CH399450A - Verfahren zur Herstellung eines neuen Steroid-Hormon-Esters - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Herstellung eines neuen     Steroid-Hormon-Esters       Gegenstand der vorliegenden     Erfindung    ist die  Herstellung des neuen therapeutisch wirksamen     Unde-          cylensäureesters    des     1-Dehydrotestosterons.    Dieser  Ester weist an der männlichen kastrierten Ratte nach       einmaliger    intramuskulärer Injektion eine hohe und  protrahierte     androgene    und     anabole    Wirkung auf und  ist in dieser Beziehung den anderen     1-Dehydro-test-          osteron-estern,    wie dem     Propionat,

          Isobutyrat,        Tri-          methylacetat,        Valerat    u. a.     deutlich    überlegen. Auch  gegenüber bekannten hochwirksamen     androgen-ana-          bolen        Testosteron-derivaten    zeigt er gewisse Vorteile;  so ist er z.

   B. gegenüber dem     19-Nor-testosteron-          phenylpropionat    in der 10fachen Dosis im oben  genannten Rattentest in bezug auf Intensität der     ana-          bolen    und     androgenen    Wirkung etwa gleich, jedoch  von noch länger anhaltender     androgener    Wirkung.  Schliesslich zeigt er im     Hahnenkammtest    eine sehr  hohe     androgene    Wirkung, die sogar diejenige des be  kannten     Testosteron-undecylenats    übersteigt.

   Der  neue Ester kann daher als ausgezeichnetes therapeu  tisches Mittel in allen jenen Fällen verwendet wer  den, in welchen eine hohe und lang anhaltende an  drogene Wirkung zusammen mit einer guten     anabolen     Wirkung erwünscht ist. Ausserdem ist dessen Anwen  dung in der Veterinärmedizin angebracht.  



  Der neue Ester wird gemäss der vorliegenden Er  findung nach einem Verfahren hergestellt, wonach  man     im        Undecylensäureester    des Testosterons oder  dessen in     4,5-Stellung    gesättigten Derivaten in     1,2-          oder    1,2- und     4,5-Stellung    durch     Dehydrierung    Dop  pelbindungen einführt.

   Man kann als     Dehydrierungs-          mittel        Selendioxyd    in einem tertiären     aliphatischen     Alkohol, wie     tert.-Amylalkohol,    verwenden, wenn er  wünscht, in Gegenwart von tertiären Basen, wie     Pyri-          din,    oder man kann die     Dehydrierung    mit einem     Chi-          non    ausführen, z. B.     2,3-Dicyan-5,6-dichlor-benzo-          chinon.       Ferner können mikrobiologische Methoden an  gewendet werden, z.

   B. die     Dehydrierung    durch     Be-          brütung    mit Pilzen der Art     Corynebacterium        simplex     oder     Didymella        lycopersici    nach den in der Literatur  beschriebenen Methoden.  



  Für die     Applikation    in der Human- oder Veteri  närmedizin können Stoffmischungen, die den genann  ten Ester und feste oder flüssige     Arzneimittelträger     enthalten, nach an sich bekannten Methoden her  gestellt werden, z. B. unter Verwendung von für die       parenterale,        enterale,        topicale    Applikation geeignetem  pharmazeutischem,     organischem    oder     anorganischem          Trägermaterial.    Es kommen solche Stoffe in Frage,  die     mit    dem Ester nicht reagieren, wie z. B.

   Wasser,  pflanzliche Öle,     Benzylalkohole,        Polyäthylenglykole,     Gelatine, Milchzucker, Stärke,     Magnesiumstearat,     Talk, Vaseline,     Cholesterin    oder andere Arzneimittel  träger.

   Man kann insbesondere Präparate für die       parenterale    Verabreichung, vorzugsweise Lösungen,  in erster Linie ölige oder     wässrige    Lösungen, ferner  Suspensionen, Emulsionen oder     Implantate    bereiten;  für die     enterale    Applikation können     sinngemäss    ausser  dem Tabletten oder Dragees, für die     topicale    Anwen  dung ausserdem Salben oder Cremen, hergestellt wer  den.

   Gegebenenfalls     kann    man die Präparate sterili  sieren oder Hilfsstoffe,     wie        Konservierungs-,        Stabili-          sierungs-,    Netz- oder     Emulgierungsmittel,        Salze    zur  Veränderung des     osmotischen    Druckes oder     Puffer,     zusetzen. Der Gehalt dieser Präparate, wie einer Am  pulle oder einer Tablette, beträgt z. B. 0,5-500 mg  an aktivem Wirkstoff.  



  Die Temperaturen sind in den folgenden Beispie  len in Celsiusgraden angegeben.  



  <I>Beispiel 1</I>  Zu 4,54 g     44-Androsten-17ss-ol-3-on-undecylenat          [Testosteron-undecylenat]    in 200 ml     tert.    Amylalko-      hol und 5,0     ml    Eisessig werden nach Zugabe von  6,0g Quecksilber bei     Rückflusstemperatur    und unter  stetem Rühren in     Stickstoffatmosphäre    3,70 g Selen  dioxyd, gelöst in 165     ml        tert.        Amylalkohol,        zugetropft     und 20 Stunden     rückflussgekocht.    Die abgekühlte  Reaktionslösung wird     zur    Abtrennung des ausgeschie  denen Selens,

       Quecksilberselenids    und Quecksilbers       filtriert    und nach Verdünnen mit Essigester wiederholt  mit     Ammoniumsulfid-    und     Sodalösung    geschüttelt,       mit    Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrock  net und eingedampft. Man erhält 4,1 g rohes     Al,4-          Androstadien        -17/3    -     o1    -     3-on-undecylenat    als dickes,  bräunliches Öl.

   Es wird in     Hexan    gelöst und an     Alu-          miniumoxyd    Akt.     III    in     Hexan    aufgezogen. Nach     Elu-          ieren    mit     Hexan,        Hexan-Benzol    1 : 1 und Benzol er  hält man 3,2 g     Al,4-Androstadien-17ss-ol-3-on-unde-          cylenat.     



  <I>Beispiel 2</I>  4,5 g     Androstan-17ss-ol-3-on-undecylenat    werden  in 200     ml        tert.        Amylalkohol    und 5,0     ml    Eisessig ge  löst.

   Nach Zugabe von 12,0 g Quecksilber lässt man  bei     Rückflusstemperatur    unter starkem Rühren in  Stickstoffatmosphäre eine     Auflösung    von 7,4 g Selen  dioxyd in 330 ml     tert.        Amylalkohol        zutropfen.        An-          schliessend    kocht man weitere 20 Stunden am Rück  fluss unter Rühren in     Stickstoffatmosphäre.    Die Reak  tionslösung wird gekühlt, vom ausgeschiedenen Selen,       Quecksilberselenid    und Quecksilber getrennt,

   mit  Essigester verdünnt und die     Essigesterlösung    wieder  holt mit     Ammoniumsulfid-    und     Sodalösung    gründlich  ausgewaschen, getrocknet und eingedampft. Das er  haltene rohe     Q    1,4 -     Androstadien    -17ss -     ol-3-on-unde-          cylenat        wird    in     Hexan    gelöst und an Aluminiumoxyd  Akt.     III    in     Hexan    aufgezogen.

   Man     eluiert    mit     Hexan,          Hexan-Benzol    1 : 1 und Benzol und gewinnt 2,7 g  d 1,     4-Androstadien-17ss-ol-3-on-undecylenat.     



  Zur Herstellung des     Androstan-17ss-ol-3-on-          undecylenats    werden 3,11g     Androstan-17ss-ol-3-on    in  50 ml     Dimethylformamid    gelöst. Man lässt 5,0 g       Undecylensäurechlorid,    gelöst in 10 ml     Dimethyl-          formamid,    unter Rühren in Stickstoffatmosphäre     zu-          fliessen    und erwärmt anschliessend 1 Stunde auf 75  bis 80  Innentemperatur. Die klare Lösung wird nach  Verdünnen     mit    Äther nacheinander mit Wasser, ver  dünnter, eiskalter Natronlauge und Wasser ge  waschen, getrocknet und eingedampft.

   Man erhält  4,5 g rohes     Androstan-17ss-ol-3-on-undecylenat.    Das  Rohprodukt wird in     Hexan    gelöst und an Aluminium  oxyd Akt.     III    in     Hexan    aufgezogen. Man     eluiert    mit         Hexan    und gewinnt nach Eindampfen 3,98g     Andro-          stan-17ss-ol-3-on-undecylenat    als     gelbstichiges    Öl, das       nicht        kristallisiert.        IR-Absorption    in     CH,"CIz:

     <I>5,84</I>     p     (Ester), 6,08     ,u    (endständige Doppelbindung der       Undecylensäure).     



  <I>Beispiel 3</I>  6,6 g     Testosteron-undecylenat    und 4,0 g     2,3-Di-          cyan-5,6-dichlor-benzochinon    werden in 50 ml     trok-          kenem    Benzol unter Rühren in Stickstoffatmosphäre       während    10 Stunden zum Sieden erhitzt. Man kühlt  ab, verdünnt mit Äther und     nutscht    den Niederschlag  von     2,3-Dicyan-5,6-dichlor-hydrochinon    ab. Das Fil  trat wird mit verdünnter, eiskalter Natronlauge und  Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet  und im Vakuum auf dem Wasserbad vollständig ein  gedampft.

   Man erhält 6,4 g rohes     41,4-Androstadien-          17ss-ol-3#-on-undecylenat.    Das Rohprodukt wird in       Hexan    gelöst und an Aluminiumoxyd Akt.     III    in       Hexan    aufgezogen. Man     eluiert        mit        Hexan,        Hexan-          Benzol    1 : 1 und Benzol und gewinnt nach dem Ein  dampfen 4,5 g     dl,4-Androstadien-17ss-ol-3-on-unde-          cylenat.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung des neuen 1-Dehydro- testosteron-undecylenats, dadurch gekennzeichnet, dass man im Testosteron-undecylensäureester oder in des sen in 4,5-Stellung gesättigten Derivaten in 1,2- oder 1,2- und 4,5-Stellung durch Dehydrierung Doppelbin dungen einführt. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man zur Dehydrierung Selendioxyd in einem tertiären aliphatischen Alkohol verwendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man zur Dehydrierung ein Chinon verwendet. 3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Dehydrierung in Gegen wart einer tertiären organischen Stickstoffbase aus führt. 4.

   Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch ge kennzeichnet, da,ss man die Dehydrierung mit 2,3- Dicyan-5,6-dichlor-benzochinon ausführt. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Dehydrierung mit zur Ein führung von Doppelbindungen im Ring A eines Steroids geeigneten dehydrierenden Mikroorganismen vollzieht.