DE2164637A1 - Phenoxyalkylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents
Phenoxyalkylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre VerwendungInfo
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Description
PATENTANWÄLTE
DR.~l NG. VON J'·?EISLEß DR.-1NGSCHCf N WALD 2164637
DR.-ING. TH. MEYER* DR. FUGS DIPL-CIIEM. ALEK VON ICRCISLER
DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-1NG. KLÖPSCH DIPL.-ING.JSELTING
5 KÖLN 1, DEICHMANNHAUS
Köln, den 20o12o1971
Kl /Ax
Laboratoires Laroche Navarron,
6j$, Rue Chaptal, 92 Levallois (Frankreich).
Phenoxyalkylamine, Verfahren zu Ihrer Herstellung und
Die Erfindung' betrifft neue Phenoxyalkylamine, Verfahren
zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Medikamenten.,
insbesondere in der Humanmedizin.
Bekannt ist bereits ein insbesondere als Mittel zur Erweiterung der Herzkranzgefäße (Koronararterien) und
Antispasmodikum geeignetes Medikament, das als Wirkstoff ein Phenoxyalkylamin der Fprrnel
COH,
R2 R
-,0-CH2-CH- (CH2 )n->?H - CH - CH5
-,0-CH2-CH- (CH2 )n->?H - CH - CH5
worin η für 0 oder 1 steht, R ein Wasserstoffatom oder
eine Hydroxylgruppe ist, R1 für einen Alkylrest und R2
für ein V/asaerstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder einen
Alkylreot steht, wobei R2 eine Hydroxylgruppe ist, wenn
η den Wert 0 hat, oder ein Produkt der Hydrierung der Ketongruppe COR1 dieses Phenoxyulkylamins zu einer Alkoholgruppe
CIJOIlR1 enthält.
209829/1188
Die vasodilatatorischen und spasmolytischen Eigenschaften
dieser bekannten Phenoxyalky!amine erwiesen sich als überaus
beraei"kenswert.
Es wurden nun neue Phenoxyalkylamine gefanden, die in
bezug auf die vasodila^tatorischen und spasmolytisehen
Eigenschaften den in dieser Hinsicht bereits außergewöhnlichen bekannten Phenoxyalkylarainen überlesen- sind
und darüber hinaus einen noch besseren therapeutischen Koeffizienten aufweisen. Es wurden Phenoxyalkylamine hergestellt,
die erst bei Dosen oberhalb von 500 rag toxisch
sind und zuweilen 1500 mg unter den gleichen Versuchsbedingungen wie bei den bekannten Phe.noxyalkyianiineη" erreichen»
Die neuen Phenoxyalkylamine gemäß der Erfindung haben die Formel
R- CH -yj
(CH2)n-NH-OH - CH, .. .
in der η den Wert O oder 1 hat, R ein Wasserstoffatom oder
eine Hydroxylgruppe, R„ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe
oder Alkyl rest ist, wobei Rp keine Hydroxylgruppe
ist, wenn η den Wert 0 hat, und A für eine Gruppe der Por-
rael - C - R, oder j steht, worin R1 ein Wasser-
.ο γ ]
OH
stoffatom, ein Cycloalkyl rest oder ein Arylrest ist.
stoffatom, ein Cycloalkyl rest oder ein Arylrest ist.
In der vorstehenden Definition sind die Alkylreste vorteilhaft niedere Alkylreste mit insbesondere 1 bis 12
C-Atomen und besser mit 1 bis 6"C-Atomen.
•BAD ORIGINAL
209829/1188
-ζ.
J ·
Wenn R, ein Arylrest ist, steht dieser Rest vorteilhaft
für einen Phenyl rest, während als Cycloalkyl rest der
Cyclohexyl rest bevorzugt wird.
Die Phenoxyalkylamine gemäß der Erfindung können auch
in Form ihrer Additionssalze. mit anorganischen oder organischen Säuren, insbesondere in Form ihrer Hydrohalogenide,
insbesondere der Hydrochloride und Hydrobromide, Nitrate, Sulfate, Methansulfonate, Lactate, Citrate,
Maleate, Tartrate, Acetyl salicyl ate, Acetate, Oxalate
usw. vorliegen. Diese Salze können durch Umsetzung der
Verbindungen (I) in Form der freien Base mit stöchiornetrisch äquivalenten Mengen der gewählten Säure oder
Säuren leicht hergestellt werden.
Die Formel (I) umfasst immer wenigstens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Die Erfindung umfaßt natürlich auch die
optisch aktiven Formen und die Racemate der Phenoxyalkylamine der Formel (I).
Zur Herstellung dieser Phenoxyalkylamine kondensiert man - mit anschließender Hydrierung des erhaltenen Kondensationsprodukts,
wenn dieses eine Doppelbindung an der Kette enthält - ein Amin der Formel
CH3 R
H2N - CH - CH -(/ V) (II )
H2N - CH - CH -(/ V) (II )
in der R die oben genannte Bedeutung hat^ mit einem
phenoxylierten Zwischenprodukt der Formel
(in)
CH2 - Z
2 0 a 8 ι 9 / 11 8 8
in der A die oben genannte Bedeutung hat und Z für eine Gruppe der Forme] - CH - (CH0) - X ,
I 2
n
R2
in der X ein Halogenatom und Rp ein Wasserstoff atom oder
ein Alkylrest ist, für eine Gruppe der Formel'
CH- CH2 oder - C - R3 1
steht, worin Rg ein Alkylrest ist, und η die oben genannte
Bedeutung hat, und reduziert dann gegebenenfalls w das erhaltene Produkt.
Die letzte Stufe der Reduktion ermöglicht die Umwandlung
der ketonischen Phenoxya]ky]amine (A= -C -Rt) in die
Ho
alkoholischen Phenoxya]kylamine ( A= -C-R,), falls dies
gewünscht wird. OH
Die Phenoxya]ky]amine (I), in denen Rp ein Wasserstoffatom
ist, werden aus den Verbindungen (ill) erhalten, in denen Z eine Gruppe der Formel -CH2-(CH2)n-X ist.
Die Phenoxya]ky]amine (I), in denen Rp ein Alkylrest ist,
^ werden aus den Verbindungen (III) erhalten, in denen Z für einen Rest der Formel -CH-(CHg)n-X , in der R2 ein
R2
Alkylrest ist, oder für einen Rest der Formel -C-RÖ
it ^ steht, wobei es im letzteren Fall zweckmäßig 0
ist, die an der Kette gebildete Doppelbindung in ge- ο
eigneter Weise zu reduzieren.
Wenn der Rest Z eine Gruppe der Formel - CH - CH0 ist,
führt die Kondensationsreaktion zu PhenoxyaIkylaminen,
die an ihrer Kette hydroxy]lerL sind.
2 0 9 8 2 9/ M88
Es ist im allgemeinen vorteilhaft, die Kondensation durch
Erhitzen am Rückflußkühler in einem Alkohol als Lösungsmittel, z.B. in Äthanol, in Gegenwart von Triäthylamin
oder anderer basischer Mittel durchzuführen. Wenn das Zwischenprodukt (III) eine Ketonfunktion an der Seitenkette
enthält, wird vorzugsweise ein aromatisches Lösungsmittel verwendet und das während der Kondensation gebildete
V/asser entfernt« Im letzteren Pail kann anschliessend
die an der Kette gebildete Doppelbindung durch eine milde Reduktion, z.B. durch eine katal.ytische Reduktion
in Gegenwart von Palladiumkohle gesättigt werden, wobei·
die Verbindungen der Formel (I) erhalten werden, in der A ketonisch ist.
Ohne Rücksicht darauf, ob diese Ketonverbindungen direkt
durch Kondensation oder durch Kondensation mit anschliessender Reduktion in der oben beschriebenen Weise erhalten
werden, können sie katalytisch, insbesondere in Gegenwart von Platinoxyd oder anderen metallischen Katalysatoren
oder besser mit Ulfe von Metall borhydride z.B. Natrium- oder Kai iuinborhydrid, in einem Alkohol als Lösungsmittel,
z.B. in Methanol, zu ihren alkoholischen Homologen H reduziert werden*
(A= - c - R3 ;
OH
Wenn die an der Kette ungesättigten Kondensationsprodukte mit einem Borhydrid reduziert werden, erfolgt nicht nur
eine Reduktion der Doppelbindung, sondern auch der zu A gehörenden Ketonfunktion, so daß direkt die alkoholischen
Pherioxyalkyl amine erhalten werden.
209829/1 188
Die Zwischenprodukte (III) können durch Umsetzung einer Phenolverbindung der Formel
(IV)
in der A die oben genannte Bedeutung hat, mit einer halogenierten Verbindung der Forme] Y - CHp - Z (V),
in der Y ein Halogenatom ist und Z die oben genannte Bedeutung hat, hergesteint. Diese Reaktion wird vorzugsweise
am RUckflußküh]er in Wasser in Gegenwart einer stöchiometrischen
Menge eines Metal]hydroxyds, insbesondere Natriumhydroxyd, das die freigewordene Halogenwasserstöffsäure
bindet, durchgeführt.
Beispie] 1
4' -/2-(a-Methylphenyl äthylamino)äthoxy_J7-cyclohexanphenon
A= COR1 = -CO-C6H33; R = R2 = Hj η = 0.
a) Zunächst wird 4'-(2-Bromäthoxy)Gyclohexanphenon hergeste]]t.
0,5 Mol p-Hydroxycyclohexanphenoii werden in 700 ml
Wasser gelöst, das 0,5 Mo] Natriumhydroxyd enthalt. Die Lösung wird am RUckflußkühler erhitzt, wobei 0,6 Mol 1,2-Dibromäthan
zugesetzt werden. Nachdem man 48 Stunden am RUckflußkühler erhitzt hat, läßt man Abkühlen. Man extrahiert mit Kthyläther^und wäscht mit verdünntem Natriumhydroxyd
und dann mit Wasser. Die A'therphase uird getrocknet
und eingeengt und der Rückstand destilliert: Siedepunkt 202 bis 2O6°C/O,5 mmHg. Schmelzpunkt^ bis 60°C.
Ausbeute 60%.
In der vorstehend beschriebenen· Weise wird s'-^
oxy)cyc]ohexanphenon hergestellt: Siedepunkt 190 bis 3 95 0/
0,5 mmllg. Ausbeute 25$.
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b) Eine Lösung von ] Mo] α-Methyl pheny]äthylamin, 1 Mo]
4'-(2-Bromäthoxy)-cyc]ohexanphenon und 3 Mol Triäthylamin
in 600 m] Äthanol wird am Rückflußkühler erhitzt. Das Lösungsmitte]
wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in einem organischen Lösungsmitte] (Äthyläther
oder Äthylacetat) gejöst. Unter gutem Rühren wird
eine 10$ige Salzsäurelösung zugesetzt. Die Kristalle werden
abgenutscht und dann aus Äthanol umkristallisiert. Hierbei
wird in einer Ausbeute von 75$ das Hydrochlorid von 4'-/2-{cc-Methyl
phenyl äthyl amino )äthoxy_7cyclohexanphenon vom
Schmelzpunkt 177 bis 179°C erhalten.
Mit dem o-Derivat wird in der gleichen Weise gearbeitet,
wobei 2'-/^-(a-Methylpheny]äthy]amino)äthoxy_7cyclohexanphenon
vom Schmelzpunkt l60 bis l62°C in einer Ausbeute von erhalten wird.
A- -CO-C6H113; R= OHj R2= H; η = O "
4'~/2-(ß-Hydroxy-α-methy!phenyläthylamino)äthoxy_7cycIohexanphenon
und sein Hydrochlorid werden in der oben beschriebenen Weise hergestellt, wobei jedoch ß-Hydroxy-amethy]phenyläthylamin
anstelle von α-Methylphenyläthylamin
verwendet wird. Die Ausbeute beträgt 70$. D^s Hydrochlorid
schmilzt bei 170 bis 172°C.
1'-/D-Cyclohexyl-]-hydroxy)methy]_7~4'-/2-(α-methylphenyl äthylamino)äthoxy_7benzol
und sein Hydrochlorid. A= -CH-C6H-J1; R= R2= H; η = 0
OH
OH
0,12 Mol Kaliumborhydrid werden vorsichtig zu einer Lösung
von 0, ] Mol 4' ~/ß-(α-Methyl phony] ätby]amino)ä.thoxy_7cyc] o>hexanphenon
in 150 ml 90$iß<?ro Methanol bei einer Temperatur
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ß ORIGINAL
unter O0C gegeben. Nach 15 Stunden wird das Methanol bei
20 bis 300C unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand
wird in.Wasser und Äther aufgenommen. Die organische Phase wird mit V/asser gut gewaschen. Die getrocknete Ätherphase
wird eingedampft. Der Rückstand wird in üblicher Weise in das Hydrochlorid umgewandelt. Die weißen Kristalle
werden in einem Alkohol-Äther-Gemisch umkristallisiert.
Schmelzpunkt 174 bis 175°C. Ausbeute 90$.
i|' _/2-(α-Methy!phenylethylamino)äthoxy_7benzophenon
A= COR1 = CO-C6H5; R = R2 = H; η = 0.
a) Zunächst wird 4'-(2-Bromäthoxy)-benzophenon aus p-Hydroxybenzophenon
und 1,2-Dibromäthan auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise hergestellt.
Siedepunkt I85 bis 190°c/ 0,5 mmHg. Schmelzpunkt 520C.
b) Eine Lösung von 1 Mol α-Methy!phenyläthylamin, 1 Mol
4'-(2-Bromäthoxy)benzophenon und J5 Mol Triäthylamin in
600 ml Äthanol wird 48 Stunden am Rückfluß erhitzt. Durch
die in Beispiel 1 beschriebene Aufarbeitung wird das Hydro-
* chlorid von 4'-/2-(a-Methylphenyl äthy]amino)äthoxy_7benzophenon
(68$) erhalten. Schmelzpunkt 174 bis 1760C.
1' -/cx-Hydroxy-benzy]_7-4' -/2- (a-methyl phenyl äthy] amino)äthoxj7benzol
und sein Hydrochlorid.
A= CH - R3= -CH - C6H5; R = R2= H; η = 0
OH OH
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4' -/2- (α-Methy] pheny] äthy] amino) äthoxy_7benzophenon wird
in üblicher Weise mit Kai iumborhy'drid reduziert. Nach der
Aufarbeitung auf die in Beispie] ] beschriebene V/eise wird das Hydrochlorid von ] ' -/cT-Hydroxybenzyl_J7-4f -/2-(a-methylphenyl
äthy] amino )äthoxy_7t»enzo] (92$) erhalten. Schmelzpunkt
165 bis 168°C.
4' -/2-Hydroxy-3 (α -methy] phenylethyl amino) propoxyJTcyc Io hexanphenon
A= CO-C6H33; η = 1; R2=* OHj
R=H
Zunächst wird das 4'-(2,;5-Epoxypropoxy)-Gyclohexanphenan
hergestellt. Zu diesem Zweck wird 0,1 Mo] p-Hydroxycyelobexanphenon
in 0,1 Mol 5#igem Natriumhydroxyd gelöst. Der Lösung werden unter Rühren in einer Stunde 0,11 Mo] 1-Chlor-2,3-epoxypropan
zugesetzt. Nach 24 Stunden werden die gebildeten Kristalle abgenutscht, mit Wasser gewaschen und
getrocknet. Der Rückstand wird destilliert. Siedepunkt: 180 bis ]86°C/O,5. mmHg. Ausbeute 70$. Anschließend werden
0,1 Mol α-Methyl phenyl äthy] amin, 0,1 Mol 4-(2,3i-Epoxypropoxy)cyclohexanonphenon
in 100 ml 90$igem Alkohol 24 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter
vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Ä'thyläthcr
aufgenommen. Nach Zusatz von 5$iger Salzsäure und
gutem Rühren scheidet sich das Hydrochlorld von 4'-/2-Hydroxy-5-(a-methylpheny]äthy]amino)propoxy_7cyc1ohexanphenon
ab, das aus Äthanol umkristallisiert wird. Schmelzpunkt 174 bin 177°C,
Die Ketonfunktion des in Beispiel 6 beschriebenen Produkts wird mit Borhydrid unter den üblichen Bedingungen reduziert.
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- IQ r·
Hierbei wird das Hydrochlorid von
hydroxy) methyl_7-4' -^2-hydroxy-3~ (α^methylphenyläthylamino)~
propoxy_7benzo] vom Schmelzpunkt 330 bis 1560G erhalten.
Beispie] 8
4' -/2'- (a-Methyl phenyl äthy] amino) propoxyjuyc] Qhexanph.enan
A= GO-C6H-J-,; R2- CH5; η = 0; R * H · .
0,] Mo] p-Hydraxycyclohexanphenon und 0,1 Hol Natriumhydroxyd
werden in ]00 ml 8o^igem Alkohol gelöst. Dieser Lösung werden 0,12 Mo] Chloraoeton zugetropft. Nach 7-stündigem
Erhitzen am Rückflußkühler wird unter vermindertem
Druck eingedampft. Nach Extraktion mit Äther wird mit Seigern
Natriumhydroxyd und dann mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wird destilliert. Siedepunkt: 182 bis ]87°C/O,5 mmHg. Ausbeute
Anschließend wird eine Lösi~\g von 0,02 Mol 4'-(2-0xopropoxy)
cyclohexanphenon und 0,02 Mo] a-Methylphenyläthylarnin in
Benzol erhitzt. Das gebildete Wasser wird mit einem Dean-Stark-Abscheider
entfernt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Gegenwart
von 5#iger Palladiumkohle in alkohol iseher Lösung bei
Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 2 kg/cm
abgedampft. Nach dem Abdampfen des Alkohols wirö eier Rückstand
in Äther aufgenommen und mit Wasser gut gewaschen,
Die Ätherphase wird getrocknet und dann eingeengt. Anschließend
wird das Hydrochlorid hergestellt. Schmelzpunkt
13Ö bis °
1' -PIydroxymethyl-4 t-^2-(oCrmethylphenyläthylamino)äthQxy^7ben2ol
A= -CH2OH; R2 « R = H; η » 0.
' 20 9 829/1188
Zunächst wird das K'-(2-Bromäthoxy)-l'-hydroxymethylbenzo.l
aus l'-Hydroxymethyl-4!-phenol und 1,2-Dibromäthan auf die in
Beispiel i beschriebene Weise hergestellt. Dieses Bromderivat wird dann mit a-Methylphenyläthylamin kondensiert.
Hierbei wird, das Hydrochlorid von 1'-Hydroxymethy1-k'- '
/2-(a-methylphenyläthylamino)äthoxy_7benzol in einer Ausbeute
von 50$ erhalten. Schmelzpunkt 1^6 bis
Nachstehend werden die Ergebnisse von toxikologischen und
pharmakologischen Versuchen genannt, die die Verträglichkeit
.und Wirksamkeit der Phenoxyalkylamine gemäß aer Erfindung
veranschaulichen.
Die akute Toxizität dieser Verbindungen wurden an der Schweizer Maus und der Sprague Dawley-Ratte bei oraler Verabreichung
ermittelt. Die Tiere, die 18 Stunden vor der einmaligen Verabreichung
der Testverbindung kein Futter erhielten, wurden 40 Tage überwacht. In dieser Zeit wurden das Verhalten und die
Mortalität ermittelt. Die nach der Methode von Litchfield und
Wilcoxon berechnete LD1-Q der bei den beiden Tierarten untersuchten
Testverbindungen beträgt etwa 500 bis I5OO mg/kg.
II Erweiternde Wirkung auf die Herzkranzgefäße
Me Versuche wurden am Herzen von Kaninchen, Sorte Fauve de Eourgogne (2 kg) durchgeführt. Das Herz wurde schnell entnommen
und durch Perfusion einer physiologischen Flüssigkeit ■(Tyrede-Losung),'die bei 57°C gehalten und unter einem konstanten
Druck von 500 bis 600 mm WS mit Sauerstoff versorgt wurde, lebend erhalten. Während das Herz im.Gegenstrom durchströmt
wurde, wurde die Durchflußinenge durch die Koronarartericn
alle 50 Sekunden gemessen. Nach dor Stabilisierung der Grundmenge
wurden die in physio]ogiscliorn Serum'''gelOsten Verbindungen
in einer Menge von 0,05 bis 0,2 ml injiziert.
" 209829/1188
- 32 -
Die Verbindungen bewirken eine deut]iche Steigerung der Durchflußmenge
der Koronararterien, die sich bei einer Dosis von J O^ zeigt. Eine Steigerung um 50$ der ursprünglichen Durchi'lußmenge
wurde je nach der Testverbindung bei einer Dosis von 3 5 bis 3OO^erzie3t.
Am 3ebenden Tier
A3.s Versuchstiere wurden Hunde beider3ei GeschDechts mit einem
Gewicht zwischen 3 0 und 3 5 kg verwendet. Nach Narkose mit
Ch3ora3ose werden die Tiere unter Icünst3icher Beatmung gehabten.
Der- B3utdruck an der Karotis sowie die Herzfrequenz
und das EKG werden registriert. Der Durchf3uß durch die
Koronararterien wird mit Ki] fe eines Nycotrons ermitt.e31.
Die Verbindungen v/erden in physio3ogiseher Kochsa3zlösung
gelöst und intravenös injiziert. Eine Steigerung der Durchf3ußmenge
der Koronararterien wird bei Dosen von 0,5 bis 2 mg/kg beobachtet.
Die Versuche wurden sowohl am lebenden Tier a3s auch am iso-3ierten
Herzen durchgeführt. Hunde beider3ei Gesch3echts mit
einem Gewicht von 3 5 bis 3 5 kg werden mit Ch3oral öse anästhesiert.
Der a33 gemeine B3utdruck wird an der Karotis mit einem
elektrischen Messgerät registriert. Die Kontraktion.skraft des Herzens wird mit ein cm Dehnungsmesser gernessen, der an
der Wand der rechten Vorkammer befestigt ist. Die in physio-3ogischer
Kochsa3z3ösung gelösten Testverbindungen werden intravenös
injiziert (äußere Saphenus-Ader am Bein).
2098 2 9/1188
BAD ORIGINAL
Die Phenoxyalkylamine gemäß der Erfindung bewirken eine
Steigerung der Kontraktionskraft des Herzens, die sich mit der Zeit sehr deut]ich bemerkbar macht. Diese Wirkung hä3t
im allgemeinen mehr als 300 Minuten an. Die Wirkung auf den
Herztonus zeigt sich bei Dosen von 0,5 bis 2 mg/kg.
Die Verbindungen wurden am isolierten Kaninchenherzen erprobt,
das nach der Langendorff-Methode lebend gehalter, wurde. Gemessen
wird die Kontraktionskraft mit einem Dehnungsmesser,. der an der rechten Herzkammer befestigt wird. Die Stimulation
des Herzens zeigt sich bei Dosen von etwa 200^".
Die spasmolytische Wirkung wurde in vitro an einem Stück des
Duodenums der Ratte untersucht, das in einer physiologischen,
mit Sauerstoff versorgten Flüssigkeit lebend erhalten wurde. Ermittelt wurde die 50$ige Hemmung der durch Infusion einer
gegebenen Dosis von Acetylcholin und Barium hervorgerufene
Kontraktion. Die ED™ der untersuchten Verbindungen auf die
!durch Acetylcholin verursachte Kontraktion beträgt 20~ blsd&5y und
auf die mit Barium verursachte Kontraktion 15 bis 8θγ.
Die vorstehend beschriebenen Versuche zeigen, daß die Phenoxyalkylamine
gemäß der Erfindung und ihre ungiftigen Salze in der Humanmedizin wertvoll für die Therapie und Prophylaxe von
Herzkrankheiten, als Mittel zur Erweiterung der Koronar-.
arterien, als Mittel zur Steigerung des Herzmuskeltonus und als Spasmolytika sind. Bei diesen Indikationen wird das Medikament
vorteilhaft oral in einer Dosis von 150 bis 750 mg Wirkstoff pro Zk Stunden verabreicht.
20982S/It88
Alle für diese Verabreichungsart geeigneten pharmazeutischen
Zubereitungen können verwendet werden, in denen der Wirkstoff in Verbindung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen
Träger oder Hilfsstoff vorliegt. Als Beispiel ist nachstehend die Zusammensetzung einer solchen Zubereitung
genannt:
Tabletten zu 50 mg (mittlere Dosis) 100 mg (starke Dosis)
Hilfsstoffe: Talkum
Lactose
Magnesiumstearat ad 1 Tablette
Magnesiumstearat ad 1 Tablette
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Claims (9)
- - I5 -Patentansprüche .1) . Phenoxyalky3 amine der FormelR ' R-CH^ /> (I)"O-CH2-CH-in der η für 0 oder 1 steht, R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder ein Alkylrest ist, wobei R2 in Fällen, in denen η den Wert 0 hat, keine Hydroxy3gruppe ist, und A eine Gruppe der Forme3 -C-R1 oder , ist, worin R1 eintt -"P-R0 j. 3OH Wasserstoffatom, ein Cycloa3ky3rest oder ein Arylrest ist.
- 2) Phenoxyalkylamine nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß ihre Alky3reste 3 bis 3 2 C-Atome enthalten.
- 3) Phenoxyalky]amine nach Anspruch 1, nämlich4' -/2-(a-Methylpheny]äthy3amino)äthoxy_7cyc3 ohexanphenon, 2'-/2-(a-Methy3pheny3 äthy3 amino)äthoxy7cyclohexanphenon, 4' -/2- (ß-Hydroxy-oc-methy3 pheny3 äthy3 amino) äthoxy J7oyclohexanphenon, 3 ' -J/^1-Cyc3 ohexyl -1 -hydroxy )rnethy3_/-4' /2-(a-methyl phenyläthy]amino)äthoxyJ7benzo], 4'-/2-{a-Methy]phenyläthylamino)äthoxy_7benzophenon, Ί '-(α-Hydroxybenzyl)-41 -/2-(α-methyl phenyläthy]amino)äthoxy /benzo]. 4'-/5-Hydroxy-jj-(Ä.-methylphenyläthylamino)propiox^7cyclohexanphenon, !'-/(l-Cyclohexyl-l-hydroxy)methyl /-4!-^2-hydroxy-3-(o—methylphenyläthylamino)propoxy 7benzol, 41-/5-(ct-r4ethyl-phenyläthylamino)propoxy_7cyclohexanphenon, 1 !-Hydroxy-mcthyl-·1! '-/2-(^-methylphenyläthylamino)äthoxy 7-benzol und die Säureadditionssalze dieser Phenoxyalkylamine.209829/1188
- 4) Verfahren zur Herstellung von Phenoxyalky!aminen nach Anspruch 3 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Amine der Forme].-(IDin der R die oben genannte Bedeutung hat, mit einem phenoxy] ierten Zwischenprodukt der Forme]
CH, R ι 3 I HpN-CH - CH- - CH2 - Z -in der A die oben genannte Bedeutung hat und Z für eine Gruppe der Formel -CH-(CHp)n-X, in der X ein Halogenatom undR2
R' ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl rest ist, für eine Gruppe der Formel - CH - CH2 oder C - R2 steht, worin R2^c/' oein Alkylrest ist, und η die oben genannte Bedeutung hat, kondensiert, das Kondensationsprodukt in Fällen, in denen es eine Doppelbindung an der Kette enthält, anschließend hydriert und das erhaltene Produkt gegebenenfalls reduziert. - 5) Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation durch Erhitzen am Rückflußkühler in einem Lösungsmittel durchführt, wobei man in FäHen, in denen das phenoxylierte Zwischenprodukt keine Ketonfunktion an der Seitenkette enthält, als Lösungsmittel vorzugsweise ■ einen Alkohol, z.B. Äthanol, verwendet und in Gegenwart eines basischen Mittels, insbesondere Triäthylamin, arbeitet, und in Fällen, in denen das phenoxylierte Zwischenprodukt eine Ketonfunktion an der Seitenkette enthält, als Lösungsmittel vorzugsweise ein aromatisches Lösungsmittel vert; ♦ wendet und in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels arbeitet. ■ .209829/1188
- 6) Verfahren nach Anspruch 4 und 5* dadurch gekennzeichnet, daß man die auf die Kondensation folgende Reduktion einer Doppelbindung an der Kette des Kondensationsprodukts in einem Lösungsmittel,- insbesondere einem Alkohol, entweder katalytisch in Gegenwart von Pallad.iumkohl e unter Bildung der Phenoxyalkylamine, in denen die Gruppe A eine Ketonfunktion enthält, oder katalytisch, insbesondere in Gegenwart von Platinoxyd, oder mit Hilfe von Metallborhydriden, .z.B. Natrium- oder Kaliumborhydrid unter Bildung der Phenoxyalkylamine, in denen die Gruppe A eine Alkoholfunktion enthält, durchführt.
- 7) Verfahren nach Anspruch 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die letzte Reduktionsstufe katalytisch insbesondere in Gegenv/art von Platinoxyd oder mit Hilfe von Metallborhydriden, z.B. Natrium- oder Kaliumborhydrid durchführt.
- 8) Pharmazeutische Zubereitungen, die insbesondere für die Therapie und Prophylaxe von Herzerkrankungen wertvoll sind und insbesondere eine erweiternde Wirkung auf die Koronararterien, eine tonussteigernde Wirkung auf den Herzmuskel und eine spasmolytische Wirkung haben, enthaltend als Wirkstoff ein Phenoxyalkylamin nach Anspruch 1 bis 2·
- 9) Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 8 in Form von Dosierungseinheiten, die je 50 bis 300 mg Wirkstoff enthalten.209829/ 1 188
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