DE1938141A1 - 17beta-(1-Cycloalkenyl)-oxy-2alpha,3alpha-epithio-5alpha-androstane - Google Patents

17beta-(1-Cycloalkenyl)-oxy-2alpha,3alpha-epithio-5alpha-androstane

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DE1938141A1
DE1938141A1 DE19691938141 DE1938141A DE1938141A1 DE 1938141 A1 DE1938141 A1 DE 1938141A1 DE 19691938141 DE19691938141 DE 19691938141 DE 1938141 A DE1938141 A DE 1938141A DE 1938141 A1 DE1938141 A1 DE 1938141A1
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Taichiro Komeno
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Shionogi and Co Ltd
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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Description

PATENTANWÄLTE D R. I. MAAS
DR. W. PFEIFFER
DR. F. VOITHENLEITNER
8 MÜNCHEN 23 UNGERERSTR. 25 - TEU 39 02 36
-1454
Shionogi & Co, Ltd., Osaka, Japan
17ß-(1-Cycloalkenyl)oxy-2a,3a-epithio-5a-androstane
Zusammenfassung
Es werden 17ß-( 1 -Cycloalkenyl)oxy-2aj3oc-epithio-5a-androstan-Verbindungen der Formel
0— Q
S"'
worin R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und η eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeutet, mit hormonaler (zum Beispiel starker myogener und antiöstrogener) Wirkung,
90 9887/1710
1933141
Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, die solche Verbindungen enthalten, beschrieben.
Die Erfindung betrifft 17ß-(1-Cycloalkenyl)oxy-2a,3aepitbio-5a—androstane, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, die solche Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.
Den Steroidteil der erfindungsgemäßen Verbindungen lildet 2a,3a-Epitbio-5a-androstan-17ß-ol, von dem bekannt ist, zum Beispiel aus der japanischen Patentschrift 467 342, daß es starke myogene Aktivität, antiöstrogene Aktivität und andere Aktivitäten aufweist. Den Cycloalkenylteil der erfindungsgemäßen Verbindungen bildet eine Cycloalkenylgruppe, die sieh von Cyclopentanon, Cyclohexanon oder Gycloheptanon ableitet und gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituiert ist. Die Doppelbindung des Cycloalkenylre3ts befindet sich zwischen Stellung 1 und 2 (vergleiche japanische Patentschrift 434 094).
Die neuen Verbindungen, nach der.Erfindung haben die allgemeine Formel -
S'"
909887/171 0
1938 UI
worin R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und η eine ganze Zahl von 3 Ms 5 "bedeutet*
Beispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind u.a»i
17ß- (1—Cyclopentenyl) oxy-2'α, 3a-epithio-5c£-aridrostan, 17ß- (1 -Cyclohexenyl) oxy~2a, 3a-epi thio-5a-an.ärostan, 17ß-C 1-Cycloneptenyl)oxy-2a,3a-epithio-5a~androstan und 17ß-(3-Hethyl-1-cyclohexenyl)oxy-2a,3a-epithio-5a-androstan.
Die neuen Verbindungen näcb der Erfindung sind wegen ihrer vorteilhaften pharmacologischen Aktivitäten, hormonalen Aktivitäten und antihonaonalen Aktivitäten, besonders myogenen und androgenen Aktivitäten, als pharmazeutische Mittel geeignet. Die Verbindungen sind aktiver als die entsprechenden Ausgangsstoffe. Besonders 17ß-( 1-Cyclopentenyl)oxy-2oc,3aepithio—5a-androstati zeigt starke antiöstrogene Aktivität, myogene Aktivität, gonadotropiTiinhibierende Aktivität, androgene Aktivität, Antiimplantationsaktivität und ähnliche Wirkungen. Diese Verbindung zeichnet sich ferner durch ein um mehr als 2-fach besseres Verhältnis von layogener Aktivität und androgener Aktivität aus als die beste bekannte niyogene Verbindung der Steroide der 2a,3<*-JSpithio-5a-andro~ stan-Reihe, nämlich 17ß-i1-Kethoxycyclopoiityl)oxy-2a,3aepithio-5a-androstan. Ähnliche Verbaltriisse werden bei 17ß-( 1-Cyclobexenyl)- und 17ß-(J-Cycloheptenyijoxy-Za^aepithio-5a-androstanen gefunden.
Die Verbindungen der Formel I können in oralen oder parenteralen Dosierungsformen allein oder in. Kiscbung mit anderen mitwirkenden Substanzen zubereitet werden. Sie können zusammen mit einen pharmazeutischen Träger verabreicht werden, der aus einem festen Katerial oder aus einem flüssigen Material bestehen kann, in dem die Verbindung gelöst,
BAD
909887/171G -
— Δ —
dispergiert oder suspendiert ist. Die festen Zubereitungen können in Form von Tabletten, Pulvern oder Pillen und üie flüssigen Zubereitungen in Form von Injektionozubereitungen^ Salben» Dispersionen, Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen. Sie können aromatisiert und gefärbt sein und Tabletten und Granulate können überzogen sein. In Verbindung mit den erfindungsgemäßen Wirkstoffen können Verdünnungsmittel, Färbemittel, Aromastoffe, Geschmacksstoffe, Füllmittel, Bindemittel, Sprengmittelf Gleitmittel, Salbengrundlagen, Lösungsmittel f Lösungsvermittler, Puffer und Stabilisierungsmittel verwendet werden, wenn solche Mittel, keine nachteilige Wirkung auf die Verbindungen haben.
Eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel I besteht in der Umsetzung des Ausgangsstoffs 2a,3oc-Epithio-5a-androstan-17ß-ol mit den funktioneilen Derivaten cycloaliphatische!' 5- bis 7-Ringketone in Gegenwart oder Abwesenheit einer sauren Substanz und eines geeigneten Lösungsmittels, gegebenenfalls unter wasserfreien Bedingungen und nötigenfalls in Inertgasatmosphäre.
Geeignete funktionelle Derivate von cycloaliphatischen 5- biß 7-Ringketonen sind Verbindungen der Formel
oder R1O R"0
II III
worin R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R1 und R" Alkylreste, Benzylreste oder Phenylreste
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oder R1 und R" zusammen eine niedere Alkylengruppe und η eine ganze Zahl von 3 bis 5 "bedeuten. Zu Beispielen für diese Verbindungen gehören 1,1-Dimethoxycyelopentan, 1,1-Diätboxycyclopentan, 1,1-Dipropoxycyclopentan, 1,1-Dimethoxycyclohexan, 1,1-Diäthoxycyclohexan, 1,1-Dipropoxycyclohexan, Ί,1-Dimethoxycycloheptan, 1,1-Diäthoxycyclobeptan, 1,1-Dipropoxycycloheptan, 1,1-Dimethoxy-3-methylcyclohexan, 1-Methoxycyclopenten, 1-Ätboxycyclopenten, 1-Propoxycyclopenten, 1-Methoxycyclohexen, 1-Ätnoxycyclohexen, 1-Propoxycyclohexen, 1-Methoxycyclohepten, 1-Äthoxycyclohepten, 1-Pbenoxycyclobepten, 1 ,1-Äthylenclioxycyclopentan und .1,I-Propylendioxycyclohexan. Die sauren Substanzen werden zur Kondensation solcher Verbindungen, mit dem Steroid-17ß-ol verwendet, Diese Substanzen können aus Säuren, zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure} p-Brombenzolsulfonsaure, Benzolaulfonsäure, Salzsäure, Schwefelsäure oder Bromwasserstoffsäure, und ihren Salzen mit einer schwachen Base, zum Beispiel Pyridin, Collidin, Chinolin, Ammoniak oder Alkylaminen, bestehen, Zu geeigneten Lösungsmi bteln gehören Kohlenv/asserstoffe wie Benzinfraktionen, Heptan, Isooctan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte
Kohlenv/asserstoffe v;ie Chlorbenzol, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Dichloräthan oder Chloroform, Äther v/ie Diäthyläther, Diisopropyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran odor Tetrahydropyran, Ester v/ie Äthylacetat, -Butylacetat oder Ithylbenzoat, Ketone wie Aceton, Methyläthylketon, Diäthylketon, Cyclopentanon, Cyclohexanon oder Cycloheptanon, Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Pentanol,· Octanol oder Äthylenglycol, organische Basen wie Pyridin, Collidin, Lutidin oder Chinolin und andere lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid oder Gemische der oben genannten Lösungsmittel» Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 10O0G durchgeführt und erfordert bis zur vollständigen
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Umsetzung Im allgemeinen 30 Minuten bis 2 Tage. Die Cycloalkenylsteroid-17-yl-äther werden im allgemeinen durch Erwärmen auf etwa 120 bis 1800G hergestellt. Im Fall des erfindungsgemäßen Verfahrens v/ird jedoch die Temperatur vermindert, um eine Zersetzung der 2cCj3a-Epifchiogruppe zu vermeiden, Die Reaktion wird vorzugsweise unter Inertg'as, zum Beispiel Stickstoff oder Argon, durchgeführt, oder nötigenfalls wird das Lösungsmittel in der Reaktionsmischung durch azeotrope Destillation oder fraktionierte Destillation allmählich aus der Reakfcionsmischung entfernt, besonders wenn, als Reagens eine Verbindung der Formel II verwendet wird, um die im Verlauf der Umsetzung entstandene Substanz zu entfernen. Die" Umsetzung nach dem erfindungsgemaSeta Verfahren verläuft über 17ß-(Cycloalkyl)oxy-2a,3a-epithio-5a-androstane mit 1-Sauerstoffunktionen als Zwischenprodukte, die dann durch Erwärmen in die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I übergeführt werden.
Nach einer anderen Atisführungsform des erfindungsgemäSen Verfahrens werden die Zwischenprodukts des oben beschriebenen Verfahrens als Ausgangsstoffe verwendet, die durch Erwärmen in die Verbindungen der Formel I übergeführt werden. Als Ausgangsstoffe für diese Ausführungsform des srfindungsgemäSen Verfahrens werden also Verbindungen der Formel
R1O \
IV
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" 7 " ' 1938 HI
verwendet, worin Ii ein Wasnerstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R* einen Alkylrest, Benzylrest oder Phenylrest und η eine ganze Zahl von 3 ""bis 5 bedeutet. Zu Beispielen für diese Ausgangsstoffe gehören 17ß-(1-Ket-hoxycyclopentyl)-oxy-2ctf3a-eiithio-5a-androstanf 17B-(1-Ä'tboxycyclopentyl)-oxy-2a,3a-epittoio-5a-androstan, 17ß~( 1~Propoxycyclopentyl)-oxy-2a,3a-epitbiG-5a-androstan, 17ß-(1-Kethoxycyclohexyl)-oxy-2a,3a-epitbio-5a-androstan, 17ß-(1-Athoxycyclohexyl)oxy-2a,3a-epithio-5a-anärostanf 17ß-(1-Propoxycyclonexyl)oxy-2a, 3a~epitbio-5a-androstan, 17ß-( 1 -Methoxycycloheptyl) oxy-2a,3a-epithio^5a-androstanr 17ß-(1-Äthoxycycloheptyl)oxy-2a,3a-epithio-5a-androstan, 17ß-(1-Methoxy-3-methylcyclohexyl)oxy-2af3a-epithio-5a-androstan, 17ß-(1-Benzyloxycyolopentyl)oxy-2a, 3a-epithio-5a-androstan und 17ß-(-1-Phenoxycyclohexyl)oxy-2a,3a-opithio-5a~androstan. Das Erwärmen, das vorzugsweise 30 Minuten bis 2 Tage auf 50 bis 1000C erfolgt, kann in einem aprotischen Lösungsmittel, εum Beispiel einem Kohlenwasserstoff, balogenierten Kohlenwasserstoff, Äther, Ester, Keton oder anderen organischen Lösungsmitteln in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Katalysators, sum Beispiel einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, p-Brombenzolsulfonsäuret Benzolsuifonsäure, Schwefelsäure oder Bromwasserstoffsäure, ihren Salsen mit einer schwachen Base, zum Beispiel Jpyridin, Collidin, Chinolin, Ammoniak oder Alkylaminen, oder einer organischen Base, wie Pyridin, Oollidin, Cliinolin oder Alkylaminen durchgeführt werden, nötigenfalls-unter Inertgas. Das Produkt wird aus der Reaktionsmischung nach den allgemeinen Methoden der organischen Chemie isoliert. Da das Produkt gegen wässrige Säure empfindlich ist, soll die Katalysatormenge vorzugsweise klein genug sein, uei komplizierte Maßnahmen bei der Aufarbeitung der Reaktionsmischung zu vermeiden, und die Umsetzung soll vorzugsweise unter wasserfreien. Bedingungen durchgeführt werden.. Die Eliminierung der Alkoholgruppe aus dem
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Ausgangsstoff durch Erwärmen unter Bildung der Verbindung der Formel I ist eine thermische Zersetzung» die bei niederen Temperaturen ohne Zerstörung der wärmeempfindlichen 2α,3a-Epithiogruppe erfolgt.
Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert:
Beispiel 1
Eine Lösung von 2,0 g 2a,3a-Epithio-5a-androstan-17ß-ol in 60 ml Tetrachlorkohlenstoff wird mit 20 ing des Pyridinsalzes von p-Toluolsulfonsäure und 4,6 ml Cyclopentanondimethylacetal versetzt. Die Mischung wird 10 Stunden zum Sieden erhitzt. Während des Siedens wird die abdestillierte Flüssigkeit mit einem Wasserabscheider entfernt, während die Reaktionsmischung tropfenweise mit Tetrachlorkohlenstoff versetzt wird, damit das ursprüngliche Volumen der Reaktionsmischung erhalten bleibt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit 2 ml Pyridin vermischt und bei Raumtemperatur im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 160 g Aluminiumoxid mit einem Wassergehalt von 3 $ cbromatographiertfund die mit Petrolätner eluierte Fraktion wird
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zweimal aus einer Mischung von Äther und Methanol umkriatallisiert. Es werden 1,352 g 17ß-(1-Cyclopentenyl)-oxy-2 <x,3a-epithio-5<x-androstan vom Schmelzpunkt 129 -.1310C erhalten.
Beispiel
0H3°\/-|
oAJ
Eine Lösung von 1,0g 17ß-(1-Methoxycyclopentyl)oxy-2a,3ctepithio-5a-androstan (französische Patentschrift 1 554 967) in 10 ml Pyridin wird 2 Stunden unter vermindertem Druck auf 8O0G erwärmt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser gegos-^ sen und mit Methylenchlorid extrahiert» Die Extraktlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstands aus einer Mischung von Methanol und Äther werden . 0,529 g 17ß-(1-Cyclopentenyl)oxy-2a,3a-epithio-5a-androstanerhalten.
' 909887/1710
1938UT
Beispiel
C2H5O,
II
Eine Lösung von 1,0 g 17ß-(1-Ätboxycyelopentyl)oxy-2a,3a-epithio~5a-androsfcan in 10 ml Tetrachlorkohlenstoff, die 1 ml Pyridin enthält, wird 2 Stunden unter Rückfluß gehalten, Die Reaktionsmischung wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus einer Mischung von Aceton und Hexan umkristallisiert. Es werden 0,728 g 17ß-(i-Cyclopentenyl)oxy-2a,3a-epitbio-5a-androstan erhalten,
Beispiel 4
I S'
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Eine Lösung von 2,0 g 2ct,3a-Epitbiö-5a-androstan-17ß-ol
in 60 ml Tetrachlorkohlenstoff wird mit 20 mg des Pyridinsa.1-zes von p-Toluolsulfonsäure und 4,6 ml Cyclohexanonenolmethyläther versetzt. Die Mischung wird 10 Stunden zum Sieden erhitzt. Während des Siedens wird die abdestillierte Flüssigkeit mit einem Wasserabscheider entfernt, während die Re.aktionsmischung tropfenweise mit Tetrachlorkohlenstoff versetzt wird. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit 2 ml
Pyridin vermischt und bei Raumtemperatur im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 160 g Aluminiumoxid mit einem Wassergehalt von 3 # chromatographyert, und die mit Petroläther eluierte Fraktion wird zweimal aus einer Mischung von Äther und Methanol umkristallisiert. Es werden 1,247 g
ITß-Ct-CyclohexenylJoxy^a^a-epithior-Sa-androstan vom
Schmelzpunkt 101 bis 1020C erhalten.
Beispiel
CH, 0
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Eine Lösung von 1,0 g 17ß-(1-Methoxycyclobexyl)oxy-2a,3aepitbio-5a-androstan in 10 ml Gbloroform, die 1 ml Pyridin enthält, wird 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Reaktions· mischung wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus einer Mischung von Aceton und Hexan umkristallisiert. Es werden 0,635 g 17ß-(1-Cyclohexenyl)oxy-2a,3<x-epithio-5aandrostan erhalten.
Beispiel
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird 2oc,3a-Epithio-5<x-androstan-17ß-ol durch Umsetzung mit Cycloheptenonenolmethyläther und ^-Metbylcyclobexanondimethylketal in 17ß-(1-Cycloheptenyl)oxy-2a,3<x-epithio-5a-androstan bzw. 17ß-(3-Methyleyclohex-1~enyl)oxy-2a,3a-epitbio-5a-androstan übergeführt.
B e i s- ρ iel
Öllösung zur intramuskulären Injektion, die au3 ~;Φϊ^4*10· me 17ß-(1-Gyclopentenyl)oxy-2a,3a-epithio-5a-androstan &;H:-ät:-','/■'>■ in 1 ml wasserfreiem Sesamöl besteht, wird unter sterilen Bedingungen hergestellt und einmal wöchentlich an einen Patienten verabreicht.
Beispiel 8
Eine Kapsel, die eine Lösung von 5 mg 1?ß-(1-Cyclopentenyl)-oxy-2a,3a-epithio-5oc-androstan in 0,25 ml wasserfreiem Sesamöl oder Isopropylmyristat und einen Stabilisator, zum Beispiel Xthylamin odor Trihydroxy-tert-butylamin enthält, wird an einen Patienten verabreicht.
9G9887/1710
Beispiel 9
Eine Tablette wird in. bekannter Weise, aus 50 mg mikrokristalliner Cellulose, 10 mg Arginin, einer kleinen Menge Magnesiumstearat und einem erfindungsgemäßen Wirkstoff hergestellt und mit einer Enteralsohioht überzogen.
9 09887/1710

Claims (1)

1938 41
P a t e η t a ngj rliche
1, Verbindungen der Formel
o—c
(CH2 )n
s;'
worin R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und η eine ganze Zahl von 3 "bis 5 "bedeutet.
2, Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 173-(1-Cyclopentaayl)oxy-2 α, 3<x-epi thio-5a~andro stan.
3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 17ö-(1-Cyclohexenyl)oxy-2a,3a-epithio-5a-androstan."
4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 173-0-Cyclobeptenyl)oxy-2a,3a-epitbio-5a-androstan.
5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 17ß-(3-Metbylcyelohex-1~ enyl)oxy-2aj3a-epithio-5a-androstan.
909887/1 710
/6 .\ Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach An-ί Jspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2a,3a~Epittaio· 5a-androetan-17ß-ol mit einer Verbindung der Formel
oder 2'n+1
worin R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, η eine ganze Zahl von 3 bis 5 und Rf und R" niedere Alkylreste, Benzylreste oder Phenylreste oder R1 und R" zusammen eine niedere Alkylengruppe bedeuten, in Gegenwart einer sauren Substanz umsetzt.
7· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart einer sauren Substanz und eines Lösungsmittels durchführt.
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung unter wasserfreien Bedingungen durchführt.
9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 1000C durchführt.
809887/^7
1938U1
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
H1O
worin R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R1 einen niederen Alkylrest, Benzylrest oder Phenylrest und η eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeutet, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Säure oder einer organischen Base erwärmt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Base Pyridin verwendet und auf eine Temperatur von 50 bis 1000C erwärmt.
12. Pharmazeutisches Mittel für die Humanmedizin oder Veterinärmedizin in Form von Injektionspräparaten, Kapseln, Tabletten oder anderen bekannten Zubereitungsformen, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
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DE19691938141 1968-07-26 1969-07-26 17beta-(1-Cycloalkenyl)-oxy-2alpha,3alpha-epithio-5alpha-androstane Pending DE1938141A1 (de)

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