DE2111114A1 - Dexamethason-17-valeriat und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

Dexamethason-17-valeriat und Verfahren zu seiner Herstellung

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DE2111114A1 DE19712111114 DE2111114A DE2111114A1 DE 2111114 A1 DE2111114 A1 DE 2111114A1 DE 19712111114 DE19712111114 DE 19712111114 DE 2111114 A DE2111114 A DE 2111114A DE 2111114 A1 DE2111114 A1 DE 2111114A1
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Description

DIPL.-INQ. H. STEHMANN » mmmtta 2
EMBNWElNSTItAMB 4-< DIPL.-PHYS. DR. K. SCHWEINZER TEL: KANrii)OW1/Mw» nmr.ι
TELEGtAMM-ADtCSSE: STfNPATENT I» ATBNT AN W AtTB TELEX 0MJ1»
*} 1 1 1 1 1 Λ ΙΑΝΚΚΟΜΤίΝ:
AIlIII'+ OEUTSCHESANKAG1NOtNSEIGNt-MiIiM
»OSTSCHECKKONTO: NMWSiK* #M«
Nürnberg, den 8.3,71 Bü/Ka
ISTITUTO IiJSO FARMACO D1ITALIA S.r.l., Via Carnia 26,
Mailand/Italien
"Dexamethason - 17 - Valeriat und Verfahren zu seiner Herstellung"
Die Erfindung betrifft Dexamethason - 17 ■* valeriat als neue chemische Verbindung, sowie ' Verfahren zu seiner Herstellung. Dexamethason - 17 - Valeriat ist die Trivialbezsichnung für 9aL - Fluor - 11|3 , 21 - dihydroxy - .16α^- methyl - 17dL - Valeroyloxy - 1,4 - pregnadien - 3*2o dion. Es besitzt beachtliches Interesse auf dem pharmazeutischen Sektor.
Es sind bereits einige Dexamethason - Derivate, insbesondere einige seiner 17oC - Ester aus der technischen Literatur bekannt. Es wurde nun gefunden, dass der bislang nicht bekannte 17 - Valeriansäureester des Dexamethasone therapeutisch be·?· sonders wartvoll ist, d& er gleichzeitig eine antiphlogistische, d.h. entzündungshemmende Wirkung und ringe Toxizität aufweist und dabei einen viel höheren peutischen Index besitzt, als ähnlicjie derzeit in der zinischen Praxis verwendete Stoffe. Di«rse Eigenschaften in der nachfolgenden Tabelle aufgezeigt, wo die therapeutispnen Eigenschaften und die Toxizität der neuen Verbindung mit den«· jenigen von Dexamethason und Fluocynolon- Acetonid verglichen sind.
- 2 109840/171.7
Verbindung (mg/Kg) - 2 -
LD50OS
(mg/Kg) _		 IEOt- os
parrageenin
Iirland.Moos)
ödem
(mg/Kg)		 Therapeuti
scher Index		 ίο3
Dexametha
son« 17""VaIe-
riat		 32o . 2ooo 244 2ooo = 8,2 .
2"4T~
Dexamethason 37 300 über 7
Tage
loo über 14
Tage		 I4o 3oo = 2,14 .
Fluocynolon-
Acet.nid		 6,5 2oo
; 		52 200= 3,85 .1
Der neue erfindungsgeraasse Stoff kann in der Therapie der Humanmedizin äusserlich verabreicht werden (z.B. als Salbe, Creme, Lotion u. dgl.) genau so gut wie durch allgemeine Verabreichung ( oral oder parenteral, d.h. unter Umgehung des Magen-ßarmkanals).
Das Dexamethason - 17 - Valerlat kann erfindungsgemäss durch saure Hydrolyse von 90C - Fluor - 11 {3 - hydroxy - 16 oC . methyl -. 17esC * 21 - (I1 - butyl'"- I1 - methoxy-. methylendioxy) - 1,4-pregnadien - 3*2o - dion dargestellt werden, wobei das Iftztere seinerseits aus Dexamethason - Alkohol und Äthyl- Örthovaleriat hergestellt werden kann. Das 9oL Fluor * 11|3 - hydroxy - l6£k ~ methyl - 17oC - valeroyloxy - 21 - acetöxy - 1,4 - pregnadien - 3,2o - dion kann andererseits auch der selektiven sauren Hydrolyse unterworfen werden, wobei die resultierende Mischung der Monoester dann durch Chromatographie getrennt werden kann.
109840/1717
Die erfindungsgemässen Verfahren werden anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1;
log 9 oC - Fluor - H/3- hydroxy - 16<X- methyl - 17<% -valeroyloxy - 21 - acetoxy - 1,4 - pregnadien - 3,2o dion (hergestellt durch Umsetzung von Dexamethason - 21 acetat mit Valeriansäureanhydrid in Gegenwart von p- Toluolsulfonsäure) wurden in 300 ml Methanol gelöst und mit Io ml 7o#iger HClO^ versetzt.
Die Mischung vmrde dann 18 Stunden bei Raumtemperatur
gehalten. Danach war die Umsetzung vollständig abgelaufen und das Methanol wurde im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen und die Chloroform-Auszüge wurden dann mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen.
Danach wurden die Chloroform-Auszüge eingeengt und der
Rückstand über eine Aluminiumoxid-Säule chromatographiert.
Das Dexamethason - 17 - Valeriat wurde dann mit einem Benzol-Äther-Gemisch eluiert und aus einem Aceton-Hexan Gemisch umkristallisiert. Es wurde dann ein Produkt mit folgenden physikalischen Konstanten erhalten:
Schmelzpunkt: 179 - l8o°C (Methode Büchi)
opt. Drehwert £otTJ ^o = +4 (c = Vf> inJUoxan )
Absorption E (1% lern) bei 239rau = 34o(in Äthanol)
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Analyse: Berechnet C: 68$ Gefunden: C: 67,8$ • H? 1,66% H: 7,78 %
■ Beispiel 2;
32g 9 ol - Fluor - lie - hydroxy - l6oC - methyl - 17dl , 21 (I1 - butyl - I1 - methoxy - methylendioxy ) - 1,4 - pregnadien J5,2o - dion ( Dexamethason - 17,21 - methylorthovaleriat) (Schmelzpunkt 184 - 1850C; £d^2 §° = + ?6; c = o,5 in Dioxan), das auf üblichem Wege durch Umsetzung von Dexamethason mit Valeriansäureorthomethylester in Gegenwart eines sauren Katalysators hergestellt worden war, wurden in Joo ml Methanol gelöst und auf 450C erwärmt. Dann wurden 47 ml 2-normale wäßrige Oxalsäure-Lösung zugegeben und die Mischung 5 Minuten lang bei 45°C gehalten.
Nach Ablauf der Reaktionszeit wurde das Methanol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Chloroform-Lösungen wurden dann mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert und ergab 21g Dexamethason-17-Valeriat.
Schmelzpunkt I79 - l8o°C (nach Büehi) opt. Drehwert £df] |ö = +4° (c = 1% in Dioxan)
Absorption E {1% lern) bei 239m/u = 34o(in Methanol)
Analyse: Berechnet C = 68$ Gefunden C = 67,8$
H = 7,66# H = 7
- 5 109840/1717
Es wurde gefunden, dass ein neues Dexamethason-Derivat, nämlich das Dexamethason - 17 - Valeriat, therapeutisch besonders wertvoll ist, da es einen hohen therapeutischen Index, ausgezeichnete entzündungshemmende Wirkung und geringe Toxizität aufweist. Die Verfahren zu seiner Herstellung wurden beschrieben.
- Ansprüche -
103840/1717

Claims (4)

Ansprüche
1.) 9 0t - Fluor - lip, 21 - dihydroxy - l6c*~- methyl 170t - valeroyloxy - 1,4 - pregnadien - 3*2o - dion, als neue Verbindung.
2.) Verfahren zur Herstellung von 9cC - Fluor - HfS, 21 dihydroxy - l6 Ck - methyl - 17ct - valeroyloxy - 1,4 pregnadien - 3*2o - dion, dadurch gekennzeichnet, dass 9φ - Fluor - 11/3 - hydroxy - lock- methyl - 17<** , (I1 butyl - 1* methoxy - methylendioxy) - 1,4 - pregnadien J5,2o - dion der sauren Hydrolyse unterworfen wird.
J>.) Verfahren zur Herstellung von 9<^* - Fluor - 11/3 , 21 dihydroxy - loot - methyl - 17oC - valeroyloxy 1,4 - pregnadien - 3*2o - dion, dadurch gekennzeichnet, dass 90t - Fluor - 11/3- hydroxy - 16 et - methyl - 17<*- valeroyloxy - 21 - acetoxy - 1,4 - pregnadien - 3,2o - dion der selektiven sauren Hydrolyse unterzogen und die resultierende Mischung der Monoester durch Chromatographie getrennt wird.
4.) Eine pharmazeutische Mischung, die 9(Λ- - Fluor - 11/3, dihydroxy - 16 ÖL _ methyl - 17 OC - valeroyloxy - 1,4 pregnadien - 3*2ο - dion als Wirkstoff enthält.
. J9840/1717
DE19712111114 1970-03-14 1971-03-09 Dexamethason -17 - valeriat und Verfahren zu seiner Herstellung Expired DE2111114C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2199270 1970-03-14
IT21992/70A IT1033042B (it) 1970-03-14 1970-03-14 Desametazone 17 valerato e processi per la sua preparazione

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2111114A1 true DE2111114A1 (de) 1971-09-30
DE2111114B2 DE2111114B2 (de) 1976-01-22
DE2111114C3 DE2111114C3 (de) 1976-09-23

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FR2085709B1 (de) 1974-09-27
JPS5129152B1 (de) 1976-08-24
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DE2111114B2 (de) 1976-01-22
FR2085709A1 (de) 1971-12-31
GB1273955A (en) 1972-05-10

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