Uprawniony z patentu: Dr Karl Thomae GmbH, Biberach (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych 4-/4-bifenylilo/-butanoli Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 4-/4-bifenylilo/-butanoli o wzorze ogólnym 1 oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli ad¬ dycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, o ile Rj oznacza grupe aminowa.We wzorze ogólnym 1 Rj oznacza atom chlorow¬ ca lub grupe aminowa, R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca i R3 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez redukcje zwiazków o wzorze ogólnym 2, w którym R! i R^ maja wyzej podane znaczenie, A oznacza albo grupe metylenowa, o ile Y i Z ozna¬ czaja atomy wodoru i B oznacza grupe hydroksylo¬ wa, dowolna grupe alkoksylowa, aralkoksylowa, aryloksylowa lub acyloksylowa lub atom chlorowca, albo A oznacza grupe hydroksymetylenowa lub keto¬ nowa, o ile B oznacza grupe hydroksylowa lub do¬ wolna grupe alkoksylowa, aralkoksylowa lub arylo¬ ksylowa i Y i Z oznaczaja atomy wodoru lub razem oznaczaja podwójne wiazanie, przy czym B moze równiez byc grupa acyloksylowa, o ile wtedy A oznacza grupe ketonowa i Y i Z razem oznaczaja podwójne wiazanie.Redukcje prowadzi sie za pomoca katalitycznie aktywowanego wodoru lub, o ile w zwiazku o wzo¬ rze ogólnym 2, A oznacza grupe metylenowa, B oznacza grupe hydroksylowa, dowolna grupe alko¬ ksylowa, aralkoksylowa, aryloksylowa lub acylo¬ ksylowa lub atom chlorowca i Y i Z oznaczaja 25 so atomy wodoru, równiez za pomoca wodorków kom¬ pleksowych.Do redukcji za pomoca katalitycznie aktywowa¬ nego wodoru stosuje sie jako katalizatory w szcze¬ gólnosci tlenek miedziochromowy lub tlenek cyn- kochromowy. Redukcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku, np. w dioksanie lub w wysoko- wrzacym weglowodorze, skutecznie w temperaturze 150—300°C, pod cisnieniem wodoru 150—300 atm.Do redukcji za pomoca kompleksowych wodorków stosuje sie zwlaszcza wodorek glinowolitowy, bo¬ rowodorek litowy, bis-/2-metoksyetoksy/-dwuwodo- roglinian sodowy, wodorek glinowosodowy lub bo¬ rowodorek sodowy, przy czym ten ostatni w obec¬ nosci bezwodnego chlorku glinu lub trójfluorku boru. Zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym B oznacza atom chlorowca mozna redukowac równiez samym borowodorkiem sodowym.Redukcje prowadzi sie w odpowiednim rozpusz¬ czalniku, takim jak, np. tetrahydrofuran, eter, diok¬ san, dwumetoksyetan, eter dwumetylowy glikolu dwuetylenowego, benzen lub w ich mieszaninach, zwlaszcza w temperaturze pokojowej lub w tem¬ peraturach do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.Sposobem tym otrzymuje sie zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R3 oznacza wodór. Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R3 oznacza grupe hydroksylowa, otrzymuje sie przez redukcje za po¬ moca kompleksowego wodorku zwiazków o wzorze 83 5983 83 598 4 ogólnym 2, w którym Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, A oznacza grupe hydroksymetylenowa lub ketonowa, B oznacza grupe hydroksylowa lub dowolna grupe alkoksylowa, aralkoksylowa lub aryloksylowa i Y i Z oznaczaja atomy wodoru lub razem oznaczaja podwójne wiazanie, przy czym B moze równiez stanowic grupe acyloksylowa, o ile A oznacza grupe ketonowa^ lub atom chlorowca, o ile A oznacza grupe ketonc*wa i Y i Z razem ozna¬ czaja podwójne wiazanie, j Jako kompleksowe wodorki stosuje sie tu zwlasz¬ cza wodorek glinowolitowy, borowodorek litowy, bis-/2-metoksyetoksy/-dwuwodoroglmian sodowy, wodorek glinowosodowy lub borowodorek sodowy, ten ostatni w obecnosci bezwodnego chlorku glino¬ wego lub trójfluorku boru. Redukcje prowadzi sie w warunkach reakcyjiiych juz wyzej podanych.Zwiazki ó wzorze ogólnym 1, w którym Ri ozna¬ cza grupe aminowa, mozna ewentualnie przeprowa¬ dzic za -pooaoca^Jswasów nieorganicznych lub orga¬ nicznych, np.-fcwasu solnego, bromowodorowego, siarkowego Hub octowego, w ich sole addycyjne.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym A oznacza grupe metylenowa, Y i Z oznaczaja atomy wodoru i B oznacza grupe hydroksylowa, dowolna grupe alkoksylowa, aralkoksylowa, arylo¬ ksylowa lub acyloksylowa lub atom chlorowca, o- trzymuje sie, np. przez katalityczne uwodornienie kwasu 4-/4-bifenylilo/-4-ketomaslowego. Redukcje prowadzi sie skutecznie w polarnym rozpuszczalni¬ ku, takim jak lodowaty kwas octowy, w obecnosci mocnego kwasu (np. kwasu nadchlorowego), w tem¬ peraturze 0°—50°C, pod cisnieniem wodoru 1—5 atm. Jako katalizatory stosuje sie w szczególnosci pallad na siarczanie baru lub .na weglu kostnym (zgloszenie patentowe RFN p 2112 840.5). Tak otrzy¬ mane zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym B oznacza grupe hydroksylowa, mozna nastepnie ze- stryfikowac lub przeprowadzic w znany sposób w odpowiednie halogenki kwasowe lub bezwodniki kwasowe.Stosowane jako zwiazki wyjsciowe kwasy 4-/4-bi- fenylilo/-4-ketomaslowe lub ich estry, wytwarza sie przez reakcje bifenylu o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym Rt i R2 maja wyzej podane znaczenie, z bez¬ wodnikiem kwasu bursztynowego lub halogenkiem kwasu bursztynowego, w obecnosci kwasu Lewisa, np. bezwodnego chlorku glinowego, w rozpuszczal¬ niku, np. nitrobenzenie lub chlorku metylenu, w temperaturze 0—80°C (zgloszenie patentowe RFN p 21 12 716.2). Jezeli w zwiazku o wzorze ogólnym 3 Rj oznacza grupe aminowa, to trzeba ja przed reakcja zacylowac, a po reakcji grupe acylowa od- szczepic.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2, w którym A oznacza grupe hydroksymetylenowa, Y i Z razem oznaczaja podwójne wiazanie i B oznacza grupe hydroksylowa lub alkoksylowa, otrzymuje sie przez redukcje za pomoca izopropylanu glinowego, w obecnosci izopropanolu z zwiazków o wzorze ogól¬ nym 2, w którym A oznacza grupe ketonowa, Y i Z oznaczaja podwójne wiazanie i B oznacza grupe hydroksylowa lub alkoksylowa. Te ostatnie zwiazki mozna wytwarzac za pomoca metod znanych z li¬ teratury, np. przez acylowahie Freidel^Crafts^ od¬ powiednich bifenyli, za pomoca bezwodnika kwasu maleinowego, w obecnosci chlorku glinowego (H. G. Oddy, J. Amer. Cheni. Soc. 45, 2156 (1923)), 5 (zgloszenia patentowe RFN P 19 57 750.5, P 20 47 804.1, P 20 47 802.8 i P 20 47 803.9).Zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym A ozna¬ cza grupe hydroksymetylenowa, Y i Z oznaczaja atomy wodoru i B oznacza grupe hydroksylowa, w alkoksylowa, aralkoksylowa lub aryloksylowa, wy¬ twarza sie przez redukcje odpowiednio podstawio¬ nego kwasu 4-/4-bifenylilo/-4-ketomaslowego lub jego estru, za pomoca np. izopropylanu glinowego, w obecnosci izopropanolu (zgloszenie patentowe W RFN 2112 715.1).Zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym A ozna¬ cza grupe ketonowa, Y i Z oznaczaja podwójne wiazanie i B oznacza grupe hydroksylowa, mozna przeprowadzic w znany sposób w ich mieszane bez¬ wodniki kwasowe, za pomoca, np. kwasu piwalino- wego, benzoesowego, octowego lub w ich halogenki kwasowe. Zwiazki o wzorze ogólnym 3, w którym * A oznacza grupe ketonowa, Y i Z oznaczaja atomy wodoru i B oznacza grupe hydroksylowa, mozna 25 przeprowadzic w znany sposób w ich mieszane bez¬ wodniki kwasowe.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 wykazuja cen¬ ne wlasciwosci farmakologiczne, a zwlaszcza od¬ dzialuja szczególnie silnie przeciwzapaleniowo. 31 Nastepujace wybrane zwiazki poddano badaniom na ich bezwzgledne dzialanie przeciwzapaleniowe i na znoszenie ich przez organizm: A 4-/2-fluoro-4-bifenylilo/^butanol-l; B l-/2,-chloro-4-bifenylilo/-butandiol-l,4; U C l-/2,,3,-dwuchloro-4^bifenylilo/-butandiol-l,4; D l-/3'-chloro-4-bifenylilo/-butandiol-l,4; oraz E 4-/2,-amino-4-bifenylilo/4utanol-l Stosujac jako substancje porównawcza fenylobu- tazon, badano przeciwwysiekowe dzialanie nowych substancji wobec obrzeku wywolanego kaolinem i karagenem na tylnych lapach szczurzych oraz ich dzialanie wrzodotwórcze i ostra toksycznosc, na szczurach po podaniu doustnym, a) Obrzek kaolinowy na tylnych lapach szczurów. 45 Wyzwolenie obrzeku wywolanego kaolinem na¬ stepuje wedlug Hillebrechfa [Arzneimittel-Forsch. 4, 607 (1954)] po podpodeszwowym wstrzyknieciu 0,05 ml 10% zawiesiny kaolinu w 0,85% roztworze 50 chlorku sodowego. Pomiar grubosci lapy prowadzi sie metoda Doepfner'a i Cerlatt^ego, przedstawiona w Int, Arch. Allergy Immunol. 12, 89 {1958).Osobniki meskie szczurów FW 49 o ciezarze 120—150 g kazdy otrzymywaly poprzez zglebnik przelykowo-zoladkowy substancje badana na 30 minut przed wywolaniem obrzeku. Po uplywie 5 godzin od wywolania obrzeku otrzymane wartosci obrzmienia u zwierzat traktowanych substancja M badana porównywano z wartosciami otrzymanymi u zwierzat kontrolnych traktowanych pozornie.Przez graficzna ekstrapolacje procentowych war¬ tosci zahamowania obrzmienia okreslonych z róz¬ nych dawek oznaczono dawke, która prowadzi do a 35% zlagodzenia obrzmienia (EDgs).5 83 598 6 b) Obrzek karagenowy na tylnej lapie szczura.Wyzwolenie obrzeku wywolanego karagenem na¬ stepuje wedlug danych Wintera i wspólpracowni¬ ków [Proc. Soc. exp. Biol. Med. 111, 544 (1962)] po podpodeszwowym wstrzyknieciu 0,05 ml 1% roz¬ tworu karagenu w 0,85% roztworze chlorku sodo¬ wego. Substancje badane sa wprowadzone na 60 minut przed wywolaniem obrzeku. W celu oceny dzialania hamujacego obrzek oznaczono wartosci pomiarowe otrzymane po uplywie 3 godzin od wy¬ wolania obrzeku. Pozostale szczególy postepowania sa analogiczne do podanych przy omawianiu obrze¬ ku wywolanego kaolinem. c) Dzialanie wrzodotwórcze.Badanie dzialania wrzodotwórczego prowadzi sie na szczurach FW 49 obu plci (1:1) o ciezarze 130— ^150 g kazde.Substancje badana na dzialanie wrzodotwórcze zwierzeta otrzymywaly poprzez zglebnik przelyko- wo-zoladkowy jeden raz dziennie w ciagu 3 po so¬ bie nastepujacych dni, w postaci roztartej miesza¬ niny w tylozie.Po uplywie 4 godzin od ostatniego zaaplikowania usmiercano zwierzeta i badano blony sluzowe zo¬ ladka oraz dwunastnicy na owrzodzenie.Ze skladu procentowego zwierzat, które po róz¬ nych dawkach wykazywaly co najmniej jeden wrzód, obliczano wartosc ED50 wedlug LitchfiekTa 10 15 i Wilcoxon'a {J. Pharmacol. exp. Therap. 96, 99 (1949)]. d) Ostra toksycznosc Ostra toksycznosc (LD50) okreslano po doustnym podaniu substancji na meskich i zenskich osobni¬ kach szczurów FW 49 o srednim ciezarze 135 g.Substancje te aplikowano w postaci roztartej mie¬ szaniny w tylozie. Obliczenie wartosci LDco w miare mozliwosci prowadzi sie metoda LitchfiekTa i Wil- coxon'a z procentowego skladu zwierzat, które po róznych dawkach padaly w ciagu 14 dni. e) Wskaznik leczniczy Wskaznik leczniczy jako miernik zakresu tera¬ peutycznego oblicza sie, otrzymujac iloraz z wartos¬ ci ED50, okreslonej dla wlasciwosci wrzodotwór- czych lub z wartosci LD50 (doustnie), okreslonej na szczurach oraz z wartosci ED35, okreslonej w bada¬ niu oddzialywania przeciwwysiekowego (w próbacn obrzeku wywolanego kaolinem i Carrageenina).Wyniki otrzymane w tych badaniach przedsta¬ wiono w podanych nizej tablicach 1 i 2.Omawiane zwiazki przewyzszaja znany fenylobu- tazon pod wzgledem czynnosci przeciwzapalenio- wej.Toksycznosc i czynnosc wrzodotwórcza tych sub¬ stancji nie zwieksza sie w takiej mierze, w jakiej nalezaloby sie tego spodziewac sadzac ze wzrostu czynnosci przeciwzapaleniowej.Tablica 1 Subs¬ tancja Fenylo- 1 butazon A B C D E Obrzek kaolinowy ED35 per os mg/kg 58 22 54 31 50 27 Obrzek karagenowy ED55 per os mg/kg 69 16,5 60 56 46 33 Ostra toksycznosc na szczurach LD50 per os mg/kg 864 1120 2100 2840 1680 800 granica to¬ lerancji przy 95$ prawdo- podobienst. 793—942 889—1411 1992—2331 2309—3493 1235—2285 661—880 Czynnosc wrzodotwór¬ cza na szczurach ED50 per os mg/kg 106 96 200 400* 165 74 granica tolerancji przy 95$ prawdo- 1 podobienstwie 82—138 74—125 • 143—280 111—246 «4—85 Legenda tablicy 1: * po 200 mg/kg wrzody u 3/20 zwierzat; po 400 mg/kg wrzody u fi/20 zwierzat.Tablica 2 Subs¬ tancja J Fenylo- butazon A B c D E Caynnosc przeciwwy- siekowa ED35 mg/kg* 63,5 19,3 57 43,5 48 30 Ostra tok¬ sycznosc LD50 mg/kg 864 1120 2100 2840 1680 100 Czynnosc wrzodo¬ twórcza EDso mg/kg 106 96 200 400 165 74 Wskaznik leczniczy Iloraz miedzy czyn¬ noscia toksyczna a przeciwwysiekowa LD50/ED35 13,6 58,0 36,8 65,3 35,0 25,7 Iloraz miedzy czynnoscia wrzodotwórcza a przeciwwyw siekowa ED50/ED35 . 1 1,7 1 6,0 $5 3,4 2,5 Legenda tablicy 2: * srednia arytmetyczna wartosci ED» dla obrzeku kaolinowego 1 wartosci EDW dla obrzeka karagenowego.7 83 598 8 Uzyskane dzieki temu znacznie korzystniejsze wskazniki lecznicze nowych zwiazków swiadcza ó ich istotnie korzystniejszym zakresie terapeutycz¬ nym niz dotychczas znano dla fenylobutazonu.W celu stosowania farmakologicznego, z nowych zwiazków o ogólnym wzorze 1, ewentualnie lacznie z innymi substancjami czynnymi sporzadza sie zna¬ ne postacie preparatów farmaceutycznych. Dawka jednostkowa wynosi 50—400 mg, korzystnie 100—300 mg, a dawka dzienna 100—1000 mg, korzystnie 150—600 rag.Podane nizej przyklady wyjasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 4-/i2,-f'luoro-4-lbiifenylilo/-buta- nol-1 Roztwór 7,74 g (0,03 mola) kwasu 4-/2'-fluoro- -4-bifenylilo/-maslowego (o temperaturze topnienia 65—66°C) w 100 ml absolutnego czterowodorofuranu mieszajac zadaje sie porcjami 1,13 g (0,03 mola) glinowodorku litowego i nastepnie ogrzewa w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin.Po ochlodzeniu calosc zadaje sie woda z lodem, zakwasza 50% kwasem siarkowym i ekstrahuje ete¬ rem. Roztwór eterowy przemywa sie roztworem wodoroweglanu sodowego i woda, suszy i odpedza rozpuszczalnik. Otrzymana pozostalosc oddestylo- wuje sie pod próznia, otrzymujac 6,3 g (86% wy¬ dajnosci teoretycznej) 4-/2'-fluoro-4-bifenylilo/-bu- tanolu-1 o temperaturze wrzenia 142°C pod cisnie¬ niem 0,1 mm Hg i o temperaturze topnienia 32— —34°C (z eteru naftowego).Przyklad II. 4-/4'-fluoro-4-bifenylilo/^buta- nol-1 wytwarza sie analogicznie, jak w przykladzie I z kwasu 4-/4,-fluoro-4-'bifenylilo/-fmaslowego o temperaturze topnienia 119—120°C) i glinowodorku litowego, otrzymujac z wydajnoscia równa 80% wydajnosci teoretycznej 4-/4,-fluoro-4-bifenylilo/- -butanol-1 o temperaturze wrzenia 143°C pod cis¬ nieniem 0,2 mm Hg i o temperaturze topnienia 73°C z ukladu (cykloheksan-eter naftowy).Przyklad III. 4-/2'-chloro-4-(bifenylilo/-buta- nol-1 Do zawiesiny 3,8 g (0,1 mola) glinowodorku lito¬ wego w 300 ml absolutnego eteru mieszajac w tem¬ peraturze pokojowej wkrapla sie roztwór 25 g (0,0912 mola) kwasu 4-/2,-chloro-4-bifenylilo/-ma- slowego (o temperaturze topnienia 61—62°C) w 100 ml absolutnego eteru. Po zakonczeniu dodawa¬ nia calosc miesza sie nadal w ciagu 2 godzin, nad¬ miar glinowodorku litowego rozklada sie dodajac octan etylowy, mieszanine reakcyjna wprowadza sie do wody i zakwasza 50% kwasem siarkowym. War¬ stwe organiczna oddziela sie, przemywa woda, su¬ szy i odpedza rozpuszczalnik.Otrzymany olej destyluje sie pod próznia, otrzy¬ mujac 16 g (67,5% wydajnosci teoretycznej) 4-/2'- -chloro-4jbifenylilo/-butanolu-l o temperaturze wrzenia 160°C pod cisnieniem 0,1 mm Hg.Przyklad IV. 4-/4,-chloro-4^bifenylilo/-buta- nol-1 wytwarza sie analogicznie, jak w przykladzie III (rozpuszczalnik: eter i 10% czterowodorofuranu) z kwastr 4-/4,-chloro-4-bifenylilo/-ma3low'ego (o temperaturze topnienia 136—137°C), otrzymujac z wydajnoscia równa 69% wydajnosci teoretycznej 4-/4,-chloro-4-bifenylilo/-butanol-i o temperaturze wrzenia 170°C pod cisnieniem 0,15 mm Hg i o tem¬ peraturze topnienia 97—98°C. Taki sam wynik o- 5 siaga sie wówczas, gdy zamiast eteru stosuje sie czterowodorofuran jako rozpuszczalnik.Przyklad V. 4-/2,-fluoro-4-bifenylilo/-buta¬ nol-! 7 g 4-/2,-fluoro-4-bifenylilo/-maslanu etylowego 10 rozpuszcza sie w 50 ml dioksanu, dodaje 3,9 g ka¬ talizatora tlenku miedziochromowego i redukuje w temperaturze 250°C pod cisnieniem 250 atmosfer wodoru do wchloniecia teoretycznie obliczonej ilosci wodoru. Nastepnie calosc saczy sie, z przesaczu od- 15 pedza sie rozpuszczalnik pod próznia, a pozostalosc ogrzewa sie w ciagu 1 godziny z 10 ml 20% lugu sodowego. Po ochlodzeniu calosc ekstrahuje sie ete¬ rem i zateza. Otrzymana pozostalosc destyluje sie ao pod próznia, otrzymujac 3 g 4-/2,-fluoro-4-bifenyli- lo/-butanolu-l o temperaturze wrzenia 142—143°C pod cisnieniem 0,1 mm Hg i o temperaturze top¬ nienia 32^34°C.Przyklad VI. 4-/2'-fluoro-4-bifenylilo/-buta- 25 nol-1 15 g 4-/2,-fluoro-4-bifenylilo/-4-ketomaslanu ety¬ lowego (o temperaturze topnienia 56—58°C) w 100 ml dioksanu zadaje sie 15 g katalizatora — tlenku miedziochromowego i uwadarnia w temperaturze 30 230°C pod cisnieniem 300 atmosfer. Wchlanianie wodoru ustaje po uplywie 1,5 godziny. Nastepnie katalizator odsacza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, z przesaczu odpedza sie rozpuszczalnik, a pozostalosc rozpuszcza sie w eterze. Warstwe orga- n niczna wytrzasa sie z 10% lugiem sodowym, a póz¬ niej z woda i odpedza sie rozpuszczalnik. Podczas destylacji pozostalosci otrzymuje sie 7. g (57,4% wydajnosci teoretycznej) nazwanego w naglówku karbinolu o temperaturze wrzenia 152°C pod cis- 40 nieniem 0,4 mm Hg i o temperaturze topnienia 32-^34°C.Przyklad VII. 4-/2,-amino-4-bifenylilo/-buta- nol-1 Do 2,3 g (0,062 mola) glinowodorku litowego w « 200 ml bezwodnego eteru mieszajac w temperaturze pokojowej wkrapla sie 8 g (0,0313 mola) kwasu 4-/2'-amino-4-bifenylilo/-maslowego w 50 ml bez¬ wodnego eteru i nastepnie ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. 50 Po ochlodzeniu dodaje sie niewielka ilosc octanu etylowego, calosc wylewa sie do wody z lodem, po czym zakwasza sie 50% kwasem siarkowym, alka- lizuje 30% lugiem sodowym i trzykrotnie wytrzasa z porcjami eteru. 55 Wyciagi eterowe laczy sie, suszy nad siarczanem sodowym i odpedza rozpuszczalnik. Otrzymana po¬ zostalosc destyluje sie, otrzymujac w temperaturze wrzenia 179—180°C pod cisnieniem 0,3 mm Hg 4 g destylatu, który po skrzepnieciu przekrystalizowuje eo sie z ukladu cykloheksan-octan etylowy. Produkt wykazuje temperature topnienia 70—72°C, a jego chlorowodorek temperature topnienia 205°C (z roz¬ kladem).Przyklad VIII. 4-/2'-fluoro-4-bifenylilo/-bu- m tano 1-183 598 10 14,2 g 4-/2,-flubro-4-bifenylilo/-4-ketokratonianu metylowego (o temperaturze topnienia 76—77°C rozpuszcza sie w 100 ml bezwodnego dioksanu, za¬ daje 14 g katalizatora-tlenku miedziochromowego i redukuje w temperaturze 230°C pod cisnieniem 300 atmosfer wodoru do wchloniecia teoretycznie obliczonej ilosci wodoru w ciagu okolo 1 godziny.Dalej postepuje sie analogicznie, jak w przykladzie VI, otrzymujac 8 g produktu o temperaturze wrze¬ nia 144-145°C pod cisnieniem 0,1 mm Hg i o tem¬ peraturze topnienia 32—34°C.Przyklad IX. l-/2'-fluoro-4-bifenylilo/-bu- tandiol-1,4 Do zawiesiny 5,7 g (0,15 mola) glinowodorku li¬ towego w 100 ml absolutnego czterowodorofuranu mieszajac dodaje sie porcjami 20,4 g (0,075 mola) kwasu 4-/2'-fluoro-4-bifenylilo/-4-ketomaslowego (o temperaturze topnienia 161—162°C) i nastepnie ogrzewa w ciagu 4 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu nadmiar glinowodorku litowego rozklada sie octanem ety¬ lowym, mieszanine reakcyjna wprowadza sie do wody z lodem, zakwasza 50°/o kwasem siarkowym i ekstrahuje eterem. Roztwór eterowy przemywa sie woda, suszy i odpedza rozpuszczalnik.Otrzymana pozostalosc destyluje sie pod próznia otrzymujac 15,5 g (79,5% wydajnosci teoretycznej) l-/2,-fluoro-4-bifenylilo/-butandiolu-l,4 o tempera¬ turze wrzenia 196°C pod cisnieniem 0,1 mm Hg. Po przekrystalizowaniu go z ukladu cykloheksan-octan etylowy otrzymuje sie krysztaly, o temperaturze topnienia 88—89°C.Przyklad X. 4-/2'-fluoro-4-bifenylilo/-buta- nol-1 Do roztworu 5,72 g (0,02 mola) 4-/2'-fluoro-4-bife- nylilo/-maslanu etylowego w 50 ml dwumetoksy- etanu, mieszajac i chlodzac do temperatury 10— —15°C, dodaje sie kolejno 0,48 g (0,0125 mola) bo¬ rowodorku sodowego i porcjami 0,56 g (0,0042 mola) chlorku glinowego. Nastepnie calosc miesza sie w ciagu 1,5 godziny nadal w temperaturze pokojowej, wprowadza mieszanine reakcyjna do mieszaniny 350 ml wody z lodem i 25 ml stezonego kwasu sol¬ nego i ekstrahuje wytracony karbinol w 250 ml eteru.Warstwe organiczna oddziela sie, przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym i odpedza rozpusz¬ czalnik. Pozostalosc, po zakrzepnieciu, przekrystali¬ zowuje sie z eteru naftowego z niewielkim dodat¬ kiem octanu etylowego. Otrzymuje sie 2,4 g (49% wydajnosci teoretycznej) bezbarwnych krysztalów 4-/2,-fluoro-4-bifenylilo/-butanolu-l o temperaturze topnienia 32—34°C.Przyklad XI. 4-/2'-fluoro-4-bifenylilo/-buta- nol-1 Do zawiesiny 1,9 g (0,05 mola) borowodorku so¬ dowego w 50 ml 1,2-dwumetoksyetanu mieszajac w temperaturze 15—20°C wkrapla sie 13,85 g (0,05 mola) chlorku kwasu 4-/2,-fluoro-4-bifenylilo/-ma- slowego w 30 ml 1,2-dwumetoksyetanu. Po zakon¬ czeniu dodawania, calosc miesza sie nadal w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym wle¬ wa do mieszaniny 400 g lodu i 50 ml stezonego kwasu solnego.Wydzielona, oleista substancje ekstrahuje sie 300 ml eteru. Ekstrakt eterowy przemywa sie do od¬ czynu obojetnego, suszy nad siarczanem sodowym i odpedza rozpuszczalnik. Otrzymana stala pozosta¬ losc przekrystalizowuje sie z eteru naftowego wobec 5 dodatku cykloheksanu, otrzymujac 8,6 g (70% wy¬ dajnosci teoretycznej) bezbarwnych krysztalów wy¬ zej podanego karbinolu, o temperaturze topnienia 32—34°C.Przyklad XII. l-/2'-fluoro-4-bifenylilo/bu- 10 tandiol-1,4 Do roztworu 12 g (0,04 mola) 4-/2'-fluoro-4-bi- fenylilo/-4-ketomaslanu etylowego w 80 ml dwu- metoksyetanu mieszajac i chlodzac do temperatury 15°C, dodaje sie 1,89 g (0,05 mola) borowodorku 15 sodowego, po czym porcjami 2,22 g (0,16 mola) chlorku glinowego i nadal miesza w ciagu 1,5 go¬ dziny w temperaturze 15—20°C.Nastepnie calosc wlewa sie do mieszaniny 50 ml stezonego kwasu solnego i 500 ml wody z lodem, 20 odsacza pod zmniejszonym cisnieniem wytracony produkt, przemywa woda, rozpuszcza w eterze, su¬ szy nad siarczanem sodowym i saczy w obecnosci wegla aktywowanego. Po odpedzeniu rozpuszczalni¬ ka, pozostalosc przekrystalizowuje sie z ukladu 25 cykloheksan-octan etylowy, otrzymujac 9,2 g (88,2% wydajnosci teoretycznej) bezbarwnych krysztalów podanego wyzej karbinolu, o temperaturze topnie¬ nia 87—88°C.Przyklad XIII. l-/2,-chloro-4-bifenylilo/-bu- 3o tandiol-1,4 wytwarza sie z kwasu 4-/2'-chloro-4- -bifenylilo/-4-ketomaslowego (o temperaturze top¬ nienia 172—174°C) analogicznie, jak w przykladzie IX, jednak ogrzewajac w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna tylko w ciagu 1 godziny. Produkt 35 otrzymuje sie z wydajnoscia równa 78% wydajnos¬ ci teoretycznej, a wykazuje on temperature topnie¬ nia 88—89°C (z ukladu cykloheksan-octan etylowy).Przyklad XIV. l-/4'-chloro-4-bifenylilo/-bu- tandiol-1,4, wytwarza sie z kwasu 4-/4,-chloro-4- 40 -bifenylilo/-4-ketomaslowego (o temperaturze top¬ nienia 188°C) analogicznie, jak w przykladzie IX, otrzymujac z wydajnoscia równa 80% wydajnosci teoretycznej produkt o temperaturze 121—122°C (z ukladu cykloheksan-octan etylowy). 45 Przyklad XV. l-/4,-fluoro-4-bifenylilo/-bu- tandiol-1,4 wytwarza sie z kwasu 4-/4'-fluoro-4- -bifenylilo/-4-ketomaslowego (o temperaturze top¬ nienia 177—178°C) analogicznie, jak w przykladzie IX, otrzymujac z wydajnoscia równa 58% wydaj- 50 nosci teoretycznej produkt o temperaturze wrzenia 190—192°C pod cisnieniem 0,2 mm Hg i o tempe¬ raturze topnienia 112—114°C (z eteru dwuizopropy- lowego).Przyklad XVI. 1-/2,,4,-dwuchloro-4-bifenyli- 55 lo/-butandiol-l,4 wytwarza sie z wydajnoscia rów¬ na 60% wydajnosci teoretycznej z kwasu 4-/2,-,4'- dwuchloro-4-foifenylilo/-4-ketomaslowego (o tempe¬ raturze topnienia 152—153°C, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 98°C eo Przyklad XVII. l-/2,-fluoro-4Jbifenylilo/-bu- tandiol-1,4 Do zawiesiny 5,7 g (0,15 mola) glinowodorku li¬ towego w 100 ml absolutnego czterowodorofuranu mieszajac wkrapla sie roztwór 27,2 g (0,1 mola) 65 kwasu 4-/2,-fluoro-4-bifenylilo/-4-hydroksykrotono-83 598 11 wego (o temperaturze topnienia 108—111°C) w 100 ml absolutnego czterowodorofuranu, po czym ogrze¬ wa w ciagu 1 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu, nadmiar glino- wodorku litowego rozklada sie dodajac octan ety¬ lowy, mieszanine reakcyjna wprowadza sie do wo¬ dy z lodem, zakwasza 50% kwasem siarkowym i ekstrahuje eterem.Roztwór eterowy przemywa sie woda, suszy i od¬ pedza rozpuszczalnik. Otrzymana pozostalosc de¬ styluje sie pod próznia, a karbinol (o temperaturze wrzenia 200°C pod cisnieniem 0,3 mm Hg) przekry- stalizowuje sie z ukladu cykloheksan-octan etylo¬ wy, otrzymujac z wydajnoscia równa 41% wydaj¬ nosci teoretycznej l-/2,-fluoro-4-bifenylilo/-butan- diol-1,4 o temperaturze topnienia 87—88°C.Przyklad XVIII. l-/2'-fluoro-4-bifenylilo/- -butandiol-1,4 Do zawiesiny 7,6 g (0,2 mola) glinowodorku lito¬ wego w 100 ml absolutnego czterowodorofuranu mieszajac wkrapla sie roztwór 27 g (0,1 mola) kwa¬ su 4-/2,-fluoro-4jbifenylilo/-4-ketokortonowego (o temperaturze topnienia 167°C) w 100 ml absolutne¬ go czterowodorofuranu, po czym ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 4 godzin. Destylat, otrzymany analogicznie, jak w przykladzie XIX, trzykrotnie ogrzewa sie z por¬ cjami po 50 ml cykloheksanu w temperaturze wrze¬ nia w celu dokladnego oczyszczenia. Roztwory cykloheksanowe odrzuca sie. Otrzymana wówczas stala pozostalosc przekrystalizowuje sie z niewiel¬ kiej ilosci octanu etylowego dodajac cykloheksan i otrzymuje sie z wydajnoscia równa 25% wydajnos¬ ci teoretycznej l-/2,-fluoro-4-bifenylilo/-butandiol- -1,4 o temperaturze topnienia 87°C.Przyklad XIX. l-/2'-fluoro-4-44ifenylilo/-bu- tandiol-1,4 Do zawiesiny 3,8 g (0,1 mola) glinowodorku lito¬ wego w 50 ml absolutnego eteru mieszajac wkrapla sie roztwór 15 g (0,05 mola) 4-/2,-fluoro-4-bifenyli- lo/-4-ketomaslanu etylowego (o temperaturze top¬ nienia 56—58°C) w 50 ml absolutnego eteru, po czym ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Dalej poste¬ puje sie analogicznie, jak w przykladzie XIX, otrzy¬ mujac z wydajnoscia równa 77% wydajnosci teore¬ tycznej l-/2,-fluoro-4-bifenylilo/-butandiol-l,4.Przyklad XX. l-/2',3,-dwuchloro-4-bifenyli- lo/-butandiol-l,4 Do zawiesiny 3,8 g {0,1 mola) glinowodorku so¬ dowego w 250 ml czterowodorofuranu mieszajac dodaje sie porcjami 16,2 g (0,05 mola) kwasu 4-/2,,3,-dwuchloro-4-bifenylilo/-4-ketomaslowego (o temperaturze topnienia 174°C) i ogrzewa w ciagu 1 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Dalej postepuje sie analogicznie, jak w przykladzie IX.Otrzymana oleista pozostalosc rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci octanu etylowego i dodaje w temperaturze wrzenia eter naftowy do zmetnienia.Po ochlodzeniu wytraca sie 13 g (84% wydajnosci teoretycznej) podanego wyzej karbinolu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 87—89°C. 12 Przyklad XXI. l-/2'-fluoro-44ifenylilo/-bu- tandiol-1,4 Do 1,5 g (0,04 mola) glinowodorku litowego w 150 ml bezwodnego eteru mieszajac w temperaturze 5 pokojowej dodaje sie porcjami 11 g (0,04 mola) kwasu 4-/2'-fluoro-4-bifenylilo/-4-hydroksymaslo- wego (o temperaturze topnienia 120°C) i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. io Po ochlodzeniu nadmiar glinowodorku litowego rozklada sie dodajac octan etylowy. Mieszanine re¬ akcyjna wprowadza sie do wody z lodem, zakwa¬ sza kwasem siarkowym i ekstrahuje eterem.Roztwór eterowy przemywa sie i zateza. Stala 15 pozostalosc przekrystalizowuje sie z ukladu cyklo¬ heksan octan etylowy, otrzymujac 8,5 g (81,7% wy¬ dajnosci teoretycznej) podanego wyzej karbinolu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 88—89°C.*° Przyklad XXII. l-/2'-fluoro-4-bifenylilo/-bu- tandiol-1,4 Do roztworu 6 g (0,02 mola) 4-/2'-fluoro-4-bife- nyliloM-ketomaslanu etylowego w 100 ml bezwod¬ nego czterowodorofuranu mieszajac wkrapla sie 75 15,9 g (0,06 mola) bis-/2-metoksy-etoksy/-dwuwodo- roglinianu sodowego (w postaci 70% roztworu w benzenie) i miesza nadal w ciagu 2 godzin. Nastep¬ nie calosc zateza sie, pozostalosc zadaje sie 200 ml wody i zakwasza 15% kwasem solnym. Wytracony olej ekstrahuje sie eterem i przemywa woda dó odczynu obojetnego.Pozostalosc, otrzymana po odparowaniu eteru, przekrystalizowuje sie z cykloheksanu i niewielkiej 85 ilosci octanu etylowego. Otrzymuje sie 4,9 g (94,3% wydajnosci teoretycznej) podanego wyzej karbino¬ lu w postaci bezbarwnych krysztalów o tempera¬ turze topnienia 88°C.Przyklad XXIII. l-/3'-chloro-4-bifenylilo/- 40 -butandiol-1,4 Do zawiesiny 10,4 g (0,274 mola) glinowodorku litowego w 185 ml absolutnego czterowodorofuranu dodaje sie malymi porcjami 35,0 g (0,121 mola) kwasu 4-/3,-chloro-4-bifenylilo/-4-ketomaslowego {o 45 temperaturze topnienia 146—147°C), po czym mie¬ sza sie w ciagu 4 godzin w temperaturze 40°C.Nastepnie dodaje sie kroplami 10 ml octanu etylo¬ wego, miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze 40°C, odparowuje wieksza czesc rozpuszczalnika 50 pod próznia, a utworzony osad rozpuszcza sie do¬ dajac 250 ml 10% kwasu siarkowego.Calosc ekstrahuje sie eterem, przemywa ekstrakty kolejno woda, nasyconym roztworem wodoro-we- glanu sodowego i woda. Po osuszeniu warstwy or- 55 ganicznej nad siarczanem sodowym, saczy sie ja, a przesacz zateza pod próznia. Zabarwiona jasno- brazowo, krystalizujaca pozostalosc chromatografuje sie na lacznie 2 kg zelu krzemionkowego za po¬ moca ukladu octan etylowy-benzen (5:1). Polaczo- eo ne eluaty zateza sie, a otrzymana pozostalosc prze¬ krystalizowuje sie w obecnosci wegla aktywowane¬ go jednokrotnie z benzenu i jednokrotnie z czte¬ rochlorku wegla, otrzymujac 25,0 g (74% wydaj¬ nosci teoretycznej) bezbarwnych krysztalów o tem- 6i peraturze topnienia 99,5—100,5°C,83 598 13 Przyklad XXIV. 1-/2'-fluoro-4-bifenylilo/- -butandiol-1,4 Do roztworu 15,0 g (0,0498 mola) 4-/2*-fluoro-4- -bifenylilo/-4-ketomaslanu etylowego w 125 ml ab¬ solutnego eteru porcjami dodaje sie 10,83 g (0,0498 mola) borowodorku litowego, po czym ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin, przy czym osadza sie ciagliwa masa.Calosc zadaje sie 2n kwasem siarkowym, oddzie¬ la warstwe eterowa, ekstrahuje warstwe wodna eterem, a polaczone wyciagi eterowe przemywa woda, nasyconym roztworem wodoroweglanu sodo¬ wego i woda. Warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem sodowym i odpedza rozpuszczalnik pod próznia. Otrzymana bezbarwna krystaliczna pozo¬ stalosc przekrystalizowuje sie z benzenu w obec¬ nosci wegla aktywowanego, otrzymujac 10,0 g (77% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 88—69°C.Przyklad XXV. 4-/3'-chloro-4-bifenylilo/-bu- tanol-1 Do zawiesiny 4,55 g (0,120 mola) glinowodorku li¬ towego w 100 ml absolutnego czterowodorofuranu, mieszajac wkrapla sie roztwór 30,0 g (0,109 mola) kwasu 4-/3,-chloro-4-bifenylilo/-maslowego (o tem¬ peraturze topnienia 80—81°C) w 50 ml absolutnego czterowodorofuranu utrzymujac w temperaturze 40°C w ciagu 4 godzin, po czym wkrapla sie 10 ml octanu etylowego, miesza w temperaturze 40°C ale w ciagu 1 godziny, odparowuje wieksza czesc roz¬ puszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem, wytwo¬ rzonym za pomoca strumieniowej prózniowej pompki wodnej, a otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie dodajac 100 ml 10% kwasu siarkowego.Calosc ekstrahuje sie wyczerpujaco eterem, ete¬ rowe wyciagi przemywa sie kolejno woda, nasy¬ conym roztworem wodoroweglanu sodowego i woda, suszy nad siarczanem sodowym i saczy. Przesacz zateza sie pod próznia, a otrzymana pozostalosc destyluje sie w niskiej prózni, otrzymujac z wydaj¬ noscia równa 75% wydajnosci teoretycznej baz- barwny, krystalizujacy po ochlodzeniu olej o tem¬ peraturze wrzenia 162—165°C pod cisnieniem 0,1 mm Hg, o temperaturze topnienia 23—24°C i wspól¬ czynniku nD20=1,6031 (w przechlodzonym stopie).Przyklad XXVI. 4-/2'-fluoro-4-bifenylilo/- -butanol-1 12,9 g (0,05 mola) kwasu 4-/2,-fluoro-4-bifenylilo/- -maslowego rozpuszcza sie w mieszaninie 75 ml absolutnego czterowodorofuranu i 5,05 g (0,05 mola) absolutnej trójetyloaminy i energicznie mieszajac w temperaturze od — 20 do —30°C zadaje sie po¬ woli 5,40 g (0,05 mola) chloromrówczanu etylowe¬ go. Po uplywie 15 minut, pod zmniejszonym cis¬ nieniem odsacza sie chlorek trójetyloaminy, wy¬ kluczajac dostep wody. Do tego roztworu, wyklu¬ czajac dostep wilgoci, wprowadza sie 4,35 g (0,20 mola) borowodorku litowego malymi porcjami.Calosc miesza sie w ciagu 2 godzin w tempera¬ turze pokojowej, nastepnie ogrzewa sie w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 48 godzin, po czym oddestylowuje wieksza czesc rozpuszczalnika. Po rozlozeniu 2n kwasem siarko¬ wym, calosc ekstrahuje sie wyczerpujaco eterem. 14 Polaczone wyciagi eterowe przemywa sie kolejno woda, nasyconym roztworem wodoroweglanu so¬ dowego i ponownie woda, suszy nad siarczanem sodowym i zateza. 5 Pozostalosc, stanowiaca bladozólty olej, destyluje sie w niskiej prózni pod cisnieniem 0,2 mm Hg w temperaturze 158—162°C, poczym chromatografuje na lacznie 700 g zelu krzemionkowego stosujac ben¬ zen do eluowania. Po chemicznej obróbce eluatu 10 otrzymuje sie czysty 4-/2,-fluoro-4-bifenylilo/-buta- nol-1 o temperaturze wrzenia 145—146°C pod cis¬ nieniem 0,1 mm Hg i o temperaturze topnienia 32—34°C (z ukladu cykloheksan-octan etylowy), z wydajnoscia 8,2 g równa 67% wydajnosci teoretycz- 15 nej.Przyklad XXVII. 4-/2,-bromo-4-bifenylilo/- -butanol-1 Do zawiesiny 1,5 g (0,04 mola) glinowodorku li¬ towego w 150 ml absolutnego eteru mieszajac w 20 temperaturze pokojowej wkrapla sie roztwór 9,6 g (0,03 mola) kwasu 4-/2'-bromo-4-bifenylilo/-maslo- wego (o temperaturze 63°C) w 50 ml absolutnego eteru. Po zakonczeniu dodawania, calosc miesza sie jeszcze w ciagu 2 godzin, po czym dodaje sie 25 kolejno 2 ml wody, 2 ml 2n lugu sodowego i po¬ nownie 6 ml wody i utworzony osad odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem.Roztwór eterowy suszy sie, a rozpuszczalnik od¬ destylowuje. Olej, otrzymany jako pozostalosc de- 30 styluje sie pod próznia, otrzymujac 7,5 g (82% wy¬ dajnosci teoretycznej) 4-/2,-bromo-4-bifenylilo/-bu- tanolu-1 o temperaturze wrzenia 180—182°C pod cisnieniem 0,6 mm Hg. 35 PL PL