PL84342B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 4-(4-bifenylilo)-butanoli o wzorze ogól¬ nym 1 oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, o ile Rx oznacza grupe aminowa.We wzorze ogólnym 1 Rx oznacza atom chlorow¬ ca lub grupe aminowa, R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca i R3 oznacza atom wodoru.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez redukcje zwiazków o wzorze ogólnym 2, w którym A oznacza grupe hydroksymetylenowa lub grupe ketonowa, a Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, za pomoca katalitycznie pobudzonego wodoru.Jako katalizatory stosuje sie np. katalizatory z metali szlachetnych, zwlaszcza pallad na weglu kostnym. Redukcje prowadzi sie na ogól w tem¬ peraturze 0—100°C, zwlaszcza w temperaturze po¬ kojowej, pod cisnieniem wodoru wynoszacym 1— 100 atm, zwlaszcza 3—10 atm, w obecnosci odpo¬ wiedniego rozpuszczalnika, np. alkoholu, estru kwasu karboksylowego lub nizszego kwasu kar- boksylowego. Mozna jednak zwiazki o wzorze ogól¬ nym 2 uwodorniac w obecnosci tlenku miedzio- chromowego lub tlenku cynkochromowego jaKo katalizatora, w temperaturze 150—300°C, pod cis¬ nieniem wodoru wynoszacym 150—300 atm. Otrzy¬ muje sie zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza atom wodoru.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w których Rj ozna- cza grupe aminowa ewentualnie przeprowadza sie w sole addycyjne z nieorganicznymi lub organicz¬ nymi kwasami, takimi jak, np. kwas solny, kwas brornowodór owy, kwas siarkowy lub kwas octowy.Butanodiole o wzorze ogólnym 2 otrzymuje sie, np. przez redukcje dpowiednio podstawionego estru kwasu 4-(4-bifenylilo)-4-ketomaslowego za pomoca borowodorku sodowego, w obecnosci bezwodnego chlorku glinu, w temperaturze pokojowej i w obec¬ nosci odpowiedniego rozpuszczalnika, np. dwume- toksyetanu.Butanole o wzorze ogólnym 2 otrzymuje sie przez redukcje 5-(4-bifenylilo)-2i(3H)-furanonu za pomoca, np. wodorku glinowolitowego. Furanony zas otrzy¬ muje sie przez dzialanie bezwodnika kwasu octo¬ wego na kwas 4-(4-bifenylilo)-4-ketomaslowy.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, w szcze¬ gólnosci dobre dzialanie przeciwzapaleniowe.Wybrano nastepujace zwiazki, które poddano ba¬ daniom na ich bezwzgledna przeciwzapaleniowa aktywnosc i znoszenie ich przez organizm.A = 4-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-butanol-l.B = 4-(2'-amino-4-bifenylilo)-butanol-l.Stosujac jako substancje porównawcza fenylo- butazon, badano przeciwwysiekowe dzialanie no¬ wych zwiazków wobec obrzeku wywolanego kaoli¬ nem i karagenem na tylnych lapach szczurów, ich dzialanie wrzodotwórcze oraz ich ostra toksycznosc, po podaniu doustnym szczurom. 84 34284 342 a. Obrzek kaolinowy na tylnych lapach szczura.Wyzwolenie obrzeku wywolanego kaolinem naste¬ puje wedlug Hillebrechfa [Arzneimittel-Forsch. 4, 607 (1954)], po podpodeszwowym wstrzyknieciu 0,05 ml 10% zawiesiny kaolinu w 0,85% roztworze chlorku sodowego. Pomiar grubosci lapy prowadzi sie metoda Doepfner'a i Cerletti'ego, opisana w Int. Arch. Allergy Immunol. 12, 89 (1958).Osobniki meskie szczurów FW 49, o ciezarze 120—150 g kazdy, otrzymywaly za pomoca zgleb¬ nika przelykowo-zoladkowego badana substancje na 30 minut przed wywolaniem obrzeku. Po 5 go¬ dzinach od wywolania obrzeku otrzymane wartosci obrzmienia u zwierzat traktowanych substancja badana porównywano z wartosciami otrzymanymi u zwierzat kontrolnych, traktowanych pozornie.Przez graficzna ekstrapolacje procentowych war¬ tosci zahamowania obrzmienia, okreslonych z róz¬ nych dawek, oznaczono dawke, która prowadzi do "Vo zlagodzenia obrzeku (ED35). b. Obrzek karagenowy na tylnych lapach szczu¬ ra. Wyzwolenie obrzeku wywolanego karagenem nastepuje wedlug Winter'a i in. [Proc. Soc. exp.Biol. Med. 111, 544 (1962,)], po podpodeszwowym wstrzyknieciu 0,05 ml l°/o roztworu karagenu w 0,85°/o roztworze chlorku sodowego. Badane sub¬ stancje wprowadzano na 60 minut przed wywola¬ niem obrzeku. Dla ocenienia dzialania hamujacego obrzek, oznaczano wartosci pomiarowe, otrzymane po uplywie 3 godzin od wywolania obrzeku. Po¬ lo 39 zostale szczególy postepowania sa analogiczne, do podanych przy omawianiu obrzeku wywolanego kaolinem. c. Dzialanie wrzodotwórcze. Badanie dzialania wrzodotwórczego prowadzono na szczurach FW 49 obu plci (1 : 1), o ciezarze 130—150 g kazdy.Badana substancje zwierzeta otrzymywaly za po¬ moca zglebnika przelykowo-zoladkowego raz dzien¬ nie w ciagu 3 nastepujacych po sobie dni, w po¬ staci roztartej w tylozie mieszaniny. Po 4 godzi¬ nach od ostatniego zaaplikowania zwierzeta zabito i badano blone sluzowa zoladka i dwunastnicy na owrzodzenie.Z procentowej ilosci zwierzat, które po róznych dawkach wykazywaly co najmniej jeden wrzód, obliczono wartosc ED50 metoda Lichtfielda i Wil- coxon'a [J. Pharmacol. exp. Therap. 96, 99 (1949)]. d. Ostra toksycznosc. Ostra toksycznosc LD50 oznaczono po doustnym podawaniu badanej sub¬ stancji na samcach i samicach szczurów FW 49 o srednim ciezarze 135 g. Badane substancje apli¬ kowano w postaci roztartej z tyloza. Obliczenie wartosci LD50 prowadzi sie, o ile to mozliwe, me¬ toda Lichtfield'a i Wilcoxon'a, z ilosci procento¬ wej zwierzat, które po róznych dawkach padly w ciagu 14 dni. e. Wskaznik terapeutyczny. Wskaznik leczniczy jako miernik zakresu terapeutycznego oblicza sie jako iloraz wartosci ED50 oznaczonej dla dzialania Tablica 1 Substancja Fenylo- butazon A B Obrzek kaolinowy ED35 per os mg/kg * 58 22 27 Obrzek karagenowy ED35 per os mg/kg 69 16,5 33 Ostra toksycznosc na szczu- 1 rach LD50 per os mg/kg 864 1120 800 granica to¬ lerancji przy 95°/o prawdo¬ podobien¬ stwie ^£3—042 889- -14 ii 661 —380 Dzialanie wrzodotwórcze na 1 szczurach ED50 per os mg/kg 106 96 74 granica to¬ lerancji przy 95% prawdo¬ podobien¬ stwie 82—138 74—125 1 64—35 | * po 200 mg/kg wrzody u 3/20 zwierzat, po 400 mg/kg wrzody u 6/20 zwierzat Substancja Fenylobutazon A B Dzialanie przeciwwysie- kowe ED35 mg/kg *) 63,5 19,3 Tablica 2 Ostra toksycznosc LE50 mg/kg 864 1120 800 Dzialanie wrzodotwór¬ cze ED50 mg/kg 106 96 74 WsKaznik terapeutyczny Stosunek dzialania toksycznego do przeciw- wysiekowego LD50/ED35 13,6 58,0 26,7 Stosunek dzialania wrzodotwór¬ czego do dzialania przeciw- wysiekowego ED£0/ED35 1,7 .0 2,5 ) srednia arytmetyczna wartosci ED35 dla obrzeku kaolinowego _i wartosci ED35 dla obrzeku karagenowego.84 342 wrzód otwórczego lub wartosci LD50 (doustnie) ozna¬ czonej na szczurach oraz wartosci ED35 oznaczonej w badaniu dzialania przeciwwysiekowego (w pró¬ bie obrzeku wywolanego kaolinem lub karagenem).Wyniki otrzymane w tych badaniach podane sa w zamieszczonych nizej tablicach 1 i 2.Nowe zwiazki przewyzszaja znany fenylobutazon pod wzgledem czynnosci przeeiwzapaleniowej.Toksycznosc i dzialanie wrzodotwórcze tych sub¬ stancji nie zwieksza sie w takim stopniu, jakiego nalezaloby sie spodziewac sadzac z wzrostu dzia¬ lania przeciwzapaleniowego. Uzyskane dzieki temu znacznie korzystniejsze wskazniki terapeutyczne dla nowych zwiazków, swiadcza o ich istotnie ko¬ rzystniejszym zakresie terapeutycznym niz dotych¬ czas znano dla fenylobutazonu.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna do farmaceutycznego stosowania przerabiac ewentual¬ nie w polaczeniu z innymi substancjami czynnymi na zwykle stosowane formy uzytkowe. Dawka jed¬ nostkowa wynosi 50—400 mg, zwlaszcza 100— 300 mg, dawka dzienna wynosi 100—1000 mg, zwlaszcza 150—600 mg.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 4-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-butanol- -1, 10,4 g (0,04 mola) l-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-bu- tanodiolu-1,4 (temperatura topnienia: 87—88°C) rozpuszcza sie w 100 ml metanolu, dodaje 1 g pal¬ ladu na weglu jako katalizatora i uwodornia w temperaturze pokojowej pod cisnieniem 5 atm, az do pobrania wyliczonej ilosci wodoru. Nastepnie odciaga sie katalizator, oddestylowuje rozpuszczal¬ nik z przesaczu i otrzymana stala pozostalosc prze- krystalizowuje z eteru naftowego i malej ilosci octanu etylu. Otrzymuje sie 9 g (93°/o wydajnosci teoretycznej) bezbarwnych krysztalów 4-(2'-fluoro- -4-bifenylilo)-butanolu-1, o temperaturze topnienia: 32—33°C. 6 Przyklad II. 4-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-buta- nol-1. 3,1 g (0,012 mola) l-(2'-fluoro-4-bifenylilo)- -4-keto-butanolu-l (temperatura topnienia: 72— 74°C) rozpuszcza sie w 80 ml metanolu i uwodor- nia w obecnosci 1,2 g palladu na weglu (10°/o) jako katalizatora, w temperaturze 60°C i 5 atm cisnie¬ nia. Katalizator odciaga sie po pobraniu wyliczo¬ nej ilosci wodoru i rozpuszczalnik oddestylowuje.Stala pozostalosc destyluje sie w wysokiej prózni (temperatura wrzenia: 162—165°C, 0,12 mm Hg).Po przekrystalizowaniu z ukladu cykloheksan/eter naftowy otrzymuje sie 4-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-bu- tanol-1 o temperaturze topnienia: 32—34°C, z wy¬ dajnoscia 2,15 g (73% wydajnosci teoretycznej). PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 4-(4-bifenylilo)- -butanoli o wzorze ogólnym 1, w którym Ri ozna¬ cza atom chlorowca lub grupe aminowa, R2 ozna¬ cza atom wodoru lub chlorowca i R3 oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym A oznacza grupe hydro- ksymetylenowa lub ketonowa, a Ri ,i R2 maja wy¬ zej podane znaczenie, redukuje sie za pomoca ka¬ talitycznie pobudzonego wlodoru i otrzymany zwia¬ zek o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe ami¬ nowa ewentualnie przeprowadza w sól addycyjna z nieorganicznym lub organicznym kwasem.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do redukcji zwiazku o wzorze ogólnym 2 jako ka¬ talizator stosuje sie pallad.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie w obecnosci palladu na we¬ glu kostnym, w temperaturze pokojowej, pod cis¬ nieniem wodoru 3—10 atm, w obecnosci rozpusz¬ czalnika. 15 20 25 3384 342 R Y~y^r^yCH-CH2-CH2-CH2-0H R2 K3 Wzór 1 R 1 "?^W^Va-ch2-ch2-ch2oh R- Wzór 2 LZG, Zakl. Nr 3 w Pab., zam. 1075-76, nakl. 100+20 egz. Cena 10 zl PL