PL91392B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowego 4-/4-bifenylilo/-butanolu-l o wzorze 1.Nowy zwiazek wytwarza sie przez redukcje zwiazku o wzorze 2 za pomoca katalitycznie akty¬ wowanego wodoru w obecnosci polarnego rozpu¬ szczalnika.Jako katalizatory stosuje sie, np. nikiel lub ko¬ balt Raney'a i katalizatory z metali szlachetnych, zwlaszcza pallad na weglu kostnym. Redukcje pro¬ wadzi sie na ogól w temperaturze 0°—100°C, zwla¬ szcza w temperaturze pokojowej, przy cisnieniu wodoru 1—100 atm, korzystnie 3—10 atm, zwlasz¬ cza 5 atm, w obecnosci odpowiedniego rozpusz¬ czalnika, np. alkoholu, estru kwasu karboksylowe- go lub nizszego kwasu karboksylowego, zwlaszcza lodowatego kwasu octowego.Zwiazek wyjsciowy o wzorze ogólnym 2 otrzy¬ muje sie przez redukcje 5-/4-bifenylilo/-2-/3H/-fu- ranonu, np. za pomoca wodorku litowoglinowego.Stosowany furanon otrzymuje sie przez reakcje bezwodnika octowego z kwasem 4-/4-bifenylilo/-4- -keto-maslowym.Kwas 4-/4-bifenylilo/-4-keto-maslowy lub jego ester mozna otrzymac przez reakcje bifenylu z bezwodnikiem kwasu bursztynowego lub z halo- gienkiem estru kwasu bursztynowego, w obecno¬ sci kwasu Lewisa, np. bezwodnego chlorku glinu, w rozpuszczalniku, np. w nitrobenzenie lub chlor¬ ku metylenu, w temperaturze 0—80°C.Nowy zwiazek wykazuje wartosciowe wlasciwo¬ sci farmakologiczne, w szczególnosci dzialanie prze- ciwzapaleniowe. 4-/4-bifenylilo/-butanol-l badano pod wzgledem jego absolutnego dzialania przeciwzapaleniowego i dobrej tolerancji na ten zwiazek zywych orga¬ nizmów. Substancje poddano badaniom porównaw¬ czym z fenylobutazonem, na dzialanie przeciwwy- siekowe wobec obrzeków kaolinowych i karageno- wych, na tylnych lapach szczurów oraz na jej aktywnosc wrzodotwórcza i jej ostra toksycznosc po podawaniu jej doustnie szczurom. a) obrzek kaolinowy na tylnej lapie szczura.Wyzwolenie obrzeku przeprowadzano wedlug Hillebrechfa (Arzneimittel-Forsch. 4, 607 (1954))/ przez podpodeszwowe wstrzykniecie 0,05 ml 10% zawiesiny kaolinu w 0,85% roztworze NaCl.Pomiar grubosci lapy szczura przeprowadzano metoda Doepfner'a i Cerletti'ego (Int. Arch. Aller- gy Imunol. 12, 89 (1958)).Samce szczurów FW 49, o ciezarze 120—150 g, otrzymaly poddawana badaniu substancje na 30 minut przed wywolaniem obrzeku, za pomoca zglebnika przelykowo-zoladkowego. Po 5 godzinach do spowodowania obrzeku otrzymane wartosci obrzmienia u zwierzat, traktowanych badana sub¬ stancja, porównywano z wartosciami otrzymanymi u zwierzat kontrolnych. Przez graficzna ekstrapo- lacje procentowych wartosci zahamowania obrzeku, 913923 91 392 4 okreslonych z róznych Idawek, oznaczono dawke, która prowadzi do 35% zmniejszenia obrzeku (ED35). b). Obrzek karagenowy na tylnej lapie szczura.Wyzwolenie obrzeku. wywolanego karagenem przeprowadzono metoda Winter'a i inn. (Proc.Soc. exp. Biol. Med. 111, 544 (1962)), po podpodesz- wowym wstrzyknieciu 0,05 ml 1 % roztworu karage- nu w 0,85% roztworze NaCl. Badana substancje wprowadzono na 60 minut przed wywolaniem obrzeku. Dla oceny dzialania hamujacego obrzek oznaczono wartosci pomiarowe, otrzymane po 3 go¬ dzinach od wywolania obrzeku. Dalej postepowa¬ no analogicznie, jak przy obrzeku wywolanym ka¬ olinem. c). Dzialanie wrzodotwórcze.Badanie na dzialanie wrzodotwórcze prowadzono na szczurach FW 49 obu plci (1:1), o ciezarze 130— —150 g. Zwierzeta otrzymaly badana substancje raz dziennie w ciagu 3 kolejnych dni, w postaci roztartej mieszaniny z tyloza, za pomoca zgleb¬ nika przelykowo-zoladkówego. W 4 godziny po ostatnim zaaplikowaniu, zwierzeta zabito i zbada¬ no sluzówke zoladka i dwunastnicy na owrzodze¬ nia. Ze skladu procentowego zwierzat, które po róznych dawkach wykazaly co najmniej jeden wrzód, obliczono wartosc ED50 metoda LitchfieWa i Wilcoxon'a (J. Pharmacol, exp. Therap. 96, 99, (1945)). d). Ostra toksycznosc.Ostra toksycznosc LD50 oznaczono po podawaniu, doustnym samcom i samicom szczurów FW 49 (1:1), o przecietnym ciezarze 135 g. Substancje po¬ dawano roztarta w tylozie. Obliczenia DLi0, o ile to bylo mozliwe, przeprowadzono metoda Litch- field'a i Wilcoxon'a z procentowego skladu zwie¬ rzat, które po róznych dawkach padly w ciagu 14 dni. e). Wskaznik terapeutyczny.Wskaznik terapeutyczny jako miernik zak.esu terapeutycznego obliczano jako iloraz z wari osci ED50 oznaczonej dla dzialania wrzodotwórcz ego wzglednie z wartosci LD50 (doustnie), oznaczonej na szczurach oraz wartosci ED35, oznaczonej w badaniu dzialania przeciwwysiekowego (test na obrzek kaolinowy i karagenowy).Otrzymane w tych badaniach wyniki podane sa w tablicach 1 i 2.Wynika z nich, ze nowa substancja przewyzsza znany fenylobutazon pod wzgledem dzialania prze- ciwzapaleniowego.Toksycznosc i czynnosc wrzodotwórcza nowej substancji nie zwieksza sie przy tym w takim stopniu, jakiego nalezalo oczekiwac, na podstawie wzrostu czynnosci przeciwzapaleniowej. Uzyskuje sie dzieki temu znacznie korzystniejszy wskaznik terapeutyczny dla nowego zwiazku, który swiad¬ czy o jego korzystniejszym zakresie terapeutycz¬ nym od zakresu znanego dla fenylobutazonu.Tablica 1 Substan¬ cja Fenylo- buitazon 4-/4-ibife- mylilo/- bmtemiol-l Obrzek kaolinowy ED35 per OiS mg/kg 58 9,6 Obrzek ka¬ ragenowy ED35 per os mg/kig 69 9,8 Ostra toksycznosc na szczurach LD50 per os rng/kg 864 830 gtrariica tolerancji pnzy 95% prawdopo- dofolenistwie 793—942 703—974 Czynnosc wrzodo- twórcizia na szczu¬ rach ED50 per os mg/kg 106 48,3 granica tolerancji przy 95,%- prawdo- podobien- stwie 82^138 42,2^55,3 I : Tablica 2 Substancja Fehylotobi&zoiri I 4-/4-bifenya]iilo/- | / -butanol-1 Czynnosc przeciwwy- ' ¦ siiejkowa ED35 mig/kgx 63,5 '' 9,7 ; h ¦¦—: —L_: L- Ositra tok- syiczniosc LD50 mg/kg 864 830 Czynnosc wrzodiO- twórcza ED5ri mg/kg 106 48,3 Wskaznik terapeutyczny Stosunek czymmiosicii toksycznej do prze- ciiwwysiie- kowej LD5a/ED35 13,6 85,5 Stasiuinek czynnosci wrzodo- twórczej do prize- aiwwysie- kawej EDso/EDss 1,7 4,9991392 x) Srednia arytmetyczna wartosci ED^ dla obrzeku kaolinowego i wartosci ED35 dla obrzeku karagenowego.Do stosowania farmakologicznego sporzadza sie z nowego zwiazku o wzorze 1, ewentualnie w po¬ laczeniu z innymi substancjami czynnymi, prepa¬ raty o znanych postaciach farmaceutycznych. Daw¬ ka jednostkowa wynosi 10—200 mg, korzystnie —150 mg, a dawka dzienna wynosi 50—500 mg, korzystnie 70—300 mg.Nastepujacy przyklad wyjasnia blizej wynala¬ zek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad. 4-/4-bifenylilo/-butanol-l 2,4 g (0,01 mola) 4-/4-bifenylilo/-4-keto-butanolu 1 (temperatura topnienia 125—126°C) rozpuszcza sie w 60 ml metanolu i uwodornia wobec 0,6 g pala- du na weglu (10%) jako katalizatora, w tempera¬ turze 50°C, przy cisnieniu wodoru wynoszacym atm. Po pobraniu wyliczonej ilosci wodoru, ka¬ talizator odciaga sie i oddestylowuje rozpuszczal¬ nik. Stala pozostalosc przekrystalizowuje sie 6 z ukladu eter naftowy (cykloheksan. Otrzymuje sie 4-/4-bif:enylilo/-butanol-l o temperaturze top¬ nienia 74—76°C? z wydajnoscia 1,5 g/68% wydaj¬ nosci teoretycznej). PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowego 4-/4-bifenylilo/- -butanolu-1 o wzorze 1, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze 2 redukuje sie katalitycznie aktywo¬ wanym wodorem w obecnosci polarnego rozpusz¬ czalnika.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie nikiel lub kobalt Raney'a, przy czym reakcje prowadzi sie w roz¬ puszczalniku, w temperaturze pokojowej, pod ci¬ snieniem 5 atm.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako polarny rozpuszczalnik stosuje sie lodowaty kwas octowy, przy czym reakcje prowadzi sie w obecnosci palladu na weglu, w temperaturze po¬ kojowej. CH2-CH2-CH2-CH2-0H WZÓR 1 CH-CH2-CH2-CH2-0H OH WZ0R2 PL