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Substituierte Flavanderivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft substituierte Flavanderivate der Formel I
worin R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und OH, gegebenenfalls substituiertes
Alkoxy mit 1 - 10 C-Atomen, Tetrahydropyranyloxy oder Acyloxy mit 2 - 6 C-Atomen,
R3 CH3 oder Alkoxy mit 1-3 Atomen und R4 0 oder H,OH bedeuten, sowie die Säureadditionssalze
und quartären Ammoniumderivate solcher Verbindungen der Formel I, die basische Gruppen
enthalten.
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Die neuen Flavanderivate besitzen sehr wertvolle pharmakologische
Eigenschaften. So treten je nach Substitution östrogene, ovarstimulierende, cholesterinsynthesehemmende,
antispasmodische und/oder herzaktive Wirkungen auf.
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Beispielsweise zeigten kastrierte weibliche Wistar-Ratten bei einmaliger
oraler Behandlung mit je 10 mg/100 g einer der folgenden Substanzen: 3-Methyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavanon
3-Methyl-6-hydroxy-4'-isoamyloxy-flavanon 3- Methyl- 6- äthoxy-4 - isoamyloxy- flavanon
(Methodik vgl. E. Allen und E. A, Doisy. J. Amer. Med. Assoc., Band 81, Seite 819,
1923) einen Voll-Östrus.
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Wie die östrogene ist auch die cholesterinspiegelsenkende Wirkung
von Verbindungen des Typs der Verfahrensprodukte in der Literatur bisher noch nicht
beschrieben.
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Beispielsweise ergab eine orale Gabe von 25 mg/kg an Ratten (Methodik
vgl. Counsell et al., J. med. pharm. Chem.-, Band 5, 720, 1224, 1962) folgende Senkungen
des Cholesterinspiegels im Serum: 3-Methyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavanon 61 % 3-Methyl-6-äthoxy-4'-isoamyloxy-flavanon
25 % Gegenüber bekannten Cholesterinspiegelsenkern wie 20'25-Diazacholesterin, 22,25-Diaza-cholesterin,
25-Aza-cholesterin, 3a-Diäthylaminoäthoxy-5-androsten 17-on, Triparanol und trans-
1,4-Bis-(2- chlor- benzylaminomethyl)-cyclohexan zeichnen sich die erfindungsgemäß
erhaltenen Verbindungen dadurch aus, daß nach ihrer Verabreichung keine unphysiologische
Anreicherung von Desmosterin bzw. 7-Dehydro-cholesterin in den Sterinen des Serums
auftritt und somit der Gesamtgehalt an Sterinen im Serum sinkt, Gegenstand der Erfindung
sind substituierte Flavanderivate der Formel I sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein gegebenenfalls in situ erzeugtes Keton
der Formel II
worin R1 und R2 die angegebene Bedeutung haben, X -CR3 3 CH -bedeutet und phenolische
Hydroxygruppen auch in geschützter Form vorliegen können, mit basischen oder surfen
Katalysatoren cyclisiert oder daß man ein Flavonderivat der Formel III
worin R1, R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben mit reduzierenden Mitteln behandelt
und daß man gegebenenfalls in einer Verbindung der Formel I einen oder beide der
8ubstituenten R1 bzw. R@ in andere Substituenten R1 bzw. N umwandelt, derart, daß
man geschützte Hydroxygruppen durch Behandeln mit hydrolysierenden und/ oder reduzierenden
Mitteln in Freiheit setzt oder freie Hydroxygruppen durch Behandeln mit Alkylierungs-
oder Acylierungsmitteln alkyliert oder acyliert oder eine Ketogruppe durch Behandeln
mit Reduktionsmitteln reduziert uDd/oder daß man gegebenenfalls Verbindungen der
Formel I, die basische Gruppen enthalten, durch Behandeln mit Säuren bzw. Alkylierungsmitteln
in ihre physiologisch vertriglichen Säureadditionssalze bzw, quartären Ammoniumverbindungen
überführt.
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Als Alkoxygruppen in den Resten R1 und/oder h kommen beispielsweise
die folgenden in Frage: Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy,
sek. Butoxy, tert.Butoxy, Acyloxy, Isoamyloxy, Hexyloxy, Isohexyloxy, Heptyloxy,
Octyloxy, Nonyloxy, Decyloxy, aber auch Allyloxy, Benzyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy;
ferner die vorstehend genannten Gruppen mit zusätzlichen basischen, sauren oder
neutralen Substituenten, wobei als 8ubstituenten vorzugsweise folgende in Frage
kommen : Amino; alkyliertes Amino wie Dimethylamino, Diäthylasino, Pyrrolidino,
Piperidino, Morpholino; Carboxy; Carbalkoxy wie Carboaethoxy, Carbäthoxy; Cyan;
Carboxamido; Dialkylcarboxaaido wie Dimethyl- oder DiZthylcarboxamido. Dementsprechend
sind Gruppen wie 2-Disethylaninoäthoxy, 2-Diäthylaminoäthoxy, 2-Pyrrolidinoäthoxy,
2-Piperidinoäthoxy, 2-Morpholinoäthoxy, 3-Dinethylaminopropoxy, Carboxymethoxy,
Carbäthoxymethoxy, 2-Carboxyäthoxy, 3-Carboxypropoxy, 4-Carboxybutoxy, 2=Cyanäthoxy,
2-Carboxamidoäthoxy, 2-(Dimethylcarboxamido)-äthoxy gut geeignet. In den genannten
Resten können auch zuzätzliche Doppelbindungen vorhanden sein, Falls R1 und/oder
R2 Acyloxygruppen bedeuten, so kommen als Acylreste solche in Frage, die sich von
Carbonsäuren mit bis zu 6 C-Atomen ableiten, vorzugsweise Acetyl und Propionylreste.
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Die Chalkone der Formel II werden vorzugsweise erhalten durch Kondensation
eines in 5-Stellung substituierten 2-Hydroxyacettophenons bzw. -propiopheons mit
einen p-substituerten Bensaldehyd oder auch durch Friedel-Crafts- oder Hoesch-Synthese
aus einen p-substituierten Phenol und einen p-substituierten zimtsäurederivat. Solche
Chalkone können durch Einwirkung von basische oder sauren Katalysatoren zu den Flavanderivaten
der Formel li cyclisiert werden. Vorzugsweise verwendet man als Katalysatoren Alkalien
wie Natrium~ oder Kaliumhydroxid, Natriumamid, Natriumhydrid, basisch reagierende
Salze wie Natriumacetat oder Natriumcarbonat, Pufferlösungen, beispielsweise solche
aus Citronensäure und Dinatriumphosphat oder aus Kaliundihydrogenphosphat und Borax
oder aus Borsäure, Natriumhydroxid und Kaliumchlorid, organische
Basen
wie Piperidin, Pyridin, Tetramethylguanidin, Benzyltrirethyluaaroniurrhydroxid ,
Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, organische Sulfonsäuren
wie Toluolsulfonsäure oder Camphersulfonsäure. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise
in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Methanol, Aethanol, Dioxan, Tetrahydrofuran,
Essigester, gegebenenfalls auch in Gemischen dieser Lösungsmittel untereinander
oder mit Wasser. Sie läuft bei Raumtemperatur ab, schneller unter Erwärmen, gegebenenfalls
bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels und ist in der Regel nach einigen
Minuten bis einigen Tagen beendet.
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Is ist nicht notwendig, das als Ausgangsprodukt verwendete Keton zu
isolieren, sondern Mm kann auch das in 5-Stellung substituierte 2-Hydroxy-acetophenon
und den p-substituierten Benzaldehyd miteinander umsetzen und das Gemisch direkt
mit dem Cyclisierungsmittel behandeln.
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Bei diesen Reaktionen kann die phenolische Hydroxygruppe auch in geschützter
Form vorliegen, beispielsweise als Ester oder als Tetrahydropyranyläther, wobei
man die Cyclisierung unter solchen Bedingungen durchführen kann, daß dabei die Schutzgruppe
abgespalten wird. So kann man solche Verbindungen , in denen die Hydroxygruppe als
Tetrahydropyranyläther geschützt vorliegt, in saurem oder alkalisches Medium cyclisieren;
im Falle der alkalischen Cyclisierung wird die Hydroxygruppe durch kurzes Kochen
in Freiheit gesetzt. Verbindungen mit als Ester geschützter Hydroxygruppe können
ebenfalls in saurem oder alkalischem Medium cyclisiert werden, wobei die Estergruppe
verseift wird.
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Die Flavanderivate der Formel I sind auch durch Reduktion entsprechender
Flavonderivate (III) zugänglich. Beispielsweise kann man solche Flavonderivate katalytisch
hydrieren, wobei man jedoch in der Regel Gemische der entsprechenden Flavanone und
4-Hydroxyflavane erhält. Dies wird erreicht bei der Verwendung von Raney-Nickel
oder Kupfer-Chromoxid in Methanol oder Aethanol. Vorteilhaft wird die Reaktion bei
erhöhter Temperatur durchgeführt. Anwendung von Druck (bis 250 at) beschleunigt
die Umsetzung.
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Es ist ferner möglich, die Reduktion eines Flavons der Formel III
so durchzuführen, daß gleichzeitig die Ketogruppe in 4-Stellung zu einer CHOHLGruppe
reduziert wird. Beispielsweise erhält man das 4-Hydroxy-flavanderivat durch Reduktion
mit Natrit oder Aluminiumamalgam oder mit Raney-Nickel in wässrigem Alkohol, wobei
man bei Raumtemperatur oder in der Wärme bzw. Siedehitze arbeiten kann; die Umsetzung
ist nach 1/2 Stunde bis 3 Tagen beendet.
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In einer Verbindung der Formel I ist es möglich, einen oder mehrere
der Substituenten Rl bzw. R2 in andere Substituenten R1 bzw. umzuwandeln.
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So kann man geschützte Hydroxygruppen durch Hydrolyse oder Reduktion
wieder in Freiheit setzen. Beispielsweise kann man veresterte oder als Tetrahydropyranyläther
geschützte Hydroxygruppen hydrolysieren oder Benzyloxy-gruppen hydrogenolytisch
spalten.
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Bs ist ferner möglich, freie Hydroxygruppen zu alkylieren oder zu
acylieren. Solche Hydroxygruppen können phenolischer (in 6-und/oder 4'-Stellung)
oder alkoholischer Art sein.
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Die Verätherung kann beispielsweise durch Umsetzung mit entsprechenden
Alkylhalogeniden, -sulfaten oder niederen Alkylestern in Gegenwart von Alkali wie
Natrium- oder Kaliumhydroxid oder-carbonat erfolgen. Besonders wichtig ist die Umwandlung
von phenolischen Hydroxygruppen in solche Alkoxygruppen, die noch basische oder
saure Gruppen als Substituenten enthalten. Dementaprechend können die phenolischen
Ausgangsverbindungen beispielsweise umgesetzt werden mit Methyljodid, Dimethylsulfat,
Aethyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, Isoamylhalogeniden, 2-Dialkylaminoäthyl-, 2-Pyrrolidinoäthyl-,
2-Piperidino-äthyl-, 2- Morpholino- äthyl- oder 3-Dialkylamino-propyl-halogeniden
oder mit den entsprechenden Alkoholen. Solche Verätherungen erfolgen beispielsweise
nach dem Prinzip einer Williamson-Synthese, wobei man von den entsprechenden Alkaliphenolaten
ausgeht. Es ist aber auch möglich, die freien Phenole mit den entsprechenden Alkoholen,
bzw. substituierten Aminoalkoholen in Gegenwart saurer Katalysatoren uszusetzen.
Als Katalysatoren verwendet man hierbei vorzugsweise Schwefelsäure, Phosphorsäure,
p-Toluolsulfonsäure. Auch mit Halogencarbonsäuren oder deren Derivaten, beispielsweise
Estern, Amiden, Nitrilen, können die phenolischen OH-Gruppen veräthert werden. Geeignete
Halogenca-rbonsäuren sind beispielsweise Chlor- oder Bromessigsäure, Chlor- oder
Brompropionsüure, Chlor-oder Brombuttersäuren sowie deren Ester, Amide, Dialkylamide
oder Nitrile.
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Binde Acylierung von Hydroxygruppen kann durch Erhitzen mit einem
Anhydrid oder Halogenid der Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian-, Isovaleriam-
oder Capronsäure erfolgen, vorteilhaft in Gegenwart einer Base wie Pyridin oder
eines Alkali salses der entsprechenden Säure oder auch einer geringen Menge Mineralsäure
wie Schwefelsäure.
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Eine Ketogruppe in 4-Stellung kann reduktiv in eine Hydroxygruppe
umgewandelt werden. Neben einstufigen Verfahren (katalytische Hydrierung, beispielsweise
an Platinoxid in Eisessig oder Aethanol, Umsetzung mit Aluiniumamalgam oder mit
komplexen Hydriden wie Lithiumaluminiumhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart von Aluminiumchlorid
oder Natriumborhydrid) kann man auch mehrstufige Verfahren anwenden.
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Es ist auch möglich, eine Ketogruppe in 4-Stellung in das Oxim umzuwandeln
und dieses auf katalytischem oder chemischem Wege zum entsprechenden Amin zu reduzieren.
Als Reduktionsmittel eignen sich vor allem komplexe Hydride von der Art des Lithiumaluminiumhydrids,
als Katalysator für die Hydrierung ist Raney-Nichel besonders geeignet. Das so erhaltene
Amin läßt sich durch Be handeln mit salpetriger Säure in die 4-Hydroxyverbindung
umwandeln.
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Schließlich ist es möglich, basische Verbindungen der Formel t durch
Behandeln mit Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze uberzufähren.
Für diese Umsetzung klonen solche $äuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche
Salze liefern, Bo können organische oder anorganische Säuren, wie z.B. aliphatische,
alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige
Carbon, oder ulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure,
Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure,
Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Aepfelsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure,
Benzoesäure, Salicylsaure, Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure,
Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, Naphthali@-@@@@- und disulfonsäuren, Schwefelsäure,
Salpetersäure, Haloge@@@@@@rstoff-Säuren; wie thlorwasserstoffsüure oder Bromwasserstoffsäure,
oder Phosphoruren wie Orthophosphorsäure, usw. verwendet warden.
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Solche Verbindungen der Formel I, die basische Gruppen enthalten,
können durch Behandeln mit Alkylierungsmitteln wie Methyljodid, Dimethylsulfat oder
Aethylhalogeniden in ihre physiologisch verträglichen quartären Ammoniumverbindungen
übergeführt werden.
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Vorzugsweise können nach der Erfindung Verbindungen folgender Formel
erhalten werden
worin R1, R2 und R3 die angegebene Bedeu tung haben; Die neuen Verbindungen können
im Gemisch mit übloichen Arsneimittelträgern in der Hu- oder Veterinärmedizin eingesetzt
werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe
ia Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind
und die mit den neuen Verbindungen nicht ia Beaktion treten, wie beispielsweise
Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat,
Talk, Vaseline, Cholesterin usw.
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Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise
ölige oder wä#rige Lösungen, sowie Suspensionen, K@ulsionen oder Implantate. flr
die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dregees, für die topikale
Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen,
wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung
des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt. sind, angewendet werden.
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Die Dosierung der neuen Flavanderivate beträgt vorzugsweise 1 - 500
mg.
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Beispiel 1 1 g 3,5-Dihydroxy-a-methoxy-acetophenon (erhalten durch
Behandeln von Hydrochinon-bis- (methoxyacetat) mit Aluminiumchlorid/Natriumchlorid)
und 1,15 g p-Isoamyloxy-benzaldehyd werden in 8 ml Aethanol gelöst, mit 5 g 50 %iger
Natronlauge versetzt und 5 Minuten gut durchgeschüttelt, wobei das Gemisch zu einer
rötlichen halbiesten Masse erstarrt. Man versetzt mit Wasser, saugt den Niederschlag
ab und erhält 3-Methoxy-6-hydroxy-4'-isoamyloxy-flavanon (aus Aethanol).
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Analog werden hergestellt: 3-Aethoxy-6-hydroxy-4'-isoamyloxy-flavanon
3-Methoxy-6-hydroxy-4'-isoamyloxy-flavanon 3-Methoxy-6-hydroxy-4'-isoamyloxy- flavanon
3-Methoxy-5-hydroxy-4'-(2-dimethylaino-§thoxy)-flavanon 3-Methoxy-6-hydroxy-4'-(3-dimethylamino-propoxy)-flavanon.
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Analog erhält man aus 2,5-Dihydroxy-propiophenon und p-Benzyloxybenzaldehyd
das 3-Methoxy-6-hydroxy-4'-benzyloxy-flavanon, F. 213 - 2140 (aus Aethanol).
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Beispiel 2 Eine Lösung von 2,5 g 2,5-Dihydroxypropiophenon-5-tetrahydropyranyl-äther
(erhalten durch 30mlnlltiges Kochen von 2,5-Dihydroxy-propiophenon mit Dihydropyran
und wenigen Tropfen Salzzüure) und 1,9 g p-Isoamyloxybenzaldehyd in 19 mi Aethanol
wird mit 12 g heißer 50 %iger Natronlauge 5 Minuten geschüttelt, mit Wasser versetzt
und das erhaltene 3-Methyl-6-(tetrahydropyranyl-2-oxy)-4'-isoamyloxy-flavanon abfiltriert0
Dieses Rohprodukt wird 2 1/2 Stunden in 5 %iger wässrig-alkoholischer Saluäure gekocht,
in Wasser eingerührt und das Gemisch itt Chloroform extrahiert. Nach Abdampfen des
Chloroforms wird das rohe 3-Methyl-6-hydroxy-4'-isoamyloxy-flavanon aus Aethanol
umkristallisiert.
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F. 198 - 1990.
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Auf analoge Art werden die Tetrahydropyranylüther der folgenden Verbindungen
erhalten;
3-Methoxy-6-hydroxy-4'-methoxy-flavanon 3-Methoxy-6-hydroxy-4'-äthexy-flavanon
3-Methoxy-6-hydroxy-4'-isepropoxy-flavanon 3-Methoxy-6-hydroxy-4'-isobutoxy-flavanon
3-Methoxy-6-hydroxy-4'-(2-dimethylamino-üthoxy)-flavanon 3-Methoxy-6-hydroxy-4 t-
(3-dimethylamino-propoxy)-flavanon.
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Durch Behandlung mit wässerig-methanolischer Salzsäure werden daraus
die entsprechenden freien Phenole gewonnen; 3-Methoxy-6-hydroxy-4'-methoxy-flavanon,
F. 189 - 1900 3-Methoxy-6-hydroxy-4'-äthoxy-flavanon 3-Methoxy-6-hydroxy-4'-isopropoxy-flavanon
3-Methoxy-6-hydroxy-4'-isobutoxy-flavanon 3-Methoxy-6-hydroxy-4'-(2-dimethylamino-äthoxy)-flavanon,
F. 143 -144° 3-Methoxy-6-hydroxy-4'-(3-dimethylamino-propoxy)-flavanon, F. 199~
200°.
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Erhitzt man die frieen 6-Hydroxyflavanone mit Acetanhydrid in Pyridin
eine Stunde am Rückfluß, so erhält man die entsprechenden 6-Acetoxyverbind@@@en.
Analog sind die entsprechenden 6-Propionor@-, 6-Butyrylexy-, 6-Valeroyloxy- und
6-Caproyloxyverbinderen zugänglich.
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Beispiel 8 1,1 g 2-Hydroxy-5-isobutexy-propiphenon, erhalten durch
Umlagerung ve. Hydrochiaondipropionat in einer Aluminiumchlorid-Matri@@chlorid-Sch@@lse
und aaschlie#ende Isobutylierung mit @@@@@tylbromid, und OT s Anisaldehyd werden
in 10 ml Aethanol gelöst, mit 5 . 50 lbr Natronlauge versetzt und weiter wie unter
Beispiel 1 behandelt. Aus Aethanol kristallisiert das reine 3-Methyl-6-isobutoxy-4'-methoxy-flavanon.
F. 90 - 920.
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Analog können hergestellt werden: 3-Methoxy-6-methoxy-4'-isopropoxy-flavano
3-Methoxy-6-methoxy-4'-isobutox-flavanon 3-Methoxy-6-methoxy-4'-isamyloxy-flavanon
3-Methyl-6-methoxy-4 1-(2-dimethylamino-äthoxy)-flavanon 3-Methyl-6-methoxy-4'-(3-dimethylamino-propoxy)-£lavanon.
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Beispiel 4 Eine heiße äthanolische Lösung von 1,7 g 2,5-Dihydroxy-propiophenon
und 1,4 g Anisaldehyd wird mit 8 ml Poperidin versetzt und 6 Tage bei 25° stehengelassen.
Dann wird das Gemisch in Wasser eingerührt, das erhaltene 3-Methoxy-6-methoxy-4'-methoxy-flavanon
abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Benzol umkristallisiert. F. 189 - 1900.
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Beispiel 5 1,7 g 2, 5-Dihydroxy-propiophenon und 1,5 g Anisaldehyd
werden in 15 ml Aethanol gelöst, 15 g Kaliumhydroxid in 10 ml Wasser zugegeben und
das Gemisch 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird
in Wasser eingerührt, mit verdünnter Salzsäure auf pH 6 angesäuert und mit Chloroform
extra~ hiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet
und das Lösungsmittel abdestilliert, Der Rückstand wird in 60 ml Aethanol gelöst,
mit einer Lösung von 12 g Natriumacetat in 30 ml Wasser versetzt und 2 Stunden auf
dem Dampfbad gekocht. Das Aethanol wird abdestilliert und Wasser zu dem Rückstand
gegeben. Dann wird mit Aether extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum das Lösungsmittel abdestilliert, Das
3-Methoxy-6-methoxy-4'-methoxy-flavanon wird aus Benzol unkristal lisiert. F. 189
- 1900.
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Analog erhält man: aus 2-Hydroxy-5-äthoxy-propiophenon(erhalten aus
2, 5-Dihydroxypropiophenon und Diäthylsulfat) mit p-Isoamyloxybenzaldehyd: 3-Methoxy-6-äthoxy-4'-isoamyloxy-flavanon,
F. 119 - 1200 (Methanol); aus 2, 5-Dihydroxy-propiophenon mit p- (3-Diäthylamino-propozy)
benzaldehyd: 3-lbethyl-6-hydroxy-4 '-(3-diäthylraaino- propoxy)-flavanon, F. 204
- 206°.
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Beispiel 6 1,5 g 2' , 5'-Dihydroxy-4-methoxy-α-methyl-chalkon
(erhalten durch Kondensation von Anisaldehyd mit 2,5-Dihydroxy-propiophenon, wie
in Beispiel 5, Jedoch isoliert nach Stehen über Nacht bei Rauuo temperatur), werden
in 70 11 Aethanol zusanen mit 0,5 g Camphersulfonsäure 2 Stunden bei 1300 im Bombenrohr
erhitzt. Beim Abkühlen des Reaktionsgemisches scheidet sich 3-Methyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavanon
ab, das abgesaugt und aus Benzol umkristalisiert wird. F. 189 - 190°.
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Beispiel 7 3 g 3-Methyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavon werden in 70 mi
Aethanol mit 5 g Raney-Nickel als Katalysator 12 Stunden bei 850 hydriert.
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Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel abdestilriert
und der BUckstand an neutrales Aluminiumoxid chromatographiert.
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Die Elution mit Chloroform ergibt 3-Mbthyl-6-hydroxy-4'-etboxyflavanon
(1. 189 - 190°) und 3-Methyl-6-hydroxy-4'-methoxyflavan (1. 222 - 2230) neben unverändertem
Ausgangsmaterial.
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Beispiel 8 1 g 3-Methyl-6-hydroxy-4'-isoamyloxy-flavon und 0,4 g 5
%ige Palladium-Kohle werden in 40 mi Tetralin 2 Stunden auf 2000 erhitzt. Dann wird
abgekühlt der Katalysator abfiltriert und das Viltrat mit 5 %iger Natriumhydroxidlösung
extrahiert, Der Extrakt wird mit wenig Aether dreimal gewaschen und angesOuert,
wobei das rohe 3-Methyl-6-hydroxy-4'-isoamyloxy-flavanon ausfällt. Durch Umkristallisation
aus wässerigem Aethanol wird es rein erhalten.
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R. 198 - 199°, Beispiel 9 1 g 3-Methyl-6-hydroxy-4'-isoamyloxy-flavon
und 8,5 g Natriumcarbonat werden in 100 ml kochendes Wasser unter Stickstoff eingetragen.
Dazu werden unter Rohren 20 g Natriumdithionit gegeben. Nach 30 Minuten wird auf
0° abgekühlt, nach Zugabe von 15 11 konzentrierter Salzsäure wird das Gemisch 3
Stunden bei der gleichen Temperatur stehengelassen. Das abgeschiedene unveränderte
Flavon@ wird abfiltriert, das Filtrat mit Essigester gründlich extrahiert, der Extrakt
über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne
eingeengt und das erhaltene
rohe 3-Methoxy-6-hydroxy-4'-isoamyloxy-flavanon aus wässerigem Aethanol umkristallisiert.
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Beispiel 10 Ein Gemisch von 1 g 3-Methyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavanon
und 0,3 g Natriumborhydrid in 30 ml Aethanol wird 10 Stunden bei Zimertemperatur
gerührt, darauf mit wenig Essigsäure angesäuert und im Vakuum eingeengt. Das dabei
ausfallende 3-Methyl-4,6-dihydroxy-4'-methoxyflavan wird nochmals aus Aether umkristallisiert.
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F. 222 - 2230.
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Analog sind herstellbar: 3-Methoxy-4-hydroxy-6-äthoxy-4'-isoamyloxy-flavan,
F. 188°; 3-Methoxy-4,6-hydroxy-4'-isoamyloxy-flavan, F. 200-201°.
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Beispiel 11 1 g 3-Methoxy-6-hydroxy-4'-isoamyloxy-flavanon und Aluminiumamalgam
(aus 3 g Aluminiumfolie) werden in 100 ii 80 %igem Aethanol 6 Stunden gekocht. Der
Katalysator wird abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingeengt, wobei das 3-Methyl-4,6-dihydroxy-4'-isoamyloxy-flavan
auskristallisiert. F. 200 - 201°.
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Beispiel 12 0,5 g 3-Methoxy-6-hydroxy-4'-benzyloxy-flavanon (siehe
Beispiel 1) werden mit 0,3 g Chloressigsäureäthylester und 0,35 g wasserfreies Kaliumcarbonat
in 10 ml Aceton 24 Stunden unter Rühren und Einleiten von Stickstoff gekocht. Man
entfernt darauf das Lösungsmittel, setzt Wasser hinzu und extrahiert mit Methylenchlorid.
Nach dem Trocknen (Natriumsulfat) und Entfernen des Lösungsmittels wird der erhaltene
3-Methyl-4'-benzyloxy-flavanon-6-oxyessigsäure-äthylester aus Methanol unkristallisiert.
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F. 1« - 1450.
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Dreistundiges Erhitzen des Esters mit 2n äthanolischer Kalium, hydroxidlösung
liefert nach dem Ansäuern die 3-Methyl-4'-benzyloxy- flavanon-6-oxyessigsäure0 Ersetzt
man den Chloressigsäureäthylester durch Chloracetonitril, so kann man analog das
3-Methyl-4'-benzyloxy-flavanon-6-oxyacetonitril erhalten.
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Beispiel 13 2,85 g 3-Methyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavanon, 1,75 g
Brom, essigsäureäthylester und 1,3 g wasserfreies Kaliumcarbonat werden analog Beispiel
4 behandelt. Aus Aether wird der 3-Methyl 4'-methyl-flavanon-6-oxyessigsäureäthylester
kristallin erhalten.
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F. 92 - 930, Analog erhält man mit α-Brom-önanthsäure-methylester
3-Methyl-4'-methoxy-flavanon-6-(α-oxy-önanthsäuremethylester) vom F. 69-70°
(aus Petroläthe).
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Beispiel 14 In 50 ml absolutem Aceton werden 5,7 g 3-Methyl-6-hydroxy-4'-aethoxy-flavanon,
2 g Chloracetamid und 2,6 g wasserfreies Kalium, carbonat 72 Stunden gekocht. Dann
wird Wasser zugegeben und mit Aether extrahiert. Die ätherische Phase wird abgetrennt,
der aus der Wasserphase sich abscheidende Niederschlag abgesaugt und getrocknet.
Durch Uikristallisieren aus Aethanol wird reines 3-Methyl-4'-methoxy-flavanon-6-oxyessigsäureamid
erhalten.
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F. 193 - 1940.
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Analog erhält man: aus 3-Methyl-6-hydroxy-4'-benzyloxy-flavanon und
Chloressigsäure-pyrrolidid 3-Methyl-4'-benzyloxy-flavanon-6-oxyessigsäure-pyrrolidid,
F. 155 - 1560 (aus Aether);
aus 3-Methyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavanon
und Chloressigsäuremorpholid 3-Methyl-4'-mehtoxy-flavanon-6-oxyessigsäuremorpholid
vom F. 138 - 141° (aus Aether).
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Beispiel 15 Zu einer Suspension von 0,6 g Lithiumaluminiumhydrid in
60 ml absolutem Aether wird unter Rühren eine Lösung von 3 g 3-Methyl-6-äthoxy-4'-isoamyloxy-flavanon
in 60 ml absoluten Aether zugetropft. Nach 30-minütigem Kochen unter Rückflu# wird
der Lithiumaluminiumhydrid-Ueberschu# mit Essigester zerstört, das Reaktionsgemisch
mit Wasser versetzt und mit 2n Salzsäure angesäuert. Die abgetrennte wä#rige Phass
wird mit Aether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit wasser' gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Das erhaltene 3-Methyl-4-hydroxy-6-äthoxy-4'-isoamyloxy-flavan
schmilzt bei 1880 (aus Aceton).
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Analog wird 3-Methyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavanon zu 3-Methyl-4,6-dihydroxy-4'-methoxy-flavan
reduziert.
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F. 222 - 223° (aus Aether).
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Beispiel 16 Durch Zutropfen einer Lösung von 2 g 3-Methyl-6-hydroxy-4'-isoamyloxy-flavanon
in 80 ml absolutem Tetrahydrofuran in eine gerührte Suspension von 0,4 g Lithiumaluminiumhydrid
in 40 *t absoluten Aether Analog Beispiel 7 wird 3-Methyl-4,6-dihydroxy-4'-isoanyloxy-flav'an
erhalten. P. 200 - 2010 (aus Aether)
Beispiel 17 1 g 3-Methyl-4'-benzyloxy-flavanon-6-oxyessigsäure-pyrrolidid
wird in 25 ml Methanol an 5 %igem Palladium auf Calciumcarbonat bei Raumtemperatur
und Normaldruck mit Wasserstoff bis zur Aufnahme von 1 Val geschüttelt. Man filtriert
den Eatalysator ab, dampft ein und kristallisiert das erhaltene 3-Methyl-4'-hydroxy-flavanon-6-oxyessigsäure-pyrrolidid
aus Aethanol um. F. 223°.
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Beispiel 18 1 g 3-Methyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavanon wird mit 1
g Isobutylbromid, 0,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und einer 8pur Kaliumjodid in
25 ml trockenem Aceton 24 Stunden gekocht. Dann wird das Aceton unter vermindertem
Druck abdestilliert, der RUckstand mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert.
Das Chloroform wird abdestilliert und das erhaltene flavanon-6-isobutoxy-4'-methoxy-flavanon
aus Aethanol umkristallisiert. F. 90 - 920.
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Beispiel 19 Eine methanolische Lösung von 1,2 g 3-Methyl-4'-methoxy-flavanon-6-oxyessigsäureäthylester
wird mit 10 %iger wässeriger Kaliumcarbonatlösung versetzt und eine Stunde unter
Rückfluß gekocht. Dann wird das Methanol im Vakuum abdestilliert, der Rückstand
mit verdünnter Salzsäure versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die organische
Phase wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne
eingedampft. Aus Aether kristallisiert die 3-Methyl-41-methoxyflavanon-6-oxyessigsäure,
F. 160-161°
Beispiel 20 2,84 g 3-Methyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavanon
werden mit 1,72 g 2-Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid, 2 g wasserfreiem Kaliumcarbonat
und einer Spur Kaliumjodid in 100 ml trockenem Aceton 24 Stunden unter Stickstoff
gekocht. Dann wird das Aceton abdestilliert, der Rückstand mit Wasser und Chloroform
durchgeschüttelt, die Schichten getrennt, die organische Phase getrocknet und mit
ätherischer Salzsäure versetzt.
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Man erhält 3-Methyl-6-(2-diäthyl-amino-äthoxy)-4'-methoxyflavanon-hydrochlorid
vom F. 200 - 2010.
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Analog wird durch Umsetzung mit 3-Diäthylaminopropylchloridhydrochlorid
erhalten: 3-Methyl-6-(3-diäthylaminopropoxy)-4'-methoxy-flavanon, Hydrochlorid.
F. 168 - 169°.
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Beispiel 21 Durch einstündiges Kochen von 1 g 3-Methyl-6-hydroxy-4'-methoxyflavanon
mit 1 ml Acetanhydrid in 10 ml Pyridin erhält man 3-Methyl-6-acetoxy-4'-methoxy-flavanon,
F. 144 - 1460.
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Beispiel 22 2,84 g 3-Methyl-6-acetoxy-4'-methoxy-flavanon werden in
250 ml absolutem Dioxan mit Platindioxid bei Raumtemperatur und Normaldruch zu 3-Methyl-4,
6-dihydroxy-4'-methoxy-flavan hydriert.
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F. 222 - 223°.