NO136092B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO136092B NO136092B NO3683/72A NO368372A NO136092B NO 136092 B NO136092 B NO 136092B NO 3683/72 A NO3683/72 A NO 3683/72A NO 368372 A NO368372 A NO 368372A NO 136092 B NO136092 B NO 136092B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- biphenylyl
- ether
- butanol
- compound
- formula
- Prior art date
Links
- RHLVAWHROJGHTG-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenylphenyl)butan-1-ol Chemical compound C1=CC(CCCCO)=CC=C1C1=CC=CC=C1 RHLVAWHROJGHTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- -1 hydroxymethylene Chemical group 0.000 claims description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- KUOBJVBOCPFTTF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenylphenyl)but-3-en-1-ol Chemical compound C1=CC(C=CCCO)=CC=C1C1=CC=CC=C1 KUOBJVBOCPFTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- LVMCMBNBTAUNJH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylphenyl)oxolane Chemical compound C1CCOC1C1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 LVMCMBNBTAUNJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 116
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 12
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSFAQQLHYUBFKV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenylphenyl)butanoic acid Chemical compound C1=CC(CCCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 XSFAQQLHYUBFKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 5
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 5
- JGDFBJMWFLXCLJ-UHFFFAOYSA-N copper chromite Chemical compound [Cu]=O.[Cu]=O.O=[Cr]O[Cr]=O JGDFBJMWFLXCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 5
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- BDMXDQCGJDEQBG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylphenyl)butane-1,4-diol Chemical compound C1=CC(C(O)CCCO)=CC=C1C1=CC=CC=C1 BDMXDQCGJDEQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- QETIJEGIKGOUJT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-phenylphenyl)butanoate Chemical compound C1=CC(CCCC(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QETIJEGIKGOUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 3
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 3
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002322 anti-exudative effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- ZKYIDZVHHNPNSZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-phenylphenyl)butanoate Chemical compound C1=CC(CCCC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZKYIDZVHHNPNSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- LJFCDOMDEACIMM-UHFFFAOYSA-N zinc chromium(3+) oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Cr+3].[Zn+2] LJFCDOMDEACIMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- IDGZWZOGXPFMAL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-phenylbenzene Chemical compound C1=CC(CCBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1 IDGZWZOGXPFMAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLGLKAAXNFFWON-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylphenyl)ethanol Chemical compound C1=CC(CCO)=CC=C1C1=CC=CC=C1 CLGLKAAXNFFWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTFXLAHCWFMVDU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]ethanol Chemical group OCCc1ccc(cc1)-c1ccccc1F ZTFXLAHCWFMVDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASXHBIMJLZHIQU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenylphenyl)butan-1-ol Chemical class OCCCCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ASXHBIMJLZHIQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQHPHTJXHHYYIR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenylphenyl)butanoyl chloride Chemical compound C1=CC(CCCC(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZQHPHTJXHHYYIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPWQBUPDXYLAL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-(4-phenylphenyl)butan-1-one Chemical compound C1=CC(C(=O)CCCO)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NSPWQBUPDXYLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NABGULCRNBRRDQ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-phenylphenyl)-3h-furan-2-one Chemical compound O1C(=O)CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 NABGULCRNBRRDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- HKNWKTRXBJXGMT-UHFFFAOYSA-N barium palladium Chemical compound [Pd].[Ba] HKNWKTRXBJXGMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Inorganic materials [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-diol Chemical compound CCCC(O)O CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSDANZNEPXWSQQ-UHFFFAOYSA-N copper chromium(3+) oxygen(2-) Chemical compound [O--].[Cr+3].[Cu++] OSDANZNEPXWSQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006210 cyclodehydration reaction Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- UZXQPFDXSJUCSB-OUKQBFOZSA-N ethyl (E)-4-oxo-4-(4-phenylphenyl)but-2-enoate Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)C(/C=C/C(=O)OCC)=O)C1=CC=CC=C1 UZXQPFDXSJUCSB-OUKQBFOZSA-N 0.000 description 1
- PMVQNZOSDZOHCO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxo-4-(4-phenylphenyl)butanoate Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PMVQNZOSDZOHCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 150000002241 furanones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-dimethylbenzene Natural products CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- UIUJIQZEACWQSV-UHFFFAOYSA-N succinic semialdehyde Chemical compound OC(=O)CCC=O UIUJIQZEACWQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/09—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis
- C07C29/10—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of ethers, including cyclic ethers, e.g. oxiranes
- C07C29/103—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of ethers, including cyclic ethers, e.g. oxiranes of cyclic ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
- C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
- C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
- C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
- C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
- C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
- C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
- C07C29/149—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof with hydrogen or hydrogen-containing gases
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/17—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/60—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by elimination of -OH groups, e.g. by dehydration
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/18—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part
- C07C33/24—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part polycyclic without condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/26—Polyhydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av den nye forbindelse 4-(4-bifenylyl)-1-butanol med formel I,
Den generelle formel i kravene i fransk patent 573.800, som svarer til norsk patent 113.334, omfatter substituerte bifenylbutanoler, men det er ikke eksempler på slike forbindelser i beskrivelsen.
Den nye forbindelse fremstilles i henhold til oppfinnelsen som følger:
a) Ved reduksjon av forbindelser med den generelle formel II,
hvor B betyr en hydroksy-, en alkoksy-, aralkoksy-, aryloksy-eller acyloksygruppe eller et halogenatom.
Reduksjonen foretas med komplekse hydrider eller med katalytisk aktivert hydrogen.
Som komplekse hydrider anvendes fortrinnsvis litiumaluminiumhydrid, litiumborhydrid, natrium-bis-(2-metoksyetoksy)-dihydroaluminat, natriumaluminiumhydrid eller natriumborhydrid, sistnevnte i nærvær av vannfritt aluminiumklorid eller av bortrifluorid. Forbindelser med den generelle formel II, hvor B er et halogenatom, kan også reduseres med natriumborhydrid alene.
Reduksjonen foretas i et egnet oppløsningsmiddel som f.eks. tetrahydrofuran, eter, dioksan, dimetoksyetan, dietylen-glykoldimetyleter, benzen eller blandinger derav, fortrinnsvis ved romtemperatur eller ved temperaturer opptil det anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt.
Den nye forbindelse med formel I kan også fremstilles ved reduksjon med katalytisk aktivert hydrogen av forbindelser med den generelle formel II, som nevnt ovenfor, eller
b) av forbindelser med den generelle formel III,
hvor A betyr en hydroksymetylen- eller ketogruppe, B' betyr en
hydroksy- eller en alkoksy-, aralkoksy- eller aryloksygruppe, og Y og Z betyr hydrogenatomer eller sammen en dobbeltbinding.
Særlig egnet som katalysator er kobberkromoksyd eller sinkkromoksyd. Reduksjonen utføres i et inert oppløsningsmiddel som f.eks. dioksan eller et høyerekokende hydrokarbon, ved temperaturer mellom 150 og 300°C, og et hydrogentrykk på 150 til 300 atm.
Forbindelsen med formel I kan også fremstilles fra en forbindelse med formel IV resp. IV a,
ved hjelp av katalytisk aktivert hydrogen.
Som katalysatorer kan f.eks. anvendes edelmetallkatalysa-torer, av disse fortrinnsvis palladium-på-benkull. Reduksjonen utføres vanligvis ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, ved et hydrogentrykk på 1 til 100 atm., fortrinnsvis ved 3 til 10 atm., og i nærvær av et egnet oppløsnings-middel, som f.eks. i en alkohol, karboksylsyreester eller lavere karboksylsyrer. Man kan også hydrogenere forbindelsen med formel IV i nærvær av kobberkromoksyd eller sinkkromoksyd som katalysator ved temperaturer mellom 150 og 300°C og et hydrogentrykk på 150
til 300 atm., til den nye forbindelse med formel I.
c) Ved omsetning av en Grignard-forbindelse med den generelle formel V,
hvor Hal betyr et klor-, brom- eller jodatom, med etylenoksyd. Omsetningen utføres i et oppløsningsmiddel så som eter, tetrahydrofuran, benzen eller blandinger derav, og ved temperaturer mellom
-40 og +70°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 40°C.
Det kan være fordelaktig å utføre omsetningen under anvendelse av
en beskyttelsesgass, f.eks. nitrogen.
cl) Ved hydrogenering av 4-(4-bifenylyl)-3-buten-l-ol med formel VI,
ved hjelp av katalytisk aktivert hydrogen.
Særlig egnede katalysatorer er Raney-metaller, så som Raney-nikkel eller Raney-kobolt. Hydrogentrykket kan være mellom
1 og 100 atm.. Man arbeider fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel, og fordelaktige oppløsningsmiddel er alkoholer som f.eks. metanol, etanol eller propanol. Reaksjonen foretas ved temperaturer opptil det anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt, men fortrinnsvis ved
romtemperatur. e) Ved behandling av 2-(4-bifenylyl)-tetrahydrofuran med formel VII,
med katalytisk aktivert hydrogen i nærvær av et surt middel og
fortrinnsvis et polart oppløsningsmiddel. Som surt middel kan f.eks. anvendes fosforsyrer, svovelsyre eller perklorsyre,
særlig ortofosforsyre, og som polart oppløsningsmiddel anvendes f.eks. iseddik. Reaksjonen foretas ved temperaturer opptil det
anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt, men fortrinnsvis ved romtemperatur, og fortrinnsvis ved et hydrogentrykk på 1 til 100 atm., fortrinnsvis ved 5 atm.. Som katalysatorer anvendes fortrinnsvis edelmetaller på en bærer, f.eks. palladium-på-kull.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel II, III,
IV og V er kjente eller kan fremstilles ved vanlige fremgangsmåter.
Utgangsforbindelsene méd den generelle formel II får man f.eks. ved katalytisk hydrogenering av 4-(4-bifenylyl)-4-okso-smørsyre. Denne reduksjon utføres hensiktsmessig i et polart oppløsningsmiddel så som iseddik, i nærvær av en sterk syre(f.eks. perklorsyre), ved temperaturer mellom 0 og 50°C og ved et hydrogentrykk på 1 til 5 atm.. Som katalysatorer anvendes hensiktsmessig palladium-på-bariumsulfat eller palladium-på-benkull. De således erholdte forbindelser med den generelle formel II,
hvor B betyr en hydroksylgruppe, kan eventuelt derefter forestres eller på vanlig måte overføres til de tilsvarende syrehalogenider eller -anhydrider.
Den som utgangs forbinde Ise anvendte 4- (4-bif enylyl) *• 4-okso-smørsyre eller estere derav kan fremstilles ved omsetning av bifenyl med ravsyreanhydrid eller et ravsyreesterhalogenid i nærvær av en Lewis-syre, f.eks. vannfritt aluminiumklorid, i et oppløsningsmiddel som f.eks. nitrobenzen eller metylenklorid, ved temperaturer mellom 0 og 80°C.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel III, hvor
A betyr en hydroksymetylengruppe, Y og Z sammen en dobbeltbinding, og B<1> en hydroksy- eler alkoksygruppe, fremstilles ved reduksjon med aluminiumisopropylat i nærvær av alkohol fra slike forbindelser med formel III hvor A betyr en ketogruppe, Y og Z en dobbeltbinding, og B en hydroksy- eller en alkoksygruppe. De sistnevnte forbindelser kan fremstilles efter kjente fremgangsmåter, f.eks. ved Friedel-Crafts-acylering av bifenyl med maleinsyreanhydrid i nærvær av aluminiumklorid (se H.G. Oddy, J.Amer.Chem.Soc. 45, 2156/1923/).
Forbindelser med den generelle formel III, hvor A betyr en hydroksymetylengruppe, Y og Z hydrogenatomer, og B' en hydroksy-, alkoksy-, aralkoksy- eller aryloksygruppe, kan fremstilles ved reduksjon av 4-(4-bifenylyl)-4-okso-smørsyre eller av estere derav, f.eks. med aluminiumisopropylat i nærvær av isopropanol.
Forbindelsene med den generelle formel III, hvor A betyr en ketogruppe, Y og Z en dobbeltbinding og B en hydroksygruppe,
kan på vanlig måte overføres til sine blandede syreanhydrider,
for eksempel med pivalinsyre, benzoesyre, eddiksyre, eller til sine syrehalogenider, og forbindelser med den generelle formel III, hvor A betyr en ketogruppe, Y og Z hydrogenatomer og B en hydroksygruppe, kan overføres til sine blandede syreanhydrider.
Butandiolen med formel IV får man f.eks. ved reduksjon
av 4-(4-bifenylyl)-4-okso-smørsyre med litiumaluminiumhydrid eller med natriumborhydrid i nærvær av vannfritt aluminiumklorid ved romtemperatur og i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel som f.eks. dimetoksyetan.
Den som utgangsforbindelse anvendte 4-(4-bifenylyl)-3-buten-l-ol med formel VI får man ved reduksjon av 4-(4-bifenylyl)-4-okso-smørsyreestere med litiumaluminiumhydrid i dioksan ved romtemperatur og påfølgende vannavspaltning fra den derved dannede 1,4-butandiol, f.eks. med pyridinhydroklorid. Utgangsforbindelsen med formel VII får man ved cyklo-dehydratisering av den ovennevnte 1,4-butandiol, f.eks. med fosforsyre.
Utgangsforbindelsen med den generelle formel IVa dannes
ved reduksjon av 5- (4-bifenylyl)-2 (3H)-furanon med f.eks. litiumaluminiumhydrid. Dette furanon kan fremstilles ved innvirkning av eddik-syreanhydrid på 4-(4-bifenylyl)-4-okso-smørsyre.
Den nye forbindelse med formel I oppviser verdifulle farma-kologiske egenskaper, og den er i besittelse av en særlig god anti-flogistisk virkning.
Forbindelsen 4-(4-bifenylyl)-1-butanol ble undersøkt med hensyn til sin absolutte antiflogistiske virkning og forlikelighet. Forbindelsen ble i sammenligning med fenylbutazon samt de nært be-slektede forbindelser A og B som definert nedenfor, undersøkt med hensyn til sin anti-ekssudative virkning overfor kaolinødem og karrageeninødem på rottebakpoten, og dessuten med hensyn til sin ulcerogeni-tet og sin akutte toksisitet efter oral administrering til rotten.
Forbindelse A = 2-(4-bifenylyl)-1-etanol og
Forbindelse B = 2-(2'-fluor-4-bifenylyl)-1-etanol er forbindelser, som faller inn under den generelle formel for de antiflog-istisk virkende forbindelser fremstilt ved fremgangsmåten ifølge norsl< patent 113.334.
a) KAOLINØDEM PÅ ROTTEBAKPOTEN:
Fremkallelse av ødemet ble foretatt i henhold til Hille-brecht (Arzneimittel-Forsch. 4_, 607 (1954)) ved subplantar injeksjon av 0,05 ml av en 10%-ig suspensjon av kaolin i 0,85%-ig NaCl-oppløsning.
Måling av potetykkelsen ble foretatt ved hjelp av den av Doepfner og Cerletti (Int, Arch. Allergy Immunol. 12,89 (1958)) beskre-vne teknikk.
FW. 49-hannrotter med en vekt på 120 - 150 g mottok prøvefor-bindelsene gjennom en spiserørsonde 30 min. før fremkalling av ødemet. 5 timer efter ødemfremkallelsen ble de fundne svellingsverdier hos dyrene behandlet med prøveforbindelsene, sammenlignet med de tilsvarende verdier for kontrolldyrene, behandlet med et kontrollmiddel.
Ved grafisk ekstrapolering ble det på grunnlag av de oppnådde prosentvise hemningsverdier med de forskjellige doser funnet den dose som førte til en 35%-ig reduksjon av svellingen (ED^-) .
b) KARRAGEENINØDEM PÅ ROTTEBAKPOTEN:
Fremkallingen av ødemet ble i henhold til Winter et al. (Proe.
Soc.exp.Biol.Med.111, 544 (1962)) foretatt ved subplantar injeksjon
av 0,05 ml aven 1%-ig oppløsning av karrageenin i 0,85%-ig NaCl-oppløsning. Prøveforbindelsene ble administrert 60 min. før
ødemfremkallelsen. For bedømmelse av den ødemhemmende virkning ble de fundne måleverdier 3 timer efter ødemfremkallelsen benyttet. De øvrige detaljer svarte til de som er beskrevet for kaolinødemet.
c) ULCEROGEN VIRKNING:
Undersøkelsen av ulcerogen virkning ble foretatt på
FW 49-rotter av begge kjønn (1:1) med en vekt mellom 130 og 150 g.
Dyrene mottok forbindelsene hvis ulcerogene virkning skulle undersøkes, 3 påhverandre følgende dager en gang daglig som pulver i "Tylose" (vannoppløselig celluloseeter) gjennom en spiserørsonde. 4 timer efter siste administrering ble dyrene avlivet. Mave- og tolvfingertarm-slimhuden ble undersøkt med hensyn til sår.
På grunnlag av den prosentvise mengde dyr som for de forskjellige doser oppviste minst ett sår, ble på grunnlag av Litchfield og Wilcoxon (J.Pharmacol.exp.Therap. 96, 99 (1949)) ED,-0 beregnet.
d) AKUTT TOKSISITET
LD50 ble bestemt efter oral administrering til FW 49-hann- og hunn-rotter (like mengder) med en middelsvekt på 135 g. Forbindelsene ble administrert som pulver utgnidd i "Tylose". Beregningen av LD^q ble såvidt mulig foretatt i henhold til Litchfield og Wilcoxon på grunnlag av den prosentvise mengde dyr som døde i løpet av 14 dager efter å ha mottatt de forskjellige doser.
e) TERAPEUTISKE INDEKSER:
De terapeutiske indekser som mål for den terapeutiske
bredde ble beregnet ved å danne kvotienten av ED^Q for ulcerogeni-tetén resp. den orale LD5Q for rotten og den ED.j5 som ble funnet hos rotten ved undersøkelse av anti-ekssudativ virkning (kaolin-ødem- og karrageeninødem-prøve).
De verdier som ble funnet ved denne undersøkelse, er angitt i tabellene 1 og 2.
Den nevnte forbindelse er bedre enn fenylbutazon med hensyn til den ønskede antiflogistiske virkning.
Toksisiteten og ulcerogeniteten for denne forbindelse
er ikke øket i den grad som man skulle vente efter økningen av den antiflogistiske virkning. De herav resulterende vesentlig
gunstigere terapeutiske indekser medfører for den nye forbindelse en tydelig gunstigere terapeutisk bredde enn hva som var kjent for fenylbutazon.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
EKSEMPEL 1
4-(4-bifenylyl)-1-butanol
Til en oppløsning av 7 ,.21 g (0,03 mol) 4-(4-bifenylyl)-smørsyre (sm.p.: 118 - 119°C) i 100 ml absolutt tetrahydrofuran setter man porsjonsvis under omrøring 1,13 g (0,03 mol) litiumaluminiumhydrid og oppvarmer derefter i 4 timer under tilbakeløps-kjøling. Efter avkjøling tilsetter man isvann, surgjør med 50%-ig svovelsyre og ekstraherer med eter. Eteroppløsningen vaskes med natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann, tørres og befries for oppløsningsmiddel. Det gjenværende residuum destillerer man i vakuum og får 6,1 g (90% av det teoretiske) 4-(4-bifenylyl)-1-butanol med KpQ lmm: 147 - 148°C. Sm.p.: 75 - 76°C (fra petroleter).
EKSEMPEL 2
4-(4-bifenylyl)-1-butanol
Til en oppslemning av 1,8 g litiumaluminiumhydrid i
50 ml vannfri eter setter man porsjonsvis under omrøring en
suspensjon av 12 g 4-(4-bifenylyl)-smørsyre (sm.p. 117 - 119°C)
i 50 ml vannfri eter, oppvarmer derefter i 5 timer under tilbake-løpskjøling, tilsetter noe etylacetat, innfører det hele i isvann, . surgjør derefter med svovelsyre, gjør blandingen alkalisk med natronlut og fraskiller eteroppløsningen. Den vandige rest utrystes ytterligere to ganger med 50 ml eter hver gang. De samlede eteroppløsninger vasker man nøytrale og avdamper derefter oppløsningsmidlet.
Residuet (10 g) omkrystalliserér man fra petroleter. Den farveløse 4-(4-bifenylyl)-1-butanol har sm.p. 75 - 76°C og Kp^ , : <1>48 - 149°C.
r0,lmm
EKSEMPEL 3
4-(4-bifenylyl)-1-butanol
Man oppløser 7,1 g 4-(4-bifenylyl)-smørsyreetylester i
50 ml dioksan, tilsetter 3,0 g kobberkromoksyd-katalysator og
reduserer ved 250°C og ved et hydrogentrykk på 250 atm. inntil den beregnede mengde hydrogen er tatt opp. Derefter filtreres, oppløsningsmidlet fjernes i vakuum, og residuet oppvarmes i 1 time med 10 ml 20%-ig natronlut. Efter avkjøling ekstraheres med eter og inndampes. Det erholdte residuum destilleres i vakuum,
og man får således 3,2 g 4-(4-bifenylyl)-1-butanol med KpQ lmm:
148 - 149°C. Sm.p.: 75 - 76°C (fra petroleter).
EKSEMPEL 4
4-(4-bifenylyl)-1-butanol
15,3 g (0,054 mol) 4-(4-bifenylyl)-4-okso-smørsyreetyl-ester (sm.p.: 80-81°C) tilsettes i 100 ml dioksan 15 g kobberkromoksyd-katalysator og hydrogeneres ved 230°C og 300 atm.. Hydrogenopptagelsen er avsluttet efter ca. 1 1/2 time. Derefter avsuges katalysatoren, filtratet befries for oppløsningsmiddel,
og residuet opptas i eter. Man ryster den organiske fase med 10%-ig natronlut, derefter med vann og befrir den for oppløsnings-middel. Ved destillasjon av residuet får man 7,4 g (60% av det teoretiske) av den ovennevnte karbinol med Kp„ „ : 159°C. Sm.p.: 75 - 76 0 C (fra petroleter).
EKSEMPEL 5
4-(4-bifenylyl)-1-butanol
13,8 g (0,049 mol) 4-(4-bifenylyl)-4-okso-krotonsyre-etylester (sm.p.: 78 - 80°C) oppløses i 100 ml vannfritt dioksan, tilsettes 14 g kobberkromoksyd-katalysator og reduseres ved 230°C og 300 atm. hydrogentrykk inntil den beregnede mengde hydrogen er opptatt efter ca. 1 time. Den videre bearbeidelse foretas analogt med eksempel 4.
Utbytte: 7,8 g (70% av det teoretiske) med KpQ lmm: 148 - 149°C. Sm.p.: 75 - 76°C.
EKSEMPEL 6
4-(4-bifenylyl)-1-butanol
Til en oppløsning av 5,37 g (0,02 mol) 4-(4-bifenylyl)-smørsyreetylester i 50 ml dimetoksyetan setter man under omrøring og avkjøling til 10 - 15°C efter hverandre 0,48 g (0,0125 mol) natriumborhydrid og porsjonsvis 0,56 g (0,0042 mol) aluminiumklorid.
Derefter omrører man videre i 1 1/2 time ved romtemperatur, innfører reaksjonsblandingen i en blanding av 350 ml isvann og 25 ml konsentrert saltsyre, og opptar den utskilte karbinol i 250 ml eter. Den organiske fase fraskilles, vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og befries for oppløsningsmiddel. Residuet stivner og omkrystalliseres fra petroleter under tilsetning av litt etylacetat. Man får 2,51 g (55% av det teoretiske) farveløse krystaller av 4-(4-bifenylyl)-1-butanol med sm.p. 75 - 76°C.
EKSEMPEL 7
4-(4-bifenylyl)-1-butanol
Til en suspensjon av 1,9 g (0,05 mol) natriumborhydrid
i 50 ml 1,2-dimetoksyetan setter man dråpevis under omrøring ved 15 - 20°C 12,93 g (0,05 mol) 4-(4-bifenylyl)-smørsyreklorid i
30 ml 1,2-dimetoksyetan. Efter avsluttet tilsetning omrører man
i ytterligere 2 timer ved romtemperatur og heller derefter reaksjonsblandingen i en blanding av 400 g is og 50 ml konsentrert saltsyre. Det derved utskilte stoff opptar man i 300 ml eter. Man vasker eterekstrakten nøytral, tørrer den over natriumsulfat og avdamper oppløsningsmidlet. Residuet blir fast. Man omkrystalliserer det fra petroleter under tilsetning av cykloheksan og får 8,3 g (73% av det teoretiske) farveløse krystaller av den ovennevnte karbinol med sm.p. 75 - 76°C.
EKSEMPEL 8
a) 1-(4-bifenylyl) —1,4-butandiol
Man oppslemmer 7,6 g litiumaluminiumhydrid i 100 ml
vannfritt tetrahydrofuran, innfører under omrøring og avkjøling til ca. 10°C en oppløsning av 25,4 g 4-(4-bifenylyl)-4-okso-smørsyre (sm.p. 187°C) i 100 ml vannfritt tetrahydrofuran og oppvarmer derefter i 3 timer under tilbakeløpskjøling. Man tilsetter først noe etylacetat, derefter isvann, surgjør med 50%-ig svovelsyre, gjør blandingen alkalisk ved tilsetning av natronlut og ekstraherer med eter., Eteroppløsningen vaskes med vann, tørres med natriumsulfat og befries for oppløsningsmiddel. Det
. gjenværende residuum utgnir man med petroleter og omkrystalliserer det fra cykloheksan/etylacetat. Man får 18,5 g (76,5% av det teoretiske) farveløs 1-(4-bifenylyl)-1,4-butandiol med sm.p. 79 - 80°C.
b) 4-(4-bifenylyl)-1-butanol
9,68 g (0,04 mol) 1-(4-bifenylyl)-1,4-butandiol (sm.p.: 79 — 80°C) oppløser man i 100 ml metanol, tilsetter 1 g palladium-på-kull som katalysator og hydrogenerer ved romtemperatur og 5 atm. trykk inntil den beregnede mengde hydrogen er tatt opp. Derefter avsuger man katalysatoren, avdestillerer oppløsnings-midlet fra filtratet, hvorved man får et fast residumm som man omkrystalliserer fra petroleter og litt etylacetat. Man får 8,32 g (93% av det teoretiske) farveløse krystaller av 4-(4-bifenylyl)-1-butanol med sm.p. 75 - 76°C.
EKSEMPEL 9
4-(4-bifenylyl)-1-butanol
Til en oppløsning av 5,37 g (0,02 mol) 4-(4-bifenylyl)-smørsyre etyl ester i 100 ml vannfritt tetrahydrofuran setter man dråpevis under omrøring 10,6 g (0,04 mol) natrium-bis-(2-metoksy-etoksy)-dihydroaluminat (70%-ig i benzen) og omrører i ytterligere to timer. Derefter inndamper man, tilsetter residuet 200 ml vann og surgjør med 15%-ig saltsyre. Den utskilte olje opptas i eter og vaskes nøytral med vann. Residuet som er tilbake efter avdampning av eteren, omkrystalliseres fra cykloheksan under tilsetning av litt etylacetat. Man får således 4,18 g (92%
av det teoretiske) av den ovennevnte karbinol som farveløse krystaller med sm.p. 75 - 76°C.
EKSEMPEL 10
4-(4-bifenylyl)-1-butanol
Til en oppløsning av 13,42 g (0,05 mol) 4-(4-bifenylyl)-smørsyreetylester i 125 ml absolutt eter setter man porsjonsvis 8,18 g (0,0375 mol) litiumborhydrid og koker derefter 24 timer under tilbakeløpskjøling, hvorved en seig masse utskilles.
Derefter tilsetter man 2n svovelsyre og fraskiller det eteriske skikt, ekstraherer den vandige fase med eter og vasker de samlede eteruttrekk med vann, mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann. Den organiske fase tørrer man over natriumsulfat og fjerner oppløsningsmidlet i vakuum. Det erholdte, farveløse, krystallinske residuum omkrystalliseres fra cykloheksan under anvendelse av aktivt kull. Utbytte: 9,44 g (83% av det teoretiske), sm.p.: 75 - 76°C.
EKSEMPEL 11
4-(4-bifenylyl)-1-butanol
12,02 g (0,05 mol) 4-(4-bifenylyl)-smørsyre oppløses
i en blanding av 75 ml absolutt tetrahydrofuran og 5,05 g (0,05
mol) absolutt trietylamin og tilsettes ved -20 til -30°C langsomt og under kraftig omrøring 5,40 g (0,05 mol) klormaursyreetylester. Efter 15 minutter foretas avsugning fra trietylammoniumklorid
under utelukkelse av vann. Til denne oppløsning settes under utelukkelse av fuktighet 4,35 g (0,20 mol) litiumborhydrid i små porsjoner. Man omrører i to timer ved romtemperatur, koker derefter i 48 timer under tilbakeløpskjøling og avdestillerer endelig hovedmengden av oppløsningsmidlet. Efter spaltning med 2n svovelsyre ekstraherer man fullstendig med eter. Eteruttrekkene vaskes efter hverandre med vann, mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og igjen med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes. Residuet, en blekgul olje, destilleres i høyvakuum (KpQ j^^: 150 - 151°C), og kromatograferes derefter på ialt 700 g silikagel under anvendelse av benzen som elueringsmiddel. Ved opparbeidelse av eluatene får man ren 4-(4-bifenylyl)-1-butanol med Kp_ , :
•*-«'• O, l mm
148 - 149 C og sm.p. 75 - 76°C (cykloheksan-etylacetat).
Utbytte: 7,65 g (68% av det teoretiske).
EKSEMPEL 12
4-(4-bifenylyl)-1-butanol
Til en oppløsning av en Grignardforbindelse av 16,0 g (0,061 mol) 2-(4-bifenylyl)-etylbromid (sm.p. 39 - 40°C) og 1,5 g (0,062 gramatom) magnesiumspon i 150 ml absolutt eter settes dråpevis ved ca. 0°C en avkjølt oppløsning av 4,0 g (0,091 mol) etylenoksyd i 80 ml absolutt eter under kraftig omrøring. Man omrører videre ved 0 til 10°C, lar det hele stå natten over, koker derefter blandingen i ytterligere 30 minutter under tilbakeløpskjøling og opparbeider efter avkjøling på vanlig måte under tilsetning av 2n saltsyre. Den nøytralt vaskede eteroppløsning tørres og inndampes. Man destillerer residuet i høyvakuum (KpQlmm: 148 - 149°C) og omkrystalliserer fra petroleter. Derved får man 4-(4-bifenylyl)-1-butanol med sm.p. 75 - 76°C (utbytte: 54% av det teoretiske).
EKSEMPEL 13
4-(4-bifenylyl)-1-butanol
En oppløsning av 20,0 g (0,078 mol) 4-(4-bifenylyl)-smørsyremetylester (Kp„ ^_ : 145 - 148°C) i 100 ml absolutt eter setter man dråpevis ved ca. 10 C under omrøring til en suspensjon av 5,9 g (0,156 mol) litiumaluminiumhydrid i 400 ml absolutt eter. Man omrører blandingen i 15 timer ved laboratorietemperatur, koker i 2 timer under tilbakeløpskjøling, spalter overskudd av hydrid ved tilsetning av noe etylacetat, tilsetter noe vann under avkjøling og surgjør med 5n svovelsyre. Eter-oppløsningen fraskilles, vaskes nøytral med ytterligere eter-ekstrakter, tørres og inndampes. Det krystallinske residuum gir ved omkrystallisasjon fra petroleter 15,7 g (89% av det teoretiske) 4-(4-bifenylyl)-1-butanol med sm.p. 75 - 76°C.
EKSEMPEL H
4-(4-bifenylyl)-1-butanol
0,85 g (0,0037 mol) 4-(4-bifenylyl)-3-buten-l-ol
(sm.p. 142 - 143°C) oppløses i 50 ml metanol og hydrogeneres under tilsetning av 0,4 g Raney-nikkel som katalysator ved romtemperatur og 5 atm. trykk. Efter opptagelse av den beregnede mengde hydrogen avsuges katalysatoren, og oppløsningsmidlet avdestilleres. Det faste residuum omkrystalliseres fra petroleter/ cykloheksan. Man får 4-(4-bifenylyl)-1-butanol med sm.p.
72 - 73°C i et utbytte på 0,8 g (94% av det teoretiske).
EKSEMPEL 15
4-(4-bifenylyl)-1-butanol
2,4 g (0,01 mol) 4-(4-bifenylyl)-4-okso-l-butanol (sm.p. 125 - 126°C) oppløses i 60 ml metanol og hydrogeneres under tilsetning av 0,6 g palladium-på-kull (10%-ig) som katalysator ved 50°C og 5 atm. trykk. Efter opptagelse av den beregnede mengde hydrogen avsuges katalysatoren, og oppløsnings-midlet avdestilleres. Det gjenværende, faste residuum omkrystalliseres fra petroleter/cykloheksan. Man får 4-(4-bifenylyl)-1-butanol med sm.p. 74 - 76°C i et utbytte på 1,5 g (68% av det teoretiske).
EKSEMPEL 16
4-(4-bifenylyl)-1-butanol
5,6 g (0,025 mol) 2-(4-bifenylyl)-tetrahydrofuran
(KpQ lmm: 121 - 123°C) hydrogeneres i 50 ml iseddik og 2 ml 85%-ig fosforsyre under tilsetning av 1 g palladium-kull (10%-ig) ved romtemperatur og 3 atm. trykk. Efter opptagelse av den beregnede mengde hydrogen avsuger man katalysatoren, rører filtratet inn i 300 ml vann og nøytraliserer med natriumkarbonat og opptar det utfelte, oljeaktige produkt i eter. Det faste residuum som er tilbake efter avdestillering av eteren, omkrystalliseres fra petroleter. Man får 4-(4-bifenylyl)-1-butanol med sm.p. 74 - 75°C i et utbytte på 3,5 g (61,8% av det teoretiske).
EKSEMPEL 17
4-(4-bifenylyl)-1-butanol
En oppløsning av 20,0 g (0,078 mol) 4-(4-bifenylyl)-smørsyremetylester (KpQ 07mm: '*'45 ~148°C) i 100 ml absolutt eter setter man dråpevis ved ca. 10°C under omrøring til en suspensjon av 5,9 g (0,156 mol) litiumaluminiumhydrid i 400 ml absolutt eter. Man omrører blandingen i 15 timer ved laboratorietemperatur, koker i 2 timer under tilbakeløpskjøling, spalter overskudd av hydrid ved tilsetning av noe etylacetat, tilsetter vann under avkjøling og surgjør med 5n svovelsyre. Eteroppløs-ningen fraskilles, vaskes nøytral sammen med ytterligere eter-ekstrakter, tørres og inndampes. Det krystallinske residuum gir ved omkrystallisering fra petroleter 15,7 g (89% av det teoretiske) 4-(4-bifenylyl)-1-butanol med sm.p. 75 - 76°C.
Den nye forbindelse med formel I kan anvendes i farma-søytiske preparater, eventuelt i kombinasjon med andre aktive stoffer. Enkeltdosen er 10 til 200 mg, fortrinnsvis 50 til 150 mg, og den daglige dose er 50 til 500 mg, fortrinnsvis 70 til 300 mg.
EKSEMPEL 18
4- ( 4- bifenylyl)- 1- butanol
Til en oppløsning av 5,9 g (0,020 mol) 4-(4-bifenylyl)-smørsyre-n-butylester i 50 ml dimetoksyetan setter man under om-røring ved 5-10°C 0,54 g (0,014 mol) natriumborhydrid og porsjonsvis 0,67 g (0,0050 mol) aluminiumklorid.
Derefter omrører man videre i 2 timer ved romtemperatur, heller suspensjonen i en blanding av 400 ml isvann og 25 ml konsentrert saltsyre og opptar den utskilte karbinol i 250 ml eter. Den organiske fase fraskilles, vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og befris for oppløsningsmiddel. Residuet omkrystalliseres fra petroleter under tilsetning av litt etylacetat. Man får 3,11 g farveløse krystaller av 4-(4-bifenylyl)-1-butanol (sm.p. 75-76°C, utbytte 69%).
EKSEMPEL 19
4- ( 4- bifenylyl)- 1- butanol
Til en oppslemning av 1,8 g (0,0475 mol) litiumaluminiumhydrid i 50 ml vannfri eter setter man dråpevis under omrøring en oppløsning av 17,8 g (0,0605 mol) 4-(4-bifenylyl)-smørsyre-n-butylester i 100 ml vannfri eter, oppvarmer derefter i 5 timer under tilbakeløpskjøling, tilsetter noe etylacetat, innfører blandingen i isvann, surgjør derefter med svovelsyre,
gjør blandingen alkalisk med natronlut og fraskiller eter-oppløsningen. Den vandige del utristes ytterligere to ganger med 50 ml eter hver gang, de samlede eteroppløsninger vasker man nøytrale og avdamper derefter oppløsningsmidlet.
Residuet omkrystalliseres fra petroleter, og man får
10,7 g 4-(4-bifenylyl)-1-butanol (sm.p. 75-76°C, utbytte 78%).
EKSEMPEL 20
4- ( 4- bifenyly l)- 1- butanol
En oppløsning av 6,61 g (0,02 mol) 4-(4-bifenylyl)-smørsyrebenzylester i 50 ml dioksan tilsettes 3,0 g kobberkromoksyd-katalysator og hydrogeneres under et hydrogentrykk på
250 atmosfærer ved 250°C. Efter opptagelse av ca. 95% av den beregnede hydrogenmengde frafiltreres -katalysatoren, oppløsnings-midlet fjernes i vakuum, og det oppnådde residuum destilleres. Derved får man 3,06 g 4-(4-bifenylyl)-1-butanol (kpQQ7 <1>41-144°C),
og efter omkrystallisering fra petroleter smelter forbindelsen ved 75-76°C (utbytte 68%).
EKSEMPEL 21
4- ( 4- bifenylyl)- 1- butanol
En oppløsning av 5,7 g (0,018 mol) 4-(4-bifenylyl)-smørsyrefenylester i 80 ml vannfri eter setter man dråpevis til en suspensjon av 0,61 g (0,016 mol) litiumaluminiumhydrid i 50 ml vannfri eter. Efter 6 timers omrøring ved ca. 20°C koker ' man blandingen i 2 timer under tilbakeløpskjøling og opparbeider som beskrevet i eksempel 2. Det tørre residuum som oppnås fra eteroppløsningen, destilleres i høyvakuum (kp _ 141-144°C),
KJ ø KJ f
og ved omkrystallisering av destillatet fra petroleter får man 2,9 g 4-(4-bifenylyl)-1-butanol (sm.p. 75-75,5°C, utbytte 72,8% av det teoretiske).
EKSEMPEL 2 2
4- ( 4- bifenylyl)- 1- butanol
En oppløsning av 8,63 g (0,025 mol) 4-(4-bifenylyl)-smørsyre-benzoesyreanhydrid i 100 ml vannfri eter settes dråpevis til en suspensjon av 1,52 g (0,04 mol) litiumaluminiumhydrid i 60 ml vannfri eter. Efter 10 timers omrøring ved laboratorietemperatur koker man blandingen i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Man tilsetter 5 ml etylacetat, tilsetter derefter vann under ytre avkjøling og surgjør med fortynnet svovelsyre. Det tørre residuum fra den nøytraltvaskede og tørrede eteroppløsning destilleres ved kpQ1 1 1 Ult <1>48-149°C i høyvakuum og omkrystalliseres derefter fra petroleter. Derved får man 3,05 g 4-(4-bifenylyl)-1-butanol (sm.p. 75-76°C,
ubytte 54%).
Hvis man istedenfor 4-(4-bifenylyl)-smørsyre-benzoesyre-anhydrid anvender 4-(4-bifenylyl)-smørsyre-pivalinsyreanhydrid (fremstilt fra 4-(4-bifenylyl)-smørsyre, pivaloylklorid og trietylamin ved 0 til 5°C), får man 4-(4-bifenylyl)-1-butanol (sm.p. 75-76°C) med et utbytte på 62%.
Hvis man istedenfor 4-(4-bifenylyl)-smørsyre-benzoesyreanhydrid anvender 4-(4-bifenylyl)-smørsyre-eddiksyre-anhydrid (fremstilt fra 4-'(4-bifenylyl)-smørsyre, acetylklorid og trietylamin), får man 4-(4-bifenylyl-l-butanol (sm.p. 75-76°C).
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelse 4-(4-bifenylyl)-1-butanol med formel I,karakterisertvedat a) en forbindelse med den generelle formel II,hvorB betyr en hydroksygruppe, et halogenatom eller en alkoksy-, aralkoksy-, aryloksy- eller acyloksygruppe, reduseres med komplekse hydrider eller med katalytisk aktivert hydrogen, eller b) en forbindelse med den generelle formel III,hvorA betyr en hydroksymetylen- eller ketogruppe,B<1> en hydroksy- eller en alkoksy-, aralkoksy- eller aryloksygruppe, og Y og Z hydrogenatomer eller sammen en dobbeltbinding, eller en forbindelse med formel VI,eller en forbindelse med formel IVa,reduseres med katalytisk aktivert hydrogen, eller c) en Grignard-forbindelse med den generelle formel V,hvorHal betyr et klor-, brom- eller jodatom, omsettes med etylenoksyd i nærvær av et oppløsningsmiddel, eller d) 4-(4-bifenylyl)-3-buten-l-ol med formel VI,hydrogeneres med katalytisk aktivert hydrogen, eller e) 2-(4-bifenylyl)-tetrahydrofuran med formel VII,behandles med katalytisk aktivert hydrogen i nærvær av et surt middel og et polart oppløsningsmiddel.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2151312A DE2151312C3 (de) | 1971-10-15 | 1971-10-15 | 4- (4-Biphen ylyl) -l-butanol |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO136092B true NO136092B (no) | 1977-04-12 |
NO136092C NO136092C (no) | 1977-07-20 |
Family
ID=5822378
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO3683/72A NO136092C (no) | 1971-10-15 | 1972-10-13 | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktiv 4-(4-bifenyl)-1-butanol. |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3801654A (no) |
JP (3) | JPS5320031B2 (no) |
AT (7) | AT321901B (no) |
AU (1) | AU469279B2 (no) |
BE (1) | BE790086A (no) |
BG (5) | BG20777A3 (no) |
CA (1) | CA993897A (no) |
CH (4) | CH590185A5 (no) |
CS (7) | CS160612B2 (no) |
DD (1) | DD103233A5 (no) |
DE (1) | DE2151312C3 (no) |
DK (1) | DK129573B (no) |
ES (5) | ES407583A1 (no) |
FI (1) | FI55984C (no) |
FR (1) | FR2157860B1 (no) |
GB (1) | GB1361574A (no) |
HU (1) | HU164696B (no) |
IE (1) | IE36775B1 (no) |
IL (1) | IL40571A (no) |
NL (1) | NL7213927A (no) |
NO (1) | NO136092C (no) |
PH (1) | PH13645A (no) |
PL (4) | PL91408B1 (no) |
RO (8) | RO71307A (no) |
SE (2) | SE399417B (no) |
SU (7) | SU464105A3 (no) |
YU (5) | YU255972A (no) |
ZA (1) | ZA727320B (no) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4053639A (en) * | 1964-01-24 | 1977-10-11 | The Boots Company Limited | Therapeutically active phenylalkane derivatives |
BE790085A (fr) * | 1971-10-15 | 1973-04-13 | Thomae Gmbh Dr K | Nouveaux 4-(4-biphenylyl)-butanols |
DE2240438A1 (de) * | 1972-08-17 | 1974-02-28 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 2-(4-biphenylyl)-tetrahydrofurane und verfahren zu ihrer herstellung |
DE2240440A1 (de) * | 1972-08-17 | 1974-02-28 | Thomae Gmbh Dr K | Neue (4-biphenylyl)-alkohole und verfahren zu ihrer herstellung |
DE2341506A1 (de) * | 1973-08-16 | 1975-02-27 | Thomae Gmbh Dr K | Neue biphenylderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
DE2528958A1 (de) * | 1975-06-28 | 1977-01-13 | Merck Patent Gmbh | Araliphatische dihalogenverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
DE2708520A1 (de) * | 1977-02-26 | 1978-08-31 | Thomae Gmbh Dr K | Neue arzneimittelkombinationen und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3001303A1 (de) * | 1980-01-16 | 1981-07-23 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Optisch aktive phenylpropan-derivate, ihre herstellung und verwendung |
AT399471B (de) * | 1993-06-04 | 1995-05-26 | Ifw Manfred Otte Ges M B H & C | Spritzgiessform |
-
0
- BE BE790086D patent/BE790086A/xx not_active IP Right Cessation
-
1971
- 1971-10-15 DE DE2151312A patent/DE2151312C3/de not_active Expired
-
1972
- 1972-09-22 SE SE7212263A patent/SE399417B/xx unknown
- 1972-10-04 US US00294940A patent/US3801654A/en not_active Expired - Lifetime
- 1972-10-05 AT AT573373A patent/AT321901B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-10-05 AT AT573673A patent/AT321897B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-10-05 AT AT852372A patent/AT315823B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-10-05 AT AT573573A patent/AT321898B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-10-05 AT AT573473A patent/AT321899B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-10-05 AT AT573773A patent/AT321900B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-10-05 AT AT573873*7A patent/AT327177B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-10-06 PH PH13983A patent/PH13645A/en unknown
- 1972-10-11 DD DD166149A patent/DD103233A5/xx unknown
- 1972-10-12 SU SU1955026A patent/SU464105A3/ru active
- 1972-10-12 SU SU1955030A patent/SU464106A3/ru active
- 1972-10-12 SU SU1955028A patent/SU471710A3/ru active
- 1972-10-12 YU YU02559/72A patent/YU255972A/xx unknown
- 1972-10-12 SU SU1957826A patent/SU474968A3/ru active
- 1972-10-12 SU SU1839112A patent/SU453823A3/ru active
- 1972-10-13 PL PL1972173619A patent/PL91408B1/pl unknown
- 1972-10-13 PL PL1972158243A patent/PL83601B1/pl unknown
- 1972-10-13 FR FR7236362A patent/FR2157860B1/fr not_active Expired
- 1972-10-13 JP JP10314872A patent/JPS5320031B2/ja not_active Expired
- 1972-10-13 CA CA153,847A patent/CA993897A/en not_active Expired
- 1972-10-13 CS CS5228*[A patent/CS160612B2/cs unknown
- 1972-10-13 DK DK506872AA patent/DK129573B/da not_active IP Right Cessation
- 1972-10-13 IL IL40571A patent/IL40571A/xx unknown
- 1972-10-13 ES ES407583A patent/ES407583A1/es not_active Expired
- 1972-10-13 BG BG23546A patent/BG20777A3/xx unknown
- 1972-10-13 GB GB4744272A patent/GB1361574A/en not_active Expired
- 1972-10-13 CS CS5227*[A patent/CS160611B2/cs unknown
- 1972-10-13 CH CH72676A patent/CH590185A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-10-13 CS CS5231*[A patent/CS160615B2/cs unknown
- 1972-10-13 BG BG23543A patent/BG19586A3/xx unknown
- 1972-10-13 CS CS5229*[A patent/CS160613B2/cs unknown
- 1972-10-13 NO NO3683/72A patent/NO136092C/no unknown
- 1972-10-13 CS CS5226*[A patent/CS160610B2/cs unknown
- 1972-10-13 CH CH1500072A patent/CH575358A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-10-13 FI FI2841/72A patent/FI55984C/fi active
- 1972-10-13 CH CH63676A patent/CH589575A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-10-13 IE IE1394/72A patent/IE36775B1/xx unknown
- 1972-10-13 BG BG23545A patent/BG20333A3/xx unknown
- 1972-10-13 ZA ZA727320A patent/ZA727320B/xx unknown
- 1972-10-13 NL NL7213927A patent/NL7213927A/xx not_active Application Discontinuation
- 1972-10-13 CS CS5230*[A patent/CS160614B2/cs unknown
- 1972-10-13 CS CS6922A patent/CS160609B2/cs unknown
- 1972-10-13 BG BG23544A patent/BG20332A3/xx unknown
- 1972-10-13 PL PL1972173620A patent/PL91409B1/pl unknown
- 1972-10-13 BG BG21617A patent/BG20560A3/xx unknown
- 1972-10-13 AU AU47748/72A patent/AU469279B2/en not_active Expired
- 1972-10-13 PL PL1972173621A patent/PL91407B1/pl unknown
- 1972-10-13 HU HUTO891A patent/HU164696B/hu unknown
- 1972-10-15 RO RO7283160A patent/RO71307A/ro unknown
- 1972-10-15 RO RO7283156A patent/RO69378A/ro unknown
- 1972-10-15 RO RO7283159A patent/RO71306A/ro unknown
- 1972-10-15 RO RO7283155A patent/RO70567A/ro unknown
- 1972-10-15 RO RO7283154A patent/RO70059A/ro unknown
- 1972-10-15 RO RO7283157A patent/RO70060A/ro unknown
- 1972-10-16 RO RO7272524A patent/RO71244A/ro unknown
- 1972-10-16 RO RO7283153A patent/RO70058A/ro unknown
-
1973
- 1973-05-26 ES ES415242A patent/ES415242A1/es not_active Expired
- 1973-05-26 ES ES415241A patent/ES415241A1/es not_active Expired
- 1973-05-26 ES ES415244A patent/ES415244A1/es not_active Expired
- 1973-05-26 ES ES415243A patent/ES415243A1/es not_active Expired
- 1973-08-23 SU SU1955347A patent/SU496713A3/ru active
- 1973-08-23 SU SU1955029A patent/SU496714A3/ru active
-
1976
- 1976-01-26 SE SE7600800A patent/SE7600800L/xx unknown
- 1976-04-29 CH CH206977A patent/CH599082A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-09-09 JP JP10868377A patent/JPS5387341A/ja active Granted
- 1977-09-09 JP JP10868477A patent/JPS5387342A/ja active Granted
-
1979
- 1979-08-13 YU YU01973/79A patent/YU197379A/xx unknown
- 1979-08-13 YU YU01971/79A patent/YU197179A/xx unknown
- 1979-08-13 YU YU01974/79A patent/YU197479A/xx unknown
- 1979-08-13 YU YU01972/79A patent/YU197279A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI69451C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska 4,5-diaryl-2-nitroimidazoler | |
EP0061800B1 (en) | Anti srs-a carboxylic acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical formulations containing them | |
US4546194A (en) | Substituted chromanon-2-yl alkanols and derivatives thereof | |
Frostick et al. | Condensations of Esters by Diisopropylaminomagnesium Bromide and Certain Related Reagents | |
NO136092B (no) | ||
US3859256A (en) | Halogenated 3-(4'-biphenylyl)-butanols | |
US4151302A (en) | Araliphatic dihalogen compounds composition and method of use | |
IL34881A (en) | Imidazole propellants that are active against bacteria | |
GB1563195A (en) | Derivating of phenoxy-alkylcarboxylic acids | |
USRE33109E (en) | Chalcone derivatives | |
US4017631A (en) | Imidazolium salts | |
McElvain et al. | Ketene Acetals. XXVIII. The Dehalogenation of α, α-Dibromoacetals. Isopropenylketene Diethylacetal | |
US5089654A (en) | Chalcone derivatives | |
US4166131A (en) | Indaneacetic acid derivatives | |
GB2027015A (en) | 2-(p-prenylphenyl) propionic acid | |
US3948949A (en) | Xanthene derivatives and process for the preparation thereof | |
US4644071A (en) | Aralkoxy and aryloxyalkoxy kojic acid derivatives | |
NO742801L (no) | ||
NO742160L (no) | ||
US4097582A (en) | 6',2-(2'-Arylchromonyl) propionic acids, and analgesic and anti-inflammatory derivatives thereof | |
US5972950A (en) | 1,2-diarylmethylene derivatives, their methods of preparation and their uses in therapeutics | |
US4122200A (en) | 6',2-(2'Arylchromonyl) propionic acids, and analgesic and anti-inflammatory derivatives thereof | |
US4906658A (en) | Fluoro-sulfones | |
US4013692A (en) | Certain 3-phenyl-benzofuran lower alkanoic acids and esters thereof | |
US4705871A (en) | Aralkoxy and aryloxyalkoxy kojic acid derivatives |