DE2430251A1 - Chalconaether, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Chalconaether, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE2430251A1 DE2430251A DE2430251A DE2430251A1 DE 2430251 A1 DE2430251 A1 DE 2430251A1 DE 2430251 A DE2430251 A DE 2430251A DE 2430251 A DE2430251 A DE 2430251A DE 2430251 A1 DE2430251 A1 DE 2430251A1
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Description

DR. BERG DIPL.'ING. STAPF
PATENTANWÄLTE 8 MÜNCHEN SO, MAUERKIRCHERSTR. 48
Anwaltsakte 25 ΛΛίν 2ftJuni
Be/Sch .
/üaisho Pharmaceutical Co., Ltd. Tokyo /Japan
"Chalconäther, Verfahren zu ihrer .Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel"
Die vorliegende Erfindung betrifft synthetisch hergestellte Ghalconätlier mit Wirksamkeit gegen gastrische Ulkusformen.
Es sind bereits verschiedene Chalconderivate bekannt und es wurde beschrieben, daß sie für verschiedene Zwecke,
-2-
5.09620/1184
(OBIl) 988272 987043 983310 " Ttlegramm·! BERGSTAPFPATENT MDnchM TELEX OS 24 KO IERO d
Banki Boyeriicho Verainsbank MOnchwi 453100 Postscheck ι MDndim <53 43
Oxidationsinhibitoren, Strahlungsabsorptionsmittel, antibakterielle Substanzen und Süßmittel, geeignet sind.
Weiterhin wurden einige Chalconderivate als pharmakologisch wirksame Substanzen, beispielsweise als entzündungshemmende, analgetische und vasodilatorische Mittel beschrieben.
Hinsichtlich ihrer Wirksamkeit gegen gastrischen Ulkus wurden nur die folgenden Chalconderivate beschrieben:
"Sophoradochromene" - Japanische Patentschrift 6234-98, 2.2'.4.4'-Tetrahydroxy-6'-methoxy-3'-(5-methyl-2-is opropenylhex-4-en;yl)-chalcon - Japanische Patentschrift 691783 und
"Isoliquiritigenin" (Isolichiritigenin) - Arzneimittelforschung 17, 1544 (1967).
In den obigen Patentschriften ist ein Verfahren zum Extrahieren und Isolieren der Verbindungen aus Pflanzen beschrieben, wobei jedoch diese Verfahren immer Kachteile, wie ein kompliziertes Arbeiten, geringe Ausbeute und geringe Reinheit, aufweisen.
Die Erfindung betrifft Chalconäther und im besonderen Ghalconäther der allgemeinen Formel (I)
—3— 509820/1184
R.
(D,
worin die Reste R^, R2, R^ und R^ unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Hydroxy-, Niederigalkyl-, Niedrigalkoxy und/oder Acyloxygruppen sind und einer der Reste Z^ und Z eine und/oder Gruppen der Formel (II)
CH,
CH_-CH=C-CH-Z ^
=I, 2)
der andere der Reste und/oder (III)
CH3
' -CH -CH=C-CH_ u 3
und Zp Gruppen der Formel (II)
(III)
aufweist.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Chalconderivate mit ausgezeichneter Wirksamkeit gegen gastrische Ulkusformen, wobei diese geringe Toxizität aufweisen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung
50 98 20/ 1 18A -^-
_ Zj. _
von wertvollen Chalconderivaten durch einfache und zweckmäßige Herstellungsverfahren, die besonders leicht im technischen Umfang durchzuführen sind.
Die Verbindungen dieser Erfindung können dadurch hergestellt werden, daß man substituiertes Acetophenon mit substituiertem Benzaldehyd unter alkalischen oder sauren Bedingungen kondensiert und danach die erhaltenen Produkte, soweit notwendig, einer thermischen Umlagerung unterwirft oder die Ätherbildung des substituierten Chalcons mit wenigstens einer Hydroxygruppe mit Alkenvlhalogenid bewirkt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen bemerkenswerte anti-gastrische Ulkusaktivität, die noch bei keinem anderen bisher bekannten Mittel gegen gastrischen Ulkus beobachtet werden konnte. Das heißt, daß die Verbindungen dieser Erfindung eine hervorragende Wirkung gegen Essigsäure-Ulkus, einer analogen Form zu dem chronischen gastrischen Ulkus, sowie gegen andere verschiedene gastrische Ulkusformen, wie Stressulkus, Shay's-Ulkus und durch Arzneimittel, beispielsweise Aspirin, Steroide und andere entzündungshemmende Mittel, induzierte Ulkusarten aufweisen.
Der Vorteil der Verbindungen dieser Erfindung besteht darin, daß sie eine ausgezeichnete Wirksamkeit gegen gastrische Ulkusarten bei extrem geringer Toxizität aufweisen, wobei angenommen wird, daß dies der Kombination der Chalcongrund-
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struktur und den beiden substituierten Gruppen Zx, und Z2 zuzuschreiben ist. Mit anderen Worten ist die Definition, daß einer der Reste Zx, und Zp eine 3-Methyl-2-butenyloxy- und/oder J^-Dimöthyl^.e-octadienyloxygruppe, der andere der Reste Zx. und" Z2" .eine 3-Methyl-2-butenyloxy-, 3·7-Dimethyl-2.6-o"ctadienyloxy- und/oder 3-Methyl-2-butenylgruppe ist, von wesentlicher Bedeutung in dieser Erfindung. Die anderen substituierten Gruppen, nämlich Rx,, Rp, R-, und R^, haben nicht, die gleiche Bedeutung wie die Gruppen Zx, und Zp.
Die Verbindungen dieser Erfindung, wie sie in der Formel (J) definiert sind, können mittels dem nachfolgenden Reaktionsablauf "(1) hergestellt werden.
R Kondensation 1 1
(IV)
(V)
(I)
In diesem Re akt ions ab lauf (1) haben die Reste Z^, Z2, Rx^, R2, R-, und R. die gleiche Bedeutung wie in den oben definierten allgemeinen Formeln.
Die Kondensation der Verbindungen (IV) und (V) kann in der Weise durchgeführt werden, daß man ein Alkali, wie Natriumhydroxid und/oder Kaiiumhydroxid oder eine Säure wie SaIz-
5 0 9 8 2 0/1184
-6-
säure und/oder Schwefelsäure zu einer Lösung oder Suspension der Verbindungen (IV) und (V) in einem organischen ■Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol und/oder Äthylacetat zugibt und daß man das erhaltene Gemisch bei O bis 10O0C einige Stunden bis einige Tage rührt. Die gebildeten Kondensate (I) werden von den Mutterlaugen abgetrennt und,
soweit erforderlich, mittels Destillation, Umkristallisieren oder Kolonnenchromatographie gereinigt.
Die durch die allgemeinen Formeln (IV) und (V) dargestellten Verbindungen, bei denen die Reste Z^ oder Z2 eine 3-Methyl-2-butenyloxy- oder 3-7-Dimethyl-2.6-octacLienyloxygruppe ist, können in der Weise hergestellt werden, daß man substituiertes Acetophenon und substituiertes Benzaldehyd, die beide wenigstens eine Hydroxygruppe aufweisen, mit
einem 3-Methyl-2-butenylhalogenid oder 3«7-Dimethyl-2.6-octadienylhalogenid in Gegenwart von Alkalien umsetzt.
Anderereeits können Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) und (V), worin die Reste Z^ oder Z2 eine 3-Methyl-2-butenylgruppe sind,'in der Weise hergestellt werden, daß man substituiertes Acetophenon oder substituierten Benzaldehyd mit 3-Methyl-2-butenylhalogenid, mit 2-Methyl-3-buten-2-ol in Gegenwart von Bortrifluoridatherat oder mit 1.1-Dimethyl-^t-allylnickelbromid umsetzt oder daß man substituiertes Acetophenon oder substituierten Benzaldehyd, die beide wenigstens eine Hydroxygruppe aufweisen, mit
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3-Ealogeno-3-methyl-1-butyn umsetzt, danach den erhaltenen 1.1-Dimethylpropargyläther von jeder Verbindung unter Bildung eines 1.1-Dimethylallylathers desselben reduziert, und danach einer thermische Umgruppierung unterwirft.
Weiterhin können'fast alle Verbindungen der Erfindung (Ia) mittels dem Verfahren (2) hergestellt werden.
■ρ ι Κ condensation^ R' Λ_
OHC
Β.', O RI-
(VI)
(VII)
'(VIE)
Ätherb ildung ·
HaI-
CH-CH=C-CH.
•H
(n = l, 2)
(IX)
(Ia)
In diesem Reaktionsablauf (2) ist einer der Reste X. und Xp eine Hydroxygruppe und der andere eine Hydroxygruppe und/oder die oben beschriebene Gruppe (III) mit'der Maßgabe, daß Xg nicht-die ortho-Stellung zur Acetylgruppe
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50 9 820/1184
einnimmt, wenn Xp eine Hydroxygruppe ist, einer der Reste Y„ und Y~ die oben beschriebene Gruiroe oder Gruppen (II)
1 d. ■ ■
und der andere der Reste Y. und Yp die oben beschriebenen Gruppen (II) und/oder (III) ist, wobei die Stellung von jedem der Reste Y^ und Y^ jeweils der- Stellung von X^ und Xp entsprechen, die Reste H1. und R^ unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy- und/oder Acyloxygruppe, die Reste R'7 und R'^ unabhängig voneinander ein V/as sorst of Cat on, eine Hydroxy-, ITiedrigalkyl-, Niedrigalkoxy- und Acyloxygruppe sind, mit der Maßgabe, daß die Reste R'^ oder R% nur die ox^tho-Stellungen zur Acetylgruppe einnehmen, wenn S'7 oder R\ eine Hydroxygruppe ist und Hai ein Halogenatom ist.
Nach der Kondensation der Verbindungen (VI) und (VII), die in der gleichen Weise wie im Reaktionsablauf (1) beschrieben durchgeführt wird, löst man die Kondensate (VIII) in einem organischen Lösungsmittel wie Aceton, Methanol und/oder Äthanol und setzt sie mit den Verbindungen (IX) in Gegenwart eines Alkali wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliurnhydroxid und Watriumäthoxid bei Raumtemperatur oder am Rückfluß um, wodurch man die gewünschte Verbindung (Ia) erhält.
Die Verbindungen (VI) und (VII) können dadurch hergestellt v/erden, daß man substituiertes Acetophenon oder substituierten Benzaldehyd mit 3-Methyl-2-butenylhalogenid, mit 2-Methyl-3-buten-2-ol in Gegenwart von Bortrifluoridätherat oder mit 1.1-Dimethyl-It-allylnickelbromid umsetzt uder daß
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509820/1 1 8
man substituiertes Acetophenon oder substituierten Benzaldehyd, wobei beide wenigstens eine Hydroxygruppe aufweisen, mit 3-Halogen-3-methyl-1-butyn umsetzt, danach den von jeder Verbindung erhaltenen 1.1-Dimethylproparyläther zur Bildung von 1.1-Dimethylallylather reduziert und weiterhin einer thermischen Umgruppierung unterwirft.
Weiterhin können verschiedene Verbindungen im Bereich dieser Erfindung, die durch die nachfolgenden allgemeinen Formeln (Ib) und (Ic) dargestellt werden, nach den Verfahren (3A) bzw. (3B) hergestellt v/erden.
(3A) Rtr
(3B )
(X)
thermische
Umgruppierung
thermische
Umgruppierung
(Ib)
R1
(Ic)
Bei diesen Reaktionsablaufen (3A) und (3B) ist jeder der
I -
Reste A1 und A^ eine 1.1-Dimethylallyloxygruppe, wobei A1 1 nicht die 2'- oder 6'-Stellung einnimmt, A2.und AV
-10-
509820/ 11 8A
243025
unabhängig voneinander eine oder Gruppen wie oben unter (II) beschrieben, Jeder der Reste B und B' eine Hydroxy-■gruppe, wobei die Stellung der Reste B und B1 jeweils der Stellung von A " und A · entsprechen, jeder der Reste C und C eine 3-Methyl-2-butenylgruppe, wobei jeder die benachbarte Stellung zu B und B1 einnimmt, sind die Reste R"^,, Rp und R"^ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy- und/oder Acyloxygruppe mit der Maßgabe, daß R"> nicht in Kachbarstellung zu A steht, wenn A. die 2- oder 6-Stellung einnimmt und daß nicht gleichzeitig R% ein Wasserstoff atom ist.
Die Zwischenverbindungen (X) oder (X1), die in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Diäth^rlanilin, Dimethylformamid, Dibutylamin, Anilin oder Hexadecylamin, gelöst oder suspendiert sind,oder die Verbindungen als solche ohne Lösungsmittel erhitzt man mehrere Stunden bei 100 bis 2000C gegebenenfalls unter einer Stickstoffatmosphäre, um die gewünschten Verbindungen (Ib) bzw. (Ic) zu erhalten.
Die durch die allgemeinen Formeln (X) und (X') dargestellten Verbindungen können in der Weise hergestellt werden, daß man substituiertes Acetophenon mit substituiertem Benzaldehyd kondensiert, wobei eine der Verbindungen durch eine 1.1-Dimethylallyloxygruppe, die andere durch eine 3-Methyl-2-butenyloxy- oder 3«7-Dimethyl-2.6-octadienyloxygruppe substituiert ist oder daß man substituiertes Acetophenon
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mit substituiertem Benzaldehyd kondensiert, wobei die eine dieser Verbindungen durch eine 1.1-Dimethylpropargyloxygruppe, die andere durch eine 3-Methyl-2-butenyloxy- oder 3.7-Dimethyl-2.6-octadienyloxygruppe substituiert ist, wonach man die 1.1-Dimethylpropargyloxygruppe in dem erhaltenen Kondensat zu einer 1.1-Dirnethylallyloxygruppe reduziert oder das substituierte Chalcön, das eine 3-Methyl-2-butenyloxy- oder 3.7-Dimethyl-2.6-octadienyloxygruppe und wenigstens eine Hydroxygruppe aufweist, mit einer 3-Halogen-3-methyl-1-butyngruppe umsetzt, danach die 1.1-Dimethylpropargyloxygruppe in dem erhaltenen substituierten Chalcon zu/einer 1.1-Dimethylallyloxygruppe reduziert.
Die Verbindungen dieser Erfindung weisen eine ausgezeichnete preventive oder· heilende Wirkung auf die verschiedenen Arten von, experimentiellen gastrischen Ulkusarten bei Ratten auf. So beschleunigen die vorliegenden Verbindungen den Heilungsprozess der chronischen gastrischen Ulkusarten, die durch Injektion von Essigsäure provoziert werden (Essigsäure-Ulkus), inhibieren-Ulkusarten und Erosionen, die durch Ligation des Pylorus (Shay's-Ulkus) oder durch Belastungen von Tieren mittels Haft und Wassereintauchen (Stress-Ulkus) und sie inhibieren weiterhin Ulkusarten und Erosionen, die durch Verabfolgung von Aspirin hervorgerufen werden (Aspirin-Ulkus) Neben seiner allgemeinen pharmakologischen Wirksamkeit wurden keine ungünstigen Nebenwirkungen bisher auf das zentrale Nervensystem und autonome Nervensystem durch Verabfolgung
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der vorliegenden Verbindungen beobachtet.
Die Verbindungen dieser Erfindung sind sowohl wirksam bei akutem als auch chronischem gastrischem Ulkus, sie beschleunigen die erneute Bildung von verletzter gastrischer Schleimhaut, verhindern den gastrischen Ulkus am Auftreten oder an der Wiederkehr und weisen eine ausgezeichnete Heilungswirkung bei bereits vorliegendem gastrischem Ulkus auf. Weiterhin haben die vorliegenden Verbindungen eine schwach unterdrückende Wirksamkeit auf die Sekretion eines für den Ulkus aggressiven Faktors, wie beispielsweise von Salzsäure oder Pepsin, wobei sie jedoch keine solche Nebenwirkungen aufweisen, wie sie bei der Verabfolgung von anti-cholinergischen Arzneimitteln zu beobachten sind.
Es wird angenommen, daß in den vorliegenden Verbindungen die 3-Methyl-2-butenylgruppe hinsichtlich der Aktivität eine bedeutende Rolle in der mukosalen- Resistenz und Gewebeerneuerung spielt. Es weisen daher die Verbindungen dieser Erfindung als solche eine ausgezeichnete Aktivität gegen gastrische Ulkusarten auf, wobei sie jedoch, sofern erforderlich, zusammen mit irgendwelchen anderen Arzneimitteln verabfolgt werden können.
Die Toxizität der vorliegenden Verbindungen ist extrem gering und es wurden keine Todesfälle innerhalb von 96 Stunden bei Mäusen und Ratten nach Verabfolgung von 5 g/kg oral oder
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2 g/kg intraperitonal beobachtet. Es dürfen daher die Verbindungen mit Sicherheit lang dauernd ohne Nebenwirkungen verabfolgt werden.
Die Verbindungen der Erfindung können oral oder parenteral bei gastrischem oder duodenalem Ulkus, gastrischer Hyperacidität, chronischer Konstipation, chronischer Diarrhöe, Hypogastrien (hypo gastralgia) und irgendwelchen anderen gastrischen Erkrankungen verabfolgt werden. Die Dosis bei Menschen liegt bei 20 bis 150 mg/Körper.
Zu den besonders wertvollen Verbindungen unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gehören die nachfolgend beschriebenen Verbindungen, ohne den Erfindungsbereich dadurch einzuschränken.
Verbindung Nr.
Chemische Struktur und Name
Siedepunkt(Kp oder Schmelzpunkt (Schm).
1. H C-C=CHCH
CH,
Schm.95-96°C
.99-102
i3 isjp.yy- \\jcl \j -CH (0,08 Torr)
4-.4'-bis-(3-Methyl-2-butenyloxy)-chalcon
509820/1 184
-14-
CH 3 Sciim. 630C
.fs
H C-C=CHCH
Kp.108 - 110uC (0,1 Torr)
2.4l-bis-(3-Methyl-2-butenyloxy)-chalcon
CH3
CH
I 3
H2C-C=CHCH -3 ^
Kp#111 _ (0,1 Torr)
3.4'-bis-(3-Methyl-2-butenyloxy)-chalcon
4. H C-C=CHCH -
3 ^i
9H =C-
Schm.87-88,5
O-CH CH=C-CH Kp.
^ ά
(0,1 Torr)
OH
2' -Hydr oxy-4.4- · -bis- (3-methyl-2~but enyloxy ) -chalc on
CH3
0-CH0CH=C-CH
ι 2 3
H3C-C=CHCH2
Kp.110-1120C (0,1 Torr)
OH
2'-Hydroxy-2.4'-bis-(3-methyl-2-butenyloxy)-chalcon
-15-
509820/1184
-.15
CH,
H C-C=CHCH -O.
CH Kp. 117119
I 3 (0,09 Torr) O-CH CH=C-CH
CH3O
2'-Methoxy-zl-.4l-bis-(3-metliyl-2-'butenyloxy)-chalcon
HO.
7. H C-C=CHCH-
■ I 2
CH.
-0-CH2CH=C-CH
4' -Hydroxy-3 ' -(3-methyl-2-butenyl)-4—(3-methyl-2-butenyloxy)-chalcon
HO
8. H0C-C=CHCH
O-CH CH=C-CH Schm.167-
168,-5
OH
2'.4'-Dihydroxy-3'-(3-methyl-2-butenyl)-4-(3-methyl-2-butenyloxy)-chalcon
CH.
H C-C=CHC HO>
;h
O-CH CH=C-CH
,X
Schm.145-146°C
2' .4'-Dihydroxy-5l-(.3-motbyl-2-butenyl)-4-(3-niethyl-2-butenyloxy)-clialcon
-16-
6O9 820/11Ö4
CH
CH
H3CCOQ
H C-C=CHCH 3 Au
Kp.130-133 C
-O-CH CH=C-CH3 (0,08 Torr)
H3CCOO
2'.4!-Diacetoxy-2-methyl-3'-(3-methyl-2-butenyl)-4-(3-methyl-2-butenyloxy)-chalcon
CH
I 3 Schm.139,5-
CH.
11. H C-C=CHCH9-
CH CH=C-CH
3
OH
O,
14O,5UC
Kp.130-1320C (0,02 Torr)
4-Hydroxy-3-(3-methyl-2-butenyl)-4'-(3-methyl-2-butenyloxy)-chalcon
H C-C=CHCH 3 ^
.CH-CH=C-CH.
T 3 Schm.142-
CH3
OH
Kp,
(0,11 Torr)
2■.4-Dihydroxy-3-(3-methyl-2-butenyl)-4·-(3-methyl-2-butenyloxy)-chalcon
CH,
H-C-C=CHCH -
CH CH=C-CH Schm.91-92°C
2
OCH
OH
2'-Hydroxy-4-methoxy-3-(3-methyl-2-butenyl)-4'-(3-methyl-2-butenyloxy)-chalcon
-17-
5OJ9 820/1 18Λ
CH,
H C-C=CHCH
CH3
CH9CH=C-CH,
Kp.131-
, 1330C (0,09 Torr)
CH
2-Hydroxy-2'Λ-dimethoxy-3-(3-methyl-2-butenyl)-4'-(3-methyl-2-hutenyloxy)-chalcon
CH2
T3
CH3-C=CHCH
J Ci
OCH
. 129-131
OCOCH,
CH
4-Ac et oxy-2 ·,. 6' -dimethoxy-3- ( 3-methyl-2-tmt enyl) -4* · - ( 3-met]iyl-2-b-u.tenyloxy)-chalcoii
CH,
CH,
H-
-CH2-
-C=CHCH;
O— -CH CH=C-CH;
Schm.69-70°C Kp.114-1160C
4.4f^bis-(3.7-Mmethyl-2.6-octadienyloxy)-chalcon
χ ι3
H—HCH2-C=CHCH;
CH
Ο+ CH CH
Lt
Γ3 ■-
:=C-chJ—η
2J 2
Kp.119-i2i°C (0,1 Torr)
3'-Methyl-4.4t-bis-(3.7-<iimethyl-2.6-octadienyloxy)-chalcon
509820/1184
-18-
^
H CH=C-CH-
-H
p 35 (0,09 Torr)
OCH
4·-Hydroxy-4-methoxy-3'-(3-methyl-2-butenyl)-2-(3.7-dimethyl-2.6-octadienyloxy)-chalcon
CH
-,
PH-CH CH=C-CH2
-H
HO HL C-C=CHCH
CH3
Kp.131 -
133,50C (0,09 Torr)
OCH.
OCH
4·-Hydroxy-2·.4-dimethoxy-3'-(3-methyl-2-butenyl)-2-(3.7-dimetiiyl-2.6-octadienyloxy)-clialcon
H3CQ H C-C=CHCH^S
O—+C
CH
H CH=C-CH;
-H
Kp.122-125°C (0,08 Torr)
OCH,
OCH3
2'.4.4I-Trimethoxy-3l-(3-methyl-2-but.enyl)-2-(3.7-dimethyl-2.6-octadienyloxy)-chalcon
-19-
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Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne daß diese dadurch eingeschränkt; werden soll.
Beispiel 1 ' ·
Zu einer Suspension von 218mg~4-(3-Methyl-2-butenyloxy)-acetophenon (IV) und 200 mg 4~(3-Methyl~2-butenyloxy)-benzaldehyd (V) in 8 ml Äthanol gibt man 3 ml 50$ige Kaliumhydroxidlösung und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Nach Ansäuerung des Reaktionsgemische mit verdünnter Salzsäure wurde das Lösungsmittel verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde-mit jeweils 30 ml Äther dreimal extrahiert, die Äther-■ schicht-mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Äthers wurde der Rückstand unter· reduziertem Druck destilliert, wodurch man 333 mg '4-.4l-bis-(3-Methyl-2-butenyloxy)-chalcon (1), Siedepunkt 99 - 1020C (0,08 Torr) erhielt.
Beispiel 2 ·
Zu einem Gemisch von 5 g 4-.4-'-Dihydroxychalcon (VIII) in 80 ml Aceton und 6,5;g Kaliumcarbonat gab man unter Rühren 8,5 S 3-Methyl-2-butenylbromid (IX), wobei das Rühren 1 Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt wurde. Nach Filtrieren des Kaliumcarbonats wurde fast die gesamte Acetonmenge verdampft. Dem Rückstand wurde 300 ml Äther und weiterhin -dreimal jeweils 50 ml 1#ige Kaiiumcarbonatlösung beigemischt, um das nicht umgesetzte ^.^-'-Dihydroxychalcon in die 509 8 20/1 i 8 k -20-
Wasserschicht zu überführen. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Entfernen des Äthers wurde der erhaltene Rückstand mit einem Gemisch von Aceton und Methanol umkristallisiert, wodurch man 5,9 S 4-.4'-bis-(3-Methyl-2-butenyloxy)-chalcon (1), Schmelzpunkt 95 - 96°G, erhielt.
Beispiel 3
Eine? Lösung von 3 g Salicylaldehyd in 20 ml Aceton wurde 4,1 g Kaliumcarbonat und 4,9 g 3-Methyl-2-butenylbromid zugefügt, dann wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wodurch man 3,5 g 2-(3-Methyl-2-butenyloxy)-benzaldehyd (V) erhielt.
Zu einer Lösung von 3,3 g p-(3~Methyl-2-butenyloxy)-acetophenon (IV) und 3,0 g des erhaltenen 2-(3-Methyl-2-butenyloxy)-benzaldehyd (V) in 5 ml Äthanol gab man 30 ml 50^ige Kaliumhydroxidlösung und rührt dann das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Zugabe von 200 ml Wasser wurde das Reaktionsgemisch mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde unter reduziertem Druck destilliert, wodurch man 3,6 g 2.4l-bis-(3-Methyl-2-butenyloxy)-chalcon (2), Siedepunkt 108 - 110°0/0,1 Torr, Schmelzpunkt 63°C, erhielt.
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 3,3 g p-(3-Methyl-2-butenyloxy)-aceto-
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phenon (IV) und 3,0 g m-(3-Methyl-2-butenylOxy)-benzaldehyd (V) in 5 ml Äthanol gab man 30 ml 50#ige Kaliumhydroxidlösung und rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Zugabe von Wasser wurde das Reaktionsgemisch mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde unter reduziertem Druck destilliert, wodurch man 3,1 S 3.4-'-bis-(3-Methyl-2-butenyloxy)-chalcon (3), Siedepunkt 111 - 112°C/O,1 Torr, erhielt.
Beispiel 5
Zu einer Suspension von 260 mg 2-Hydroxy-zj— (3-methyl-2-butenyloxy)-acetophenon (IV) und 219 mg 4-(3-Methyl-2-butenyloxy)-benzaldehyd (V) in 8 ml Äthanol gab man 3 ml 5Q$ige Kaliumhydroxidlösung und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Nach Ansäuerung des Reaktionsgemischs mit Salzsäure wurde das Lösungsmittel verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde dreimals mit jeweils 30 ml Äther extrahiert, die Ätherschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Äthers wurde der Rückstand unter reduziertem Druck destilliert, wodurch man 390 mg 2'-Hydroxy-4.4-'-bis-(3-methyl-2-butenyloxy)-chalcon (4), Siedepunkt 109 - 114°C/0,1 Torr, erhielt.
Beispiel 6
Zu einem Gemisch von 5 g 2' .4-.4'-Trihydroxychalcon (VIII)
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in 80 ml Aceton und 6,6 g Kaliumcarbonat gab man 8,7 g .3-Methyl-2-butenylbromid (IX) unter Rühren tropfenweise zu und rührt dann das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur. ■ Nachdem das Kaliumcarbonat in dem Reaktionsgemisch abfiltriert war, wurde fast die gesamte Menge des Acetons verdampft. Zu dem erhaltenen Rückstand gab man JOO ml Äther und weiterhin dreimals jeweils 50 ml 1/^ige Kaliumhydroxidlösung, um das nicht umgesetzte 21 .^-.^-'-Trihydroxychalcon (VIII) in die Wasserschicht zu überführen. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und aufeinander folgend filtriert. Der Äther wurde abgedampft und der erhaltene Rückstand aus einem Aceton-Methanolgemisch umkristallisiert$ wodurch man 553 g 2t-Eydroxy-4.4l-bis-(3-methyl-2-butenyloxy)-chalcon (4-) , Schmelzpunkt 87 - 88,50C, erhielt.
Beispiel 7
Zu einem Gemisch von 5 S 2.2f .V-Trihydroxychalcon (VIII; in 50 ml Methanol und 10 g Natriumcarbonat gab man tropfenweise unter Rühren 14. g 3-Methyl-2-butenylchlorid (IX) , wonach das Gemisch 1 Stunde am Rückfluß gehalten wurde. Nach Abfiltrieren des Natriumcarbonats wurde das Methanol verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit Äther extrahielt, mit Wasser gewaschen und nacheinander mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde der Äther abgedampft und der Rückstand unter reduziertem Druck destilliert, wodurch
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man 4,7 g S'
chalcon (5), Siedepunkt 110 - 1120C (0,1 Torr), erhielt.
Beispiel 6
Zu einer Lösung von IJO mg 2-Methoxy-4-(3-methyl-2-butenyloxy)^acetophenon (IV) und 120 mg p-(3-Methyl-2-butenyloxy)-benzaldehyd (V) in 2 ml Äthanol gab man 3 ml einer 50^igen KaliumhydroxidlÖsung und rührt dann bei Raumtemperatur 1 Stunde. Nachdem das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure angesäuert war, wurde das Lösungsmittel verdampft. Der erhaltene -Rückstand wurde mit Äther extrahiert und die Ätherschicht mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat-getrocknet. Nach Entfernung des Äthers wurde der Rückstand unter reduziertem Druck destilliert, wodurch man 1JO mg 2'-Methoxy—i^-.4-l-bis-(3-methyl-2-butenyloxy)-(6), Siedepunkt 117 - 1190C (0,09 Torr), erhielt.
Beispiel 9
Zu einer Lösung von 418 mg 4-Hydroxy-3-(3-inethyl-2-butenyl)-acetophenon (IV) und 390 mg 4-(3-Methyl-2-butenyloxy)-benzäldehyd (V) in 2 ml Äthanol gab man 20 ml 50$ige KaliumhydroxidlÖsung und rührt dann das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur.: Nach Zugabe von Wasser wurde das Reaktionsgemisch auf p^2 mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der erhaltene Rückstand auf Silikagel mit einem Aceton-Hexangemisch in einer Kolonne chromatographiert, wodurch man
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310 mg farbloses Pulver, nämlich 4'-Hydroxy-3'-(3-aiethyl-2-butenyl)-4-(3-methyl-2-butenyloxy)-chalcon (7), Schmelzpunkt 145 - 1470C, erhielt.
Beispiel 10
Zu einer Lösung von 6,0 g p-(i.1-Dimethylallyloxy)-acetophenon und 6,1 g p-(3-Methyl-2-butenyloxy)-benzaldehyd in 25 ml Äthanol gab man 230 g 50#ige Kaliumhydroxidlösung und rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur. Das erhaltene Kondensat, 9,8 g 4'-(i.1-Dimethylallyloxy)-4-(3-methyl-2-butenyloxy)-chalcon (X1),löst man in 70 ml Diäthylanilin und rührt 4 Stunden bei 1400C unter einer Stickstoffatmosphäre.
Man erhält 8,8 g 4'-Hydroxy-3'-(3-methyl-2-butenyl)-4-(3-methyl-2-butenyloxy)-chalcon (7), Schmelzpunkt 145 - 147°C.
Beispiel 11
Zu einer Lösung von 5>8 g p-(i.1-Dimethylpropargyloxy)-acetophenon und 6,0 g p-(3-Methyl-2-butenyloxy)-benzaldehyd in 15 ml Äthanol gab man 200 g 5O#ige Kaliumhydroxidlösung und rührt bei Raumtemperatur. Das erhaltene Kondensat, 7,7 g 4'-(1.1-Dimethylpropargyloxy)-4-(3-methyl-2-butenyloxy)-chalcon, löst man in 75 ml Benzol und hydriert mit 1,5 g Lindlar-Katalysator, wodurch man 7,5 g 4'-(i.1-Dimethylallyloxy)-4-(3-methyl-2-butenyloxy)-chalcon (X1), Siedepunkt 125 - 126°C (0,1 Torr) erhielt. Dann löst man 7,4 g der gleichen Verbindung in 50.ml Diäthylanilin und rührt
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-5 Stunden bei 14-O0C unter einer Stickstoff atmosphäre. Das Umkristallisieren der erhaltenen Verbindung aus einem Aceton-Hexangemisch liefert 5,8 g 4'-Hydroxy-3'-(3-methyl-2-butenyl)-4-(3-methyl-2-butenyloxy)-chalcon (7), Schmelzpunkt 145 1470G. ■.■'.-■
Beispiel 12 ·
Zu einer Suspension von 440 mg 2.4-Dihydroxy-3-(3-niethyl-2-butenyl)-acetophenon (IV) und 380 mg p-(3-Methyl-2-butenyloxy)-benzaldehyd (V) in 2 ml Äthanol gab man 8 ml 40$ige Kaliumhydroxidlösung und rührt dann das Gemisch 72 Stunden bei Raumtemperatur. Nach der Zugabe von Wasser wurde das Reaktionsgemisch auf p^ 2 mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der erhaltene Rückstand auf Silikagel mit Benzol chromatographiert, wodurch man 95 mg gelbe Nadeln, nämlich 2'.4!-Dihydroxy-3'-(3-methyl-2-butenyl)-4-(3-methyl-2-butenyloxy)-chalcon (8), Schmelzpunkt 167 - 168,5°0, erhielt.
Beispiel 13-
Eine Lösung von 6,4 g 2-Hydroxy-4-(i.1-dimethylpropargyloxy)-acetophenon und 5,4 g p-(3-Methyl-2-butenyloxy)-benzaldehyd in 25 ml Äthanol gab man zu 234 g 50$iger Kaliumhydroxidlösung und rührt 8 Stunden bei Raumtemperatur. Das erhaltene Kondensat, 8,5 g 2'-Hydroxy-4-(3-methyl-2-butenyloxy)-4'-(i.1-dimethylpropargyloxy)-chalcon, löst man in
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85 ml Benzol und hydriert durch Zugabe von 1,7 g Lindlar-Katalysator, wodurch man 8,4 g 2I-Hydroxy-4'-(1.1-dimethylallyloxy)-4-(3-methyl-2-butenyloxy)-chalcon (X'), Siedepunkt 122 - 1240C (0,09 Torr), erhielt. Die erhaltene Verbindung in 8,3 g löst man in 60 ml Diäthylanilin und rührt 4 Stunden bei 1300C unter einer Stickstoffatmosphäre.
Nach Umkristallisieren der erhaltenen Verbindung aus einem Aceton-Hexangemisch erhält man 5*5 S 2'.4'-Dihydroxy-3'-(3-methyl-2-butenyl)-4-(3-methyl-2-butenyloxy)-chalcon (8), Schmelzpunkt 167 - 16S,5°C.
Beispiel 14
Einer Lösung von 7,3 g 21. 4'~Dihydroxy-4:-(3-methyl-2-butenyloxy)-chalcon und 3,5 g Kaliumcarbonat in 45 ml Dimethylformamid rührt man bei Raumtemperatur 3 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre, erhitzt dann auf 8O°C und gibt 5,7 g 3-Chlor-3-methyl-1-butyn tropfenweise unter Rühren zu. Das Rühren des Gemische wurde 7 Stunden bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Die erhaltenen 2,9 g 2'-Hydroxy-4-(3-methyl-2-butenyloxy)-4'-(1.1-dimethylpropargyloxy)-chalcon löst man in 40 ml Benzol und hydriert in Gegenwart von 0,3 g Lindlar-Katalysator, wodurch man 2,88 g 2'-Hydroxy-4'-(i.1-dimethylallyloxy)-4-(3-methyl-2-butenyloxy)-chalcon (X1) erhält. Die gesamte Menge dieser Verbindung löst man in 75 ml Diäthylanilin und rührt bei 130°c 5 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre, wodurch man 2,11 g 2'.4'-Di-
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hydro^-5!-(3-niet]37r-2-butenyl)-/l--(5-niethyl-2-buteiiyloxy)-chalcon (8), Schmelzpunkt 167 - 168,5°C, erhält.
Beispiel 15
Zu einer Suspension von 660 mg 2.4-Dihydroxy-i?-(3-methyl-2-butenyl)-acetophenon (TV) und 571 mg p-(3-Methyl-2-butenyloxy)-benzaldehyd (V) in 3 ml Äthanol gibt man 12 ml 40$>ige Kaliumhydroxidlösung und rührt dann das Gemisch 1 Stunde bei 600C. 'Es wurde das gleiche Verfahren wie im Beispiel durchgeführt, wodurch man 280 mg orangefarbene Nadeln aus 2'.4'-Dihydroxy-5'-(3-methyl-2-butenyl)-4-(3-methyl-2-butenyloxy)-chalcon (9), Schmelzpunkt 145 - 1460C, erhält.
Beispiel 16
Eine Lösung von 9,9 g 2.4-Diacetoxy-3-(3-methyl-2-butenyl)-acetophenon (IV) und 9,6 g 2-Methyl-4-(3-methyl-2-butenyloxy)—benzaldehyd (V) in 160 ml wasserfreiem Äthylacetat sättigt man mit Chlorwasserstoffgas bei O0C und rührt 12 Stunden bei der gleichen Temperatur. Dann wurde das Lösungsmittel auf dem Wasserbad abgedampft. Nach Kühlen wurde der erhaltene Rückstand in Äther gelöst und die Ätherlösung mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wurde der Äther durch Verdampfen entfernt. Mit dem erhaltenen Rückstand wurde eine Silikagelkolonne beschickt und das Produkt wurde mit einem Aceton-Hexangemisch eluiert, wodurch man 2,1 g 21.4'-Diacetoxy-2-methyl-
3'-(3-methyl-2-butenyl)-4-(3-methyl-2-butenyloxy)-chalcon . . -28-
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- 28 (10), Siedepunkt 130 - 133°C (0,08 Torr), erhielt.
Beispiel 17
Eine Suspension von I70 mg 4~(3-Methyl-2-butenyloxy)-acetophenon und 159 mg 4-(1.1-Dimethylpropargyloxy)-"benzaldehyd in 8 ml Äthanol mischt man mit 3 ml 50/^iger Kaliumhydroxidlösung und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Nachdem das Reaktionsgemisch mit Salzsäure angesäuert war, wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde dreimal mit jeweils 30 ml Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Äthers wurde der Rückstand unter reduziertem Druck destilliert, wodurch man 2JY] mg 4-(1.1-Dimethylpropargyloxy)—4-'-(3-methyl-2-butenyloxy)-chalcon, Siedepunkt 109 - 1130C (0,06 Torr), erhielt.
Zu einer Suspension von 240 mg der so erhaltenen Verbindung in 7 ml Benzol gab man 50 mg Lindlar-Katalysator und rührt das Gemisch 1 Stunde, um die Verbindung zu hydrieren. Nach dem Filtrieren des Reaktionsgemischs entfernt man das Benzol durch Verdampfen, wodurch man 4-(i.1-Dimethylallyloxy)-4l-(3-methyl-2-butenyloxy)-chalcon (X) erhält, dem man 10 ml Diäthylanilin zugibt. Das Gemisch rührt man 5 Stunden bei 120 - 1250C. Nach Kühlen gießt man das Reaktionsgemisch in eisgekühlte verdünnte Salzsäure, um saure Bedingungen zu schaffen und extrahiert mit Äther. Den Extrakt wäscht man nacheinander mit verdünnter Salzsäure, V/asser und ge-
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sättigten? Natriumchloridlösung und trocknet mit wasserfreiem Natriumsulfat. Man entfernt den Äther durch Verdampfen und destilliert den erhaltenen Rückstand unter reduziertem Druck, wodurch man 155 mg 4-Hydroxy-3-(3-niethyl-2-butenyl)-4l-(3-methyl-2-butenyloxy)-chalcon (11), Siedepunkt 130 - 1320C (0,02 Torr), Schmelzpunkt 139, 5 - 14-0,50C erhält. ■" .
Beispiel 16
Eine Lösung von' 6,2 g 2-Hydroxy-4-(3-methyl-2-butenyloxy)-acetophenon und 5,2 g p-(i.1-Dimethylallyloxy)-benzaldehyd in 25 ml -Äthanol mischt man mit 230 g 50#iger Kaliumhydroxidlösung und rührt 6 Stunden bei Raumtemperatur. Das erhaltene Kondensat, 8,8 g 2'-Eydroxy-4- (1.1-dimethylallyloxy)-4I-(3-methyl-2-butenyloxy)-chalcon (X), löst man in 60 ml Diäthylanilin und rührt M- Stunden bei 13O0G unter einer Stickstoff atmosphäre. Nach Umkristallisieren der erhaltenen Verbindung aus einem Aceton-Hexangemisch erhält man 7j1 g 2'.4-Dihydroxy-3-(3-methyl-2-butenyl)-4'-(3-methyl-2-butenyloxy)-chalcon (12), Schmelzpunkt 142 - 1430C, Siedepunkt 145 1470C (0,11 Torr).
Beispiel 19
Eine "Lösung von 3,1 g 2-Hydroxy-4-(3-methyl-2-butenyloxy)-acetophenon (IV) und 3,2 g 4-Methoxy-3-(3-methyl-2-butenyl)-benzaldehyd (V) in 6 ml Äthanol mischt man mit 30 ml 50%-iger Kaliümhydroxidlösung und rührt 3' Stunden bei Raumtem-
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peratur. Nach dem Ansäuern des Reaktionsgemischs mit verdünnter Salzsäure dampft man das Lösungsmittel ab. Den erhaltenen Rückstand extrahiert man mit Äther, wäscht die Ätherschicht mit V/asser und trocknet mit wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Entfernen des Äthers kristallisiert man den erhaltenen Rückstand aus einem Methanol-Acetongemisch um und erhält 4,7 g gelbe Nadeln von 2'-Hydroxy—4-methoxy-3-(3-methyl-2-butenyl)-4'-(3-methyl-2-butenyloxy)-chalcon (13), Schmelzpunkt 91 - 920C.
Beispiel 20
Eine Lösung von 3,2 g 2-Methoxy-4- (3-methyl-2-bütenyloxy)-acetophenon (IV) und 3^ g 2-Hydroxy^4-methoxy-3-(3-methyl-2-butenyl)-benzaldehyd (V) in 6 ml Äthanol gibt man zu 30 ml 50#iger Kaiiumhydroxidlösung und rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur. Man säuert das Reaktiongemisch mit verdünnter Salzsäure an und verdampft das Lösungsmittel. Den erhaltenen Rückstand extrahiert man mit Äther und wäscht die Ätherschicht mit Wasser und trocknet mit wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Entfernen des Äthers destilliert man den Rückstand unter reduziertem Druck, wodurch man 4,5 g 2-Hydroxy-2 ·. 4-dimethoxy-3- ( 3-methyl-2-butenyl) -4- · - (3-methyl-2-butenyloxy)-chalcon (14), Siedepunkt 131 - 133°C (0,09 Torr), erhält.
Beispiel 21
Einer Lösung von 7,6 g 2.6-Dimethoxy-4-(3-methyl-2-butenyl-
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oxy)-acetophenon (IV) und 7,0 g 4-Acetoxy-3-(3-methyl-2-butenyl)-benzaldehyd (V) in 140 ml wasserfreiem Äthylacetat gab man 40 ml 40^ige Schwefelsäurelösung zu und rührt 6 Stunden bei O0C. Nach Verdampfen des Lösungsmittels gibt man zu dem erhaltenen Rückstand Wasser und extrahiert mit Äther. Den.Extrakt wäscht man mit Wasser, trocknet mit wasserfreiem Natriumsulfat und dampft den Äther ab. Den erhaltenen -Huckstand destilliert man unter reduziertem Druck und erhält 1*9" S A-Acetoxy-2'.6'-dimethoxy-3-(3-methyl-2-butenyl)-4'-(3-methyl-2-butenyloxy)-chalcon (15), Siedepunkt 129 - 1310C (0,09 Torr).
Beispiel 22
Eine Lösung von 2,7 g p-(3-7-Dimethyl-2.6-octadienyloxy)- --acetophenon■■■ (IV) und 2,6 g p-(3«7-I)imethyl-2.6-octadienyl-.oxy)-benzaldehyd (V) in 10 ml Äthanol gibt man zu 30 ml 50/öiger Natriumhydroxidlösung und rührt 1 Stunde bei ^>00G. Nach Zugabe von kaltem V/asser säuert man das Reaktionsgemisch mit Salzsäure an und extrahiert mit Äther. Die Ätherschicht destilliert man unter reduziertem Druck und erhält 3,2-g 4.4l-bis-(3.7-Dimethyl-2.6-octadienyloxy)-chalcon (16), Siedepunkt 114 - 1160O (0,06 Torr), Schmelzpunkt 69- 700C.
Beispiel 23 .
Zu einem Gemisch von 3 g 4.4'-Dihydroxy-3'-methylchalcon (VIII) in 60 ml Aceton und 3,9 g Kaliumcarbonat gibt man
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15 S 3-7-Dimethyl-2.6-octadienylbromid (IX) tropfenweise unter Rühren zu und rührt dann v/eitere 3 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtriert das Reaktionsgemisch zur Entfernung das Natriumcarbonats und dampft Aceton ab. Den erhaltenen Rückstand extrahiert man mit Äther und wäscht die Ätherschicht mit Wasser und trocknet mit was serfreiem Natriumsulfat. Den Äther entfernt man durch Verdampfen und den erhaltenen Rückstand destilliert man unter reduzierten Druck, wodurch man 4,5 G 3'-Methyl^-.4l-bis-(3.7-dimethyl~2.6-octadienyloxy)-chalcon (17), Siedepunkt 119 - 121°C (0,1 Torr), erhält.
Beispiel 24-
Eine Lösung von 3,3 g 4'-Hydroxy-4-methoxy-2-(3.7~<3-imethyl-2.6-octadienyloxy)-chalcon und 555 S Kaiiumhydroxid in 23 ml Dimethylformamid gibt man tropfenweise zu 4,2 g 3-Brom-3-methyl-1-butyn unter Rühren und Erhitzen bei 800C und. rührt 7 Stunden bei der gleichen Temperatur. Die erhaltenen 1,7 g 4-Methoxy-2-(3.?-dimethyl-2.6-octadienyloxy)-4f-(1.1-dimethylpropargyloxy)-chalcon löst man in 25 ml Benzol und hydriert in Gegenwart von 0,2 g Lindlar-Katalysator, wodurch man 1,6 g 4-Methoxy-4'-(1.1-dimethylallyloxy)-2-(3.7-dimethyl-2.6-octadienyloxy)-chalcon (X1) erhält. Die gesamte Menge dieser Verbindung löst man in 45 ml Diäthylanilin und rührt 5 Stunden bei 1400C unter einer Stickstoffatmosphäre, wodurch man 1,3 g 4'-Hydroxy-4-methoxy-3'-(3-methyl-2-butenyl)-2-(3.7-dimethyl-2.6-octadienyloxy)-chalcon (18),
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- 33 ■Siedepunkt 133 - 135°C (0,09 Torr), erhält.
Beispiel 25
Eine Lösung von.6,1 g 2-Methoxy-4-(i.1-dimethylpropargyloxy)-acetophenon und 8,3 S 4-Methoxy-2-(3.7-dimethyl-2.6-octadienyloxy)-"benzaldehyd in 20 ml Äthanol gibt man zu
220 g 5Q#iger Kaiiumhydroxidlösung und rührt 1 Stunde bei 600C. Das erhaltene Kondensat, 9,2 g 2'.4-Dimethoxy-2-( 3.7-dimethyl-2.6-octadienyloxy)-4' -(1. i-dimethylpropargj'-loxy)-chalcon, "löst man in 100 ml Benzol und hydriert in
Gegenwart von 1,9 g Lindlar-Katalysator, wodurch man 9,1 g 2'.4-Dimethoxy-z^-l-(1.1-dimethylallyloxy)-2-(3·7-dimethyl-2.6-octadienyloxy)-chalcon (X1) erhält. Die gesamte Menge dieser Verbindung löst man in 65 ml Diäthylanilin und rührt 5 Stunden bei 1500C unter einer Stickstoffatmosphäre, wodurch man 5,1 g 4'-Hydroxy-2' .4-dirnethoxy-3'-(3-methyl-2-butenyl)-2-(3-7-dimethyl-2.6-octadienyloxy)-chalcon (19), Siedepunkt 131 - 133,5°C (0,09 Torr), erhält.
Beispiel 26
Eine Lösung von 3g 2.4-Dimethoxy-3-(3-methyl-2-butenyl)-acetophenon (IV) und 3,5 g zl~Methoxy-2-(3.7-dimethyl-2.6-octadienyloxy)-benzaldehyd (V) in 10 ml Methanol gibt man zu 40 ml 50$lger Kaiiumhydroxidlösung und rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur. Nach der Zugabe von Wasser säuert man das Reaktionsgemisch mit Salzsäure an und extrahiert mit
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Ätlier. Den Extrakt destilliert man unter reduziertem Druck unter Bildung von 3,7 g 21 .4.4l-Trimethoxy-3l-(3-inethyl-2-butenyl)-2-(3.7-dimethyl-2.6-octadienyloxy) -chalcon (20), Siedepunkt 122 - 1250G (0,08 Torr).
Beispiel I
Die akute Toxizität der Verbindungen wurde bei männlichen Hatten, Stamm Wyster, mit einen Gewicht von 130 bis 150 g und bei männlichen Mäusen, ddy-Stamm, mit einem Gewicht von 13 bis 15 S geprüft. Es wurden einzelne Dosen von 5. g/kg oral oder 2 g/kg intraperitonal bei Mäusen und Hatten verabfolgt. Die Tiere, die binnen 96 Stunden starben, wurden gezählt. Der Grad der akuten Toxizität wurde als Mortalitätsverhältnis (gestorbene Tiere χ 100 / verwendete Tiere) ausgedrückt. Das erhaltene Mortalitätsverhältnis für jede Verbindung war 0.
Beispiel II
Die Aktivität gegen gastrische Ulkusarten der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden mittels dem Takagi-Essigs äure-Ulkus verfahr en .(Japanese Journal of Pharmacology 19? 418 (197O)) untersucht.
Männliche Ratten, Donryu-Stamm, mit einem Gewicht von 230 bis 250 g wurden zur Untersuchung der Heilwirkung der vorliegenden Verbindungen bei chronischen gastrischen Ulkusformen verwendet, wobei diese Ulkusformen durch Injektion
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_ 35 von Essigsäure unter die Schleimhaut provoziert wurden.
[Tiere wurden unter Itheranesthesie laparotomiert und mit 0,01 ml 2OJoiger Essigsäure zwischen der Serosa und der Muskelschicht des Antrumpyloricum injiziert. Nach chirurgischer Behandlung wurde das Abdomen geschlossen und die Tiere normal gefüttert. Die zur Untersuchung vorgesehenen Arzneimittel wurden zweimal täglich 10 Tage lang vom zweiten Tag nach dem Eingriff verabfolgt und die Tiere wurden am elften Tag nach der Operation getötet, um den Heilungsprozess des Ulkus festzustellen. Jeder Magen wurde entfernt, mit 15^mI 1/öiger Formalinlösung gefüllt und etwa 10 Minuten in der gleichen Lösung belassen, um die äußere Schicht der Magenwandung entsprechend dem Brodie-Verfahren (Gastroenterology 38, 353 (1960)) zu fixieren.
Dann wurde der Magen entlang der größeren Curvatura aufgeschnitten und grob hinsichtlich Schaden untersucht. Der Bereich des gebildeten Ulkus wurde mittels eines Ulkusindex bezeichnet. . - ■
Unter Verwendung des Ulkusindex wurde das Heilungsverhältnis des Ulkus nach der folgenden Gleichung berechnet:
Heilungsverhältnis (#■) = 100 (C-S)/C,
wobei C der Ulkusindex der Kontrolle und S der Ulkusindex der Probe ist.
-36-509820/1184
In der Tabelle I ist das Heilungsverhältnis für jede Verbindung angegeben.
Beispiel III
Eine weitere Untersuchung der Wirksamkeit gegen gastrische Ulkusformen wurde nach dem Shay1s-Ulkusverfahren (Gastroenterology 5, ^3 (194-5)) durchgeführt.
Männliche Ratten des Donryu-Stamms mit einem Gewicht von 200 bis 230 g wurden zur Bestimmung der preventiven Wirkung der vorliegenden Erfindung bei dem sogenannten Shay's-Ulkus verwendet, der durch Ligation des Pylorus gebildet wurde. Vor der Operation ließ man die Tiere 48 Stunden hungern, wobei Wasser ad libitum zur Verfügung stand. Unter Atheranesthesie wurde die mittlere Ventrallinie des Tieres aufgeschnitten und der Pylorus ligiert. Dann wurde das Abdomen verschlossen und die unter Versuch stehenden Arzneimittel intraperitonal verabfolgt. 15 Stunden nach der Operation wurden die Tiere durch Äther getötet. Der Esophagus wurde ligiert und der Magen sorgfältig entfernt. Das Magensaftvolumen wurde gemessen und die Schäden bei dem Teil des Vormagens makroskopisch geprüft. Die Ulkus- und Erosionsflächen wurden gemessen und ihre Summe durch einen Ulkusindex bestimmt.
Unter Verwendung des Ulkusindex wurde das preventive Verhältnis bei Ulkus mittels der folgenden Gleichung errechnet
-37-
509820/1184
- 37 Preventives Verhältnis (#) = 100 (G-S)/0,
wobei.G der Ulkus ind-ex der Kontrolle und S der Ulkusindex der Probe ist.
In der Tabelle I wurden die erhaltenen Ulkusindexwerte für jede Verbindung zLisammen mit dem preventiven Verhältnis der Magensaftsekretion (Jo) zusammengefaßt, wobei das letztere in der gleichen V/eise wie das preventive Ulkusverhältnis errechnet wurde.·
Beispiel IV
Die Wirksamkeit gegen gastrische Ulkusformen der vorliegenden Verbindungen wurde mittels dem Takagi-Stressulkusverfahren (Japanese Journal of Pharmacology 18, 9 (1968)) geprüft:.
Männliche Ratten des Donryu-Stamms mit einem Gewicht von 260 bis 300 g wurden zur Ermittlung der preventiven Wirkung der vorliegenden Verbindung bei gastrischen Ulibusformen verwendet, wobei diese durch Haft und Wassereintauchen gebildet wurden.
Die Tiere wurden in dem "Stress"-Käfig immobilisiert und vertikal zu dem Xyphoid des Tieres 7 Stunden bei 230C in ein Wasserbad getaucht. Die unter Versuch stehenden Arzneimittel wurden 30 Minuten vor dem Versuch intraperitonal verabfolgt.
-38-
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Am Ende des Stresses wurden die Tiere aus dem Wasserbad entfernt, dem Stress-Käfig entnommen und durch einen Schlag getötet.' Der Magen wurde entfernt und mit 15 ml einer 1>5igen Formalinlösung' aufgepumpt und etwa 10 Hinuten in die gleiche Lösung eingetaucht, um die äußere Schicht der Magenwandung nach dem Brodie-Verfahren zu festigen. Dann wurde der Hagen entlang der größeren Curvatura aufgeschnitten und die Schaden makroskopisch geprüft. Die Ulkus- und Erosionsflächen wurden gemessen und ihre Summe durch den Ulkus index aus gedrückt.
Nach der in Beispiel III beschriebenen Gleichung wurde jeweils das preventive Verhältnis (%) errechnet und in Tabelle I angegeben.
Beispiel Y
Es wurde Aspirin, das als Arzneimittel oftmals gastrische Ulkusformen bewirkt,.ausgewählt, um die Aktivität gegen gastrische Ulkusformen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu untersuchen.
Männlichen Ratten des Donryu-Stamms mit einem Gewicht von 200 bis 300 g wurden zur Untersuchung der preventiven Wirkung von Aspirin-induzierten gastrischen Ulkusformen verwendet.
Den Tieren wurde jeweils 200 mg/kg Aspirin peroral dreimal in 2 Stunden-Intervallen verabfolgt. Die zur Untersuchung
-39-
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.vorges.ehenen Arzneimittel wurden peroral 30 Minuten vor der ersten Aspirinverwendung verabfolgt. Zwei Stunden nach der Endaspirinverwendung wurden die Tiere durch einen Schlag getötet und jeweils'der Magen entfernt und mit etwa 15 ml lijiger Formalinlösung gefüllt und in 1^ige F.ormalinlösung gegeben. 10 Minuten .später wurde der Magen entlang der pjrößeren: Curvatura aufgeschnitten und die Ulkus- und Erosionsflächen gemessen. Die Summe dieser beiden Flächen wurde als Ulkusindex bezeichnet und es wurde jeweils das preventive Verhältnis in % in der gleichen Weise wie im Beispiel Il beschrieben errechnet und in Tabelle I angegeben. - -
Tabelle I
öeilungsverhältnis von Essigsäure-Ulkus, preventives Verhältnis von Sh&y's-Ulkus, Stress-Ulkus, Aspirin-induziertem Ulkus und preventives Verhältnis der Magensaftsekretion im Falle des Shay's-Ulkus bei Ratten
-40-509820/1184
yer_ Dosis An- Hei- Preventives Verhältnis bei
bin- (mg/ zahl lungs- H en_ Sbay's- Stress- Aspirindung kg; a. yer- saft_ TJlkus ülkus ulkus
i\jo. Tie- hältre nis
tion b. Shay's-Ulkus
(Si)
6 29,1 83,7
50 10 75,0 30,9 59,0 89,5
20 10 55,1 21,8 44,8 69,5
10 10 44,4 25,5 ^0,6 75,9
50 7 25,5 94,1
30 7 95,1 60,3
100 6 51 ,1 30,9 95,4 83 ,6
50 10 27 π
, ( 		23,6 78,2 68 ,6
20 10 25,5 66,1 37 ,3
10 10 20,0 43,5
5 6 25,5 33,1
50 5 17,9 85,6 74,2
100 6 61 ,7 43,6 94,6 67 ,3
50 10 42 ,6 47,3 99,2 57 ,2
20 10 21,8 93,3 32 ,3
10 10 16,4 86,2
5 6 16,4 80,3
9 50 5 54,1 52,7 98,5 52,1
11 50 7 21,8 82,8
12 50 5 21,4 76,7
16 50
30		 7
7		 23,6 63,2
-Patentansprüche-
509820/1184 -41-

Claims (18)

Patentansprüche :
1. Chalconäther der allgemeinen Formel (I)
Z,
(D,
worin die Reste R^, Rp, R-, und R^, unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Hydroxy-, Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy- VlJ-O Acyl oxy gruppen sind und einer der Reste Z^, und Zp Grup pen der Formel (II)
CH2-CH=G-GH2 ·
(n=1,2)
(II),
der andere der Reste Z^ und Z2 Gruppen der Formel (II) und/ oder (III)
(III)
-CH0-CH=C-CH-
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, da-durch gekennzeichnet, daß geder der Reste Z. und Z2
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-42-
eine 3-Ilfethyl-2-butenyloxygruppe und jeder der Reste R^, Rp, R7, und R^ ein Wasserstoffatom ist.
3· Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß jeder der Reste Zy, und Zp eine 3~Methyl-2-butenyloxygruppe, R^ eine Hydroxygruppe und jeder der Reste R,,, Rp und R^ ein Wasserstoffatom ist.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß jeder der Reste Zx, und Z-eine 3-Methyl-2-butenyloxygruppe, R^ eine Methoxygruppe und jeder der Reste R^, Rp und R1. ein Wasserstoff atom ist.
5- Verbindung gemäß Anspruch 1, dad u roh gekennzeichnet , daß Zy. eine 3-Methyl-2-butenyloxygruppe, Zp eine 3-Methyl-2-butenylgruppe, R^ eine Hydroxygruppe und jeder der Reste R^, Rp und R^ ein V/asserstoffatom ist.
6. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichne.t , daß Zy, eine 3-Methyl-2-butenyloxygruppe, Z eine 3-Methyl-2-butenylgruppe, jeder der Reste
2
R7, und R. eine Hydroxygruppe und jeder der Reste Ry, und Rp
ein Wasserstoffatom ist.
7. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch ge-
-4-3-509820/1184
lc e η η ζ e i c h η e t , daß Z1 eine 3-Methyl-2-butenyloxygruppe, Z2 eine 3-Methyl-2-butenylgruppe, R^ eine Methylgruppe, jeder der Reste R^ und R^ eine Acetoxygruppe und R2 ein Wasserstoffatom ist.
8. Verbindung gemäß Anspruch 1, da.durch g e - Iz e η η ζ e ic h η e. t , daß Z1 eine 3-Methyl-2-butenyl-
gruppe,..Zp- eine 3-Methyl-2-butenyloxygruppe, R^ eine Hydroxygruppe und jeder der Reste R2, R^ und R^. ein Wasserstoffatom · ist. '■..""-"
9· Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gek e η η ζ e Lehnet , daß Z. eine 3-Methyl-2-butenylgruppe, Zp eine 3-iviiethyl-2-butenyloxygruppe, jeder der Reste R^ und R^ eine Hydroxygruppe und jeder der Reste Rp und R^. ein Wasserstoffatom ist.
10. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch ge-
3c en η ζ ei c h η e t , daß Z^ eine 3 -Methyl -2-butenyl gruppe, Z2" eine 3-Methyl-2-butenyloxygruppe, R. eine Methoxygruppe,„R7 eine Hydroxygruppe und jeder der Reste R2 und R^ ein Wasserstoffatom ist.
11. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch ge-Vk e η η ζ e i c h η e t , daß Z1 eine 3-Methyl-2-butenylgruppe, Z2 eine 3-Methyl-2-butenyloxygruppe, jeder der Reste
-44-
509820/1184
Rx. und R^ eine Methoxygruppe, Ep eine Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom ist.
12. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß Zy, eine 3-Methyl-2-butenylgruppe, Z2 eine 3-Methyl-2-butenyloxygruppe, R^ eine Acetoxygruppe, jeder der Reste R^ und R1. eine Methoxygruppe und Rp ein Wasserstoffatom ist.
13· Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß jeder der Reste Z^ und Z2 eine 3-7-Dimethyl-2.6-octadienyloxygruppe und jeder der Reste R., R2, R7, und R^ ein Wasserstoff atom ist.
14. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch g e kennz eichnet , daß jeder der Reste Z. und Z2 eine 3-7-Dimethyl-2.6-octadienyloxygruppe, j? eine Methyl— gruppe und jeder der Reste R., R2 und R^_ ein Wasserstoffatom ist.
15. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z^ eine 3.7-Dimethyl-2.6-octadienyloxygruppe, Z2 eine 3-Methyl-2-butenylgruppe, R. eine Methoxygruppe, R^ eine Hydroxygruppe und jeder der Reste R2 und R^ ein Wasserstoffatom ist.
16. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch ge-
-4-5-509820/1 18 4
kennzeichnet , daß Z. eine .3-7-Dimethyl.-2.6-octadienyloxygruppe, Z2 eine 3-Methyl-2-butenylgruppe, jeder 'der Reste R. und R, eine Methoxygruppe, R^ eine Hydroxygruppe und Rp ein Wasserstoffatom ist.
17. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß Zy, eine 3-7-Dimethyl-2.6-octadienyloxygruppe, Z2 eine 3-Methyl-2-butenylgruppe, jeder der Reste R^,, R-, und R. eine Methoxy gruppe und Rp ein Wasserstoff atom ist.
18. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17. - " "
19· Verfahren zur Herstellung von Chalconäthern gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet , daß man ein substituiertes Acetophenon unter alkalischen oder sauren Bedingungen mit einem substituierten Benzaldehyd kondensiert und das Kondensationsprodukt anschließend gegebenenfalls einer thermischen Umlagerung unterwirft oder das mindestens eine Hydroxygruppe aufweisende Chalcon mit Alkenylhalogenid veräthert.
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4038415A (en) * 1975-08-07 1977-07-26 Nelson Research & Development Company Prostaglandin dehydrogenase inhibiting agents
JPS5297950A (en) * 1976-02-13 1977-08-17 Taisho Pharmaceut Co Ltd Chalconeether derivatives
US4190671A (en) * 1977-03-17 1980-02-26 Biorex Laboratories Limited Chalcone derivatives
US4279930A (en) * 1978-10-10 1981-07-21 The Upjohn Company Process for treating inflammation
NZ192641A (en) * 1979-01-26 1984-10-19 Hoffmann La Roche Substituted acetophenones and pharmaceutical compositions
US4229378A (en) * 1979-05-14 1980-10-21 Hooker Chemicals & Plastics Corp. Process for the production of 1-phenyl-3-(3-trifluoromethylphenyl)-2-propanone
DE3015359A1 (de) * 1980-04-22 1981-10-29 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von 1-(4-hydroxy-phenyl)-butan-3-on sowie neue zwischenprodukte dieses verfahrens
JPS62207212A (ja) * 1986-03-08 1987-09-11 Nippon Haipotsukusu:Kk 抗アレルギ−剤
US4898890A (en) * 1986-06-21 1990-02-06 Dainippon Ink And Chemicals, Inc. Medicines for use in the therapy and prevention of kidney and liver diseases
KR890700117A (ko) * 1986-12-12 1989-03-02 쓰무라 아끼라 유효성분으로서 칼콘 유도체를 함유하는 항 궤양제 및 신규의 칼콘 유도체
US5234951A (en) * 1986-12-12 1993-08-10 Tsumura Juntendo, Inc. Anti-ulcer agent comprising chalcone derivative
JP2708126B2 (ja) * 1987-08-25 1998-02-04 日清製粉株式会社 イソプレノイド誘導体とそれを含有する抗潰瘍剤
DE4106661A1 (de) * 1991-03-02 1992-09-03 Basf Ag 2-methylbenzaldehyddialkylacetale
CA2131024A1 (en) * 1992-03-06 1993-09-16 Arsalan Kharazmi Treatment and prophylaxis of diseases caused by parasites, or bacteria
DK99993D0 (da) * 1993-09-03 1993-09-03 Statens Seruminstitut Treatment and prophylaxis of diseases caused by parasites or bacteria
IT1271301B (it) * 1994-12-20 1997-05-27 Indena Spa Calconi naturali e sintetici e loro esteri ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno e formulazioni che li contengono
JP4363703B2 (ja) 1998-10-20 2009-11-11 日東電工株式会社 造水方法
FR2841784B1 (fr) 2002-07-08 2007-03-02 Composition a base de derives de 1,3-diphenylprop-2en-1-one substitues, preparation et utilisations
FR2841900B1 (fr) * 2002-07-08 2007-03-02 Genfit S A Nouveaux derives de 1,3-diphenylprop-2-en-1-one substitues, preparation et utilisations
CN101838191A (zh) * 2010-05-28 2010-09-22 李继贞 一种甘草查尔酮e的合成方法
CN104844557B (zh) * 2014-02-18 2017-03-15 天津药物研究院有限公司 一种索法酮已知杂质的制备方法
PL232664B1 (pl) * 2017-07-31 2019-07-31 Univ Przyrodniczy We Wroclawiu 2’-hydroksy-4-butylochalkon i sposób otrzymywania 2’-hydroksy- 4-butylochalkonu.
PL232668B1 (pl) * 2017-07-31 2019-07-31 Univ Przyrodniczy We Wroclawiu 2’-Amino-4-karboksychalkon i sposób otrzymywania 2’-amino- -4-karboksychalkonu.
PL232666B1 (pl) * 2017-07-31 2019-07-31 Univ Przyrodniczy We Wroclawiu 2’-hydroksy-4-propylochalkon i sposób otrzymywania 2’-hydroksy- 4-propylochalkonu.
PL232667B1 (pl) * 2017-07-31 2019-07-31 Univ Przyrodniczy We Wroclawiu 3’-Amino-4-karboksychalkon i sposób otrzymywania 3’-amino- -4-karboksychalkonu

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chemical Abstracts, 80, 1974, 132 959f *
Wagner, R.B. - Zook, H.D.: Synthetic Organic Chemistry, London 1953, S. 50-51 *

Also Published As

Publication number Publication date
US3928421A (en) 1975-12-23
FR2248829B1 (de) 1978-07-28
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HU172546B (hu) 1978-09-28
CH593224A5 (de) 1977-11-30
DK337474A (de) 1975-06-23
CA1044251A (en) 1978-12-12
AR205129A1 (es) 1976-04-05
NL7408451A (nl) 1975-05-02
FR2248829A1 (de) 1975-05-23
SE7408248L (de) 1975-05-02

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