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Publication number: DEN0005653MA
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 13. Juni 1952 Bekanntgemacht am 25. Oktober 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von spasmolytisch wirksamen Estern.

Papaverin, das i-(3', 4'-Dimethoxybenzyl)-6, 7-dimethoxyisochinolin, wird seit langer Zeit als Spasmolytikum verwendet. Es sind viele Versuche zur Auffindung anderer Spasmolytika angestellt worden; eine Zusammenstellung findet sich in »Annual Review of Biochemistry«, Bd. 13, S. 549 bis 574 (1944). Insbesondere zogen anscheinend Ester die Aufmerksamkeit auf sich und unter ihnen besonders Ester disubstituierter Essigsäuren. Diese Ester enthielten jedoch durchweg basische Stickstoffatome in der Alkoholkomponente. In diesem Zusammenhang sei die niederländische Patentschrift 62 153 erwähnt, gemäß welcher der Piperidin-Äthanol-Ester der di-n-Butylessigsäure ein ausgezeichnetes Spasmolytikum darstellt.

Die therapeutische Anwendung von Estern, deren Alkoholkomponente keinen basischen Stickstoff enthält und die gute spasmolytische Eigenschaften besitzen, sind neueren Datums. In Betracht zu kommen Schemen aliphatische und cycloaliphatische Mandelsäureester von Alkoholen mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen. Zu diesen Estern gehört z. B. der des 3,3,5-Trimethylcyclohexanols (niederländischePatentschrift 68 704). Außer ihrer spasmolytischen Wirkung

609 659/480

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besitzen diese Ester auch noch andere wichtige therapeutische Wirkungen.

Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß allgemein bedeutende therapeutische Wirksamkeiten, unter anderem eine spasmolytische Wirkung, einer Gruppe nicht basischer Benzilsäureester zukommt.

Gemäß der Erfindung werden für die therapeutische Anwendung geeignete Benzilsäureester dadurch hergestellt, daß man Benzilsäure mit einem aliphatischen

ίο Alkohol mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einem cycloaliphatischen oder heterocyclischen Alkohol mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei diese Alkohole keinen basischen Stickstoff enthalten, in bekannter Weise verestert.

Es sei erwähnt, daß eine Anzahl von Estern der Benzilsäure bereits bekannt ist; so sind bekannt der Methylester [Beilstein, «Handbuch der organischen Chemie«, Bd. 10, S. 344, (152), ((225))]; Äthylester [Beilstein, Bd. 10, S. 345, (152), ((225))]; Propylester (Beilstein, Bd. 10, S. 345); Butylester (Helvetica Chimica Acta, Bd. 34, S. 373 [1951]); Isoamylester (Beilstein, Bd. 10, S. 345, und Helvetica Chimica Acta, Bd. 34, S. 373 [1951]); Hexylester (Helvetica Chimica Acta, Bd. 34, S. 373 [1951]); Benzylester (Beilstein, Bd. 10, S. 345); 4-Nitrobenzylester (Beilstein, Bd. 10,'S'. 152) sowie der p-Phenylphenacylester (Journ. Am. Chem. Soc, 54, S. 2059 [1932]). (Die einfach und doppelt eingeklammerten »Beilstein«-Seitenzahlen beziehen sich auf das erste und zweite Ergänzungswerk.) Irgendeine therapeutische Aktivität dieser Ester ist nicht erwähnt. Weiter ist eine Reihe von Benzilsäureestern bekannt, die insbesondere eine mydriatische und spasmolytische Aktivität aufweisen; alle diese Ester sind aber basische Ester, da die Alkoholkomponente basischen Stickstoff enthält. Es ist nicht überraschend, daß sie eine spasmolytische Wirkung besitzen, wie sich aus den ' Ausführungen zu den basischen Estern am Anfang der Beschreibung ergibt. Schließlich sind Ester der Benzilsäure mit niedermolekularen aliphatischen Alkoholen als Zwischenprodukte für die Herstellung von Spasmolytika und Lokalanästika, die mit Aminoalkoholen zu basischen Estern umgeestert werden, beschrieben.

Es ist überraschend, daß die neuen nicht basischen Ester der Benzilsäure im allgemeinen ausgesprochene therapeutische Wirksamkeiten aufweisen, unter anderem eine spasmolytische Wirkung, da weder der alkoholische Teil noch der Benzilsäureteil für sich irgendeine merkbare spasmolytische Wirkung besitzen. Diese Wirksamkeit ist bei den meisten dieser Ester erheblich höher als die der entsprechenden Mandelsäureester.

Die toxische Wirkung der neuen Benzilsäureester ist im allgemeinen sehr niedrig. Der LD 50 für Mäuse (die Menge, bei der die Hälfte der Mäuse stirbt) beträgt bei oraler Verabreichung, z.B. bei dem n-Heptanol-i-ester, mehr als 10 g je kg, bei dem

2, 6-Dimethylheptanol-4-ester 3,5 g je kg und bei dem

3. 3. S-Trirnethylcyclohexanol-ester mehr als 8 g je kg Maus.

Für ,die Herstellung von zu verabreichenden Präparaten wird ein für die therapeutische Anwendung geeigneter Träger verwendet. Dieser Träger wird unter Berücksichtigung des Verwendungszweckes des Präparates ausgewählt.

Die in dieser Weise erhaltenen Mischungen können je nach der Zusammensetzung oral, parenteral oder auch lokal verabreicht werden, gegebenenfalls in Form z. B. einer Salbe oder eines Aerosols.

In der folgenden Tabelle werden die wichtigsten Eigenschaften einer Anzahl von nicht basischen Benzilsäureestern aufgeführt. Die Wirksamkeit wurde geprüft gemäß der Magnusschen Methode (vgl. R. Magnus in »Pflügers Archiv für die gesamte Physiologie des Menschen und der Tiere«, Bd. 102, S. 123 [1904]), am überlebenden Cavia-Darm gegenüber Acetylcholin (AC) Histamin (H) und BaCl₂.

Die Vergleichssübstanz war im Fall von AC und BaCl₂ Papaverinhydrochlorid (100), im Fall von H der Trimethylcyclohexanolester von Mandelsäure (100).

In der Tabelle wird zum Vergleich die Aktivität der Mandelsäureester mit den entsprechenden Alkoholkomponenten aufgeführt.

Alkohol-Komponente

Ester

F. I Kp.

⁰C

	Benzilsäureester	AC	H	BaCl₂	Mai	AC	ldelsäurees
	3500	300	450	220	H
Aktivität	1000	115	300	140	72'
200	75	90	200	40
I5OO	60	35	300	50
' 35O	60	90	500	100
I35	40	25	3OO	100
75	35	30		50
250	50	45
4500	200	200	500
100	18	15	500	100
100	20	15	500	100
1500	50	15	60	100
	IO

BaCl,

Heptanol-i

Heptanol-3

2-Methylhexanol-i

2,6-Dimethylheptanol"4 ..
3, 5, 5-Trimethylhexanol-i

5-Äthylnonanol-2

Dodekanol-i

2, 6, 8-Trimethylnonanol-4

■ 3> 3> 5-Trirnethylcyclohexanol

1-Menthol,.....,,,.....
Borneol. .■;;.-...;/.■.·■.■.··.;■.■... .■'...■.
Tetrahydrofurfurälköhol...

45

79

176/0,1
156/0,05

125/0,1

184/0,01 222/0,01 164/0,1

160/0,1
165/0,1
200/0,1

18

75 20

83 100

44

100 100 100

. 14

659/480

N 5653 IVb/12 ο

Die Versuche haben die Tatsache gezeigt, daß im allgemeinen die Ester primärer und sekundärer Alkohole aktiver sind als die tertiärer Alkohole, vorausgesetzt, daß die Verzweigung der Kohlenstoffkette nicht an dem die OH-Gruppe tragenden Kohlenstoffatom beginnt.

Die Ester können in der für die Herstellung von Estern üblichen Weise hergestellt werden, z. B. durch direkte Veresterung oder durch Umwandlung eines ίο benzilsauren Salzes mit einem Halogenid des entsprechenden Alkohols.

In der Tabelle wurden einige Beispiele für die neuen Ester aufgeführt. Weitere für die Veresterung mit Benzilsäure in Betracht kommende Alkohole sind z. B. Heptanol-2, Oktanol-i, Oktanol-2, Nonanol-i, Dekanol-i, Undekanol-i, 2-Butyloktanol-i, Cyclopentanol, Cyclohexanol, 2, 2, 6, 6-Tetramethylcyclohexanol.

Einige Beispiele mögen den Erfindungsgedanken näher erläutern.

Beispiel 1
Benzilsäure-3, 3, S-Trimethylcyclohexanolester

42,6 g (0,3 Mol) 3, 3, 5-Trimethylcyclohexanol und 22,8 g (0,1 Mol) Benzilsäure werden 15 Stunden mit 60 ecm Dichloräthan und 3 ecm Schwefelsäure unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird zuerst mit Wasser, dann bis zur Lakmusneutralität mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann wieder mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Dichloräthan und der überschüssige Alkohol im Vakuum abdestilliert; schließlich wird der als Rückstand hinterbleibende Ester, der nach Kratzen erstarrt, aus g6°/_oigem Alkohol um-¹ kristallisiert. Schmelzpunkt 79 bis 8o°. Ausbeute 25,7 g (73%).

Beispiel 2
*° Benzilsäure-Tetrahydrofurfuralkoholester

30 g (0,3 Mol) Tetrahydrofurfuralkohol und 22,8 g

(0,1 Mol) Benzilsäure werden 15 Stunden mit 60 ecm Dichloräthan und 3 ecm Schwefelsäure unter Rücknuß erhitzt. Die weitere Behandlung geschieht wie im Beispiel 1, mit der Ausnahme, daß der Ester schließlich im Vakuum bei 2oo°/o,i mm destilliert wird. Ausbeute 24 g (79-5 %)■

Beispiel 3

Benzilsäure-Mentholester

46,8 g (0,3 Mol) Menthol und 22,8 g (0,1 Mol) Benzilsäure werden 15 Stunden mit 60 ecm Dichloräthan und 3 ecm Schwefelsäure unter Rückfluß erhitzt. Das Verfahren ist das gleiche wie im Beispiel 2 beschrieben. Der Siedepunkt des Esters ist i6o°/o,i mm. Ausbeute 22 g (60 °/₀).

Beispiel 4

Benzilsäure-Borneolester

22,8 g Benzilsäure (ο,ΐ Mol) und 46,2 g Borneol (0,3 Mol) werden 15 Stunden mit 60 ecm Dichloräthan und 3 ecm Schwefelsäure unter Rückfluß erhitzt. Die weitere Behandlung ist die der Beispiele 2 und 3. Der Siedepunkt, des Esters ist 16570,1 mm. Ausbeute 23,3 g (64%)·

Claims

Patentansprüche:

ι. Verfahren zur Herstellung von spasmolytisch wirksamen Benzilsäureestern, dadurch gekennzeichnet, daß man Benzilsäure mit aliphatischen Alkoholen mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder cycloaliphatischen oder heterocyclischen Alkoholen mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, die kein basisches Stickstoffatom enthalten, in bekannter Weise verestert. .
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Heptanol-i, Heptanol-3, Oktanol-i, 2, 6-Dimethylheptanol-4 oder 3, 5, 5-Trimethylhexanol als Alkohole verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Cyclopentanon Cyclohexanol oder 3, 3, 5-Trimethylcyclohexanol als Alkohole verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Tetrahydrofurfuralkohol als Alkohol verwendet.