NO136092B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO136092B
NO136092B NO3683/72A NO368372A NO136092B NO 136092 B NO136092 B NO 136092B NO 3683/72 A NO3683/72 A NO 3683/72A NO 368372 A NO368372 A NO 368372A NO 136092 B NO136092 B NO 136092B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
biphenylyl
ether
butanol
compound
formula
Prior art date
Application number
NO3683/72A
Other languages
English (en)
Other versions
NO136092C (no
Inventor
E Seeger
W Engel
H Teufel
G Engelhardt
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO136092B publication Critical patent/NO136092B/no
Publication of NO136092C publication Critical patent/NO136092C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/09—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis
    • C07C29/10—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of ethers, including cyclic ethers, e.g. oxiranes
    • C07C29/103—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of ethers, including cyclic ethers, e.g. oxiranes of cyclic ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C07C29/149—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof with hydrogen or hydrogen-containing gases
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/17—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/60—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by elimination of -OH groups, e.g. by dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/18—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part
    • C07C33/24—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part polycyclic without condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/26—Polyhydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av den nye forbindelse 4-(4-bifenylyl)-1-butanol med formel I,
Den generelle formel i kravene i fransk patent 573.800, som svarer til norsk patent 113.334, omfatter substituerte bifenylbutanoler, men det er ikke eksempler på slike forbindelser i beskrivelsen.
Den nye forbindelse fremstilles i henhold til oppfinnelsen som følger:
a) Ved reduksjon av forbindelser med den generelle formel II,
hvor B betyr en hydroksy-, en alkoksy-, aralkoksy-, aryloksy-eller acyloksygruppe eller et halogenatom.
Reduksjonen foretas med komplekse hydrider eller med katalytisk aktivert hydrogen.
Som komplekse hydrider anvendes fortrinnsvis litiumaluminiumhydrid, litiumborhydrid, natrium-bis-(2-metoksyetoksy)-dihydroaluminat, natriumaluminiumhydrid eller natriumborhydrid, sistnevnte i nærvær av vannfritt aluminiumklorid eller av bortrifluorid. Forbindelser med den generelle formel II, hvor B er et halogenatom, kan også reduseres med natriumborhydrid alene.
Reduksjonen foretas i et egnet oppløsningsmiddel som f.eks. tetrahydrofuran, eter, dioksan, dimetoksyetan, dietylen-glykoldimetyleter, benzen eller blandinger derav, fortrinnsvis ved romtemperatur eller ved temperaturer opptil det anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt.
Den nye forbindelse med formel I kan også fremstilles ved reduksjon med katalytisk aktivert hydrogen av forbindelser med den generelle formel II, som nevnt ovenfor, eller
b) av forbindelser med den generelle formel III,
hvor A betyr en hydroksymetylen- eller ketogruppe, B' betyr en
hydroksy- eller en alkoksy-, aralkoksy- eller aryloksygruppe, og Y og Z betyr hydrogenatomer eller sammen en dobbeltbinding.
Særlig egnet som katalysator er kobberkromoksyd eller sinkkromoksyd. Reduksjonen utføres i et inert oppløsningsmiddel som f.eks. dioksan eller et høyerekokende hydrokarbon, ved temperaturer mellom 150 og 300°C, og et hydrogentrykk på 150 til 300 atm.
Forbindelsen med formel I kan også fremstilles fra en forbindelse med formel IV resp. IV a,
ved hjelp av katalytisk aktivert hydrogen.
Som katalysatorer kan f.eks. anvendes edelmetallkatalysa-torer, av disse fortrinnsvis palladium-på-benkull. Reduksjonen utføres vanligvis ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, ved et hydrogentrykk på 1 til 100 atm., fortrinnsvis ved 3 til 10 atm., og i nærvær av et egnet oppløsnings-middel, som f.eks. i en alkohol, karboksylsyreester eller lavere karboksylsyrer. Man kan også hydrogenere forbindelsen med formel IV i nærvær av kobberkromoksyd eller sinkkromoksyd som katalysator ved temperaturer mellom 150 og 300°C og et hydrogentrykk på 150
til 300 atm., til den nye forbindelse med formel I.
c) Ved omsetning av en Grignard-forbindelse med den generelle formel V,
hvor Hal betyr et klor-, brom- eller jodatom, med etylenoksyd. Omsetningen utføres i et oppløsningsmiddel så som eter, tetrahydrofuran, benzen eller blandinger derav, og ved temperaturer mellom
-40 og +70°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 40°C.
Det kan være fordelaktig å utføre omsetningen under anvendelse av
en beskyttelsesgass, f.eks. nitrogen.
cl) Ved hydrogenering av 4-(4-bifenylyl)-3-buten-l-ol med formel VI,
ved hjelp av katalytisk aktivert hydrogen.
Særlig egnede katalysatorer er Raney-metaller, så som Raney-nikkel eller Raney-kobolt. Hydrogentrykket kan være mellom
1 og 100 atm.. Man arbeider fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel, og fordelaktige oppløsningsmiddel er alkoholer som f.eks. metanol, etanol eller propanol. Reaksjonen foretas ved temperaturer opptil det anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt, men fortrinnsvis ved romtemperatur. e) Ved behandling av 2-(4-bifenylyl)-tetrahydrofuran med formel VII,
med katalytisk aktivert hydrogen i nærvær av et surt middel og
fortrinnsvis et polart oppløsningsmiddel. Som surt middel kan f.eks. anvendes fosforsyrer, svovelsyre eller perklorsyre,
særlig ortofosforsyre, og som polart oppløsningsmiddel anvendes f.eks. iseddik. Reaksjonen foretas ved temperaturer opptil det
anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt, men fortrinnsvis ved romtemperatur, og fortrinnsvis ved et hydrogentrykk på 1 til 100 atm., fortrinnsvis ved 5 atm.. Som katalysatorer anvendes fortrinnsvis edelmetaller på en bærer, f.eks. palladium-på-kull.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel II, III,
IV og V er kjente eller kan fremstilles ved vanlige fremgangsmåter.
Utgangsforbindelsene méd den generelle formel II får man f.eks. ved katalytisk hydrogenering av 4-(4-bifenylyl)-4-okso-smørsyre. Denne reduksjon utføres hensiktsmessig i et polart oppløsningsmiddel så som iseddik, i nærvær av en sterk syre(f.eks. perklorsyre), ved temperaturer mellom 0 og 50°C og ved et hydrogentrykk på 1 til 5 atm.. Som katalysatorer anvendes hensiktsmessig palladium-på-bariumsulfat eller palladium-på-benkull. De således erholdte forbindelser med den generelle formel II,
hvor B betyr en hydroksylgruppe, kan eventuelt derefter forestres eller på vanlig måte overføres til de tilsvarende syrehalogenider eller -anhydrider.
Den som utgangs forbinde Ise anvendte 4- (4-bif enylyl) *• 4-okso-smørsyre eller estere derav kan fremstilles ved omsetning av bifenyl med ravsyreanhydrid eller et ravsyreesterhalogenid i nærvær av en Lewis-syre, f.eks. vannfritt aluminiumklorid, i et oppløsningsmiddel som f.eks. nitrobenzen eller metylenklorid, ved temperaturer mellom 0 og 80°C.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel III, hvor
A betyr en hydroksymetylengruppe, Y og Z sammen en dobbeltbinding, og B<1> en hydroksy- eler alkoksygruppe, fremstilles ved reduksjon med aluminiumisopropylat i nærvær av alkohol fra slike forbindelser med formel III hvor A betyr en ketogruppe, Y og Z en dobbeltbinding, og B en hydroksy- eller en alkoksygruppe. De sistnevnte forbindelser kan fremstilles efter kjente fremgangsmåter, f.eks. ved Friedel-Crafts-acylering av bifenyl med maleinsyreanhydrid i nærvær av aluminiumklorid (se H.G. Oddy, J.Amer.Chem.Soc. 45, 2156/1923/).
Forbindelser med den generelle formel III, hvor A betyr en hydroksymetylengruppe, Y og Z hydrogenatomer, og B' en hydroksy-, alkoksy-, aralkoksy- eller aryloksygruppe, kan fremstilles ved reduksjon av 4-(4-bifenylyl)-4-okso-smørsyre eller av estere derav, f.eks. med aluminiumisopropylat i nærvær av isopropanol.
Forbindelsene med den generelle formel III, hvor A betyr en ketogruppe, Y og Z en dobbeltbinding og B en hydroksygruppe,
kan på vanlig måte overføres til sine blandede syreanhydrider,
for eksempel med pivalinsyre, benzoesyre, eddiksyre, eller til sine syrehalogenider, og forbindelser med den generelle formel III, hvor A betyr en ketogruppe, Y og Z hydrogenatomer og B en hydroksygruppe, kan overføres til sine blandede syreanhydrider.
Butandiolen med formel IV får man f.eks. ved reduksjon
av 4-(4-bifenylyl)-4-okso-smørsyre med litiumaluminiumhydrid eller med natriumborhydrid i nærvær av vannfritt aluminiumklorid ved romtemperatur og i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel som f.eks. dimetoksyetan.
Den som utgangsforbindelse anvendte 4-(4-bifenylyl)-3-buten-l-ol med formel VI får man ved reduksjon av 4-(4-bifenylyl)-4-okso-smørsyreestere med litiumaluminiumhydrid i dioksan ved romtemperatur og påfølgende vannavspaltning fra den derved dannede 1,4-butandiol, f.eks. med pyridinhydroklorid. Utgangsforbindelsen med formel VII får man ved cyklo-dehydratisering av den ovennevnte 1,4-butandiol, f.eks. med fosforsyre.
Utgangsforbindelsen med den generelle formel IVa dannes
ved reduksjon av 5- (4-bifenylyl)-2 (3H)-furanon med f.eks. litiumaluminiumhydrid. Dette furanon kan fremstilles ved innvirkning av eddik-syreanhydrid på 4-(4-bifenylyl)-4-okso-smørsyre.
Den nye forbindelse med formel I oppviser verdifulle farma-kologiske egenskaper, og den er i besittelse av en særlig god anti-flogistisk virkning.
Forbindelsen 4-(4-bifenylyl)-1-butanol ble undersøkt med hensyn til sin absolutte antiflogistiske virkning og forlikelighet. Forbindelsen ble i sammenligning med fenylbutazon samt de nært be-slektede forbindelser A og B som definert nedenfor, undersøkt med hensyn til sin anti-ekssudative virkning overfor kaolinødem og karrageeninødem på rottebakpoten, og dessuten med hensyn til sin ulcerogeni-tet og sin akutte toksisitet efter oral administrering til rotten.
Forbindelse A = 2-(4-bifenylyl)-1-etanol og
Forbindelse B = 2-(2'-fluor-4-bifenylyl)-1-etanol er forbindelser, som faller inn under den generelle formel for de antiflog-istisk virkende forbindelser fremstilt ved fremgangsmåten ifølge norsl< patent 113.334.
a) KAOLINØDEM PÅ ROTTEBAKPOTEN:
Fremkallelse av ødemet ble foretatt i henhold til Hille-brecht (Arzneimittel-Forsch. 4_, 607 (1954)) ved subplantar injeksjon av 0,05 ml av en 10%-ig suspensjon av kaolin i 0,85%-ig NaCl-oppløsning.
Måling av potetykkelsen ble foretatt ved hjelp av den av Doepfner og Cerletti (Int, Arch. Allergy Immunol. 12,89 (1958)) beskre-vne teknikk.
FW. 49-hannrotter med en vekt på 120 - 150 g mottok prøvefor-bindelsene gjennom en spiserørsonde 30 min. før fremkalling av ødemet. 5 timer efter ødemfremkallelsen ble de fundne svellingsverdier hos dyrene behandlet med prøveforbindelsene, sammenlignet med de tilsvarende verdier for kontrolldyrene, behandlet med et kontrollmiddel.
Ved grafisk ekstrapolering ble det på grunnlag av de oppnådde prosentvise hemningsverdier med de forskjellige doser funnet den dose som førte til en 35%-ig reduksjon av svellingen (ED^-) .
b) KARRAGEENINØDEM PÅ ROTTEBAKPOTEN:
Fremkallingen av ødemet ble i henhold til Winter et al. (Proe.
Soc.exp.Biol.Med.111, 544 (1962)) foretatt ved subplantar injeksjon
av 0,05 ml aven 1%-ig oppløsning av karrageenin i 0,85%-ig NaCl-oppløsning. Prøveforbindelsene ble administrert 60 min. før
ødemfremkallelsen. For bedømmelse av den ødemhemmende virkning ble de fundne måleverdier 3 timer efter ødemfremkallelsen benyttet. De øvrige detaljer svarte til de som er beskrevet for kaolinødemet.
c) ULCEROGEN VIRKNING:
Undersøkelsen av ulcerogen virkning ble foretatt på
FW 49-rotter av begge kjønn (1:1) med en vekt mellom 130 og 150 g.
Dyrene mottok forbindelsene hvis ulcerogene virkning skulle undersøkes, 3 påhverandre følgende dager en gang daglig som pulver i "Tylose" (vannoppløselig celluloseeter) gjennom en spiserørsonde. 4 timer efter siste administrering ble dyrene avlivet. Mave- og tolvfingertarm-slimhuden ble undersøkt med hensyn til sår.
På grunnlag av den prosentvise mengde dyr som for de forskjellige doser oppviste minst ett sår, ble på grunnlag av Litchfield og Wilcoxon (J.Pharmacol.exp.Therap. 96, 99 (1949)) ED,-0 beregnet.
d) AKUTT TOKSISITET
LD50 ble bestemt efter oral administrering til FW 49-hann- og hunn-rotter (like mengder) med en middelsvekt på 135 g. Forbindelsene ble administrert som pulver utgnidd i "Tylose". Beregningen av LD^q ble såvidt mulig foretatt i henhold til Litchfield og Wilcoxon på grunnlag av den prosentvise mengde dyr som døde i løpet av 14 dager efter å ha mottatt de forskjellige doser.
e) TERAPEUTISKE INDEKSER:
De terapeutiske indekser som mål for den terapeutiske
bredde ble beregnet ved å danne kvotienten av ED^Q for ulcerogeni-tetén resp. den orale LD5Q for rotten og den ED.j5 som ble funnet hos rotten ved undersøkelse av anti-ekssudativ virkning (kaolin-ødem- og karrageeninødem-prøve).
De verdier som ble funnet ved denne undersøkelse, er angitt i tabellene 1 og 2.
Den nevnte forbindelse er bedre enn fenylbutazon med hensyn til den ønskede antiflogistiske virkning.
Toksisiteten og ulcerogeniteten for denne forbindelse
er ikke øket i den grad som man skulle vente efter økningen av den antiflogistiske virkning. De herav resulterende vesentlig
gunstigere terapeutiske indekser medfører for den nye forbindelse en tydelig gunstigere terapeutisk bredde enn hva som var kjent for fenylbutazon.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
EKSEMPEL 1
4-(4-bifenylyl)-1-butanol
Til en oppløsning av 7 ,.21 g (0,03 mol) 4-(4-bifenylyl)-smørsyre (sm.p.: 118 - 119°C) i 100 ml absolutt tetrahydrofuran setter man porsjonsvis under omrøring 1,13 g (0,03 mol) litiumaluminiumhydrid og oppvarmer derefter i 4 timer under tilbakeløps-kjøling. Efter avkjøling tilsetter man isvann, surgjør med 50%-ig svovelsyre og ekstraherer med eter. Eteroppløsningen vaskes med natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann, tørres og befries for oppløsningsmiddel. Det gjenværende residuum destillerer man i vakuum og får 6,1 g (90% av det teoretiske) 4-(4-bifenylyl)-1-butanol med KpQ lmm: 147 - 148°C. Sm.p.: 75 - 76°C (fra petroleter).
EKSEMPEL 2
4-(4-bifenylyl)-1-butanol
Til en oppslemning av 1,8 g litiumaluminiumhydrid i
50 ml vannfri eter setter man porsjonsvis under omrøring en
suspensjon av 12 g 4-(4-bifenylyl)-smørsyre (sm.p. 117 - 119°C)
i 50 ml vannfri eter, oppvarmer derefter i 5 timer under tilbake-løpskjøling, tilsetter noe etylacetat, innfører det hele i isvann, . surgjør derefter med svovelsyre, gjør blandingen alkalisk med natronlut og fraskiller eteroppløsningen. Den vandige rest utrystes ytterligere to ganger med 50 ml eter hver gang. De samlede eteroppløsninger vasker man nøytrale og avdamper derefter oppløsningsmidlet.
Residuet (10 g) omkrystalliserér man fra petroleter. Den farveløse 4-(4-bifenylyl)-1-butanol har sm.p. 75 - 76°C og Kp^ , : <1>48 - 149°C.
r0,lmm
EKSEMPEL 3
4-(4-bifenylyl)-1-butanol
Man oppløser 7,1 g 4-(4-bifenylyl)-smørsyreetylester i
50 ml dioksan, tilsetter 3,0 g kobberkromoksyd-katalysator og
reduserer ved 250°C og ved et hydrogentrykk på 250 atm. inntil den beregnede mengde hydrogen er tatt opp. Derefter filtreres, oppløsningsmidlet fjernes i vakuum, og residuet oppvarmes i 1 time med 10 ml 20%-ig natronlut. Efter avkjøling ekstraheres med eter og inndampes. Det erholdte residuum destilleres i vakuum,
og man får således 3,2 g 4-(4-bifenylyl)-1-butanol med KpQ lmm:
148 - 149°C. Sm.p.: 75 - 76°C (fra petroleter).
EKSEMPEL 4
4-(4-bifenylyl)-1-butanol
15,3 g (0,054 mol) 4-(4-bifenylyl)-4-okso-smørsyreetyl-ester (sm.p.: 80-81°C) tilsettes i 100 ml dioksan 15 g kobberkromoksyd-katalysator og hydrogeneres ved 230°C og 300 atm.. Hydrogenopptagelsen er avsluttet efter ca. 1 1/2 time. Derefter avsuges katalysatoren, filtratet befries for oppløsningsmiddel,
og residuet opptas i eter. Man ryster den organiske fase med 10%-ig natronlut, derefter med vann og befrir den for oppløsnings-middel. Ved destillasjon av residuet får man 7,4 g (60% av det teoretiske) av den ovennevnte karbinol med Kp„ „ : 159°C. Sm.p.: 75 - 76 0 C (fra petroleter).
EKSEMPEL 5
4-(4-bifenylyl)-1-butanol
13,8 g (0,049 mol) 4-(4-bifenylyl)-4-okso-krotonsyre-etylester (sm.p.: 78 - 80°C) oppløses i 100 ml vannfritt dioksan, tilsettes 14 g kobberkromoksyd-katalysator og reduseres ved 230°C og 300 atm. hydrogentrykk inntil den beregnede mengde hydrogen er opptatt efter ca. 1 time. Den videre bearbeidelse foretas analogt med eksempel 4.
Utbytte: 7,8 g (70% av det teoretiske) med KpQ lmm: 148 - 149°C. Sm.p.: 75 - 76°C.
EKSEMPEL 6
4-(4-bifenylyl)-1-butanol
Til en oppløsning av 5,37 g (0,02 mol) 4-(4-bifenylyl)-smørsyreetylester i 50 ml dimetoksyetan setter man under omrøring og avkjøling til 10 - 15°C efter hverandre 0,48 g (0,0125 mol) natriumborhydrid og porsjonsvis 0,56 g (0,0042 mol) aluminiumklorid.
Derefter omrører man videre i 1 1/2 time ved romtemperatur, innfører reaksjonsblandingen i en blanding av 350 ml isvann og 25 ml konsentrert saltsyre, og opptar den utskilte karbinol i 250 ml eter. Den organiske fase fraskilles, vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og befries for oppløsningsmiddel. Residuet stivner og omkrystalliseres fra petroleter under tilsetning av litt etylacetat. Man får 2,51 g (55% av det teoretiske) farveløse krystaller av 4-(4-bifenylyl)-1-butanol med sm.p. 75 - 76°C.
EKSEMPEL 7
4-(4-bifenylyl)-1-butanol
Til en suspensjon av 1,9 g (0,05 mol) natriumborhydrid
i 50 ml 1,2-dimetoksyetan setter man dråpevis under omrøring ved 15 - 20°C 12,93 g (0,05 mol) 4-(4-bifenylyl)-smørsyreklorid i
30 ml 1,2-dimetoksyetan. Efter avsluttet tilsetning omrører man
i ytterligere 2 timer ved romtemperatur og heller derefter reaksjonsblandingen i en blanding av 400 g is og 50 ml konsentrert saltsyre. Det derved utskilte stoff opptar man i 300 ml eter. Man vasker eterekstrakten nøytral, tørrer den over natriumsulfat og avdamper oppløsningsmidlet. Residuet blir fast. Man omkrystalliserer det fra petroleter under tilsetning av cykloheksan og får 8,3 g (73% av det teoretiske) farveløse krystaller av den ovennevnte karbinol med sm.p. 75 - 76°C.
EKSEMPEL 8
a) 1-(4-bifenylyl) —1,4-butandiol
Man oppslemmer 7,6 g litiumaluminiumhydrid i 100 ml
vannfritt tetrahydrofuran, innfører under omrøring og avkjøling til ca. 10°C en oppløsning av 25,4 g 4-(4-bifenylyl)-4-okso-smørsyre (sm.p. 187°C) i 100 ml vannfritt tetrahydrofuran og oppvarmer derefter i 3 timer under tilbakeløpskjøling. Man tilsetter først noe etylacetat, derefter isvann, surgjør med 50%-ig svovelsyre, gjør blandingen alkalisk ved tilsetning av natronlut og ekstraherer med eter., Eteroppløsningen vaskes med vann, tørres med natriumsulfat og befries for oppløsningsmiddel. Det
. gjenværende residuum utgnir man med petroleter og omkrystalliserer det fra cykloheksan/etylacetat. Man får 18,5 g (76,5% av det teoretiske) farveløs 1-(4-bifenylyl)-1,4-butandiol med sm.p. 79 - 80°C.
b) 4-(4-bifenylyl)-1-butanol
9,68 g (0,04 mol) 1-(4-bifenylyl)-1,4-butandiol (sm.p.: 79 — 80°C) oppløser man i 100 ml metanol, tilsetter 1 g palladium-på-kull som katalysator og hydrogenerer ved romtemperatur og 5 atm. trykk inntil den beregnede mengde hydrogen er tatt opp. Derefter avsuger man katalysatoren, avdestillerer oppløsnings-midlet fra filtratet, hvorved man får et fast residumm som man omkrystalliserer fra petroleter og litt etylacetat. Man får 8,32 g (93% av det teoretiske) farveløse krystaller av 4-(4-bifenylyl)-1-butanol med sm.p. 75 - 76°C.
EKSEMPEL 9
4-(4-bifenylyl)-1-butanol
Til en oppløsning av 5,37 g (0,02 mol) 4-(4-bifenylyl)-smørsyre etyl ester i 100 ml vannfritt tetrahydrofuran setter man dråpevis under omrøring 10,6 g (0,04 mol) natrium-bis-(2-metoksy-etoksy)-dihydroaluminat (70%-ig i benzen) og omrører i ytterligere to timer. Derefter inndamper man, tilsetter residuet 200 ml vann og surgjør med 15%-ig saltsyre. Den utskilte olje opptas i eter og vaskes nøytral med vann. Residuet som er tilbake efter avdampning av eteren, omkrystalliseres fra cykloheksan under tilsetning av litt etylacetat. Man får således 4,18 g (92%
av det teoretiske) av den ovennevnte karbinol som farveløse krystaller med sm.p. 75 - 76°C.
EKSEMPEL 10
4-(4-bifenylyl)-1-butanol
Til en oppløsning av 13,42 g (0,05 mol) 4-(4-bifenylyl)-smørsyreetylester i 125 ml absolutt eter setter man porsjonsvis 8,18 g (0,0375 mol) litiumborhydrid og koker derefter 24 timer under tilbakeløpskjøling, hvorved en seig masse utskilles.
Derefter tilsetter man 2n svovelsyre og fraskiller det eteriske skikt, ekstraherer den vandige fase med eter og vasker de samlede eteruttrekk med vann, mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann. Den organiske fase tørrer man over natriumsulfat og fjerner oppløsningsmidlet i vakuum. Det erholdte, farveløse, krystallinske residuum omkrystalliseres fra cykloheksan under anvendelse av aktivt kull. Utbytte: 9,44 g (83% av det teoretiske), sm.p.: 75 - 76°C.
EKSEMPEL 11
4-(4-bifenylyl)-1-butanol
12,02 g (0,05 mol) 4-(4-bifenylyl)-smørsyre oppløses
i en blanding av 75 ml absolutt tetrahydrofuran og 5,05 g (0,05
mol) absolutt trietylamin og tilsettes ved -20 til -30°C langsomt og under kraftig omrøring 5,40 g (0,05 mol) klormaursyreetylester. Efter 15 minutter foretas avsugning fra trietylammoniumklorid
under utelukkelse av vann. Til denne oppløsning settes under utelukkelse av fuktighet 4,35 g (0,20 mol) litiumborhydrid i små porsjoner. Man omrører i to timer ved romtemperatur, koker derefter i 48 timer under tilbakeløpskjøling og avdestillerer endelig hovedmengden av oppløsningsmidlet. Efter spaltning med 2n svovelsyre ekstraherer man fullstendig med eter. Eteruttrekkene vaskes efter hverandre med vann, mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og igjen med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes. Residuet, en blekgul olje, destilleres i høyvakuum (KpQ j^^: 150 - 151°C), og kromatograferes derefter på ialt 700 g silikagel under anvendelse av benzen som elueringsmiddel. Ved opparbeidelse av eluatene får man ren 4-(4-bifenylyl)-1-butanol med Kp_ , :
•*-«'• O, l mm
148 - 149 C og sm.p. 75 - 76°C (cykloheksan-etylacetat).
Utbytte: 7,65 g (68% av det teoretiske).
EKSEMPEL 12
4-(4-bifenylyl)-1-butanol
Til en oppløsning av en Grignardforbindelse av 16,0 g (0,061 mol) 2-(4-bifenylyl)-etylbromid (sm.p. 39 - 40°C) og 1,5 g (0,062 gramatom) magnesiumspon i 150 ml absolutt eter settes dråpevis ved ca. 0°C en avkjølt oppløsning av 4,0 g (0,091 mol) etylenoksyd i 80 ml absolutt eter under kraftig omrøring. Man omrører videre ved 0 til 10°C, lar det hele stå natten over, koker derefter blandingen i ytterligere 30 minutter under tilbakeløpskjøling og opparbeider efter avkjøling på vanlig måte under tilsetning av 2n saltsyre. Den nøytralt vaskede eteroppløsning tørres og inndampes. Man destillerer residuet i høyvakuum (KpQlmm: 148 - 149°C) og omkrystalliserer fra petroleter. Derved får man 4-(4-bifenylyl)-1-butanol med sm.p. 75 - 76°C (utbytte: 54% av det teoretiske).
EKSEMPEL 13
4-(4-bifenylyl)-1-butanol
En oppløsning av 20,0 g (0,078 mol) 4-(4-bifenylyl)-smørsyremetylester (Kp„ ^_ : 145 - 148°C) i 100 ml absolutt eter setter man dråpevis ved ca. 10 C under omrøring til en suspensjon av 5,9 g (0,156 mol) litiumaluminiumhydrid i 400 ml absolutt eter. Man omrører blandingen i 15 timer ved laboratorietemperatur, koker i 2 timer under tilbakeløpskjøling, spalter overskudd av hydrid ved tilsetning av noe etylacetat, tilsetter noe vann under avkjøling og surgjør med 5n svovelsyre. Eter-oppløsningen fraskilles, vaskes nøytral med ytterligere eter-ekstrakter, tørres og inndampes. Det krystallinske residuum gir ved omkrystallisasjon fra petroleter 15,7 g (89% av det teoretiske) 4-(4-bifenylyl)-1-butanol med sm.p. 75 - 76°C.
EKSEMPEL H
4-(4-bifenylyl)-1-butanol
0,85 g (0,0037 mol) 4-(4-bifenylyl)-3-buten-l-ol
(sm.p. 142 - 143°C) oppløses i 50 ml metanol og hydrogeneres under tilsetning av 0,4 g Raney-nikkel som katalysator ved romtemperatur og 5 atm. trykk. Efter opptagelse av den beregnede mengde hydrogen avsuges katalysatoren, og oppløsningsmidlet avdestilleres. Det faste residuum omkrystalliseres fra petroleter/ cykloheksan. Man får 4-(4-bifenylyl)-1-butanol med sm.p.
72 - 73°C i et utbytte på 0,8 g (94% av det teoretiske).
EKSEMPEL 15
4-(4-bifenylyl)-1-butanol
2,4 g (0,01 mol) 4-(4-bifenylyl)-4-okso-l-butanol (sm.p. 125 - 126°C) oppløses i 60 ml metanol og hydrogeneres under tilsetning av 0,6 g palladium-på-kull (10%-ig) som katalysator ved 50°C og 5 atm. trykk. Efter opptagelse av den beregnede mengde hydrogen avsuges katalysatoren, og oppløsnings-midlet avdestilleres. Det gjenværende, faste residuum omkrystalliseres fra petroleter/cykloheksan. Man får 4-(4-bifenylyl)-1-butanol med sm.p. 74 - 76°C i et utbytte på 1,5 g (68% av det teoretiske).
EKSEMPEL 16
4-(4-bifenylyl)-1-butanol
5,6 g (0,025 mol) 2-(4-bifenylyl)-tetrahydrofuran
(KpQ lmm: 121 - 123°C) hydrogeneres i 50 ml iseddik og 2 ml 85%-ig fosforsyre under tilsetning av 1 g palladium-kull (10%-ig) ved romtemperatur og 3 atm. trykk. Efter opptagelse av den beregnede mengde hydrogen avsuger man katalysatoren, rører filtratet inn i 300 ml vann og nøytraliserer med natriumkarbonat og opptar det utfelte, oljeaktige produkt i eter. Det faste residuum som er tilbake efter avdestillering av eteren, omkrystalliseres fra petroleter. Man får 4-(4-bifenylyl)-1-butanol med sm.p. 74 - 75°C i et utbytte på 3,5 g (61,8% av det teoretiske).
EKSEMPEL 17
4-(4-bifenylyl)-1-butanol
En oppløsning av 20,0 g (0,078 mol) 4-(4-bifenylyl)-smørsyremetylester (KpQ 07mm: '*'45 ~148°C) i 100 ml absolutt eter setter man dråpevis ved ca. 10°C under omrøring til en suspensjon av 5,9 g (0,156 mol) litiumaluminiumhydrid i 400 ml absolutt eter. Man omrører blandingen i 15 timer ved laboratorietemperatur, koker i 2 timer under tilbakeløpskjøling, spalter overskudd av hydrid ved tilsetning av noe etylacetat, tilsetter vann under avkjøling og surgjør med 5n svovelsyre. Eteroppløs-ningen fraskilles, vaskes nøytral sammen med ytterligere eter-ekstrakter, tørres og inndampes. Det krystallinske residuum gir ved omkrystallisering fra petroleter 15,7 g (89% av det teoretiske) 4-(4-bifenylyl)-1-butanol med sm.p. 75 - 76°C.
Den nye forbindelse med formel I kan anvendes i farma-søytiske preparater, eventuelt i kombinasjon med andre aktive stoffer. Enkeltdosen er 10 til 200 mg, fortrinnsvis 50 til 150 mg, og den daglige dose er 50 til 500 mg, fortrinnsvis 70 til 300 mg.
EKSEMPEL 18
4- ( 4- bifenylyl)- 1- butanol
Til en oppløsning av 5,9 g (0,020 mol) 4-(4-bifenylyl)-smørsyre-n-butylester i 50 ml dimetoksyetan setter man under om-røring ved 5-10°C 0,54 g (0,014 mol) natriumborhydrid og porsjonsvis 0,67 g (0,0050 mol) aluminiumklorid.
Derefter omrører man videre i 2 timer ved romtemperatur, heller suspensjonen i en blanding av 400 ml isvann og 25 ml konsentrert saltsyre og opptar den utskilte karbinol i 250 ml eter. Den organiske fase fraskilles, vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og befris for oppløsningsmiddel. Residuet omkrystalliseres fra petroleter under tilsetning av litt etylacetat. Man får 3,11 g farveløse krystaller av 4-(4-bifenylyl)-1-butanol (sm.p. 75-76°C, utbytte 69%).
EKSEMPEL 19
4- ( 4- bifenylyl)- 1- butanol
Til en oppslemning av 1,8 g (0,0475 mol) litiumaluminiumhydrid i 50 ml vannfri eter setter man dråpevis under omrøring en oppløsning av 17,8 g (0,0605 mol) 4-(4-bifenylyl)-smørsyre-n-butylester i 100 ml vannfri eter, oppvarmer derefter i 5 timer under tilbakeløpskjøling, tilsetter noe etylacetat, innfører blandingen i isvann, surgjør derefter med svovelsyre,
gjør blandingen alkalisk med natronlut og fraskiller eter-oppløsningen. Den vandige del utristes ytterligere to ganger med 50 ml eter hver gang, de samlede eteroppløsninger vasker man nøytrale og avdamper derefter oppløsningsmidlet.
Residuet omkrystalliseres fra petroleter, og man får
10,7 g 4-(4-bifenylyl)-1-butanol (sm.p. 75-76°C, utbytte 78%).
EKSEMPEL 20
4- ( 4- bifenyly l)- 1- butanol
En oppløsning av 6,61 g (0,02 mol) 4-(4-bifenylyl)-smørsyrebenzylester i 50 ml dioksan tilsettes 3,0 g kobberkromoksyd-katalysator og hydrogeneres under et hydrogentrykk på
250 atmosfærer ved 250°C. Efter opptagelse av ca. 95% av den beregnede hydrogenmengde frafiltreres -katalysatoren, oppløsnings-midlet fjernes i vakuum, og det oppnådde residuum destilleres. Derved får man 3,06 g 4-(4-bifenylyl)-1-butanol (kpQQ7 <1>41-144°C),
og efter omkrystallisering fra petroleter smelter forbindelsen ved 75-76°C (utbytte 68%).
EKSEMPEL 21
4- ( 4- bifenylyl)- 1- butanol
En oppløsning av 5,7 g (0,018 mol) 4-(4-bifenylyl)-smørsyrefenylester i 80 ml vannfri eter setter man dråpevis til en suspensjon av 0,61 g (0,016 mol) litiumaluminiumhydrid i 50 ml vannfri eter. Efter 6 timers omrøring ved ca. 20°C koker ' man blandingen i 2 timer under tilbakeløpskjøling og opparbeider som beskrevet i eksempel 2. Det tørre residuum som oppnås fra eteroppløsningen, destilleres i høyvakuum (kp _ 141-144°C),
KJ ø KJ f
og ved omkrystallisering av destillatet fra petroleter får man 2,9 g 4-(4-bifenylyl)-1-butanol (sm.p. 75-75,5°C, utbytte 72,8% av det teoretiske).
EKSEMPEL 2 2
4- ( 4- bifenylyl)- 1- butanol
En oppløsning av 8,63 g (0,025 mol) 4-(4-bifenylyl)-smørsyre-benzoesyreanhydrid i 100 ml vannfri eter settes dråpevis til en suspensjon av 1,52 g (0,04 mol) litiumaluminiumhydrid i 60 ml vannfri eter. Efter 10 timers omrøring ved laboratorietemperatur koker man blandingen i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Man tilsetter 5 ml etylacetat, tilsetter derefter vann under ytre avkjøling og surgjør med fortynnet svovelsyre. Det tørre residuum fra den nøytraltvaskede og tørrede eteroppløsning destilleres ved kpQ1 1 1 Ult <1>48-149°C i høyvakuum og omkrystalliseres derefter fra petroleter. Derved får man 3,05 g 4-(4-bifenylyl)-1-butanol (sm.p. 75-76°C,
ubytte 54%).
Hvis man istedenfor 4-(4-bifenylyl)-smørsyre-benzoesyre-anhydrid anvender 4-(4-bifenylyl)-smørsyre-pivalinsyreanhydrid (fremstilt fra 4-(4-bifenylyl)-smørsyre, pivaloylklorid og trietylamin ved 0 til 5°C), får man 4-(4-bifenylyl)-1-butanol (sm.p. 75-76°C) med et utbytte på 62%.
Hvis man istedenfor 4-(4-bifenylyl)-smørsyre-benzoesyreanhydrid anvender 4-(4-bifenylyl)-smørsyre-eddiksyre-anhydrid (fremstilt fra 4-'(4-bifenylyl)-smørsyre, acetylklorid og trietylamin), får man 4-(4-bifenylyl-l-butanol (sm.p. 75-76°C).

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelse 4-(4-bifenylyl)-1-butanol med formel I,
    karakterisertvedat a) en forbindelse med den generelle formel II,
    hvor
    B betyr en hydroksygruppe, et halogenatom eller en alkoksy-, aralkoksy-, aryloksy- eller acyloksygruppe, reduseres med komplekse hydrider eller med katalytisk aktivert hydrogen, eller b) en forbindelse med den generelle formel III,
    hvor
    A betyr en hydroksymetylen- eller ketogruppe,
    B<1> en hydroksy- eller en alkoksy-, aralkoksy- eller aryloksygruppe, og Y og Z hydrogenatomer eller sammen en dobbeltbinding, eller en forbindelse med formel VI,
    eller en forbindelse med formel IVa,
    reduseres med katalytisk aktivert hydrogen, eller c) en Grignard-forbindelse med den generelle formel V,
    hvor
    Hal betyr et klor-, brom- eller jodatom, omsettes med etylenoksyd i nærvær av et oppløsningsmiddel, eller d) 4-(4-bifenylyl)-3-buten-l-ol med formel VI,
    hydrogeneres med katalytisk aktivert hydrogen, eller e) 2-(4-bifenylyl)-tetrahydrofuran med formel VII,
    behandles med katalytisk aktivert hydrogen i nærvær av et surt middel og et polart oppløsningsmiddel.
NO3683/72A 1971-10-15 1972-10-13 Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktiv 4-(4-bifenyl)-1-butanol. NO136092C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2151312A DE2151312C3 (de) 1971-10-15 1971-10-15 4- (4-Biphen ylyl) -l-butanol

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO136092B true NO136092B (no) 1977-04-12
NO136092C NO136092C (no) 1977-07-20

Family

ID=5822378

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO3683/72A NO136092C (no) 1971-10-15 1972-10-13 Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktiv 4-(4-bifenyl)-1-butanol.

Country Status (28)

Country Link
US (1) US3801654A (no)
JP (3) JPS5320031B2 (no)
AT (7) AT321901B (no)
AU (1) AU469279B2 (no)
BE (1) BE790086A (no)
BG (5) BG20777A3 (no)
CA (1) CA993897A (no)
CH (4) CH590185A5 (no)
CS (7) CS160612B2 (no)
DD (1) DD103233A5 (no)
DE (1) DE2151312C3 (no)
DK (1) DK129573B (no)
ES (5) ES407583A1 (no)
FI (1) FI55984C (no)
FR (1) FR2157860B1 (no)
GB (1) GB1361574A (no)
HU (1) HU164696B (no)
IE (1) IE36775B1 (no)
IL (1) IL40571A (no)
NL (1) NL7213927A (no)
NO (1) NO136092C (no)
PH (1) PH13645A (no)
PL (4) PL91408B1 (no)
RO (8) RO71307A (no)
SE (2) SE399417B (no)
SU (7) SU464105A3 (no)
YU (5) YU255972A (no)
ZA (1) ZA727320B (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4053639A (en) * 1964-01-24 1977-10-11 The Boots Company Limited Therapeutically active phenylalkane derivatives
BE790085A (fr) * 1971-10-15 1973-04-13 Thomae Gmbh Dr K Nouveaux 4-(4-biphenylyl)-butanols
DE2240438A1 (de) * 1972-08-17 1974-02-28 Thomae Gmbh Dr K Neue 2-(4-biphenylyl)-tetrahydrofurane und verfahren zu ihrer herstellung
DE2240440A1 (de) * 1972-08-17 1974-02-28 Thomae Gmbh Dr K Neue (4-biphenylyl)-alkohole und verfahren zu ihrer herstellung
DE2341506A1 (de) * 1973-08-16 1975-02-27 Thomae Gmbh Dr K Neue biphenylderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2528958A1 (de) * 1975-06-28 1977-01-13 Merck Patent Gmbh Araliphatische dihalogenverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
DE2708520A1 (de) * 1977-02-26 1978-08-31 Thomae Gmbh Dr K Neue arzneimittelkombinationen und verfahren zu ihrer herstellung
DE3001303A1 (de) * 1980-01-16 1981-07-23 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Optisch aktive phenylpropan-derivate, ihre herstellung und verwendung
AT399471B (de) * 1993-06-04 1995-05-26 Ifw Manfred Otte Ges M B H & C Spritzgiessform

Also Published As

Publication number Publication date
CS160613B2 (no) 1975-03-28
RO69378A (ro) 1981-04-20
SU453823A3 (ru) 1974-12-15
JPS5387342A (en) 1978-08-01
AT321897B (de) 1975-04-25
RO70567A (ro) 1981-07-30
SU464105A3 (ru) 1975-03-15
AT321901B (de) 1975-04-25
JPS5320031B2 (no) 1978-06-24
PL91408B1 (no) 1977-02-28
AT321898B (de) 1975-04-25
CS160609B2 (no) 1975-03-28
PL91407B1 (no) 1977-02-28
CS160614B2 (no) 1975-03-28
IE36775L (en) 1973-04-15
YU197479A (en) 1982-06-18
ZA727320B (en) 1974-06-26
BG20332A3 (no) 1975-11-05
YU197279A (en) 1982-06-18
JPS4861459A (no) 1973-08-28
CS160611B2 (no) 1975-03-28
AT327177B (de) 1976-01-26
DE2151312C3 (de) 1975-07-31
GB1361574A (en) 1974-07-30
IL40571A (en) 1975-10-15
FI55984B (fi) 1979-07-31
AT321899B (de) 1975-04-25
CS160615B2 (no) 1975-03-28
YU255972A (en) 1982-06-18
FR2157860B1 (no) 1975-10-31
BE790086A (fr) 1973-04-13
FI55984C (fi) 1979-11-12
CA993897A (en) 1976-07-27
RO71306A (ro) 1981-08-17
JPS5387341A (en) 1978-08-01
NO136092C (no) 1977-07-20
DK129573C (no) 1975-03-24
CS160610B2 (no) 1975-03-28
RO71307A (ro) 1982-03-24
BG20777A3 (no) 1975-12-20
DE2151312B2 (no) 1974-11-28
FR2157860A1 (no) 1973-06-08
IE36775B1 (en) 1977-02-16
ATA573873A (de) 1975-04-15
AT315823B (de) 1974-06-10
DD103233A5 (no) 1974-01-12
ES407583A1 (es) 1975-11-01
JPS5542054B2 (no) 1980-10-28
SU464106A3 (ru) 1975-03-15
BG19586A3 (no) 1975-06-25
NL7213927A (no) 1973-04-17
IL40571A0 (en) 1972-12-29
HU164696B (no) 1974-03-28
CH575358A5 (no) 1976-05-14
RO70059A (ro) 1980-03-15
PH13645A (en) 1980-08-18
PL91409B1 (no) 1977-02-28
DK129573B (da) 1974-10-28
ES415241A1 (es) 1976-06-16
SU496714A3 (ru) 1975-12-25
AU4774872A (en) 1974-04-26
SU471710A3 (ru) 1975-05-25
YU197379A (en) 1982-06-18
SU496713A3 (ru) 1975-12-25
CS160612B2 (no) 1975-03-28
ES415243A1 (es) 1976-11-01
CH589575A5 (no) 1977-07-15
RO70058A (ro) 1982-09-09
CH599082A5 (no) 1978-05-12
ES415242A1 (es) 1976-06-16
PL83601B1 (no) 1975-12-31
AT321900B (de) 1975-04-25
US3801654A (en) 1974-04-02
YU197179A (en) 1982-06-18
ES415244A1 (es) 1976-11-01
CH590185A5 (no) 1977-07-29
SE399417B (sv) 1978-02-13
BG20333A3 (no) 1975-11-05
JPS5515448B2 (no) 1980-04-23
RO70060A (ro) 1981-06-30
SU474968A3 (ru) 1975-06-25
RO71244A (ro) 1982-07-06
AU469279B2 (en) 1976-02-12
BG20560A3 (no) 1975-12-05
DE2151312A1 (de) 1973-04-19
SE7600800L (sv) 1976-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI69451C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska 4,5-diaryl-2-nitroimidazoler
EP0061800B1 (en) Anti srs-a carboxylic acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical formulations containing them
US4546194A (en) Substituted chromanon-2-yl alkanols and derivatives thereof
Frostick et al. Condensations of Esters by Diisopropylaminomagnesium Bromide and Certain Related Reagents
NO136092B (no)
US3859256A (en) Halogenated 3-(4&#39;-biphenylyl)-butanols
US4151302A (en) Araliphatic dihalogen compounds composition and method of use
IL34881A (en) Imidazole propellants that are active against bacteria
GB1563195A (en) Derivating of phenoxy-alkylcarboxylic acids
USRE33109E (en) Chalcone derivatives
US4017631A (en) Imidazolium salts
McElvain et al. Ketene Acetals. XXVIII. The Dehalogenation of α, α-Dibromoacetals. Isopropenylketene Diethylacetal
US5089654A (en) Chalcone derivatives
US4166131A (en) Indaneacetic acid derivatives
GB2027015A (en) 2-(p-prenylphenyl) propionic acid
US3948949A (en) Xanthene derivatives and process for the preparation thereof
US4644071A (en) Aralkoxy and aryloxyalkoxy kojic acid derivatives
NO742801L (no)
NO742160L (no)
US4097582A (en) 6&#39;,2-(2&#39;-Arylchromonyl) propionic acids, and analgesic and anti-inflammatory derivatives thereof
US5972950A (en) 1,2-diarylmethylene derivatives, their methods of preparation and their uses in therapeutics
US4122200A (en) 6&#39;,2-(2&#39;Arylchromonyl) propionic acids, and analgesic and anti-inflammatory derivatives thereof
US4906658A (en) Fluoro-sulfones
US4013692A (en) Certain 3-phenyl-benzofuran lower alkanoic acids and esters thereof
US4705871A (en) Aralkoxy and aryloxyalkoxy kojic acid derivatives