DE1795707B2 - N-Cyclopropylmethyl-14hydroxydihydronormorphinon sowie Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

Description

HO

(D

sowie seine pharmazeutisch unbedenklichen Salze. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung

nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

mar in an sich bekannter Weise a) eine Morphinverbindung der Formel (II)

25

(II)

JO in der der Rest X für ein Halogenatom oder, zusammen mit der

C=O-Gruppe

für den Rest eines Esters oder Anhydrids steht, acyliert,

das erhaltene Acylierungsprodukt mit LiAlH₄, einem NaBRJAlCb-Gemisch oder Diboran unter Umwandlung der Carbonylgruppe am Stickstoffatom in eine Methylengruppe und Entfernung der an der OH-Gruppe in 3-Stellung hängenden Reste reduziert,

gegebenenfalls eine in 6-Stellung einer nach a) vorhandene Schutzgruppe durch Säurebehandlung abspaltet,

gegebenenfalls ine in 6-Stellung einer nach a) oder b) erhaltenen Verbindung vorhandene OH-Gruppe mittels Kalium-tert.-butoxid und Benzophenon zu der entsprechenden 6-Ketogruppe oxidiert, und, falls erwünscht,

die erhaltene Normorphinonverbindung in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt.

in der Z für einen Rest

O oder

OH

steht mit einer Verbindung der Formel (III)

CH₂X

(III)

in der der Rest X für ein Halogenatom, einen Cyclopropylmethylsulfat- oder einen Alkyl- oder Arylsulfonatrest steht, alkyliert; oder

b) eine Morphinverbindung der Formel (II), in der Z für einen Rest

C)H

steh! oder den Rest eines durch Säure entfern baren

40 Seit Jahren bemüht man sich bereits um die Herstellung von neuen Morphinderivaten, die nicht süchtig machen und vergleichsweise frei von Nebenwirkungen, wie Atmungsschwächung, sind.

I η jüngerer Zeit hat man beobachtet, daß man durch geeignete Substituenten am Stickstoffatom eines Normorphinderivats Verbindungen erhält, die nicht süchtig machen und antinarkotisch wirken. Gelegentlich konnte man bei derartigen Antinarkotika auch analgetische Eigenschaften feststellen, jedoch war eine solche Analgesie, sofern sie überhaupt auftrat, durch geminderte Wirksamkeit gekennzeichnet und von halluzinatorischen Nebenwirkungen und Atmungsschwächung begleitet.

Aus den Antinarkotika heben sich die durch die britische Patentschrift 9 39 287 bekanntgewordenen N-Allyl- und N-Propargylderivate des I4-Hydroxy-

bO dihydronormorphinons dadurch heraus, daß sie wirkungsvolle Narkoseumwandler sind, ohne gleichzeitig die anderen Antinarkotika eigentümliche Halluzinationswirkung und Atmungsschwächung aufzuweisen. Es wurde nun gefunden, daß das NCyclopropyl-

b5 methyl-14-hydroxydihydronormorphinon dem N-Allyl- und N-Propargylderivat als Narkoseantagonist weit überlegen und von unerwünschten Nebenwir-

Gegenstand der Erfindung sind somit die Verbindung N-Cyclopropylmethyl-14-hydroxydihydronormorphinon der folgenden Formel:

CH₂

HO

Die Toxizität wurde an Mäusen subkutan in Form der LD₅₀ (Dosis lethalis von 50% der Versuchstiere) ermittelt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt:

Tabelle II

Akute Toxizität bei Mäusen (s. c.)

(I) 10 Verbindung

sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze

Die antinarkotische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung wurde an Ratten, die mit 0,4 mg/kg Oximorphon narkotisiert worden waren, nachgewiesen. Den auf die Seite fallenden Tieren wurde dann nicht mehr als 0,005 mg/kg N-Cyclopropylmethyl-14-hydroxydihydronormorphinon subkutan injiziert, worauf sie schnell aus der Betäubung erwachten und wieder normale Munterkeit, Aktivität und Fortbeweglichkeit zeigten.

Die nicht-süchtig machende Natur der erfindungsgemäßen Verbindung wurde durch negative Testversuche an körperlich narkoseabhängigen Affen nachgewiesen.

Der narkotische Antagonismus des erfindungsgemäßen N-Cyclopropylmethyl- 14-hydroxy-dihydronormorphinon im Vergleich zu dem des als hochwirksam bekannten Antagonisten N-Allyl-14-hydroxydihydronormorphinon (vergleiche GB - PS 9 39 287) wurde dadurch bestimmt, inwieweit die Testverbindungen das Straubsche Schwanzphänomen bei Mäusen, welches ein klassisches Merkmal für Narkotika bildet, d. h. das Anheben oder senkrechte Aufstellen des Schwanzes, zu verhindern vermögen. Das Straubsche Schwanzphänomen wurde dadurch hervorgerufen, daß den Versuchstieren 2 mg/kg Oxymorphonhydrochlorid subkutan injiziert wurden. Wenn nun 15 Minuten vor der Narkotikumgabe ein wirksamer narkotischer Antagonist subkutan injiziert wird, wird das Auftreten des Straubschen Schwanzphänomens verhindert (vgl. hierzu die US- PS 33 93 19 7: 5—1). Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle I zusammengestellt:

Tabelle I

Antagonisische Aktivität gegenüber Narkotika bei
Mäusen (s. c.)

Verbindung

ED₅₀ (mg/kg)

N-Cyclopropylmethyl-

14-hydroxydihydronormor-

phinon ■ HCl

N-AIIy 1-14-hydroxydihydronormorphinon ■ HCI

0,047(0,031-0,071)

0,14(0,09-0,23)

Wie aus der Tabelle I ersichtlich ist, zeigt die erfindungsgemäße Substanz bei ihrer Anwendung bei Mäusen eine etwa 3mal so große Wirksamkeit wie die bekannte Vergleichssubstanz.

LD₅₀ (mg/kg)

N-Cyclopropylmethyl-14-hydroxy- 570
dihydronormorphinon - HCl

N-AHyI-14-hydroxy-dihydro- 338

normorphinon · HCi

Aus der Tabelle II geht hervor, daß den günstigen Werten bei der Beurteilung nach dem Straubschen Schwanzphänomen keine ungünstigen Toxizitätswerte gegenüberstehen.

Die erfindungsgemäße Verbindung eignet sich bei Mensch und Tier als Gegenmittel gegen überdosierte Narkose und zur Beschleunigung der Erholung nach Narkose durch Morphinverbindungen, sowie zur Erkennung von Morphinsucht.

Das N - Cyclopropylmethyl - 14 - hydroxydihydronormorphinon eignet sich insbesondere in Form seiner Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, wie Salz-, Schwefel- und Zitronensäure und sonstiger Art, wie sie in Vielzahl schon auf pharmazeutischem Gebiet bei der Darreichung stickstoffhaltiger basischer Verbindungen üblicherweise benutzt werden.

Die erfindungsgemäße Verbindung wird erfindungsgemäß in der Weise hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine Morphinverbindung der Formel (II)

HO

in der Z für einen Rest

(II)

= O oder

OH

steht, mit einer einer Verbindung der Formel (III)

CH₂X

(III)

in der der Rest X für ein Halogenatom, einen Cyclopropylmethylsulfat- oder einen Alkyl- oder Arylsulfonatrest steht, ulkyliert; oder

b) eine Morphinverbindung der Formel (II), in der Z für einen Rest

OH

steht oder den Rest eines durch Säure entternbaren Schutzketals bildet, mit einer Verbindung der Formel (IV) ,0

co—x

(IV)

in der der Rest X fur ein Halogenatom oder, zusammen mit der

C=O-Gruppe

20

30

35

für den Rest eines Esters oder Anhydrids steht, acyliert,

das erhaltene Acylierungsprodukt mit LiAlH₄, einem NaBI-U/AlCU-Gemisch oder Diboran unter Umwandlung der Carbonylgruppe am Stickstoffatom in eine Methylengruppe und Entfernung der an der OH-Gruppe in 3-Stellung hängenden Reste reduziert,

gegebenenfalls die an der Ketogruppe in 6-Stellung vorhandene Schutzgruppe durch Säurebehandlung abspaltet,

gegebenenfalls eine in 6-Stellung einer nach a) oder b) erhaltenen Verbindung vorhandene OH-Gruppe mittels Kalium-tert.-butoxid und Benzophenon zu der entsprechenden 6-Ketogruppe oxidiert und, falls erwünscht
die erhaltene Normorphinonverbindung in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt.

Für die Reduktion des Amidcarbonyls gemäß Variante b) muß man kräftige Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, Kaliumborhydrid in Gegenwart von Lithiumchlorid, Aluminiumhydrid in Gegenwart von Aluminiumchlorid, Natriumborhydrid in Gegenwart von Aluminiumchlorid oder Diboran verwenden, die jedoch gleichzeitig auch eine in 6-Stcllung vorhandene Kctocarbonylgruppc zum entsprechenden Alkohol reduzieren. Um diese Kctocarbonylgruppc im Endprodukt beizubehalten, kann man sie entweder während der Reduktion dadurch scnützcn, daß man sie vorübergehend in ein Acetal, ζ. B. das cyclische Äthylen- oder Trimcthyicnacctal, in ein Nicdrigalkylacctal, z. B. das Dimethyl- oder Dipropylacctal, in einen Nicdrigalkylcnoläthcr, z. B. den Methyl-, Äthyl- oder Butyläthcr umwandelt, oder sie zunächst zum Alkohol reduzieren lassen und späterhin wieder z. B. mittels Oppcnaucr-Oxidation, d. h. mittels Kalium-tcrt.-butoxid plus Bcnzophcnon, AIuminiumisopropoxid plus 1-Tctralon oder ein verwandtes Rcagcnticnpaar oder mittels sonstiger Oxidationsvcrfahrcn, unter Benutzung von z. B. Chromsäure, Chromtrioxid in Pyridin zum Keton rückoxidicrcn.

Das folgende Beispiel soll das Verfahren gemäß der Erfindung näher veranschaulichen.

Beispiel

N-Cyclopropylmethyl-14-hydroxydihydrunonmorphinon

Methode a)

Man erhitzt cine Lösung von 14,4 g 14-Hydroxydihydronormorphinon und 13,5 g Cyclopropylmcthylbromid in 550 ml Dimethylformamid cine Woche lang auf 70° C, entfernt das Lösungsmittel unter Unterdruck und löst den Rückstand in Wasser auf. Die entstandene Lösung wird mit Holzkohle entfärbt und auf den pH-Wert 9 eingestellt. Das ausfallende Produkt wird gesammelt und aus Aceton umkristallisicrt. Man erhält so 10,0 g Rcinprodukt, Fp. 168° bis 170° C. Durch Behandeln der Base mit überschüssiger 6n-Salzsäurc erhält man ihr Hydrochloridsalz, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 274° bis 276° C schmilzt.

Methode b)

Man kocht ein Gemisch aus 28,7 g 14-Hydroxydihydronormorphinon, 31,1 g Äthylcnglykol, 20,0 gToluolsulfosäurc und 250 ml Benzol unter Umrühren 35 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen gießt man die Bcnzolschicht ab und verdünnt die Glykolschicht mit 200 ml Wasser und 10 ml konzentriertem, wäßrigen Ammoniak; das auskristallisicrcndc Acetal wird gesammelt, mit Methanol gewaschen und aus

1 :1-Methanol-Chloroform umkristallisicrt. Man erhält so 23,8 g Produkt (Fp. 311° bis 313°C).

Zu einer Mischung aus 15,0 g dieses Acetals in 200 ml Mcthylcnchlorid und 64 g Triäthylamin gibt man im Laufe von 25 Minuten eine Lösung von 16 g Cyclopropancarbonsäurcchlorid in 100 ml Mcthylcnchlorid zu und erhitzt die entstehende Mischung 5 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert, das Filtrat zur Trockene eingedampft und mit Wasser verdünnt. Das sich abscheidende N^-Dicyclopropylcarbonyl-Dcrivat schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton bei 219° bis 220° C.

Dieses HO-Dicyclopropylcarbonyl- Derivat läßt sich auch durch Umsetzung mit dem Anhyrid oder dem Äthylester der Cyclopropylcarbonsäure anstelle ihres Chlorids herstellen.

Man verrührt eine 10-g-Probe des Cyclopropylcarbonyl-Dcrivats in 300 ml Tetrahydrofuran 24 Stunden lang mit 3,0 g Lithiumaluminiumhydrid, erhitzt das entstehende Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß, kühlt es ab und verdünnt es mit 11 ml Äthylacetat und anschließend mit 300 ml gesättigter, wäßriger Ammoniumchloridlösung. Nach Entfernung des anorganischen Materials dampft man die Tctrahydrofuranschicht zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus Aceton—Benzol um. Das so gewonnene cyclische Äthylcnacctal des N-Cyclopropylmcthyl-14-hydroxydihydronormoiphinons schmilzt bei 220° bis 221° C. Wenn man eine 2-g-F"robc dieses Acetals

2 Stunden auf dem Dampfbad mit 20 ml 1 n-Salzsäurc erhitzt, liefert es unter Hydrolyse N-Cyclopropylmcthyl - 14 - hydroxydihydrononnorphinon - hydrochlorid (Fp. 274° bis 276°C).

Claims (1)

Patentansprüche:

1. N-Ccyclopropyhnethyl- 14-hydroxydihydronormorphinon der Formel

Schutzketals bildet, mit einer Verbindung der Formel (IV)

—x

(IV)