PL173794B1 - Sposób wytwarzania oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu - Google Patents

Sposób wytwarzania oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu

Info

Publication number
PL173794B1
PL173794B1 PL92311787A PL31178792A PL173794B1 PL 173794 B1 PL173794 B1 PL 173794B1 PL 92311787 A PL92311787 A PL 92311787A PL 31178792 A PL31178792 A PL 31178792A PL 173794 B1 PL173794 B1 PL 173794B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
octadecyl
ethyl
compound
phosphate
Prior art date
Application number
PL92311787A
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfgang Schumacher
Jürgen Engel
Gerhard Nössner
Bernhard Kutscher
Jurij Stekar
Peter Hilgard
Original Assignee
Asta Medica Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asta Medica Ag filed Critical Asta Medica Ag
Publication of PL173794B1 publication Critical patent/PL173794B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania oktadecylo- [2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1, w którym Y oznacza atom chloru, bromu albo jodu, poddaje sie reakcji z piperydyna albo N-metylopiperydyna i ewentualnie metyluje, wyodrebnia i ewentualnie poddaje oczysz- czaniu. P L 173794 B 1 Wzór 1 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu.
Europejskie zgłoszenie patentowe nr 108 565 dotyczy związków o wzorze ogólnym 2 oraz ich odpowiednich do farmaceutycznego stosowania soli, przy czym R1 oznacza alifatyczny rodnik węglowodorowy o 8-30 atomach węgla, rodniki R2, R3 i R4 są jednakowe albo różne i oznaczają atom wodoru albo niskie rodniki alkilowe, albo grupa NR 2R 3R4 oznacza cykliczną grupę amoniową, zaś n ma wartość 0 albo 1. Związki te wykazują działanie przeciwnowotworowe oraz działanie hamujące grzyby.
Wytwarzany sposobem według wynalazku oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforan jest odpowiedni do stosowania jako substancja czynna środków leczniczych. Nieoczekiwanie wykazuje on dużo lepsze lub korzystniejsze działanie przeciwnowotworowe niż związki opisane lub wspomniane w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 108 565.
Poza tymi wytwarzane sposobem według wynalazku powodują hamowanie agregacji płytek krwi, wykazują działanie hamujące fosfolipazę A2 oraz działanie hamujące lipoksygenazy.
Sposób wytwarzania i oczyszczania oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu polega na tym, że związek o wzorze 1, w którym Y oznacza atom chloru, bromu albo jodu, poddaje się reakcji z piperydyną albo N-metylopiperydyną i ewentualnie metyluje się, wyodrębnia i ewentualnie poddaje oczyszczaniu, przy czym roztwór oktadecylo-[2-(Nmetylopiperydyno)-etylo]-fosforanu, w organicznym rozpuszczalniku traktuje się złożem mieszanym wymieniaczy jonów albo kolejno kwasowym wymieniaczem jonów i zasadowym wymieniaczem jonów.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że sposobem według wynalazku uzyskuje się wyższą wydajność ogólną i bardziej czysty produkt, chociaż stosuje się jeden etap oczyszczania mniej niż w znanych uprzednio sposobach wytwarzania alkilofosfocholiny. Poza tym stosuje się tu mniej rozpuszczalnika. W nowym sposobie według wynalazku unika się także stosowania alkilujących odczynników jak np. siarczanu dimetylowego, które przez zastosowanie węglanu potasu jako pomocniczej zasady prowadzą do wysokiej zawartości potasu w produkcie. Substancje stosowane jako farmaceutyczne substancje czynne muszą zawierać jak najmniej potasu.
Do oczyszczania nie jest już również potrzebny czasochłonny etap chromatografii.
Czystość produktu uzyskana według nowego sposobu jest wyższa niż w przypadku znanych sposobów wytwarzania alkilofosfocholin, a poza tym otrzymuje się większe wydajności, zwłaszcza przy wytwarzaniu na dużą skalę.
173 794
Sposób według wynalazku przeprowadza się bez rozpuszczalnika albo w obojętnym rozpuszczalniku w temperaturze 50-100°C. Jako rozpuszczalnik wchodzą w rachubę na przykład niższe alkohole alifatyczne jak metanol, alifatyczne etery o prostym łańcuchu jak eter dietylowy, nasycone cykliczne etery jak dioksan i tetrahydrofuran, aromatyczne węglowodory jak toluen, benzen i pirydyna, chlorowane alifatyczne węglowodory małocząsteczkowe jak chloroform i tetrachlorek węgla, niższe alkiloamidy albo dialkiloamidy małocząsteczkowych alifatycznych kwasów karboksylowych jak dimetyloformamid i dimetyloacetamid albo także dimetylosulfotlenek i acetonitryl. Jako rozpuszczalnik może służyć również nadmiar piperydyny lub N-metylopipeiydyny.
Korzystnie reakcję prowadzi się w obecności substancji wiążących kwas (wiążących halogenki) jak na przykład Ag2CO3.
Tak otrzymany produkt można oczyszczać w zwykły sposób, na przykład przez chromatografię albo przekrystalizowanie.
Szczególnie korzystny jest jednak następujący, również zgodny z wynalazkiem sposób oczyszczania, a mianowicie wyżej opisaną stałą pozostałość zawiesza się na przykład w nasyconych alifatycznych ketonach o 3-6 atomach węgla, na przykład w acetonie, butanonie, metylo-tert-butyloketonie, miesza w ciągu 1-4 godzin, korzystnie przez 2 godziny, odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy w temperaturze 20-50°C pod zmniejszonym ciśnieniem wynoszącym około 0,87-13,4 kPa.
Tak wstępnie oczyszczony produkt przenosi się do bezwodnych alkoholi o 1-4 atomach węgla względnie takich alkoholi zawierających najwyżej do 5% wagowych wody przy temperaturze 20-60°C, korzystnie 40°C i odsącza nierozpuszczone części. Jako alkohole stosuje się na przykład metanol, etanol, izopropanol, butanol albo izobutanol. Otrzymany przesącz miesza się następnie ze złożem mieszanym wymieniaczy jonów, na przykład Amberlite ® AB3, na przykład w ciągu 1-5 godzin, korzystnie w ciągu 2 godzin w temperaturze 10-50°C, korzystnie 20°C. Zamiast złoża mieszanego wymieniaczy jonów można do oczyszczania stosować także kolejno kwasowy wymieniacz jonów i zasadowy wymieniacz jonów.
Jako wymieniacze jonów można stosować wszystkie nierozpuszczalne stale substancje, które zawierają grupy jonowymienne.
Kwasowymi wymieniaczami jonów są takie, które zawierają np. kwasowe grupy jak grupy kwasu sulfonowego, grupy karboksylowe. Przykładami są wymieniacze Jonów z grupami kwasu sulfonowego na matrycy polistyrenowej jak na przykład Amberlite ® IR 120, Dowex® HCR, Duolite ®C 20 albo Lewatit ® S 100.
Słabo kwasowymi wymieniaczami jonów są na przykład takie wymieniacze na bazie matrycy kwasu poliakrylowego, jak np. Amberlite ® IRC 76, Duolite ®C 433 albo Relite ®CC.
Jako zasadowe wymieniacze jonów wchodzą w rachubę wymieniacze, które na matrycy polimerowej, np. matrycy polistyrenowej, zawierają pierwszorzędowe, drugorzędowe, trzeciorzędowe albo czwartorzędowe grupy aminowe, jak na przykład Duolite® A 101, Duolite ®A 102, Duolite ®15 A 348, Duolite® A 365, Duolite®A 375, Amberlite® IRA 67, Duolite ®A 375, Amberlite® IRA i Duolite ®A 132.
Złoża mieszane wymieniaczy jonów są mieszaninami złożonymi z kwasowych i alkalicznych żywic jonowymiennych jak na przykład Amberlite® MB1, Amberlite ®MB2, Amberlite® MB3 i Amberlite® MB6.
Dalsze odpowiednie do stosowania wymieniacze jonów są przedstawione w Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5. wydanie (1989), tom A14, strona 450.
Po odsączeniu pod zmniejszonym ciśnieniem żywicy jonowymiennej odparowuje się również pod zmniejszonym ciśnieniem, na przykład wynoszącym około 2,86-20,0 kPa, w temperaturze 40-70°C i następnie przekrystalizowuje z chlorowcowanych węglowodorów', nasyconych alifatycznych ketonów albo z mieszanin alkohol/keton.
Jako chlorowcowane węglowodory dla przekrystalizowania stosuje się na przykład węglowodory o 1-6 atomach węgla, przy czym jeden albo kilka albo wszystkie atomy wodoru są zastąpione przez atomy chloru. Stosuje się na przykład chlorek metylenu, chloroform, chlorek etylenu, chlorobenzen.
173 794
Jako alkohole wchodzą w rachubę nasycone alifatyczne alkohole o 1-6 atomach węgla i 1-3 grupach hydroksylowych. Jako ketony wchodzą w rachubę nasycone alifatyczne ketony o 3-6 atomach węgla.
Stosunek mieszaniny alkohol:keton wynosi 1-5 (objętość/objętość). Szczególnie korzystna jest mieszanina etanol/aceton w stosunku 1:1 (objętość/objętość).
Otrzymane kryształy oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etanolofosforanu odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i, jeżeli potrzeba, przemywa się na przykład nasyconymi węglowodorami o 1-6 atomach węgla, przy czym temperatura cieczy myjącej wynosi np. 15-30°C.
Alkilowanie przeprowadza się na przykład przez reakcję ze związkami o wzorze MHal, ArSOzON oraz SO^OM2), przy czym Hal oznacza atom chlorowca, zwłaszcza chloru, bromu albo jodu, a Ar oznacza aromatyczny rodnik, na przykład ewentualnie podstawiony jednym albo kilkoma niższymi rodnikami alkilowymi, rodniki fenylowy albo naftylowy, zaś M oznacza rodnik metylowy. Przykładami są tu ester metylowy kasu p-toluenosulfonowego, siarczan dimetylowy, halogenki metylu. Reakcję alkilowania przeprowadza się ewentualnie przy dodaniu zwykłych środków wiążących kwas jak wodorotlenków metali alkalicznych, węglanów metali alkalicznych, wodorowęglanów metali alkalicznych, węglanów metali ziem alkalicznych, octanów metali alkalicznych, trzeciorzędowych amin, na przykład trialkiloamin jak trietyloaminy, pirydyny albo także wodorków metali alkalicznych w temperaturze 0-200°C, korzystnie 40-140°C, w obojętnych rozpuszczalnikach albo w środkach rozpraszających. Jako rozpuszczalniki albo środki dyspergujące wchodzą w rachubę na przykład: aromatyczne węglowodory, jak na przykład benzen, toluen, ksylen, alifatyczne ketony, jak na przykład aceton, metyloetyloketon, chlorowcowane węglowodory, jak na przykład chloroform, tetrachlorek węgla, chłorobenzen, chlorek metylenu; alifatyczne etery, jak na przykład eter butylowy; cykliczne etery, jak na przykład tetrahydrofuran, dioksan; sulfotlenki, jak na przykład dimetylosulfotlenek; trzeciorzędowe amidy kwasowe, jak na przykład dimetyloformamid, N-metylopirolidon, heksametylotriamid kwasu fosforowego; alifatyczne alkohole, jak metanol, etanol, izopropanol, alkohol amylowy, tert-butanol, cykloalifatyczne węglowodory, jak cykloheksan i podobne. Można stosować także uwodnione mieszaniny wymienianych rozpuszczalników. Często reakcję prowadzi się w temperaturze orosienia zastosowanego rozpuszczalnika lub środka dyspergującego.
Często składniki reakcji alkilowania stosuje się w nadmiarze. Alkilowanie można przeprowadzać również w obecności soli tetraalkiloamoniowych, zwłaszcza halogenków, w kombinacji z wodorotlenkami metali alkalicznych w temperaturze 0-100°C, korzystnie 20-80°C w aprotonowym rozpuszczalniku albo także w chloroformie albo chlorku metylenu. Jako aprotonowe rozpuszczalniki wchodzą w rachubę szczególnie trzeciorzędowe amidy, jak dimetyloformamid, N-metylopirolidon, dimetylosulfotlenek, acetonitiyl, dimetoksyetan, aceton lub tetrahydrofuran.
Alkilowanie można ewentualnie także tak prowadzić, że najpierw z przeznaczonego do alkilowania związku wytwarza się związek z metalem alkalicznym, na przykład sól sodu, potasu albo także litu w ten sposób, że poddaje się go w obojętnym rozpuszczalniku jak dioksanie, dimetyloformamidzie, benzenie albo toluenie reakcji z metalem alkalicznym, wodorkiem metalu alkalicznego albo amidkami metalu alkalicznego, zwłaszcza z sodem albo związkami sodu, albo z butylolitem w temperaturze 0-150°C i potem dodaje się odczynnik alkilujący.
Zamiast przytoczonych środków alkilujących można stosować również inne używane w chemii chemicznie równoważne środki, patrz na przykład także L.F. i Mary Fieser Reagents for Organie Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., Nowy Jork, 1967, tom 1, strony 1303-4 i tom 2, strona 471.
Indeks hamowania wzrostu WHI oznacza się na linii ludzkich komórek nowotworowych KB, którą przeszczepia się nagim myszom. Indeks hamowania wzrostu określa się ze wzoru:
173 794 — Mgrupy kontrolnej Mgrupy traktowanej 100% hJgrupy kontrolnej grupy traktowanej lub grupy kontrolnej w 14 dni o traktowaniu w odniesieniu do wartości dnia stosowania. Indeks WHI większy niż 100% oznacza, że nowotwory zmniejszyły się z powodu traktowania, natomiast indeks WHI mniejszy niż 100% wskazuje na tyko uwarunkowane traktowaniem zwolnienie wzrostu nowotworu wobec kontroli. Im większy jest indeks WHI, tym silniejsza jest więc skuteczność przeciwnowotworowa badanej substancji.
EC90 oznacza się na tej samej linii komórek in vitro. EC90 oznacza stężenie działającej przeciwnowotworowo substancji w ąg/ml, które hamuje in vitro wzrost komórek rakowych o 90% w porównaniu do próby kontrolnej bez dodania substancji działającej przeciwnowotworowo.
Indeks Cape, czyli współczynnik efektu hamującego raka, jest miarą wysokiej selektywności i specyficzności substancji chemicznej wobec substancji skutecznych przeciwnowotworowo. Ten indeks Cape otrzymuje się przez podzielenie indeksu WHI przez indeks ECo
To znaczy, że działanie na zwierzęciu (in vivo) jest w relacji do działania w układzie in vitro. Okazało się, że im wyższy jest tak utworzony współczynnik, tym bardziej selektywna i bardziej skuteczna jest substancja w swym działaniu przeciwnowotworowym.
Wyniki badań związku wytworzonego sposobem według wynalazku i związków o podobnej strukturze przedstawione są w poniższej tabeli.
Tabela
Substancja Indeks hamowania wzrostu WHI w % in vivo/linia ludzkich komórek nowotworowych KB przeszczepiona nagim myszom EC90 mg/ml in vitro/kBlinia komórek nowotworowych myszy Indeks Cape
Związek 0 wzorze 3 D 20133, wytworzony sposobem w-g wynalazku 121 0,3 403
Związek o podobnej strukturze Związek o wzorze 4 D 21545 13,7 1,3 10
Związek o wzorze 5 D 21033 7 0,3 23
Związek o wzorze 7 D 21052 0 3,2 0
Związek o wzorze 8 D 20813 76 2 38
Związek o wzorze 9 D 20317 38 1,4 27
Związek o wzorze 10 D 20110 25 1 25
Związek o wzorze 11D 20913 13 1 13
Związek o wzorze 12 D 20680 0 >10 0
Związek o wzorze 13 D 19862 0 >1 0
Związek o wzorze C18H37-AN*(CH3)3 D 19391 11 0,31 36
Związek o wzorze 14 D 20918 0 1 0
Związek o wzorze 15 D 20706 0 3,1 0
Związek o wzorze 16 D 20745 20 10 2
A - we wszystkich związkach przytoczonych w tabeli przedstawione jest wzorem 6
173 794
Związki wytworzone sposobem według wynalazku wykazują dobre działanie przeciwnowotworowe na guzie KB (ludzki rak jamy ustnej, przeszczepiony nagim myszom) oraz na autochtonicznym, indukowanym chemicznie raku sutka DMBA szczura. Na przykład dawką związku wytworzonego sposobem według wynalazku wynoszącą 2 x 316 mg/kg ciężaru ciała, podaną w odstępie tygodnia, osiąga się regresję guza KB. Po 14-dniowym doustnym traktowaniu dawką związku wytworzonego sposobem według wynalazku wynoszącą 21,5 mg/kg ciężaru ciała dziennie guzy DMBA o ciężarze 5 g cofały się aż do granicy wyczuwalności.
Jak pokazuje powyższa tablica, związek wytworzony sposobem według wynalazku w porównaniu ze związkami o podobnej strukturze wykazuje o wielokrotność wyższą i bardziej specyficzną skuteczność przeciwnowotworową. Ten efekt nie nasuwał się.
Niżej przedstawione są przykłady wywarzania oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)etyloj-fosforanu oraz związków wyjściowych.
Przykład I. Wytwarzanie oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu (D-20133)
20,0 g (44,0 mmoli) oktadecylo-2-bromoetylofosforanu i 73 ml (600 mmoli) N-metylopiperydyny ogrzewa się przy orosieniu w ciągu 3 godzin. Po ochłodzeniu zatęża się, pozostałość przenosi do 120 ml metanolu i po dodaniu 17,9 g (62,0 moli) Ag2CO 3 utrzymuje się we wrzeniu przy orosieniu przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną filtruje się na gorąco przez filtr membranowy i zatęża. Pozostałość rozpuszcza się w 25 ml układu CHCh/metanol/25% amoniak (80:25:5) i filtruje przez warstwę żelu krzemionkowego. Przesącz zatęża się, pozostałość miesza z acetonem i odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt rozpuszcza się w małej ilości CH2CI2 i wytrąca acetonem.
Wydajność: 3,50 g (7,38 mmoli, 17%) białego proszku o temperaturze topnienia 110-1126C.
Wartość Rf: 0,53 (chromatogram cienkowarstwowy na żelu krzemionkowym, eluent: (metanol/25% amoniak 80:25:5).
Wytwarzanie związku wyjściowego - oktadecylo-2-bromoetylofosforanu:
62,5 g (0,50 mmola) 2-bromoetanolu rozpuszcza się w 50 ml CHCh i w temperaturze pokojowej wkrapla 68,7 ml (0,75 mola) POCh. Ogrzewa się w atmosferze argonu przez 6 godzin do temperatury 55°C i następnie odstawia na noc. Potem zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i utworzony tlenodichlorek 2-chomoetylofosforu destyluje pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 68,0 g (281 mmoli, 57%) tlenodichlorku 2-bromoetylofosforu o temperaturze wrzenia 58-62°C/10 Pa.
44,4 g (0,164 mola) oktadekanolu i 60 g (0,249 mola) tlenodichlorku 2-bromoetylofosforu rozpuszcza się w 250 ml toluenu i podczas mieszania wkrapla się 19,8 ml (0,249 mola) pirydyny. Miesza się przez 4 godziny, po czym zatęża, pozostałość zadaje 160 ml wody i ogrzewa się przez 1,5 godziny przy orosieniu. Jeszcze gorącą zawiesinę wylewa się na 160 g lodu, do którego dodano 41,5 ml stężonego kwasu solnego.
Wytrącony oktadecylo-2-bromoetylofosforan odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy nad P 2 O 5.
Przykład II. Wytwarzania oktadecylo-[2-(N-metylopipeiydyno)-etylo]-fosforanu, metylowanie.
3,7 g (8,00 mmoli) oktadecylo-2-piperydynoetylofosforanu i 0,63 ml (10,0 mmoli) jodku metylu rozpuszcza się w 20 ml acetonitrylu i ogrzewa w autoklawie przez 6 godzin w temperaturze 100°C. Ochładza się do temperatury pokojowej, powstały osad odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem, rozpuszcza w 140 ml 96% etanolu i miesza przez 1,5 godziny z 50 g wymieniacza jonów Amberlite® MB 3. Po odsączeniu wymieniacza jonów zatęża się. Pozostałość miesza się z 20 ml butanolu i suszy w temperaturze 40°C od zmniejszonym ciśnieniem nad P2O 5.
Wydajność: 0,96 g (2,02 mmoli, 17%) bezpostaciowego produktu D-20133.
173 794
Substancję wyjściową wytwarza się na przykład jak następuje:
27,3 g (60,0 mmoli) oktadecylo-2-bromoetylofosforanu rozpuszcza się w 90 ml (900 mmoli) piperydyny i utrzymuje w stanie wrzenia przy orosieniu przez 1,5 godziny. Po ochłodzeniu zatęża się, pozostałość rozpuszcza w 150 ml metanolu, dodaje 25,2 g (90,0 mmoli) Ag2CO3 i utrzymuje się w stanie wrzenia przez 1,5 godziny. Potem sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem na gorące przez filtr membranowy i zatęża. Otrzymany czarny olej chromatografuje się na żelu krzemionkowym stosując jako eluent CHCb/metanol/25% amoniak (80:25:5). Frakcje zawierające oktadecylo-2-piperydynoetylofosforan zatęża się i pozostałość przekrystalizowuje z 200 ml butanonu.
Wydajność: 13,2 g (28,6 mmoli, 48%) oktadecylo-2-piperydynoetylofosforanu.
Ci 8H37-O-P 0 (0 H) - 0 - C H? - C h2Y
Wzór 1
R1 (O)n-P-OC o-
+ /
Wzór 2
Wzór 3
Wzór 4
173 794 c20H4rA N^V
CH3
Wzór 5
AO-PO-O-CH2-CH2 όθ
Wzór 6
C22 H45-A
CH3
Wzór 7
C17H35-A-Ń© ch3
Wzór8
ch3
Wzór 9 °18Η37'Α'^Ο
H
Wzór 10 c18h37^7n© c2h5
Wzó'r 11 ©/—\
Cl8H37A7N^_p ch3
Wzór 12
173 794 ίι8Η37-Α-Ι\θ Wzór 13
C18H37-A-/0 ch3
Wzór 14 ®/=T
Cigl^-A-N^J Wzór 15
O x ?— NH
CigH37_A*NH 90
Wzór 16
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł

Claims (2)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu, znamienny tym, że związek o wzorze 1, w którym Y oznacza atom chloru, bromu albo jodu, poddaje się reakcji z piperydyną albo N-metylopiperydyną i ewentualnie metyluje, wyodrębnia i ewentualnie poddaje oczyszczaniu.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że roztwór oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu, w organicznym rozpuszczaniu oczyszcza się złożem mieszanym wymieniaczy jonów albo kolejno kwasowym wymieniaczem jonów i zasadowym wymieniaczem jonów.
PL92311787A 1991-07-04 1992-07-02 Sposób wytwarzania oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu PL173794B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4122140 1991-07-04
DE4129364 1991-09-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL173794B1 true PL173794B1 (pl) 1998-05-29

Family

ID=25905206

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92295128A PL173905B1 (pl) 1991-07-04 1992-07-02 Sposób wytwarzania oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu
PL92311787A PL173794B1 (pl) 1991-07-04 1992-07-02 Sposób wytwarzania oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu
PL92311788A PL173869B1 (pl) 1991-07-04 1992-07-02 Sposób wytwarzania oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92295128A PL173905B1 (pl) 1991-07-04 1992-07-02 Sposób wytwarzania oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92311788A PL173869B1 (pl) 1991-07-04 1992-07-02 Sposób wytwarzania oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5219866A (pl)
EP (1) EP0521353B1 (pl)
JP (1) JP3176720B2 (pl)
KR (1) KR100255436B1 (pl)
CN (1) CN1030658C (pl)
AT (1) ATE136783T1 (pl)
AU (1) AU651224B2 (pl)
CA (1) CA2073146C (pl)
DE (2) DE59205998D1 (pl)
DK (1) DK0521353T3 (pl)
EG (1) EG20082A (pl)
ES (1) ES2086026T3 (pl)
FI (1) FI108035B (pl)
GR (1) GR3019776T3 (pl)
HU (2) HUT61561A (pl)
IE (1) IE73200B1 (pl)
IL (1) IL102380A (pl)
NO (1) NO303939B1 (pl)
PL (3) PL173905B1 (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1545553E (pt) * 2002-07-30 2011-09-12 Aeterna Zentaris Gmbh Utilização de alquilfosfocolinas em combinação com medicamentos antitumorais
US8383605B2 (en) * 2002-07-30 2013-02-26 Aeterna Zentaris Gmbh Use of alkylphosphocholines in combination with antimetabolites for the treatment of benign and malignant oncoses in humans and mammals
JP5232009B2 (ja) * 2005-12-19 2013-07-10 エテルナ ツェンタリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 低減された細胞毒性を有するアルキルリン脂質誘導体並びにそれらの使用
US20070167408A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-19 Zentaris Gmbh Novel alkyl phospholipid derivatives with reduced cytotoxicity and uses thereof
JP5068630B2 (ja) * 2007-11-15 2012-11-07 オルガノ株式会社 アルコール含有溶液中のアルデヒド化合物の除去方法及び該方法により精製された醸造酒
WO2011123691A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Keryx Biopharmaceuticals, Inc. Perifosine and capecitabine as a combined treatment for cancer

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU301951A1 (ru) * 1970-06-01 1973-04-05 В. А. Чернов, Т. С. Сафонова, Н. В. Сазонов, А. А. Кропачева, Лекарственное средство
JPS5984824A (ja) * 1982-11-08 1984-05-16 Takeda Chem Ind Ltd 抗腫瘍剤
DE59208905D1 (de) * 1991-07-04 1997-10-23 Asta Medica Ag Verfahren zur Herstellung von Alkylphosphocholinen und Reinherstellung derselben

Also Published As

Publication number Publication date
CA2073146A1 (en) 1993-01-05
PL173869B1 (pl) 1998-05-29
PL173905B1 (pl) 1998-05-29
CA2073146C (en) 2002-05-28
PL295128A1 (en) 1993-08-23
IL102380A0 (en) 1993-01-14
CN1030658C (zh) 1996-01-10
JPH05213980A (ja) 1993-08-24
KR930001909A (ko) 1993-02-22
KR100255436B1 (ko) 2000-05-01
JP3176720B2 (ja) 2001-06-18
ES2086026T3 (es) 1996-06-16
AU651224B2 (en) 1994-07-14
DE59205998D1 (de) 1996-05-23
HU9202232D0 (en) 1992-10-28
FI923088A (fi) 1993-01-05
EP0521353A1 (de) 1993-01-07
ATE136783T1 (de) 1996-05-15
DK0521353T3 (da) 1996-05-13
FI923088A0 (fi) 1992-07-03
CN1068119A (zh) 1993-01-20
EP0521353B1 (de) 1996-04-17
NO922642D0 (no) 1992-07-03
IE922183A1 (en) 1993-01-13
EG20082A (en) 1997-05-31
HUT61561A (en) 1993-01-28
HU211483A9 (en) 1995-11-28
US5219866A (en) 1993-06-15
IL102380A (en) 1996-10-16
NO303939B1 (no) 1998-09-28
IE73200B1 (en) 1997-05-07
NO922642L (no) 1993-01-05
GR3019776T3 (en) 1996-07-31
DE4219972A1 (de) 1993-01-07
FI108035B (fi) 2001-11-15
AU1943592A (en) 1993-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4075351A (en) Inhibition of male fertility with aliphatic sulfamates
PL173794B1 (pl) Sposób wytwarzania oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu
DE1906527C3 (de) Thioninderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate, welche diese enthalten
US3714141A (en) Process for making 7-halolincomycins
EP0167995A2 (de) (Pyrrol-1-yl)-phenyl-dihydropyridazinone, ihre Herstellung und Verwendung
JPS59206376A (ja) オキシラン類の製造法
DE3223877C2 (pl)
EP0021391B1 (de) Phosphonoameisensäurehydrazide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DD203909A5 (de) Verfahren zur herstellung substituierter thiazolidinylester von mineralsaeuren
DE60114889T2 (de) Verfahren zur herstellung von fluconazole und kristallmodifikationen davon
EP0056486A2 (de) Phenylpiperazinyl-propanole von Hetarylphenolen, ihre Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel
DE2850078A1 (de) Aminopropanolderivate des 6-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1- benzazepin-2-ons
CA2107439C (en) Phospholipid derivatives containing phosphorous, arsenic, antimony or bismuth
PL172291B1 (pl) Sposób wytwarzania nowego oktadecylo-[-2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu PL PL
JPS6055072B2 (ja) 新規イミダゾ−ル化合物及びその製造方法
SU1258325A3 (ru) Способ получени производных @ -фталидил-5-фторурацила
DE68920304T2 (de) 5-substituierte uridinderivate und zwischenprodukte.
EP0107208B1 (de) Neue 1,1,2-Triphenyl-but-1-en-Derivate, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB2067990A (en) Cinnamyl moranoline derivatives
DE1258412B (de) Verfahren zur Herstellung von 5, 5-Bis-(p-hydroxyphenyl)-imidazolinonen-(4) und ihren Salzen
DE1595910A1 (de) 3,6-Disubstituierte Pyridazine und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU602537B2 (en) Acylation products of bis(2-imidazolin-2-ylhydrazones) of 9,10-anthracenedicarboxaldehyde
US5958906A (en) Phospholipid derivatives containing higher elements of the fifth main group
DE2162917A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Benzamid-Derivaten
JPS6346064B2 (pl)

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20080702