｎ，４．３６
：ＣＩ，１１．０５実測値（％）：Ｃ，６３．４０：日
，８．３９：Ｎ，３．８０；ＣＩ，１１．０８実施例
２ ２−〔（ジメチルアミノ）（３−ピリジル）メチル〕シ
クロヘキサノール・塩酸塩１夕を０．１Ｍリン酸塩緩衝
液５０の‘（ｐＨ７．４）に溶解し、蒸留水で１００の
‘として注射用単位投与剤を得る。 この１０雌／泌の活性成分を含有する薬剤の溶液を０．
４５ミクロンの猿紙で無菌猿過し、その１私づつを無菌
的に滅菌アンプルに充填する。このアンプルを綾封し、
内容物を凍結し、使用時まで−２ぴ○で貯蔵する。実施
例 ３ つぎに処方に従って経口用の錠剤を製造する。 のＣ２一〔（ジメチルアミ／）（３−ピリ ジル）メチル〕シクロヘキサノール １０ １５ 乳 糖 ２８７２８２ス
テアリン酸マグネシウム ３ ３３００３００
実施例 ４つぎの方法により、ラツトにおける鎮痛作用
が示される。 この方法はダマーおよびスミス〔Ｄ，ＡｍｏｍおよびＳ
ｍｉｔｈ、Ｊ．Ｐｈａ肌ａｃｏｌ．７２巻、７４頁（１
処１年）〕の方法の変法である。体重約１５０〜２００
夕のラットを１尾づつ個体ホルダーに入れ、各ホルダー
を、強い光線が尾の先端を醸すように位置させる。 光線の強度を、通常のラットが３〜８秒のうちに尾を光
線外に動かす反応を示すように調整する。２０分間隔で
とった２回の示度を薬剤投与前の対照とする。 対照の示度が１秒以内の範囲で一致するラットを選んで
用いる。化合物を投与し、２ぴ分ごと、２時間にわたっ
て反応時間を測定する。鎮痛剤は反応時間を箸るしく増
加させる。結果 実施例 ５ また、つぎのランダルおよびセリツト 〔Ｒｅ的ａｌｌおよびＳｅＩＭｏ、〜ｃｈ．ｌｎｔ．Ｐ
ｈａｎｎａｃのｙｎ．、１１１巻、４０９頁（１９５７
年）〕記載の方法でも鎮痛作用が示される。 ６尾の雄のチヤールス・リバー・ラツトの数群を試験前
１曲時間絶食させる。 各後足の圧力に対する反応を試験し、実験に用いる動物
をスクリーニングする。その示度が０．５重量単位の範
囲内の動物のみを用いる。ラツトの足に対する圧力は、
順次、テコの腕および加圧針の荷重を増加するように調
整できる重量を送るモーター駆動スクリューによって加
える。 ラットの足の針の下に置いて、駆動を開始し、ラットが
足を引こうとしたらとめる。足を引かせるために要した
重量（示度）を、装置の目盛から直接読みとる。２０％
酵母−水懸濁液０．１の‘を一方の後足の足藤下に注射
し、浮腫を起させる。 酵母注射６び分後、正常な足（左足）および酵母で炎症
を起した足（右足）の示度を読む。ついで試験薬剤また
は水（対照）を経口投与する。薬剤投与１，２および３
時間後に、各々の足について示度を読む。薬剤投与後の
反応は、平均し、正常および炎症を起した足についての
対照に対する増加％で表わす。結果ＬＤ５０は２０のｃ
／ｋ９以上であった。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは水素；Ｒ＾１はメチル；Ｒ＾２はメチルま
たはエチルを意味する）で示されるシクロヘキサノール
誘導体またはその医薬上許容される酸付加塩。 ２ Ｒ＿１およびＲ＾２がメチルの特許請求の範囲第１
項の化合物。 ３ ジ塩酸付加塩である特許請求の範囲第２項の化合物
。 ４ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは水素；Ｒ＾１はメチル；Ｒ＾２はメチルま
たはエチルを意味する〕で示されるシクロヘキサノール
誘導体またその医薬上許容される酸付加塩および医薬担
体からなることを特徴とする温血動物に投与するに適し
た鎮痛剤。 ５ Ｒ＿１およびＲ＿２がメチルである特許請求の範囲
第４項の鎮痛剤。
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|---|---|---|---|
| US05/603,552 US4021560A (en) | 1975-08-11 | 1975-08-11 | 2-[(Dimethylamino)(3-pyridyl)methyl]cyclohexanol and related compounds |
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|---|---|
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