HU211483A9 - Octadecyl-[2-(n-methylpiperidino)-ethyl]-phosphate and a process for its preparation - Google Patents
Octadecyl-[2-(n-methylpiperidino)-ethyl]-phosphate and a process for its preparation Download PDFInfo
- Publication number
- HU211483A9 HU211483A9 HU95P/P00233P HU9500233P HU211483A9 HU 211483 A9 HU211483 A9 HU 211483A9 HU 9500233 P HU9500233 P HU 9500233P HU 211483 A9 HU211483 A9 HU 211483A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- octadecyl
- phosphate
- reaction
- methylpiperidino
- hours
- Prior art date
Links
- CUQJLYFFQBHUGW-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpiperidin-1-ium-1-yl)ethyl octadecyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+]1(C)CCCCC1 CUQJLYFFQBHUGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- -1 N-octadecyl alcohol halogenated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N n-octadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 description 15
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 14
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical class CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 5
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZEOMTOGOOFQRF-UHFFFAOYSA-N 2-octadecoxy-1,3,2$l^{5}-dioxaphospholane 2-oxide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP1(=O)OCCO1 VZEOMTOGOOFQRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylpropoxy)propane Chemical compound CC(C)COCC(C)C SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N DMBA Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJQBHNHASPQACB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxyethene Chemical compound COC=COC SJQBHNHASPQACB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAJRSHJHFRVGMG-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(C=C)C=C1 UAJRSHJHFRVGMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVIMDSIUNIHKTI-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfinyl chloride Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(Cl)=O)C(C)=C1 KVIMDSIUNIHKTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 2-(piperidin-1-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCCCC1 KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAQNLUJLASSNLX-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethyl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OCCBr IAQNLUJLASSNLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBMUNILHNJLMBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3,2$l^{5}-dioxaphospholane 2-oxide Chemical compound ClP1(=O)OCCO1 SBMUNILHNJLMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYCOJIVDCGJKDB-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1C WYCOJIVDCGJKDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTCKMTQZLTXJQA-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonate 2-(1-methylpiperidin-1-ium-2-yl)ethanol Chemical compound C[NH+]1CCCCC1CCO.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 YTCKMTQZLTXJQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- AEFXDGGNILQRDU-UHFFFAOYSA-N C1(=C(C(=CC(=C1)C)C)S(=O)(=O)N1N=NN=[C-]1)C Chemical compound C1(=C(C(=CC(=C1)C)C)S(=O)(=O)N1N=NN=[C-]1)C AEFXDGGNILQRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940122142 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- VRZVPALEJCLXPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VRZVPALEJCLXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDUXDCXILAPLAG-UHFFFAOYSA-N hydron;1-methylpiperidine;chloride Chemical compound Cl.CN1CCCCC1 QDUXDCXILAPLAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IAJQNMYLGKVWNA-UHFFFAOYSA-N octadecyl 2-piperidin-1-ium-1-ylethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(=O)OCCN1CCCCC1 IAJQNMYLGKVWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003358 phospholipase A2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N pinacolone Chemical compound CC(=O)C(C)(C)C PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- JUYUYCIJACTHMK-UHFFFAOYSA-N quinoline-8-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CN=C2C(S(=O)(=O)Cl)=CC=CC2=C1 JUYUYCIJACTHMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
Description
A találmány oktadecil-[2-(N-metil-piperidino)-etil]foszfátra, ennek előállítására szolgáló eljárásra és hatóanyagként ezt a vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
A TALÁLMÁNY HÁTTERE
A 108 565 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés az
O + /R2 • 11 3
R1 (O)n-?-OCH2CH2N -RJ 0' \R4 általános képletű vegyületekre és gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik, ahol a képletben R, 8-30 szénatomos alifás szénhidrogéncsoport, az R2, R3 és R4 csoportok jelentése azonos vagy egymástól eltérő és hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, vagy az NR2R3R4 csoport egy ciklusos ammóniumcsoportot jeleni, és n értéke 0 vagy 1. Ezeket a vegyületeket tumorellenes, valamint gombásodást gátló hatású anyagokként írták le.
A TALÁLMÁNY ÖSSZEFOGLALÁSA
A találmány értelmében azt találtuk, hogy az oktadecil-[2-(N-metil-piperidino)-etil]-foszfátnak meglepő módon sokkal jobb, illetve előnyösebb tumorellenes hatása van. mint a 108 565 számú európai bejelentésben leírt, illetve említett vegyületeknek. Ezenfelül azt találtuk, hogy ez a vegyület gátolja a vérlemezke-aggregációt. továbbá foszfolipáz-A2-gátló, valamint lipoxigenáz-gátló hatással rendelkezik.
A találmány egy új, javított eljárásra is kiterjed az oktadecil-[2-(N-metiI-píperidino)-etil]-foszfát előállítására és feldolgozására [a) eljárás].
Meglepő módon úgy találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással nagyobb össztermelés érhető el és tisztább terméket nyerhetünk, annak ellenére, hogy tisztítási lépéssel kevesebbet végzünk, mint amenynyit az alkil-foszfokolinok előállítására eddig ismert eljárásoknál alkalmaztak. Mi több, az eljárásban kevesebb oldószert alkalmazunk. A találmány szerinti új eljárás elkerüli az alkilező reagensek, például dimetil-szulfát felhasználását is, ami kálium-karbonát, mint segédbázis alkalmazásával különösen nagy káliumtartalmú termékhez vezetett. A gyógyászati hatóanyagokként alkalmazott anyagok káliumtartalmát a lehető legkisebb értéken kell tartani. Ezenkívül a tisztítást szolgáló, időrabló kromatografálási lépésre sincs több szükség.
Az új eljárás során elért terméktisztaság nagyobb, mint az alkil-foszfokolinok előállítására eddig ismert eljárásnál, ezenkívül a kitermelés is nagyobb (különösen a nagyobb léptékben történő előállításnál).
Az a) eljárás első lépése során foszfor-oxi-kloridot reagáltatunk N-oktadecil-alkohollal halogénezett szénhidrogénekben, telített ciklusos éterekben, aciklusos éterekben, 5-10 szénatomos telített szénhidrogénekben, folyékony aromás szénhidrogénekben, amelyek halogénatommal (főként klóratommal) is helyettesítve lehetnek, vagy a fentemlített oldószerek keverékeiben vagy oldószerek nélkül, adott esetben az ilyen célra szokásosan használt bázikus anyag jelenlétében.
Az alkalmazható halogénezett szénhidrogének például 1-6 szénatomos szénhidrogének lehetnek, melyekben egy vagy több vagy az összes hidrogénatom klóratommal helyettesített. Alkalmazható például metilén-klorid, kloroform, etilén-klorid, klór-benzol vagy diklór-benzol. Amennyiben halogénnel szubsztituált aromás szénhidrogént alkalmazunk, az előnyösen egy vagy két halogénatommal szubsztituált.
Az alkalmazható telített ciklusos éterek például olyan éterek, melyek 5-6 gyűrűatomot tartalmaznak, melyek közül a szénatomokon kívül egy vagy kettő oxigénatom. Ilyen oldószer például a tetrahidrofurán vagy a dioxán.
Az aciklusos éterek 2-8 szénatomot tartalmaznak és folyékonyak. Alkalmazhatók például a következők: dietil-éter, diizobutil-éter, metil-t-butil-éter vagy diizopropil-éter.
Telített szénhidrogénekként az 5-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú, folyékony halmazállapotú szénhidrogének jönnek számításba. Ilyen például a pentán, hexán, heptán vagy a ciklohexán.
Aromás szénhidrogénekként például a benzol vagy az alkilcsoporttal szubsztituált benzolok jönnek számításba, ahol az alkil-szubsztituens 1-5 szénatomot tartalmaz.
A foszfor-oxi-klorid és az n-oktadecil-alkohol reakciójánál, valamint az ezt követő, N-metil-piperidinoetanol-sóval végzett reakciónál bázisos anyagokként aminok jönnek számításba, például NR,R2R3 általános képletű alifás aminok, mely képletben az R,, R2 és R3 csoportok azonosak vagy egymástól eltérő jelentésűek lehetnek, és hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelentenek. Bázisos anyagokként aromás aminokat, például piridint, pikolint vagy kinolint is használhatunk.
Az N-metil-piperidino-etanol-sóval végzett reakciónál a szükséges bázisos anyagot az N-metil-piperidino-etanol-sóval egyidejűleg vagy azelőtt is adagolhatjuk. E reakció során miden esetben szükséges oldószer alkalmazása, azaz amennyiben az első reakciólépést oldószer nélkül végeztük, a második lépésben oldószert kell hozzáadnunk. A foszfor-oxi-klorid és oktadecilalkohol mólaránya 1,5.1-1:1.
Az N-metil-piperidino-etanol-sót például az n-oktadecil-alkoholra vonatkoztatva körülbelül 1,1-1,5 mólos feleslegben alkalmazzuk.
Abban az esetben, ha a foszfor-oxi-kloridot az noktadecil-alkohollal bázisos anyag jelenlétében reagáltatjuk, a bázisos anyag mennyisége például 1-3 mól 1 mól POCl3-ra vonatkoztatva. Az ezt követő, piperidin-sóval1 végzett reakció során az alkalmazott bázisos anyag mennyisége például 1-5 mól 1 mól alkanolra vonatkoztatva.
HU 211 483 A9 1 Ebben a leírásban a „só” mindig N-metil-piperidino-etanol-sót jelent.
A foszfor-oxi-klorid és az n-oktadecil-alkohol közötti reakció reakcióhőmérséklete -30 ’C és +30 ’C közti, előnyösen -15 ’C és +5 ’C közti, főként -10 ’C és -5 ’C közti.
Ennek a reakciónak az időtartama például 0,5-5 óra, előnyösen 1-3 óra, főként 1,5-2 óra. Amennyiben a reakciót bázisos anyag jelenlétében végezzük, a folyamat általában gyorsan (körülbelül 33 perc alatt) játszódik le.
Ezután a piperidin-sót részletenként vagy egyszerre adjuk a reakcióelegyhez. Az N-metil-piperidino-etanol sóiként ásványi savakat (úgymint klénsavval vagy sósavval), továbbá szerves savakkal, úgymint ecetsavval, p-toluolszulfonsavval és más hasonlókkal alkotott sók jönnek számításba.
Ezt a reakciólépést inért oldószerben végezzük. Az ebben a lépésben alkalmazható oldószerek ugyanazok, mint amelyeket a foszfor-oxi-klorid és az n-oktadecilalkohol reakciójánál alkalmaztunk, abban az esetben, ha azt a reakciót oldószerben végezzük.
Ezután a bázisos anyagot az egyik megadott oldószerben oldjuk, vagy egy oldószert csepegtetünk hozzá. A bázisos anyag oldószereként előnyösen a következőket használjuk: halogénezett szénhidrogének, telített gyűrűs éterek, aciklusos éterek, 5-10 szénatomos telített szénhidrogének, folyékony aromás szénhidrogének vagy az előbb említett oldószerek elegyei. Ezek ugyanazok az oldószerek, mint amelyeket a foszforoxi-klorid és az n-oktadecil-alkohol reakciójánál alkalmazhatunk.
A bázisos anyag hozzáadásakor a hőmérséklet emelkedik. Ügyelni kell arra, hogy a hőfok 0 ’C és 40 ’C, előnyösen 10 ’C és 30 ’C, főként 15 ’C és 20 ’C közt maradjon. A reakcióelegyet ezután még 5-30 ’Con, előnyösen 15-25 C°-on keverjük (például 1-40 órát, előnyösen 3-15 órát).
A reakció sarzsot víz hozzáadásával hidrolizáljuk. Ebben a lépésben a hőmérsékletet 10-30 ’C-on, előnyösen 15-30 °C-on, főként 15-20 ’C-on kell tartani.
Az előzőekben említett, hidrolízisnél alkalmazott folyadékok bázisos anyagot is tartalmazhatnak. Ilyen bázisos anyagokként az alkálifémek és alkáliföldfémek karbonátjai és hidrogén-karbonátjai jönnek számításba.
A hidrolízis teljessé tétele érdekében az elegyet ezután további 0,5—4 órát, előnyösen 1-3 órát, főként 1,5-2,5 órát keverjük 10-30 ’C-on, előnyösen 1525 ’C-on, főként 18-22 ’C-on.
A reakcióoldatot ezután víz és alkoholok (előnyösen 1-4 szénatomos, telített alifás alkoholok) elegyével - mely adott esetben bázisos anyagot is tartalmaz mossuk. A víz és alkohol keverési aránya például 5 és 0,5. előnyösen 1 és 3 (térfogat/térfogat) között van. A mosófolyadékhoz adott bázisos anyagokként például az alkálifémek és alkáliföldfémek karbonátjai és hidrogénkarbonátjai, valamint az ammónia (például vizes ammónia) jönnek számításba. Különösen előnyös mosófolyadék a vízzel készített 3%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldat.
Ezután adott esetben a reakcióoldatot savas oldattal moshatjuk. A savas mosás előnyös a nem reagált bázisos alkotórészek eltávolítására a reakcióoldatból, különösen, ha oldószerként metilén-kloridot alkalmazunk.
A mosóoldat víz és alkoholok elegyéből áll. Előnyösen 1-4 szénatomos alifás, telített alkoholok keverékeit alkalmazzuk, melyek adott esetben savas anyagot is tartalmaznak. A vízralkohol keverési arány például 5 és 0,5, előnyösen 1 és 3 (térfogat/térfogat) között lehet.
A mosófolyadékban savas anyagként például ásványi savak és szerves savak, például sósav, kénsav vagy borkősav, citromsav jönnek számításba. Különösen előnyös a 10%-os vizes sósavoldat.
Ezután az elegyet még egyszer mossuk víz és alkoholok keverékével. Előnyösen 1-4 szénatomos alifás telített alkoholok keverékeit alkalmazzuk. Adott esetben egy bázisos anyag is jelen lehet. A víz:alkohol keverési aránya 5 és 0,5, előnyösen 1 és 3 között van.
A mosott fázisokat ezután egyesítjük és a szokásos módon szántjuk, majd az oldószert (előnyösen csökkentett nyomáson, például 5-100 mbar nyomáson) adott esetben 150-1000 ml, előnyösen 300-700 ml, főként 450-550 ml alifás alkohol (1 mólnyi tömegű száraz termékre vonatkoztatva) hozzáadása után eltávolítjuk. Alkoholokként előnyösen telített, alifás 1-5 szénatomos alkoholok jönnek számításba. Ezt az alkoholos kezelést a maradék víz teljes eltávolítása céljából végezzük.
Az így kapott terméket a szokásos módon (például kromatografálással, átkristályosítással) tisztíthatjuk.
Különösen előnyös azonban a következő, szintén a találmány tárgyát képező tisztítási eljárás:
A fent leírt szilárd maradékot például telített alifás ketonokban (3-6 szénatomos), például acetonban, butanonban, metil-t-butil-ketonban szuszpendáljuk, 1-4, előnyösen 2 órán át keverjük, leszívatjuk és 20-50 ’Con, vákuumban 5-100 Τοσ nyomáson szárítjuk.
Az így előtisztított terméket felvesszük vízmentes alkoholokban (1—4 szénatomos), illetve olyan alkoholokban, melyek legfeljebb 5 tömeg% vizet tartalmaznak, 20-60 ’C-on, előnyösen 40 ’C-on, és az oldhatatlan alkotórészeket kiszűrjük. Alkoholokként például metanolt, etanolt, izopropanolt, buta nőit, izobutanolt használunk. A kapott szűrletet ezután kevertágyas ioncserélővel, például AmberIítR MB3-maI keverjük, például 1-5 órán át, előnyösen 2 órán át 10-50 ’C-on, előnyösen 20 ’C-on keverjük.
Kevertágyas ioncserélő helyett a tisztítást végezhetjük egy savas ioncserélő, majd ezt követően egy bázisos ioncserélő alkalmazásával is. Az alkalmazható ioncserélők mind olyan oldhatatlan szilárd anyagok, melyek ioncserélő csoportokat tartalmaznak.
A savas ioncserélők olyanok, melyek például savas csoportokat, például szulfonsavcsoportokat, karboxilcsoportokat tartalmaznak. Ilyenek például a szulfonsavcsoportokat polisztirol-mátrixon tartalmazó savas ioncserélők, úgymint AmberliteR IR 120, DowexR HCR, DuoliteR C 20 vagy LewatitR S 100. Enyhén savas ioncserélők olyanok, melyeknek alapja poliakril3
HU 211 483 A9 sav-mátrix, mint például AmberliteR IRC 76, DuoliteR C 433 vagy ReliteR CC.
Bázisos ioncserélőkként például olyanok jönnek számításba, melyek egy polimer-mátrixon (például polisztirolmátrixon) primer, szekunder, tercier vagy kvaterner aminocsoportokat tartalmaznak, mint például DuoliteR A 101, DuoliteR A 102, DuoliteR15 A 348, Duolite AR 365, DuoliteR A 375, AmberliteR IRA 67, DuoliteR A 375, AmberliteR IRA 458 és DuoliteR A 132.
A kevertágyas ioncserélők savas és alkálikus ioncserélő gyanták keverékei, úgymint AmberliteR MB1, AmberliteR MB2, AmberliteR MB3 és AmberliteR MB6.
További felhasználható ioncserélőket ismertet az Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5. kiadás (1989), A14 kötet, 450. oldal.
Az ioncserélő gyanta leszívatása után az elegyet csökkentett nyomáson (például 20-200 torr nyomáson) 40-70 °C-on bepároljuk, és ezután halogénezett szénhidrogénekből, telített alifás ketonokból vagy alkohol/keton elegyekből átkristályosítjuk.
Az átkristályosításnál megfelelő halogénezett szénhidrogénekként például 1-6 szénatomos olyan szénhidrogének jönnek számításba, melyekben egy vagy több vagy az összes hidrogénatom klóratommal helyettesített. Alkalmazhatunk például metilén-kloridot, kloroformot, etilén-kloridot, vagy klór-benzolt.
Alkoholként telített, alifás 1-6 szénatomos és 1-3 hidroxilcsoportot tartalmazó alkoholok említendők. Ketonokként telített, alifás 3-6 szénatomos ketonok jönnek számításba. Az alkohol/keton elegyekben a keverési arány 1 és 1-5 (térfogat/térfogat) között van. Különösen előnyös az 1:1 (térfogat/térfogat) arányú etanol/aceton elegy.
Az így kapott oktadecil-[2-(N-metil-piperidino)etanol]-foszfát kristályokat leszivatjuk, és szükség esetén mossuk. A kristályok mosását például 1-6 szénatomos. telített szénhidrogénekkel végezzük. (A mosófolyadék hőmérséklete például 15-30 °C lehet).
A találmány szerinti vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy ismert módon reagáltatunk b) egy I képletű vegyületet
C18H37-O-PO(OH)2 I vagy ennek egy reakcióképes származékát egy II képletű vegyülettel adott esetben bázisos anyagok jelenlétében
ahol Z jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy a -CH2-CH2-OH képletű csoport, és a piperidinvegyület N-metil-piperidinium-származék alakban is jelen lehet, ez esetben a pozitív töltést egy szervetlen vagy szerves sav anionja semlegesíti, és adott esetben metilezett is lehet, vagy
c) egy III képletű vegyületet
C18H37-0-P0(0H)-O-CH2-CH2-Y III
- ahol Y klór-, bróm- vagy jódatom - piperidinnel vagy N-metil-piperidinnel reagáltatunk és adott esetben metilezünk, vagy d) egy (IV) általános képletű vegyületet
metilezünk, illetve egy b) vagy c) eljárás szerint nyert vegyületet metilezünk.
Ami a b) eljárást illeti:
A b) eljárást végrehajthatjuk oldószer nélkül (ebben az esetben a II vegyületet feleslegben alkalmazzuk) vagy inért oldószerben 0-180 °C-on, előnyösen 18-120 °C-on. Oldószerekként például a következők megfelelőek: rövidszénláncú alifás alkoholok (metanol), alifás egyenesláncú éterek (dietil-éter), telített ciklusos éterek (dioxán, tetrahidrofurán), aromás szénhidrogének (toluol, benzol, piridin), klórozott alifás, rövidszénláncú szénhidrogének (kloroform, szén-tetraklorid), rövidszénláncú alkil-amidok vagy a rövidszénláncú alifás karbonsavak dialkil-amidjai (dimetilformamid, dimetil-acetamid) vagy dimetil-szulfoxid vagy acetonitril is. A feldolgozást önmagában ismert módon végezzük alkoholok és víz elegyével vagy csak vízzel végzett hidrolízissel történik. A reakciólennék tisztítását például átkristályosítással vagy oszlopkromatografálással végezzük. A b) eljárás szerinti reakciót járulékosan hozzáadott bázisos anyagok például tercier aminok (N-metil-piperidin, N-metil-morfolin, N-metilpirrolidin, kinolin, piridin) jelenlétében is végezhetjük.
Amennyiben a kiindulási anyag a C)8H37-OPO(OH)2 képletű szabad sav, ezt ismert kondenzálószerekkel, úgymint 2,4,6-trimetil-benzol-szulfinil-kloriddal, 8-kinolin-szulfonil-kloriddal, 2,4,6-izopropilbenzol-szulfonil-imidazoliddal, 2,4,6-trimetil-benzolszulfonil-tetrazoliddal vagy diciklohexil-karbodiimiddel aktiváljuk és utána reagáltatjuk.
Ha a Ci8H37-O-P0(0H)2 képletű kiindulási anyag egy aktivált származék formájában van jelen, akkor ez olyan vegyület is lehet, amelyben mindkét OH-csoport halogénatommal helyettesített (klór-, bróm-, jódatom).
Aktivált származékként például egy o o - ch7 11/
C18 h37 OP o - CH2 képletű vegyületet is alkalmazhatunk, mely esetben a reakciót egy autoklávban vagy egy keverés készülékben -20 ‘C és 130 °C közti hőmérsékleten végezzük.
Amennyiben a II képletű kiindulási vegyületet piridinium-só alakjában reagáltatjuk, a savionok a CL“, Br“, T, tozilát-anion, kénsavanion (HSO4“, SO2 2“) lehetnek.
HU 211 483 A9
Ami a c) eljárást illeti:
Ezt a reakciót ismert módon oldószer nélkül vagy egy inért oldószerben 50-100 ’C-on végezzük. Ha oldószert alkalmazunk, az ugyanaz lehet, mint amilyeneket a b) eljárásnál említettünk; a piperidint illetve az N-metil-piperidint feleslegben alkalmazva oldószerként is használhatjuk.
A reakciót célszerűen egy savkötőszer (halogenidkötő), például Ag2CO3 jelenlétében végezzük.
Ami a d) eljárást illeti:
Az alkilezést például MHal, ArSO2OM és SO2(OM)2, képletű vegyületekkel reagáltatva végezzük, ahol Hal halogénatomot (főként klór-, bróm- vagy jódatomot), Ar egy aromás csoportot (például adott esetben egy vagy több rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoportot) és M metilcsoportot jelent. Ilyen vegyületek például a p-toluolszulfonsav-metil-észter, dimetil-szulfát, metil-halogenidek. Alkilezési reakciót adott esetben egy szokásos savkötőszer, például alkálifém-hidroxidok, alkálifém-karbonátok, alkálifém-hidrogén-karbonátok. alkáliföldfém-karbonátok, alkálifémacetátok, tercier aminok (például trialkil-aminok, úgymint trietil-amin), piridin vagy alkálifém-hidridek jelenlétében 0-200 ’C-on, előnyösen 40-140 ’C-on inért oldó- vagy szuszpendálószerben végezzük. Oldó- vagy diszpergálószerekként például a következők jönnek számításba: aromás szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol; alifás ketonok, úgymint aceton vagy metil-etil-keton; halogénezett szénhidrogének, például kloroform, szén-tetraklorid, klór-benzol vagy metilén-klorid; alifás éterek, például butil-éter; ciklusos éterek, például tetrahidrofurán, dioxán; szulfoxidok, úgymint dimetil-szulfo10 xid; tercier savamidok, úgymint dimetil-formamid, Nmetil-pirrolidon, vagy hexametil-foszforsav-triamid; alifás alkoholok, úgymint metanol, etanol, izopropanol, amil-alkohol, t-butanol; cikloalifás szénhidrogének, úgymint ciklohexán és más hasonlók. Az említett oldószerek vízzel alkotott elegyeit is használhatjuk. Gyakran az alkalmazott oldószer, illetve diszpergálószer refluxhőmérsékletén dolgozunk.
Az alkilező reakciókomponenseket gyakran feleslegben alkalmazzuk. Az alkilezést végezhetjük tetraalkilammóniumsók (főként halogenidek) jelenlétében alkálifém-hidroxidokkal kombinálva, 0-100 ’C-on, előnyösen 20-80 ’C-on, aprotikus oldószerben, vagy kloroformban vagy metilén-kloridban. Aprotikus oldószerekként főként a következők jönnek számításba: tercier amidok (dimetilformamid, N-metil-pirrolidon), dimetil-szulfoxid, acetonitril, dimetoxi-etén, aceton, tetrahidrofurán.
Adott esetben az alkilezésnél úgy is eljárhatunk, hogy először az alkilezendő vegyület egy alkálifém-vegyületét (például nátrium-, kálium- vagy lítiumsó) állítjuk elő, úgy, hogy azt egy inért oldószerben, például dioxánban, dimetil-formamidban, benzolban vagy toluolban egy alkálifémmel, alkálifém-hidriddel vagy alkálifém-amiddal (főként nátriummal vagy nátrium-vegyületekkel) vagy butil-lítiummal reagáltatjuk 0 ’C és 150 ’C közti hőmérsékleten, majd hozzáadjuk az alkilező reagenst.
A felsorolt alkilezőszerek helyett más, a kémiában használatos, kémiailag egyenértékű szereket is alkalmazhatunk (lásd például L. F. és Mary Fieser „Reagenst fór Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1967, 1. kötet 1303-1304. oldal és 2. kötet 471. oldal).
1. táblázat
| Anyag | Növekedésgátlási index (WH1) (%) in vivő, csupasz egerekbe transzplantált emberi KB tumor sejtvonalra | EC90 (pg/ml) Emberi KB tumor sejtvonalra in vitro | Cape-index |
| = ·.βΗ37-Α-?3> ch3 D20 133, találmány szerinti vegyület | 121 | 0,3 | 403 |
| Hasonló szerkezetű anyagok | |||
| ci9h39-a-nQ> ch3 D21 545 | 13,7 | 1,3 | 10 |
| c20h41-a-T~) / ch3 D21 033 | - | 0,3 | 23 |
| ε22-45'Α-θ 1 D21 052 CH3 | 0 | 3,2 | 0 |
HU 211 483 A9
| Anyag | Növekedésgátlási index (WHI) (%) in vivő, csupasz egerekbe transzplantált emberi KB tumor sejtvonalra | ECíjq (pg/ml) Emberi KB tumor sejtvonalra in vitro | Cape-index |
| Cl7H35-*-\2> / - ch3 D20 813 | 76 | 2 | 38 |
| Θ/_\ Ci6h33-a-n^> / — D20 317 CH3 | 38 | 1,4 | 27 |
| © C1SH37-A-N^ H D20 110 | 25 | 1 | 25 |
| G Cl8H3 7-A-N^) D20 931 c2h5 | 13 | 1 | 13 |
| ®/—\ c:bh,7-a-n o / D20 680 Ch'3 | 0 | >10 | 0 |
| © C13K37-A-N^ D19 862 | 0 | >1 | 0 |
| Θ ClgH„-A-N(CH3)3 D19391 | 11 | 0,31 | 36 |
| D20 918 | 0 | 1 | 0 |
| G/=x D20 706 | 0 | 3,1 | 0 |
| ®K Ci3‘37*A N:i 20 w D20 745 | 20 | 10 | 2 |
A = O-PO-O-CH2-CH2OA WHI növekedésgátlási indexet csupasz egerekbe transzplantált emberi KB tumorsejtvonalon határoztuk meg. A WHI-t a következő képlettel definiáljuk:
WHI = χ1θθ% ^kontroll
M a gátlás értéke a kezelést követő 14. napon, a keze55 lés napjának értékéhez viszonyítva, a kezelt, illetve kontrollcsoport esetén. 100%-nál nagyobb WHI-érték azt jelenti, hogy a tumorok térfogata a kezelés hatására csökkent; 100%-nál kisebb WHI ezzel szemben csak a kezelés által okozott tumornövekedés-lassulást jelent a kontrolihoz viszonyítva. Más szavakkal, minél na6
HU 211 483 A9 gyobb a WHI-érték, annál nagyobb a vizsgált anyag tumorellenes hatása.
Az EC^-értéket in vitro ugyanazon a sejtvonalon határoztuk meg. Az EC^-érték a tumorellenes anyag azon koncentrációja gg/ml-ben kifejezve, amely in vitro a tumorsejtek növekedését 90%-ban gátolja a kontrollokhoz képest, melyekhez nem adtunk tumorellenes hatású anyagot.
A Cape-index (a tumorgátlő hatás koefficiense) egy kémiai vegyület nagy szelektivitásának és specifitásának mértéke tumorellenes hatású anyagokkal összehasonlítva. Ezt a Cape-indexet úgy kapjuk, hogy a WHIindexet elosztjuk az EC^-indexszel.
Ez azt jelenti, hogy az állatban (in vivő) kapott hatást viszonyítjuk az in vitro-rendszerben mutatott hatáshoz. Azt találtuk, hogy minél magasabb az így kapott koefficiens, annál szelektívebb és nagyobb egy anyag tumorellenes hatása.
A találmány szerinti vegyület KB-tumor esetén (mely csupasz egerek szájüregébe szubkután transzplantált humán karcinóma) és patkányokon autoktón, kémiai úton indukált DMBA-emlőrák ellen jó antineoplasztikus hatást mutatnak.
így például egy találmány szerinti vegyület 2x316 mg/testtömegkilogramm dózisa esetén, melyet egy hetes időközökben adagoltunk, a KB-tumorok regresszióját értük el.
napos orális kezelés után a találmány szerinti vegyület 21,5 mg/testtömegkilogramm orális dózisával az 5 g-os DMBA-tumorok regresszálódtak, egészen a tapinthatóság határáig.
Mint az 1. táblázatból látható, a találmány szerinti vegyület ezért a hasonló szerkezetű vegyületekhez képest sokszorosan nagyobb és specifikusabb tumorellenes hatást mutat. Ez a hatás nem volt kézenfekvő.
AZ ELŐNYÖS MEGVALÓSÍTÁSI MÓDOK RÉSZLETES LEÍRÁSA
1. példa
Előállítás az új eljárás szerint [a) eljárás]
Oktadecil-[2-(N-metil-piperidino)-etil]-foszfát (száma D-20 133)
Egy keverős készülékbe nitrogénatmoszférában
9,2 ml (0,1 mól) POCl3-ot helyezünk 50 ml kloroformban, és jégfürdőben 5 ’C-ra hűtjük le. 24,3 g (0,09 mól) oktadekanolt oldunk enyhe melegítés közben 100 ml kloroformban és 32 ml piridinnel (0,40 mól) együtt 5-12 ’C-on 30 perc alatt hozzácsepegtetjük a reakcióelegyhez. Ezután fél órát keverjük, majd 37,9 g (0,12 mól) szilárd 2-(N-metil-piperidino)-etanol-tozilátot adunk hozzá, és ezt követően 40 ml piridint csepegtetünk hozzá. A hőmérséklet eközben 15 ’C-ra emelkedik. A jégfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 2,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A hidrolízishez 15 ml vizet csepegtetünk hozzá 10 perc alatt. Egy fél órán át tartó keverés után a reakcióoldatot 200 ml víz/metanol (1:1) eleggyel, 200 ml 3%-os nátrium-karbonátoldat/metanol (1:1) eleggyel és 200 ml víz/metanol (1:1) eleggyel mossuk. Az így mosott reakcióoldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és kevés izopropanol hozzáadása után vákuumban, forgóbepárlóban pároljuk be.
A maradékot 200 ml butanonból átkristályosítjuk. A képződött viasz-szerű terméket kiszűrjük, és 150 ml 96%-os etanolban forrón oldjuk. A csapadékot kiszűrjük és a szűrletet jégszekrényben hűtjük 4 órán át.
A csapadékot ismét kiszűrjük és a szűrletet összekeveijük 85 g AmberliteR MB3-mal. 3 órán át keverjük, az ioncserélőt eltávolítjuk és az oldatot forgóbepárlóban, vákuumban bepároljuk. A maradékot 150 ml butanonból kristályosítjuk át, majd vákuumban szárítjuk foszfor-pentoxid felett.
Kitermelés: 21,7 g (45,6 mmól, 51%).
Op.: 113 ’C.
Rf-érték: 0,53 (vékonyréteg-kromatogramm szilikagélen, futtatószer metilén-klorid/metanol/25%-os ammónia 80:25:5 elegye).
A kiindulási anyagként alkalmazott N-metil-piperidino-vegyületet például a következőképpen állíthatjuk elő:
64,59 g (0,50 mól) 2-piperidino-etanolt oldunk 125 ml acetonitrilben és hűtés közben 93,1 g (0,50 mól) 4-toluolszulfonsav-metil-észter 125 ml acetonitrillel készített oldatát csepegtetjük hozzá 30 perc alatt. Ezután 1,5 órán át szobahőmérsékleten és 1,5 órán át forralás és visszafolyatás közben keverjük. Lehűtés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó olajos anyagot 200 ml forró acetonban oldjuk. Lehűlés közben a termék kikristályosodik. A kristályosodást hűtőszekrényben tesszük teljessé. A terméket leszívatjuk, acetonnal utánamossuk és 40 ’C-on, foszfor-pentoxid felett vákuumban szárítjuk.
Kitermelés: 139 g (0,45 mól, 90%) 2-(hidroxi-etil)N-metil-piperidinium-tozilát.
2. példa
Előállítás a c) eljárás szerint
Oktadecil-í2-(N-metil-piperidino)-etil]-foszfát (száma D-20 133)
20,0 g (44,0 mmól) oktadecil-2-(bróm-etil)-foszfátot és 73 ml (600 mmól) N-metil-piperidint 3 órán át forralunk visszafolyatás közben. Lehűlés után a terméket bepároljuk, a maradékot 120 ml metanolban felvesszük, és 17,9 g (62,0 mmól) Ag2CO3 hozzáadása után 3 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet forrón szűrjük egy membránszűrőn keresztül, majd besűrítjük. A maradékot 25 ml kloroform/metanol/25%-os NH40H (80:25:5) elegyében oldjuk, és egy szilikagél rétegen keresztül szüljük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot acetonnal együtt keverjük, majd szűrjük és leszívatjuk. A terméket kevés CH2C12ban oldjuk és acetonnal kicsapjuk.
Kitermelés: 3,50 g (7,38 mmól, 17%) fehér por.
Olvadáspont: 110-112’C.
Rf-érték: 0,53, vékonyréteg-kromatogramm szilikagélen, futtatószer kloroform/metanol 25%-os ammónia (80:25:5).
A kiindulási anyag előállítása: oktadecil-2-(brómetil)-foszfát: 62.5 g (0,50 mól) 2-bróm-etanolt felol7
HU 211 483 A9 dunk 50 ml kloroformban és szobahőmérsékleten 68,7 ml (0,75 mól) foszfor-oxi-kloridot csepegtetünk hozzá. A keveréket argonatmoszférában 6 órán át melegítjük 55 ’C-on, és ezután egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően vákuumban bepároljuk és a keletkezett 2-(bróm-etil)-foszfor-oxi-dikloridot nagyvákuumban desztilláljuk.
Kitermelés: 68,0 g (281 mmól; 57%) 2-(bróm-etil)foszfor-oxi-diklorid, forráspontja 0,1 mbar nyomáson 58-62 ’C.
44,4 g (0,164 mól) oktadekanolt és 60 g (0,249 mól) 2-(bróm-etil)-foszfor-oxi-dikloridot oldunk 250 ml toluolban és keverés közben 19,8 ml (0,249 mól) piridint csepegtetünk hozzá. A keveréket 4 óra keverés után bepároljuk, a maradékot összekeverjük 160 ml vízzel, és 1,5 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A még forró szuszpenziót 160 g jég és
41,5 ml tömény sósav keverékére öntjük. A kiváló oktadecil-2-(bróm-etil)-foszfátot szüljük és leszivatjuk, és foszfor-pentoxid felett szárítjuk.
Kitermelés: 64,5 g (0,140 mmól, 86%) oktadecil-2(brióm-etil)-foszfát.
3. példa
Oktadecil-[2-(N-metil-piperidino)-etil]-foszfát előállítása a b) eljárás szerint Etilén-oktadecil-foszfátot oldunk 600 ml acetonitrilben és egy autoklávban 24 órán át reagáltatjuk 125 ml (1,03 mól) N-metiLpiperidinnel 80 ’C-on. Lehűlés után a berendezést kinyitjuk és a barnaszínű reakcióoldatot jégszekrénybe tesszük, hogy kristályosítsuk. Szűrés, leszívatás és szárítás után 92 g (193 mmól, 61%) reakcióterméket kapunk. A kristályokat acetonnal együtt keverjük, CH2Cl2-ban oldjuk, majd szilikagélen kromatografáljuk kloroform/metanol/25%-os NH4OH eleggyel (először 60:40:4 majd 80:25:5) elegyet használunk. A terméket tartalmazó frakciókat besűrítjük, az oktadecil-[2-(N-metil-piperidino)-etil]-foszfát fehér szilárd anyag alakjában kicsapódik foszfor-pentoxid fölött vákuumban végzett szárítás után.
Op.: 108-110’C.
Rf: 0,53, vékonyréteg-kromatogramm szilikagélen, futtatószer metilén-klorid/metanol/25%-os vizes ammóniaoldat 80:25:5.
Kitermelés: 18 g (37,8 mmól, 12%).
A kiindulási anyagként alkalmazott etilén-oktadecil-foszfátot például a következőképpen állítjuk elő: 85,3 g (315 mmól) oktadekanolt nitrogénatmoszférában egy száraz, keverős készülékben 500 ml vízmentes éterben oldunk és összekeverjük 41 ml (345 mmól) frissen desztillált N-metil-piperidinnel. 5 ’C-ra való leszűrés után a levegőnedvesség kizárása mellett 30 perc alatt 50 g (345 mmól) 2-klór-2oxo-l,3,2,-dioxa-foszfolán 170 ml vízmentes éterrel készített oldatát csepegtetjük hozzá 5-10 ’C-on. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet egy órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kicsapódott N-metilpiperidinium-hidrokloridot védőgáz atmoszférában szűrjük és leszivatjuk, és a szűrletet 30 ’C fürdőhőmérsékleten vákuumban besűrítjük.
Kitermelés: 103 g (284 mmól, 90%) etilén-oktadecil-foszfát.
4. példa
Oktadecil-[2-(N-metil-piperidino)-etil]-foszfát előállítása a
d) eljárás szerint, metilezés
3,7 g (8,00 mmól) oktadecil-2-(piperidino-etil)-foszfátot és 0,63 ml (10,0 mmól) metil-jcdidot 20 ml acetonitrilben oldunk és egy autoklávban 6 órán át hevítünk 100 ’C-on. A keveréket szobahőmérsékletűre hűtjük le, a keletkezett csapadékot szűrjük és leszivatjuk, 140 ml 96%-os etanolban oldjuk és 1,5 órán át keveijük 50 mg AmberliteR MB3 ioncserélővel. Az ioncserélő kiszűrése után a keveréket bepároljuk. A maradékot 20 ml butanonnal együtt keverjük és 40 ’C-on, vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítva nyerjük a kívánt terméket.
Kitermelés: 0,96 g (2,02 mmól) amorf D-20 133 számú termék.
A kiindulási anyagot például a következőképpen állítjuk elő:
27,3 g (60,0 mmól) oktadecil-2-(bróm-etil)-foszfátot 90 ml (900 mmól) piperidinben oldunk és másfél órán át forraljuk visszafolyatás közben. Lehűtés után a terméket bepároljuk, a maradékot 150 ml metanolban oldjuk,
25,2 g (90,0 mmól) Ag2CO3-tal összekeverjük és 1,5 órán át forraljuk. A terméket egy membránszűrőn keresztül forrón szüljük és bepároljuk. A keletkezett fekete olajos anyagot szilikagélen kromatografáljuk kloroform/metanol/25%-os NH4OH (80:25:5) eleggyel. Az oktadecil-(2piperidino-etil)-foszfátot tartalmazó frakciókat bepároljuk, és a maradékot 200 ml butanonból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 13,2 g (28,6 mmól, 48%) oktadecil-2(piperidi no-etil )-foszfát.
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Oktadecil-[2-(N-metil-piperidino)-etil]-foszfát, melynek képlete o// © C18H37’°’P'OCH2CH2-N^3 \ / © O ch3
- 2. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. igénypont szerinti oktadecil-[2(N-metil-piperidino)-etilj-foszfátot tartalmazza gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal együtt.Kiadja az Országos Találmányi Hivatal. Budapest A kiadásért felel: Gyurcsekné Philipp Clarisse osztályvezető
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4122140 | 1991-07-04 | ||
| DE4129364 | 1991-09-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211483A9 true HU211483A9 (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=25905206
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9202232A HUT61561A (en) | 1991-07-04 | 1992-07-03 | Process for producing octadecyl-/2-(n-methylpiperidino)-ethyl/-phosphate and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
| HU95P/P00233P HU211483A9 (en) | 1991-07-04 | 1995-06-16 | Octadecyl-[2-(n-methylpiperidino)-ethyl]-phosphate and a process for its preparation |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9202232A HUT61561A (en) | 1991-07-04 | 1992-07-03 | Process for producing octadecyl-/2-(n-methylpiperidino)-ethyl/-phosphate and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5219866A (hu) |
| EP (1) | EP0521353B1 (hu) |
| JP (1) | JP3176720B2 (hu) |
| KR (1) | KR100255436B1 (hu) |
| CN (1) | CN1030658C (hu) |
| AT (1) | ATE136783T1 (hu) |
| AU (1) | AU651224B2 (hu) |
| CA (1) | CA2073146C (hu) |
| DE (2) | DE59205998D1 (hu) |
| DK (1) | DK0521353T3 (hu) |
| EG (1) | EG20082A (hu) |
| ES (1) | ES2086026T3 (hu) |
| FI (1) | FI108035B (hu) |
| GR (1) | GR3019776T3 (hu) |
| HU (2) | HUT61561A (hu) |
| IE (1) | IE73200B1 (hu) |
| IL (1) | IL102380A (hu) |
| NO (1) | NO303939B1 (hu) |
| PL (3) | PL173905B1 (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1545553E (pt) * | 2002-07-30 | 2011-09-12 | Aeterna Zentaris Gmbh | Utilização de alquilfosfocolinas em combinação com medicamentos antitumorais |
| US8383605B2 (en) * | 2002-07-30 | 2013-02-26 | Aeterna Zentaris Gmbh | Use of alkylphosphocholines in combination with antimetabolites for the treatment of benign and malignant oncoses in humans and mammals |
| JP5232009B2 (ja) * | 2005-12-19 | 2013-07-10 | エテルナ ツェンタリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 低減された細胞毒性を有するアルキルリン脂質誘導体並びにそれらの使用 |
| US20070167408A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-19 | Zentaris Gmbh | Novel alkyl phospholipid derivatives with reduced cytotoxicity and uses thereof |
| JP5068630B2 (ja) * | 2007-11-15 | 2012-11-07 | オルガノ株式会社 | アルコール含有溶液中のアルデヒド化合物の除去方法及び該方法により精製された醸造酒 |
| WO2011123691A1 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Keryx Biopharmaceuticals, Inc. | Perifosine and capecitabine as a combined treatment for cancer |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU301951A1 (ru) * | 1970-06-01 | 1973-04-05 | В. А. Чернов, Т. С. Сафонова, Н. В. Сазонов, А. А. Кропачева, | Лекарственное средство |
| JPS5984824A (ja) * | 1982-11-08 | 1984-05-16 | Takeda Chem Ind Ltd | 抗腫瘍剤 |
| DE59208905D1 (de) * | 1991-07-04 | 1997-10-23 | Asta Medica Ag | Verfahren zur Herstellung von Alkylphosphocholinen und Reinherstellung derselben |
-
1992
- 1992-06-19 DK DK92110347.9T patent/DK0521353T3/da active
- 1992-06-19 ES ES92110347T patent/ES2086026T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-19 DE DE59205998T patent/DE59205998D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-19 DE DE4219972A patent/DE4219972A1/de not_active Withdrawn
- 1992-06-19 EP EP92110347A patent/EP0521353B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-19 AT AT92110347T patent/ATE136783T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-07-01 US US07/907,025 patent/US5219866A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-01 EG EG34592A patent/EG20082A/xx active
- 1992-07-02 PL PL92295128A patent/PL173905B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-07-02 PL PL92311787A patent/PL173794B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-07-02 IL IL10238092A patent/IL102380A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-02 PL PL92311788A patent/PL173869B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-07-03 HU HU9202232A patent/HUT61561A/hu unknown
- 1992-07-03 JP JP17691592A patent/JP3176720B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-03 AU AU19435/92A patent/AU651224B2/en not_active Ceased
- 1992-07-03 NO NO922642A patent/NO303939B1/no unknown
- 1992-07-03 CN CN92105452A patent/CN1030658C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-03 IE IE922183A patent/IE73200B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-03 CA CA002073146A patent/CA2073146C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-03 KR KR1019920011821A patent/KR100255436B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-07-03 FI FI923088A patent/FI108035B/fi active
-
1995
- 1995-06-16 HU HU95P/P00233P patent/HU211483A9/hu unknown
-
1996
- 1996-04-29 GR GR960401156T patent/GR3019776T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0493608B1 (en) | Quinolonecarboxylic acid derivative | |
| EP0140116B1 (en) | A 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl-quinoline-3-carboxylic acid derivative and the method for preparing the same | |
| IE882108L (en) | Azithromycin dihydrate | |
| JPH01313482A (ja) | ３−アリル及び３−ブテニル−３−セフェムの製造 | |
| ITMI20090361A1 (it) | Procedimento per la preparazione delbonsentan | |
| EP0115049B1 (en) | 1-ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(1-imidazolyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for preparing the same and anti-microbial compositions | |
| KR19990063850A (ko) | Nmda 길항제로서의 테트라히드로퀴놀린 | |
| HU211483A9 (en) | Octadecyl-[2-(n-methylpiperidino)-ethyl]-phosphate and a process for its preparation | |
| SK14672001A3 (sk) | Spôsob syntézy a kryštalizácie zlúčenín obsahujúcich piperazínový kruh | |
| HU193916B (en) | Process for preparing substituted imidazole derivatives and pharmaceutics comprising these compounds | |
| US5925632A (en) | Derivatives of 3-pyrrolidylidene-2-one-cephalsporines | |
| EP1598347A1 (en) | Polymorphs of pantoprazole sodium salt and process for the preparation thereof | |
| US4221803A (en) | Substituted dibenzyl ethers and pharmaceutical compositions containing said ethers for the treatment of infections | |
| KR930003611B1 (ko) | 퀴놀론 카복실산 유도체의 제조방법 | |
| US5637577A (en) | Phospholipid derivatives containing higher elements of the fifth group | |
| Juršić et al. | The Selective Methylation of 4-Ethoxycarbonyl-3-Methylpyrazolin-5-One with Dimethyl Sulfate | |
| CA2101789A1 (en) | Process for the preparation of imidazopyridines | |
| US4904787A (en) | Method for producing 2,4-dihydroxyquinoline derivatives | |
| US4697013A (en) | Condensed as-triazine derivatives | |
| JPH05262760A (ja) | チオキサンテノン類およびその抗腫瘍剤 | |
| CZ280715B6 (cs) | Nové isochinolinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| JP2004524348A (ja) | フルコナゾールおよびその結晶変形の製造方法 | |
| CA1189509A (en) | Substituted 11-oxo-11h-pyrido [2,1-b] quinazolines | |
| KR810000909B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| MXPA97006187A (en) | Derivatives of 3-pirrolidiliden-2-ona-cefalospori |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: ZENTARIS AG, DE |