NO742160L - - Google Patents

Info

Publication number
NO742160L
NO742160L NO742160A NO742160A NO742160L NO 742160 L NO742160 L NO 742160L NO 742160 A NO742160 A NO 742160A NO 742160 A NO742160 A NO 742160A NO 742160 L NO742160 L NO 742160L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
residue
atom
biphenylyl
ester
Prior art date
Application number
NO742160A
Other languages
English (en)
Inventor
E Seeger
H Teufel
W Engel
G Engelhardt
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO742160L publication Critical patent/NO742160L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/14—Preparation of carboxylic acid esters from carboxylic acid halides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/283—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by hydrogenation of unsaturated carbon-to-carbon bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/63—Halogen-containing esters of saturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/86—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with esterified hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

"Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive blfenylylderivater"
Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av nye karboksylsyreestere av 3-(4-bifenylyl)-1-butanoler og •
3-(4-bifenylyl)-2-buten-l-oler med den generelle, formel I
fysiologisk forlikelige salter derav med uorganiske eller organiske syrer, dersom det er tilstede en.gruppe med et basisk nitrogenatom, hvor i den generelle formel I
betyr et hydrogenatom, en alkylrest med 1 til 9 karbonatomer,
en cykloalkyl- eller cykloalkenylrest med 5 til 7 karbonatomer i ringen som eventuelt kan være substituert med en alkylgruppe
med 1 til; 3 karbonatomer, en fenylrest som eventuelt kan være substituert med en eller flere alkylrester, halogenatomer, trifluormetylgrupper eller alkoksygruppef, hvor alkyl- og alkoksyrestene kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, en fenyi-eller bifenylalkylrest med 1 til.3 karbonatomer i alkylen-delen, hvis aromatiske ringer eventuelt kan være substituert med en alkylrest med 1 til: 3 karbonatomer eller et halogenatom,
en t-butylrest, en 3- eller 4-pyridylrest som eventuelt kan være substituert med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, eller
en o-acetoksy-fenylrest, A betyr en av de toverdige grupper med formlene
og
R2betyr et hydrogen- eller halogenatom, fortrinnsvis et fluor- .
eller kloratom.
Forbindelsene med den generelle formel I er nye. De innehar verdifulle egenskaper, og.virker spesielt antiflogistisk.
Forbindelser med den generelle formel I kan fremstilles efter følgende fremgangsmåter: a. Ved forestring av 3-(4-bifenylyl)-karbinoler med den generelle formel II
hvor restene R2og A.er som ovenfor angitt.
Forestringen foregår f.eks. ved å omsette forbindelser
med den generelle formel II med karboksylsyrer med den generelle formel III
hvor resten R^har den ovenfor angitte betydning. Forestringen
foregår fordelaktig i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel . ved forhøyede temperaturer, fortrinnsvis ved temperaturer over 60°C, eventuelt inntil kokepunktet til det anvendte oppløsnings-middel. Som oppløsningsmiddel egner seg fortrinnsvis benzén,
toluen, xylen, kloroform eller andre halogenerte alifatiske hydrokarboner så som f.eks. etylenklorid. Det- er en fordel at det derved dannede vann blir fjernet ved hjelp.av azeotropisk destillasjon, men man kan også anvende et vannavspaltende middel så som f.eks. kaliumpyrosulfat. Gode resultater erholder man også ved anvendelse av sure katalysatorer, så som f.eks. toluensulfonsyre, klorhydrogen, svovelsyre,"fosforsyre eller tionylklorid. Lavere alifatiske karboksylsyrer med den
generelle formel III, f.eks. maursyre og eddiksyre, blir fore-trukket anvendt i overskudd uten tilsetning, av ytterligere oppløsningsmiddel.
b. Én ester med den generelle formel I hvor resten R, har de innledningsvis angitte betydninger med unntagelse av et hydrogenatom, lar seg også fremstille ved å omsette ammonium-, alkali-, jordalkali-, bly- eller sølvsalter av karboksylsyrer med den
generelle formel IV
hvor resten R-L' betyr resten R^med unntagelse av et hydrogenatom, og Me betyr et. alkali- eller sølvatom.eller en halv ekvivalent av et jordalkalir- eller blyatom eller Me betyr et ammoniumion, med et.halogen-(4-bifenylyl)-alkan eller -alken med den generelle formel V
hvor restene R2 og A er som ovenfor angitt, og Hal betyr et klor-; brom- eller jédatom.
Omsetningen foregår i et oppløsningsmiddel så som f.eks. benzen, toluen,. xylen, etylenklorid eller andre halogenerte alifatiske hydrokarboner, i etere så som dietyleter eller dioksan eller i dipolare aprotiske oppløsningsmidler så som dimetyl-formamid, dimetylsulfoksyd, heksametylfosforsyretriamid eller aceton, ved temperaturer mellom 0 og 150°C, hvorved det om nødvendig blir oppvarmet i en røreautoklav. De karboksylsure salter blir fortrinnsvis anvendt i friskPutfeldt form. Ved en spesiell utførelsesform blir en karboksylsyre som ligger til grunn for saltet med den generelle formel IV, i nærvær av sølvoksyd, omsatt med et jodid med den generelle formel V i xylen, fortrinnsvis under anvendelse av en vannfraskiller, ved forhøyede temperaturer..
c. En ester med den generelle formel I hvor resten har de innledningsvis angitte betydninger med unntagelse av et hydrogenatom, erholder man også ved å omsette en karbinol med den generelle formel II med et karboksylsyreimidazolid med den
generelle formel VI
hvor resten 1 betyr resten R^ med unntagelse av et hydrogenatom. Omsetningen foregår i et inert oppløsningsmiddel ved .værelsestemperatur eller temperaturer inntil 150°C. Som inerte oppløsningsmidler egner det seg f.eks. etere så som dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran eller cykliske eller alifatiske hydrokarboner.. Ved nærvær av katalytiske mengder av alkali-salter av den tilsatte karbinol med den generelle formel II, danner det seg en karboksylsyreester med den generelle formel I med godt utbytte allerede ved værelsestemperatur. d. En ester med den generelle formel I kan erholdes ved omforestring av en karboksylsyreester med den generelle formel VII
hvor resten R^er som innledningsvis angitt, og R^betyr en lavere alkylrest, fortrinnsvis en metyl- eller etylrest, med en karbinol med den generelle formel II i et oppløsningsmiddel. Omforéstringen foregår fordelaktig i nærvær av en liten mengde av et alkali-, jordalkali- eller aluminiumalkoholat, fortrinnsvis
et alkoholat som tilsvarer karbinolen med den generelle formel II eller formelen R^OH. Omforestringen foregår ved kokepunktet til reaksjonsblandingen. Som oppløsningsmiddel egner seg spesielt toluen, xylen eller etylenklorid. Opp-løsningsmidlet blir avdestille<r>t sammen med den dannede alkohol med den generelle formel R^.OH.
e. En ester med den generelle formel I erholder man ved å omsette karboksylsyrehalogenider med den generelle formel VIII
hvor resten R^ betyr resten R1 med:unntagelse av et hydrogenatom, og Hal betyr et halogenatom, fortrinnsvis et klor-• eller bromatom, med en.alkohol med den generelle formel II eller
med et alkali- eller jordalkalisalt av en alkohol med den
generelle formel Ila
hvor restene R2og A er som innledningsvis angitt, og Me betyr et alkalimetallatom eller en ekvivalent av et jordalkalimetall-atom.
Omsetningen med en alkohol med den generelle formel II foregår fortrinnsvis i et organisk oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom 20 og 150°C. Som oppløsningsmiddel. kommer
det.f.eks. i.betraktning benzen, toluen, klorerte alifatiske hydrokarboner, alifatiske eller cykliske etere. Omsetningen
foregår ved nærvær av en tertiær organisk base allerede ved temperaturer mellom 0 og 80°C, hvorved den tertiære organiske,
base samtidig også kan tjene som oppløsningsmiddel. Som
tertiære organiske baser kommer f.eks. trietylamin eller pyridin på tale.
Omsetningen med et salt med den generelle formel Ila gjennomfører man fortrinnsvis i et organisk oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom. 0 og 150°C. Som oppløsningsmiddel egner det seg eksempelvis benzen, toluen, xylen, alifatiske rett-kjedete eller cykliske etere.
f. Men en ester med den generelle formel I dannes også ved omsetning av.karboksylsyreanhydrider med den generelle formel IX
hvor resten R^ er som innledningsvis angitt og ' betyr R^med unntagelse av et hydrogenatom, med en karbinol med den generelle formel II.
Omsetningen foregår ved temperaturer mellom 20 og 150°C, fortrinnsvis i et organisk oppløsningsmiddel som f.eks. benzen, toluen, xylen, etylenklorid og pyridin. Som oppløsningsmiddel kan det også anvendes et overskudd av karboksylsyreanhydridet med den generelle formel IX, spesielt når dette karboksylsyreanhydrid er lavmolekylært. Man kan også gå ut fra slike forbindelser med den generelle formel IX hvor resten R^betyr et hydrogenatom og resten R^<1>betyr en lavmolekylær alkyl- eller aralkylrest. Et slikt blandet anhydrid blir omsatt med en karbinol med den generelle formel II ved temperaturer mellom 0 og 60°C i nærvær av et oppløsningsmiddel som f.eks. benzen, toluen og dietyleter.
Hvis det ved fremgangsmåtene a. til f. erholdes forbindelser med den generelle formel I hvor resten A betyr gruppene
så kan disse eventuelt ved reduksjon overføres til slike estere med den generelle formel I, hvor resten A betyr gruppen
Denne reduksjon foregår f.eks. ved hjelp av katalytisk aktivert hydrogen under anvendelse av en edelmetallkatalysator så som f.eks. platinaoksyd, ved værelsestemperatur og et trykk på fra 0,1 til 10 ato i et inert oppløsningsmiddel. Som inerte oppløsningsmidler egner seg spesielt karbinoler så som etanol, propanol, butanol og iso-propanol.
De som utgangsforbindelser anvendte karbinoler med den generelle formel II lar seg fremstille ved reduksjon av forbindelser med den generelle formel X
hvor resten og A er som ovenfor angitt, og resten B betyr en hydroksy-, alkoksy-, aralkoksy-, aryloksy- eller acyloksygruppe eller et halogenatom. Reduksjonen foregår ved hjelp av komplekse hydrider, fortrinnsvis ved hjelp av litiumaluminiumhydrid, litiumborhydrid eller alkoksyaluminiumhydrider, som f.eks. natrium-bis-(2-metoksyetoksy)-dihydroaluminat. Men det kan også anvendes natriumborhydrid sammen med vannfritt aluminiumklorid eller sammen med bortrifluorid. Dersom B betyr et halogenatom, så kan også natriumborhydrid anvendes alene. Reduksjonen foregår i et egnet oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, eter, dimetoksy.etan, dietylenglykoleter eller benzen,; ved temperaturer mellom 0°C og kokepunktet til oppløsningsmidlet, fortrinnsvis mellom 0 og 30°C. Forbindelsene med den generelle formel X lar seg på sin side fremstille ved at man omsetter et i og for seg kjent keton med den generelle formel XI med en sinkforbindelse av en tilsvarende halogeneddiksyreester. Ved dette arbeider man f.eks. i en eterisk oppløsning ved temperaturer på fortrinnsvis 20 til 30°C. Det dannes herved først ester med den generelle formel X hvor resten A betyr gruppen Disse forbindelser lar seg så ved vannavspalting overføres til forbindelser med den generelle formel X hvor A betyr gruppen Ved dette kommer det som vannavspaltende middel eksempelvis på tale surt reagerende salter så som slike av pyridin eller alkylpyridin med halogenhydrogensyrer. Forbindelser med den generelle formel X hvor A betyr gruppen er eksempelvis tilgjengelig ved å redusere de ovenfor nevnte forbindelser med den generelle formel X hvor A betyr gruppen
og B ikke er noe halogenatom. Reduksjonen
kan f.eks. foregå katalytisk, hvorved det som katalysator
anvendes et edelmetalloksyd så som platinaoksyd. Man gjennomfører hensiktsmessig reaksjonen i et oppløsningsmiddel f.eks. i metanol eller etanol,.ved temperaturer mellom 20 og 100°C og et trykk mellom 1 og 100 ato..
Fremstillingen av forbindelser med den generelle formel II blir beskrevet i tysk patentskrift nr. (tysk patent-søknad hr. P 22 40 440.6).
Utgangsforbindelsene med de^generelle formler III, IV, VI, VII og VIII er- kjent fra litteraturen eller lar seg lett fremstille i analogi med metoder som er kjent fra litteraturen. De symmetriske karboksylsyreanhydrider med den generelle formel IX er likeledes
kjent fra litteraturen eller er lett tilgjengelig fra forskrifter i
litteraturen. Alkansyre-maursyre-anhydrider med den generelle formel IX erholder man på forskjellige måter, de lar seg f.eks. godt fremstille efter metoden til R. Schijf og W. Stevens> Ree. Trav. chim. Pays-Bas' 85_, 627 (1966)..
Utgangsforbindelsene med den generelle formel V kan f.eks. utvinnes ved omsetning av karbinoler med den generelle formel II med fosforhalogenider så som.fosfortribromid.
De nye forbindelsene med den generelle formel I oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper.. De innehar spesielt en god.
antiflogistisk virkning.
Som eksempler ble følgende substanser undersøkt med hensyn til .deres absolutte antiflogistiske virksomhet og deres toksisitet: isonikotinsyre-[3-(2'-fluor-4-bifenylyl)-1-butyl]-ester = A pelargonsyre-[3-(2'-fluor-4-bifenylyl)-1-butyl]-ester = B nikotinsyfe-[3-(2'-klor-4-bifenylyl)-l-butyl]-ester = C
og isonikotinsyre-[3-(2'-fluor-4-bifenylyl)-2-buten-l-yl]-ester = D
Substansene ble undersøkt i sammenligning med fenylbutazon med hensyn til deres antieksuda.tive virkning mot kaolinødem og karragenødem i rottebakpoter og også med hensyn til deres akutte toksisitet efter/oral administrasjon til rottene.
a) Kaolinødem i rottebakpoter: Utløsningen av ødemet foregikk i samsvar med angivelser
av Hillebrecht (Arzneimittel-Forsch. 4, 607 (1954)) ved subplantar injeksjon av 0,05 ml av en I0%ig suspensjon av kaolin i 0,85%ig NaCl-oppløsning. Målingen av potetykkelsen ble foretatt ved hjelp av den teknikk som er angitt av Doepfrier og Cerletti (Int. Arch. Allergy Immunol. 12, 89 (1958)).
Hann-" FW 49-rotter, som hadde en vekt på 120-150 g, fikk substansene som skulle undersøkes, 30 min. før utløsning av ødemet pr. svelgsonde. 5 timer efter ødemprovokasjonen ble de oppnådde svelleverdier på de med prøvesubstans behandlede dyr sammenlignet med verdiene på de skinnbehandlede sammenligningsdyr. Ved grafisk, ekstrapolering ble fra de med forskjellige doser erholdte prosent-vise hemméverdier, den dose funnet som førte til en svekking av svellingen på 35% (ED^).
b) Karragenødem i rottebakpoter:
Utløsningen av ødemet foregikk i samsvar med angivelsene
til Winter et al. (Proe. Soc. exp. Biol. Med. 111, 544. (1962))
ved subplantar injeksjon, av 0,05 ml av en l%ig oppløsning av karragen i 0,.85%ig NaCl-bppløsning. Prøvesubstansene ble gitt 60 min. før ødemprovokasjonen.
For vurdering av den ødemhemmende virkning ble måle-verdiene. erholdt 3 timer efter ødemutløsningen,.. benyttet. De øvrige detaljer er i samsvar med det som er angitt for kaolinødemet.
c) Akutt toksisitet
LDC^ ble bestemt efter oral administrasjon til hann- og
bO
hunn- (med like andeler) FW 49-rotter som hadde en gjennomsnitsvekt på 135 g. Substansene ble gitt som finfordelinger i tylose.
Beregningen av LD5Qforegikk såvidt mulig efter Litchfield og Wilcoxon fra den prosent med dyr som døde efter forskjellige doser i løpet av 14 dåger.
d) Den terapeutiske indeks som'mål for den terapeutiske bredde, ble beregnet ved dannelse av kvotienten mellom den orale LD5Qpå
rotten og den erholdte ED35ved undersøkelse av den antieksudative virkning (gjennomsnitsverdi fra kaolinødem- og karragenødem-testen) på rotten.
Resultatene erholdt ved disse forsøk er sammenstillet i den efterfølgende tabell. De nevnte forbindelser overgår det kjente fenylbutazon med hensyn til deres ønskede antif logistiske virkning.
Da toksisiteten ikke oppnår en forhøyelse som er parallell med den antiflogistiske virkning, overgår de angjeldende forbindelser fenylbutazonet med hensyn til.terapeutisk indeks med en faktor på 2 eller mer.-
Eksempel 1
Pelargonsyre-[ 3-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- 1- butyl]- ester
Man oppvarmer 6,1 g. (0,025 mol) 3-(2'-fluor-4-bifenylyl)-1-butanol og 4,2 g (0,027 mol) pelargonsyre i 50 ml abs. toluen, under tilsetning, av 0,25 g p-toluensulfonsyre med vannfraskiller under tilbakeløpskjøling så lenge at det ikke skiller seg ut mer vann, fortynner så med eter og utrister den organiske oppløsning med vann, fortynnet ammoniakk og. så igjen med vann,, tørker over natriumsulfat og avdestillerer oppløsningsmidlet.
Man erholder 6 g (62,5% av teoretisk) av esteren med k.p.Q ^ 184-187°C
Eksempel 2
Kaprylsyre-[ 3-( 2'- fluor- 4- blfenylyl)- 1- butyl]- ester
Man varmer opp- 3,9 g (0,02 7 mol) kaprylsyre sammen med 6.1 g (0,025 mol) 3-(2'-fluor-4-bifenylyl)-1-butanol og arbeider som i eksempel 1. Man erholder esteren med k.p.Q ^ 180-183°C.
Utbyttet utgjør 6,2 g (6 7,5% av teoretisk).
Eksempel 3
Isonikotinsyre-[ 3-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- 1- butyl]- ester
Man setter under omrøring 13,7 g (0,06 mol) isonikotin-syreanhydrid til en oppløsning av 12,2 g. (0,05. mol) 3-(2 1-fluor-.4-bifenylyl)-1-butanol i 50 ml abs. pyridin, oppvarmer i 1/2 time ved 50°C, tilsetter så vann og ekstraherer med eddikester. Efter tørring av den organiske oppløsning, blir oppløsningsmidlet av-destillert. Den gjenværende røde ester blir destillert i vakuum, hvorved man erholder 10,5 g (60% av teoretisk) ester med k.p. 191-194°C, som stivner krystallinsk og smelter efter fin-fordeling med petroleter ved 71-72 C.
Hydrokloridet, som ble utfelt med en oppløsning av klorhydrogen i eter, smelter ved 131-133°C (eddikester).
Eksempel 4
Benzoesyre-[ 3-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- i- butyl]- ester
|l57T<n>g (0,025 mol)-3-(2'-fluor-4-bifenylyl)-1-butanol,
6.2 g (0,043 mol) benzoesyre og 0,5 g p-toluensulfonsyre blir oppvarmet så lenge under tilbakeløpskjøling i 40 ml toluen med vannfraskiller, inntil det.ikke skiller seg ut mer vann. Man arbeider så som beskrevet i eksempel 1. Man erholder 6 g. (73% av teoretisk) ester med k.p.Q Qj- 183-186°C.
Eksempel 5
Propionsyre-[ 3-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- 1- butyl]- ester
Man setter under omrøring 5,9- g (0,045 mol) propionsyre-anhydrid til en oppløsning av 6,1 g (0,025 mol) 3-(2'-fluor-4-bifenylyl)-1-butanol i 40 ml abs. pyridin og oppvarmer i 4 1/2 timer ved 50°C. Man arbeider så slik som beskrevet i eksempel 3, og erholder 6 g (80% av teoretisk) ester med k.p.Q Q^ 135-137°C.
Eksempel 6
Isosmørsyre-[ 3-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- 1- butyl]- ester
Man setter under omrøring 2,6 g (0,02 5 mol) isosmørsyre-klorid til 6,1 g (0,025 mol) 3- (2 '.-fluor-4-bifenylyl)-1-butanol, hvorved det inntrer oppvarming. Man rører enda en time ved 40°C og setter så eter til reaksjonsblandingen. Fra eteroppløsningen, som blir vasket med vann og tørket, avdestillerer man oppløsnings-midlet. Man erholder 4,5 g (57,2% av teoretisk) ester med k-P'0,08139-140°C-
Eksempel 7
Nikotinsyre-[ 3-( 2'- klor- 4- bifenylyl)- 1- butyl]- ester
Man setter under omrøring 3,9 g (0,022 mol) nikotinsyre-kloridhydroklorid til en oppløsning av.5,2 g (0,02 mol) 3-(2'-klor-4-bifenylyl)-1-butanol i 25 ml abs. pyridin og oppvarmer i 3 timer ved 50°C. Man opparbeider så slik som beskrevet i eksempel 3, og eFr.hpo. ld8e7-r 85 9°C g ((d6i8i,s5o% parv opyteloetreetri)s. kF) .pes.tetr il mheyd dkro.kpl.Q ori3 de2t 15-12519-9°1C61.°C
(eddikester).
Eksempel 8
Isonikotinsyre-[ 3-( 2'- klor- 4- bifenylyl)- 1- butyl]- ester
Under omrøring setter man 5,7 g: (0,025 mol) isonikotin-syreanhydrid til en oppløsning av 5 ,2 g. (0,02 mol) 3- (2' -klor-4-bifenylyl)-1-butanol i 25 ml abs. pyridin, og oppvarmer i 2 timer ved 50°C. Man arbeider så slik som beskrevet i. eksempel 3, og erholder 6,2 g (85% av teoretisk) ester med f.p. 85-86°C (om-krystallisert fra petroleter). F.p. til hydrokloridet: 131<Q>C (eddikester).
Eksempel 9
Isosmørsyre-[ 3-( 2'- klor- 4- bifenylyl)- 1- butyl]- ester
Mån oppvarmer en oppløsning av 5,2 g (0,02 mol) 3-(2'-klor-4-bifenylyl)-1-butanol og 2,3 g (0,022 mol) isosmørsyreklorid i 10 ml benzen i 3 timer .under omrøring ved 50°C. Man arbeider så slik som beskrevet i eksempel 6, og erholder esteren med k.p.n , 150°C med.et utbytte på 5 g (75,7% av teoretisk).
Eksempel 10
Isonikotinsyre-[ 3- ( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- 2- buten- l- yl3- ester
Man setter under omrøring 6,8 g (0,03 mol) isonikotinsyre-anhydrid til en oppløsning av 6 g (0,025 mol) 3-(2'-fluor-4-bifenylyl)-2-buten-l-ol i 50 ml abs. pyridin, og oppvarmer i 2 timer ved 50°C.
Man opparbeider som beskrevet i eksempel 3, og erholder
6 g (69% av teoretisk) ester med f.p. 77-78°C (fra petroleter/cyklo-heksan).
Eksempel 11
Propionsyre-[ 3-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- 2- buten- l- yl]- ester
Man setter under omrøring 3,9 g (0,030 mol) propionsyre-anhydrid.til en oppløsning av 6 g (0,025 mol) 3-(2'-fluor-4-bifenylyl)-2-buten-l-ol i 50 ml abs. pyridin, og oppvarmer i 2 timer ved 50°C. Man opparbeider så slik som beskrevet i
eksempel 3, og erholder 4,5 g (60,4% av teoretisk) ester med f.p. 48-50°C (fra petroleter) .•
Eksempel 12
( 4- bifenylyl)- eddiksyre-[ 3-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- 1- butyl]- ester
6,1 g (0,025 mol) : 3-(21-fluor-4-bifenylyl)-1-butanol, 5,3 g (0,025 mol); (4-bifenylyl)-eddiksyre og 0,5 g p-toluensulfonsyre blir oppvarmet så lenge i 50 ml toluen med vannfraskiller, under tilbakeløpskjøling, inntil det ikke utskiller seg mer vann. Man opparbeider så slik som beskrevet i eksempel 1.
Man erholder 6 g (54,7% av teoretisk) ester med k.p.Q ^ 250-255°C.
Eksempel 13
Benzoesyre-[ 3-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- 1- butyl]- ester
Til en suspensjon av 5i75 g (0,034 mol) N ,N'-karbonyl-diimidazbl i 70 ml absolutt tetrahydrofuran setter man 3,7 g (0,030 mol) benzoesyre og rører i ca. 3 timer ved laboratorietemperatur. Man oppløser 0,060 g (0,002 6 gramatom) natrium ved oppvarming med 7,3 g (0,030 mol) 3-(2'-fluor-4-bifenylyl)-1-butanol og 30 ml.absolutt tetrahydrofuran. Den avkjølte oppløsning blir ved romtemperatur satt til ovennevnte reaksjonsblanding. Efter røring i 1/2 time blir det inndampet i vakuum. Resten blir opptatt i . eter og vann-, nøytralisert, vasket med vann og så tørket. Fra resten av den organiske.fase erholder man en olje, som destillerer . i finvakuum ved 179-184°C (0,03 Torr) (8,1 g som tilsvarer 77,5% av teoretisk).
Eksempel 14
Valeriansyre-[ 3-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- 1- butyl]- ester
Man oppvarmer 12,2 g (0,05 mol) 3-(2'-fluor-4-bifenylyl)-." 1-butanol og 6,6 g. (0,055 mol) valeriansyreklorid i 50 ml benzen i 2 timer under omrøring ved 50°C. Man opparbeider så slik som beskrevet i eksempel 6 og erholder esteren med k.p. , 157-159°C
.0,1
med et utbytte på 13 g (79,3% av teoretisk)..
Eksempei 15
Eddiksyre-[ 3^ ( 2 '- f luor- 4- bifenylyl) - 1- butyl]- e" ster
Mån setter under omrøring 9,2 g (0,09 mol) eddiksyre-anhydrid til en oppløsning av 12,2 g (0,05 mol) 3-(21-fluor-4-bifenylyl)-1-butanol i 100 ml abs. pyridin og oppvarmer i 3 timer ved 50°C. Man opparbeider så slik.som beskrevet i eksempel 3, og
erholder 10,5 g (7.3,5% av teoretisk) ester med k.p. , 135°C.
u, x Eksempel 16 Valeriansyre-[ 3-( 2'- klor- 4- bifenylyl)- 1- butyl]- ester
Man oppvarmer 7,8 g (0,03 mol) 3-(2'-klor-4-bifenylyl)-irbutanol og 4,0.g (0,033 mol) valeriansyreklorid i 50 ml benzén i 4 timer ved 50°C. Man opparbeider.så slik som beskrevet i eksempel 6 og erholder esteren med k.p. 175°C med et utbytte på 8,5 g (82,5% av teoretisk).
Eksempel 17 Propionsyre[- 3-( 2'- klor- 4- bifenylyl)- 1- butyl]- ester
Man setter under omrøring 5,9 g (0,045 mol) propionsyre-anhydrid til en oppløsning av 6,5 g (0,025 mol) 3-(21-klor-4-bifenylyl)-1-butanol i.40 ml abs. pyridin og oppvarmer i 3 timer ved 50°C. Man opparbeider så slik som beskrevet i eksempel 3 og. erholder 6,5 g. (82,5% av teoretisk) ester med k.p.'0 Q^ 154°C.
Eksempel 18 Maursyre- [ 3- ( 2 '- klor- 4- bifenylyl) - l- butylG;'- ester
En oppløsning av 10,0 g (0,038 mol) 3-(2'-klor-4-bifenylyl)-1-butanol i 50 ml (ca. 1,3 mol) maursyre blir kokt i 8 timer under tilbakeløpskjøling. Man inndamper reaksjonsblandingen, tilsetter overskudd med toluen og avdestillerer. Resten blir opptatt i eter og vasket nøytralt med vann, oppløsningen blir tørket og inndampet.
Det gjenværende produkt blir destillert i finvakuum. Man erholder derved 10,2 g ester som tynnflytende olje med k.p. _ 136-142°C (utbytte: 94% av teoretisk).
Eksempel 19
Eddiksyre-[ 3-( 2'- klor- 4- bifenylyl)- 1- butyl]- ester
Til en oppløsning av 10,0 g (0,038 mol) 3-(2•-klor-4-bifenylyl)-1-butanol og 5,0 g (0,05 mol) trietylamin i 100 ml'absolutt toluen, lar man det ved romtemperatur renne 3,9 g (0,050 mol) acetylklorid, oppløst i 20 ml absolutt toluen. Man rører noen timer og oppvarmer så en time ved 100°C. Efter av-kjøling tilsetter man vann, fraskiller toluenfasen og ekstraherer den vandige fase med eter. Den organiske oppløsning blir vasket nøytral, tørket og inndampet. Man destillerer resten i finvakuum
og erholder 8,9 g av den ovenfor formulerte ester som farveløs olje med k.p.Q Qg 147-150°C (utbytte: 77% av teoretisk).
Eksempel 20
O- acetylsalicylsyre-[ 3-( 2'- klor- 4- bifenylyl)- 1- butyl]- ester
Til en oppløsning av 9,8 g. (0,0375 mol) 3-(2'-klor-4-bifenylyl)-1-butanol og.4,3 g (0,042 mol) trietylamin i 100 ml tørr benzen, drypper man i løpet av 30-minutter en oppløsning av 8,3 g (0,042 mol) O-acetylsalicylsyreklorid- (k.p. 133-134°C) i 50 ml
1 / O
tørr benzen. Man rører blandingen i 5 1/2 time ved laboratorie-témperatur og oppvarmer så i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Efter avkjøling avsuger man det utskilte trietylamin-hydroklorid
og eftervasker med eter. Filtratet rister man med fortynnet saltsyre, natriumbikarbonatoppløsning og vann. Man tørrer den organiske del, inndamper og erholder ved destillasjon 13 g O-acetylsalicylsyre-[3-(2<1->klor-4-bifenylyl)-1-butyl]-ester
(k.p. 0,05 211°C, utbytte: 82% av teoretisk).
Eksempel 21
Pivalinsyre-[ 3-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- 1- butyl]- ester
Til en oppløsning av 14,6 g (0,06 mol) 3-(2'-fluor-4-bifenylyl)-1-butanol og 6,7 g (0,066 mol) trietylamin i 100 ml tørr benzén, tildrypper man i løpet av 20 minutter en oppløsning av 6,6 g (0,066 mol) pivaloylklorid i 50 ml tørr benzen. Man rører blandingen i 5 timer ved laboratorietemperatur og oppvarmer så i
2 1/2 timer under tilbakeløpskjøling. Efter avkjøling blir trietylamin-hydroklorid avfiltrert og vasket med eter.■ Filtratet blir utristet med fortynnet saltsyre, natriumbikarbonatoppløsning og vann. Man tørrer, den organiske del, damper inn og erholder ved destillering 14,1 g.pivalinsyre-[3-(2'-fluor-4-bifenylyl)-1-butyl]-ester (k.p.QQ5 136-138°C, utbytte 71,6% av teoretisk).
Eksempel 2 2 Benzoesyre-[ 3-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- 3- buten- l- yl]- ester
Man oppløser 6 g. (0,025 mol) 3-(2 1-f luor-4-bif enylyl)-2-buten-l-ol i 15 ml abs. pyridin og tildrypper under omrøring 4,2 g (0,03 mol) benzoylklorid. Efter avsluttet tilsetning fortsetter man røringen i enda en time ved 40°C, tilsetter så eter og utrister eteroppløsningen med vann, fortynnet saltsyre og så igjen med vann. Efter tørring over natriumsulfat, destillerer man av oppløsnings-midlet og destillerer den gjenværende rest i finvakuum. Man erholder 3 g: (34,7% av teoretisk) benzoesyre-[3-(2'-fluor-4-bifenylyl-2-buten-l-yl]-ester med k.p. ' 0 215-217°C, som blir foast og som smelter efter omkrystallisering fra petroleter ved 64-66 C.
Eksempel 2 3
Benzoesyre-[ 3-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- l- butyl]- ester
1,7 g (0,005 mol) benzoesyre-[3-(2'-fluor-4-bifenylyl)-2-buteh-l-yl]-ester blir hydrogenert i 25 ml metanol under tilsetning av 0,2 g platinaoksyd ved romtemperatur og 5 ato trykk i en Parr-apparatur inntil den beregnede mengde hydrogen er opptatt. Derefter avsuger- man katalysatoren og avdestillerer oppløsnings-midlet. Den gjenværende rest blir destillert i finvakuum. Man erholder 1 g (59% av teoretisk) benzoesyre-[3-(2'-fluor-4-bifenylyl)-1-butyl]-ester med k.p.' Q5 182-185°C.
For farmasøytisk anvendelse kan de nye forbindelser med den generelle formel I, eventuelt, i kombinasjon med andre virksomme substanser med den generelle formel I, innarbeides i de vanlige farmasøytiske tillagningsformer. Enhetsdosen utgjør 50 til 400 mg, fortrinnsvis 100 til .300. mg, og dagsdosen 100 til 1000 mg, fortrinnsvis 150 til 600 mg.

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive karboksylsyreestere av.3-(4-bifenylyl)-1-butanoler og 3-(4- bifenylyl)-2-buten-l-oler med den generelle formel I
hvor betyr et hydrogenatom, en alkylrest med 1 til 9 karbonatomer, en cykloalkyl- eller cykloalkenylrest med 5 til 7 karbonatomer i ringen som eventuelt kan være substituert med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, en fenylrest som evt. kan være substituert med en eller flere alkylrester, halogenatomer, trifluormetylgrupper eller alkoksygrupper, hvor alkyl- og alkoksyrestene kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, en fenyl-eller bifenylalkylrest med 1 til 3 karbonatomer i alkylen-delen, hvis aromatiske ringer eventuelt kan være substituert med en alkylrest med 1 til 3 karbonatomer eller et halogenatom, en t-butylrest, en 3- eller 4- pyridylrest som eventuelt kan være substituert med en alkylgruppe méd 1 til 3 karbonatomer, eller en o-^acetoksy-fenylrest, A betyr en av de toverdige grupper med formlene
ogR^ betyr et hydrogen- eller halogenatom, og salter derav med uorganiske eller organiske syrer hvis R^ betyr en gruppe med et basisk nitrogenatom, k a r a k t e r:,d sert ved ata) en 3-(4-bifenylyl)-karbinol med den generelle formel II
hvor restene R2 og A er som ovenfor angitt, forestres med en karboksylsyre med den generelle formel III
hvor resten har den ovenfor angitte betydning, eller b) for fremstilling av en ester med den generelle formel I hvor resten R^ har de innledningsvis angitte betydninger med unntagjéTse av et hydrogenatom, omsettes et halogen-(4-bi- fenylyl)-alkan eller -alken med den generelle formel V
hvor restene R2 og A er som ovenfor angitt, ogH al betyr et klor-, brom-eller jodatom, med et ammonium-, alkali-, jordalkali-, bly-eller sølvsalt av en karboksylsyre med den generelle formel IV
hvor resten R^<1> betyr resten R^ med unntagelse av et hydrogenatom, og Me betyr et alkali- eller sølvatom eller en ekvivalent av et jordalkali- eller blyatom eller Me^ betyr et ammoniumion, i et oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom 0 og 150°C, eller c) for fremstilling av en ester med den generelle formel i hvor resten har de innledningsvis angitte betydninger med urrtagelse av et hydrogenatom, omsettes en karbinol med den generelle formel il
hvor restene R2 og A er som ovenfor angitt, med et karboksylsyreimidazolid med den generelle formel VI
hvor resten R^<1> betyr resten R^ med unntagelse av et hydrogenatom, i et inert oppløsningsmiddel, ellerd) en karboksylsyreester med den generelle formel VII
hvor resten R^ er som innledningsvis angitt, og R^ betyr en lavere alkyl- rest^/, omsettes med en karbinol med den generelle formel II,
hvor restene R2 og A er som ovenfor angitt i et oppløsningsmiddel, idet oppløsningsmidlet sammen med den dannede alkohol med den generelle formel R3OH avdestilleres, eller e) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor resten R^ har de innledningsvis angitte betydninger med unntagelse av et hydrogenatom, omsettes et karboksylsyrehalo- genid med den generelle formel VIII hvor resten <1> betyr resten R^ med unntagelse av et hydrogenatom, og. Hal betyr et halogenatom, med en karbinol med den generelle formel II
hvor restene R2 og A er som ovenfor angitt, eller med et alkali- eller jordalkalisalt av en karbinol med den generelle formel lia,
hvor restene . R2 og A har de ovenfor angitte betydninger, og Me betyr et alkalimetallatom eller en ekvivalent av et jordalkalimetall-atom, ellerf) et karboksylsyreanhydrid med den genérelle formel IX
hvor restenR^ er som innledningsvis angitt og R^ 1 betyr R^ med unntagelse - av et hydrogenatom, omsettes med en karbinol med den generelle formel II
hvor restene R2 og A er som.ovenfor angitt, og hvis det ved fremgangsmåtene a) til f) erholdes forbindelser med den generelle formel i hvor resten A betyr gruppene
overføres disse eventuelt ved reduksjon til slike forbindelser med den generelle formel i, hvor resten A betyr gruppen
og/eller forbindelser med den generelle formel i hvor R betyr en gruppe med et basisk nitrogenatom, overføres eventuelt til de fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor substituente-ne har eller overføres til de følgende betydninger: R^ : 4-pyridyl, R2 : 2'-fluor og A:
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at at det anvendes utgangsmaterialer hvor substituen-tene har eller innføres til de følgende betydninger:R^ n-oktyl, R2 : 2'-fluor og A
. 4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakt, eri-s e r t ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor substituen-tene har eller innføres til de følgende betydninger: R^ 3-pyridyl, R2: 2'-klor og A:
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor substituen-tene har eller innføres til de følgende betydninger:R-j_: 4-pyridyl , R2: 2'-fluor og A:
NO742160A 1973-06-16 1974-06-14 NO742160L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2330838A DE2330838A1 (de) 1973-06-16 1973-06-16 Neue carbonsaeureester von 3-(4biphenylyl)-1-butanolen und 3-(4-biphenylyl)2-buten-1-olen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO742160L true NO742160L (no) 1975-01-13

Family

ID=5884271

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO742160A NO742160L (no) 1973-06-16 1974-06-14

Country Status (19)

Country Link
US (1) US3928364A (no)
JP (1) JPS5035137A (no)
AT (1) AT329037B (no)
AU (1) AU7015274A (no)
BE (1) BE816240A (no)
DD (1) DD111899A5 (no)
DE (1) DE2330838A1 (no)
DK (1) DK320074A (no)
ES (2) ES426951A1 (no)
FI (1) FI169574A (no)
FR (1) FR2233046B1 (no)
GB (1) GB1433571A (no)
HU (1) HU167683B (no)
IL (1) IL45034A0 (no)
NL (1) NL7407963A (no)
NO (1) NO742160L (no)
PL (1) PL93957B1 (no)
SE (1) SE7407916L (no)
ZA (1) ZA743806B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4062968A (en) * 1972-07-11 1977-12-13 Sumitomo Chemical Company, Limited Insecticidal substituted acetate compounds
US4039680A (en) * 1972-07-11 1977-08-02 Sumitomo Chemical Company, Limited Insecticidal substituted acetate compounds
US4334079A (en) * 1980-11-03 1982-06-08 Eli Lilly And Company Synthesis of substituted benzyl esters
FR2584403B1 (fr) * 1985-07-08 1987-10-23 Pf Medicament Derives d'alcools primaires halogeno biphenyles utiles en therapeutique dans le traitement de l'atherosclerose
GB0230155D0 (en) * 2002-12-24 2003-02-05 Syngenta Participations Ag Chemical compounds

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE385883B (sv) * 1972-04-10 1976-07-26 Ciba Geigy Ag Forfarande for framstellning av nya pyridinkarbonsyraestrar

Also Published As

Publication number Publication date
IL45034A0 (en) 1974-09-10
PL93957B1 (no) 1977-07-30
FI169574A (no) 1974-12-17
JPS5035137A (no) 1975-04-03
FR2233046A1 (no) 1975-01-10
DE2330838A1 (de) 1975-01-09
NL7407963A (no) 1974-12-18
HU167683B (no) 1975-11-28
SE7407916L (no) 1974-12-17
AT329037B (de) 1976-04-26
DK320074A (no) 1975-02-10
AU7015274A (en) 1975-12-18
BE816240A (fr) 1974-12-12
US3928364A (en) 1975-12-23
GB1433571A (en) 1976-04-28
ATA485374A (de) 1975-07-15
ES432938A1 (es) 1976-11-01
ZA743806B (en) 1976-02-25
DD111899A5 (no) 1975-03-12
FR2233046B1 (no) 1977-11-10
ES426951A1 (es) 1976-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4544750A (en) Certain pyridyl-N-oxide intermediates for the preparation of omeprazole
JPS6055509B2 (ja) ピペリジン誘導体およびその製造法
Marvel et al. The Preparation of 2-Alkylbutadienes1
GB2045760A (en) Process for the preparation of 2,5- bis(2,2,2-trifluoroethoxy)-N-(2-piperidylmethyl) benzamide (flecainide)
MANLY et al. A study of the chemistry of pyrophthalone and related compounds
NO742160L (no)
NO136092B (no)
McElvain et al. Ketene Acetals. XXVIII. The Dehalogenation of α, α-Dibromoacetals. Isopropenylketene Diethylacetal
US3862159A (en) 5-(haloalkyl) picolinic acid and derivatives
EP3250556B1 (en) Processes for the preparation of compounds, such as 3-arylbutanals, useful in the synthesis of medetomidine
NO742801L (no)
JPS5949207B2 (ja) ジエンの製造方法
IL30910A (en) Naphthyl isopropylamine derivatives and process for the preparation thereof
US2192840A (en) Method of preparing quinuclidine and derivatives thereof
US3105090A (en) Derivatives of alkyl benzoic acid and salts thereof with bases
US2901516A (en) Manufacture of 2,2,3,3-tetrachloro-1,4-butanediol
Kalinowski et al. Cyclization of phenoxyacetic acid and some chlorophenoxyacetic acids
Mosher et al. Benzene ring substituted 2-acetyl-1, 3-indandiones
SU552021A3 (ru) Способ получени производных бифенила или их солей
Den Hertog The reactivity of bromine atoms in brominated pyridines. The action of sodium methylate on 2, 4, 6‐tribromopyridine
US2847460A (en) 6-methyl-3-cyclohexene-1-acrylic acid
DE1793144A1 (de) Phenylsalicylsaeure-Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
US2488499A (en) 1, 4-di(halophenoxy)-2-butenes
US2768175A (en) Catalytic process for the conversion of isodehydroacetic esters into derivatives of beta-methyl glutaconic acid
JPS6039662B2 (ja) アリ−ルオキシアルキル化合物の製造法