PL93957B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych estrów 3-(4-bifenylilo)-butylowych i 3-(4-bifenylilo)-buten-2-ylowych-L kwasów kar¬ boksylowych o wzorze ogólnym 1, w którym Rj oznacza atom wodoru,- grupe alkilowa o 1—9 ato¬ mach wegla, grupe fenylowa, A oznacza dwuwar- tosciowe grupy o wzorach 4, 5 lub 6, R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca, zwlaszcza atom fluo¬ ru lub chloru, oraz ich fizjologicznie dopuszczal¬ nych soli z nieorganicznymi lub organicznymi kwa¬ sami, w przypadku gdy wystepuje grupa z zasa¬ dowym atomem azotu.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 sa nowymi zwiaz¬ kami, posiadajacymi wartosciowe wlasciwosci, w szczególnosci dzialanie przeciwzapaleniowe.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie w nastepujacy sposób. 3-(4-bifenylilo)-karbinole o wzorze ogólnym 2, w którym R2 i A maja wyzej podane znaczenie poddaje sie estryfikacji. Estryfikacja zachodzi przez Teakcje zwiazków o wzorze ogólnym 2 z kwasami karboksylowymi ó wzorze ogólnym 3, w którym Ri ima znaczenie podane wyzej. Estry - fikacje prowadzi sie korzystnie w obecnosci or¬ ganicznego rozpuszczalnika w podwyzszonej tem¬ peraturze, zwlaszcza w temperaturze powyzej G0°C, ewentualnie do temperatury wrzenia stoso¬ wanego rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalnik sto¬ suje sie w szczególnosci benzen, toluen, ksylen, chloroform lub inne chlorowcowane weglowodo- ry alifatyczne, np. chlorek etylenu. Korzystnie jest, gdy powstajaca przy tym wode usuwa sie za pomoca destylacji azeotropowej, mozna jednak równiez stosowac srodek odszczepiajacy wode, np. pirosiarczan potasowy! Korzystne wyniki osiaga sie równiez stosujac kwasne katalizatory, np. kwas toluenosulfonowy, chlorowodór, kwas siarkowy,' fosforowy lub chlorek tionylu. Nizsze alifatycz¬ ne "kwasy karboksylowe o wzorze ogólnym 3, np. kwas mrówkowy, kwas octowy, stosuje sie ko¬ rzystnie w nadmiarze, bez dodawania innego roz¬ puszczalnika.Jezeli wyzej omówionym sposobem otrzymuje sile zwiazki o wzorze 1, w którym A oznacza ugrupowanie o wzorze 5 lub 6, to zwiazki te mo¬ zna przeprowadzic ewentualnie w estry o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza ugrupowanie o wzorze 4, za pomoca redukcji. Redukcje pro¬ wadzi sie za pomoca katalitycznie aktywowane-' go wodoru, z zastosowaniem katalizatora z me¬ talu szlachetnego, np. tlenku platyny, w tempe¬ raturze pokojowej, pod cisnieniem 0,1—10 atn, w obojetnym rozpuszczalniku. Jako obojetny roz¬ puszczalnik stosuje sie w szczególnosci karbinole, jak etanol, propanol, butanol i izopropanol.,Stosowane jako produkty wyjsciowe karbinole o wzorze ogólnym 2 mozna wytwarzac przez re¬ dukcje zwiazków o wzorze ogólnym 7, w którym Rt i A maja wyzej podane znaczenie i B ozna¬ cza grupe hydroksylowa, alkoksylowa, aralkoksy- 93 9573 Iowa, aryloksylowa lub acyloksylowa lub atom chlorowca. Redukcja prowadzi sie za pomoca kompleksowego wodorku, zwlaszcza wodorku lito- woglinowejgo, (borowodorku litu lub wodorku alko- ksyglinowego, (jak np. dwuwodoroglinianu sodo- wo-lbis-{i2-imetoksyetoksylowego). Mozna jednak równiez stasowac borowodorek sodowy razem z bezwodnym chlorkiem glinu lub z tróijifluorkiem boru. Jezeli B oznacza atom chlorowca, wów¬ czas mozna stosowac sam (borowodorek sodowy.Redukcje prowadzi siie w odpowiednim rozpu¬ szczalniku, takim jak czterowodorofuran, eter, dwumetoksyetan, eter glikolu dwuetylenowego lub benzen, w temperaturze od K)0iC do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika, zwlaszcza 0,—3iG0C. Zwiazki o wzorze ogólnym 7 wytwarza sie przez reakcje znanego jako taki ketonu o wzorze ogólnym 8, w którym Ri ma wyzej poda¬ ne znaczenie, ze zwiazkiem cynku odpowiedniego estru kwasu chlorowcooctowego. Reakcje prowadzi sie w eterowym roztworze, w temperaturze ko¬ rzystnie ao^3i00C. Powstaje przy tym najpierw ester o wzorze ogólnym 7, w którym A oznacza grupe o wzorze 9. Zwiazki te mozna nastepnie przeprowadzic przez od szczepienie wody w zwiaz¬ ki o wzorze ogólnym 7, w którym A oznacza grupe o wzorze 5. Jako srodek odszczepiajacy wode stosuje sie, kwasno reagujace sole, jak: pi¬ rydyny lub alkilopirydyny z kwasem chloro¬ weowodorowym.Zwiazki o wzorze ogólnym 7, w którym A oznacza grupe o wzorze 4, wytwarza sie przez redukcje wyzej wymienionych zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 7, w którym A oznacza grupe o wzo¬ rze 5 i B nie oznacza atomu chlorowca. Reduk¬ cje prowadzi sie katalitycznie, przy czym jako katalizator stosuje sie tlenek metalu szlachetne¬ go, jak tlenek platyny. Reakcje prowadzi sie skutecznie w rozpuszczalniku, np. w metanolu lub etanolu, w temperaturze 20—lt0i0°C, pod cisnieniem 1—100 atn.Zwiazki wyjsciowe o wzorach ogólnych 3- sa znane z literatury i mozna je latwo wytwarzac za pomoca znanych metod. Nowe zwiazki o wzo¬ rze ogólnym "1 wykazuja wartosciowe wlasciwo¬ sci farmakologiczne, w szczególnosci dobre dzia¬ lanie przeciwzapaleniowe.Nastepujace substancje poddano badaniom pod wzgledem ich bezwzglednego dzialania przeciw- zapaleniowego i ich toksycznosci: ester 3-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-butylowy-l kwasu •izonikotynowego = A • ester 3-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-butylowy-l kwasu pelasrgonowego = B ester 3-(2/-chloro-4-ibifenylilo)-j3utylowy-il kwasu nikotynowego = C ester i3-i(i2'-fluoro-4-lbifenylilo)-2-!buten-l-yloweigo kwasu izonikotynowego = ,D Substancje te porównywano z fenylobutazonem na ich dzialanie zmniejszajace obrzeki wywolane kaolinem i karagenem na tylnych lapach szczu¬ rów oraz ich ostra toksycznosc. Badane substan¬ cje podawano szczurom doustmie. a) Obrzek kaolinowy na tylnej lapie szczura.Obrzek wywolano wedlug wskazówek Hillebre- J957 4 chfa tAirzneimittel-Forsch^,^? (1054)] przez wstrzykniecie do podeszwy (0,i05 ml iWo zawiesi¬ ny kaolinu w 'O^Yo roztworze NaCl. Pomiar gru¬ bosci lapy przeprowadzono metoda podana przez Doepfner'a i Cerlettii'ego (Int. Aren. Allergy Immunol. 12, 89 (1958)]. Samce szczurów FW49 o wadze ItiiOh^lW g otrzymaly poddawane bada¬ niom substancje na 30 minut przed wywolaniem obrzeku, za pomoca sondy przelykowo-zoladkowej. io Po 5 godzinach od spowodowania dbrzeku porów¬ nano srednie wartosci obrzmien, traktowanych badana substancja zwierzat ze zwierzetami kon¬ trolnymi. Za pomoca graficznej ekstrapolacji ozna¬ czono na podstawie osiagnietych przez zastosowa- !5 nie róznych dawek procentowych wartosci zaha¬ mowania obrzeku, dawke prowadzaca do 35% zmniejszenia obrzeku (EDi35). b) Obrzek karagenowy na tylnej lapie szczura.Wytworzenie obrzeku spowodowano -w oparciu o wskazówki W«inter'a i innych (Proc. Soc. exp.Biol. Med. 111, '544 (1962)] przez wstrzykniecie do podeszwy lapy i0,'05 mi 1'tyo roztworu karageniny w iO,85°/o roztworze NaCl. •Substancje poddawane badaniu podawano na 60 minut przed spowedo- waniem obrzeku. Oszacowanie dzialania hamuja¬ cego dbrzek przeprowadzono po 3 godzinach od wywolania obrzeku. Otrzymane wartoscu odpowia¬ daly wartosciom uzyskanym przy . badaniu nad obrzekiem kaolinowym. c) Ostra toksycznosc. Wartosc LD50 oznaczano po doustnym podaniu badanych substancji sa¬ mcom i samicom (w równych ilosciach) szczurów FW 49, o sredniej wadze 135 g. Substancje po¬ dawano rozprowadzone w tylozie. Wyliczenie wartosci LD50 nastepowalo w miare mozliwosci wedlug Lichtfield'a i Willcoxo.n'a, na podstawie procentowosci zwierzat, które po otrzymaniu róz¬ nych dawek padly w aiagu 14 dni., d) Terapeutyczny wskaznik jako miare zakresu 40 terapeutycznego obliczono na podstawie ilorazu z doustnych LiD60 na szczurach i ED^ ustalonych przy badaniu na dzialanie przeciwobrzekowe (sred¬ nia wartosc testu na obrzek kaolinowy i obrzek karageniinowy) na szczurach. 45 Wyniki osiagniete w tych badaniach zestawiono w podanej nizej tablicy. Wymienione wyzej zwiaz¬ ki przewyzszaja znany fenylobutazon w pozada¬ nym dzialamiu przeoiwzapaleniowym.Poniewaz toksycznosc nie zwieksza sie równo- »o legie ze wzrostem dzialania przeciwzapaleniowego, terapeutyczny wskaznik nowych zwiazków prze¬ wyzsza wskaznik fenylobutazonu 2 lub wiecej razy.Przyklad 1. Ester 3-(2'-fluoro-14Hfenylilo)- M -1-butylowy kwasu pelargonowego. 6,1 g .(0,10(25 mola) 3-(2'Hfluoro-4-bifeny]iilo)-fouta- nolu-1 i 4,2 g (10,0,27 mola) kwasu pelargonowego ogrzewa sie w 90 ml absolutnego toluenu, z do¬ datkiem 0,25 g kwasu p-toluenosulfonowego, przy w zastosowaniu oddzielacza wody, az do zaprzesta¬ nia wydzielania sie wody, po czym rozciencza eterem i wytrzasa organiczny roztwór z woda, roz¬ cienczonym amoniakiem i jeszcze raz z woda, suszy nad siarczanem sodowym i oddestylowuje 65 rozpuszczalnik. Otrzyumje sie 6 g <€2,5Vo wy-93 957 Tabliica li'. • Substan¬ cja fenylo- butazon A B C ¦ D Obrzek kaolinowy EDgg per os mg/kg 58 11,5 22,5 ,5 12,0 Obrzek kara- ginowy EDffi p.o. rmg/kg 09 i 13,0 9,6 : 12,5 8,7 Srednia wartosc ED,% mg/kg 63,5 12,3 16,1 14 ,4 Ostra : toksycz¬ nosc u szczurów LD50 mg/kg 864 (793—942) 9ll!0 (6(64—1247) TO (590—943) 40t0 <;1)10+ / 825 (665^1023) | Wskaznik, terapeu¬ tyczny stosunek toksycz¬ nosci i dzialania przeciw- cibrzeko- wego DD50/LD15 13,6 '74,0 44,7 286 ..79,3 i. dajnosci teoretycznej) estru o temperaturze wrze¬ nia 1«4—lfc7°C/0,l mm Hg.Przyklad II. Ester 3-(2'-fluoro-4-bifenylilo)- -1-butylowy kwasu kaprylowego.Ogrzewa sie 3,9 g {0*0127 mola) kwasu kaprylo¬ wego z 6,1 g (0,026 mola) 3-(2'-fluoro-4-tbifenylilo)- -butanolu-1 i postepuje jak w przykladzie I. Otrzy¬ muje sie ester o temperaturze wrzenia 180— —183°C/0,15 mm Hg, z wydajnoscia 6,2 g (67,5% wydajnosci teoretycznej).¦Przyklad III. Ester 3-i(2'-(fluoro-4-bifenylilo)- -1-butylowy kwasu benzoesowego. |6,1 g (0,006 mola) 3-(fi'nfluoro-4-bifenylilo)-bu- tanolu-il, 6,2 g (0,043 mola) kwasu benzoesowego i 0,5 g kwasu p-toluenosulfonoweigo ogrzewa sie w 40 ml toluenu, stosujac oddzielacz wody, pod chlodnica zwrotna az do zaprzestania wydziela¬ nia sie wody. Nastepnie postepuje sie jak w przy¬ kladzie Iv Otrzymuje sie 6 g i(73!°/o wydajnosci teo¬ retycznej) estru o temperaturze wrzenia 183— —186°C/0,05 mm Hg.Przyklad IV. Ester i3-(2'-tfluoro-4-biifenylilo)- -2-(buten-l-ylowy kwasu propionowego.Do roztworu 6 g (0,025 mola) 3-(2'-fluoro-4-bi- fenylilo)-2-butanolu-l w 50 ml absolutnej piry¬ dyny dodaje sie podczas mieszania 3,9 g (0,03 mo¬ la) bezwodnika kwasu propionowego i ogrzewa przez 2 godziny do temperatury 50°C. Nastepnie postepuje sie jak w przykladzie III i otrzymuje 4,5 g (60,4®/o wydajnosci teoretycznej) estru o tem¬ peraturze topnienia 48—'5l0oC (z eteru naftowego).Przyklad V. Ester 3-(2'-chloro-4-ibifenyl'ilo)- -1-(butylowy kwasu mrówkowego.Roztwór 10,0 g (0,038 mola) 3-(2'-chloro-4-bife- nylilo)-butanoiu-l w 50 ml (okolo 1,3 mola) kwa¬ su mrówkowego ogrzewa sie do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna przez 8 godzin. Mieszanine reakcyj¬ na zateza sie, zadaje kilka razy toluenem i desty¬ luje. Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze i prze¬ mywa woda az do reakcji oibojetnej. Roztwór su¬ szy sie i zateza. Pozostaly produkt destyluje sie w wysokiej prózni i otrzymuje 1I02 g estru w po¬ staci rzadkiego oleju, o temx3eraturze wrzenia 136—142°C/0,07 mm Hg (wydajnosc: 94% wydajno¬ sci teoretycznej). PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.