DE2601367B2

DE2601367B2 - Steroid [(1-Benzyl-1H-indazol-3-yl)-oxy]-essigsäure und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2601367B2
Application number: DE2601367A
Authority: DE
Inventors: Leandro Prof. Roma Baiocchi
Original assignee: Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco ACRAF SpA
Current assignee: Angelini Acraf SpA
Priority date: 1975-02-13
Filing date: 1976-01-15
Publication date: 1981-04-09
Also published as: CA1037466A; JPS5195071A; JPS5339436B2; AR212329A1; ES444231A1; GB1505461A; MX3276E; CH606110A5; DE2601367C3; US4001219A; IT1036870B; FR2300570A1; FR2300570B1; DE2601367A1

Description

R² = oder

OH

25 ejinen breiten Bereich pathologischer Zusteige, die vor den eberwfegenden Gewebe- und Gefäßerkrankungen (we]che a)s solche besonders auf Corticosteroide ansprechen) bis zu solchen mit degenerativem oder nekrotiscbem Charakter (die auf Bendazac ansprechen) reichen. Andererseits entsprechen jedoch ihre Wirkungen nicht denen, die man mit Kombinationen der Arzneimittel erhält, da sie eine qualitativ unterschiedliche Wirkung zeigen, und es wurde festgestellt, das die epfindungsgemäßen Verbindungen einen im Hinblick auf ihre pharmakologischen Wirkungen eigenen Charakter aufweisen.

Um die charakteristischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen zu demonstrieren, wurden sie mittels entsprechender Untersuchungsverfahren mit einigen bekannten, entzündungshemmenden Arzneimitteln, nämlich mit Hydrocortison, Dexamethason und Bendazac, verglichen. In manchen Fällen wurden die erwähnten Arzneimittel auch gemeinsam verabreicht

Die Art der Behandlung und die pharmakologischen Untersuchungsverfahren sind nachstehend beschrieben.

Fremdkörper-Granulom [R. Meier, W. Schuler und P. Desaulles, »Experientia«, 6, 469 (1950)] — Der Test besteht darin, daß man in das subkutane Gewebe einer Ratte ein Baumwollkügelchen einsetzt, das nach einigen wenigen Tagen ein entzündliches Granulom mit Proliferation von Fibroblasten und anderen entzündlichen Zellen hervorruft Die zu prüfenden Verbindungen wurden direkt auf das Kügelchen aufgebracht

Essigsäure-Erythem [R. Lisciani, P. Scorza Barcellona und B. Silvestrini, Japan, J. PhamacoL 21,30 (1969)1 — Die Untersuchung wird an der Ratte durchgeführt, wobei man auf deren Abdomen eine Scheibe aus Löschpapier, das in eine Lösung von Essigsäure eingeweicht ist, aufbringt Die so erzielte Entzündungsreaktion ist hauptsächlich hyperaemisch, das heißt es wird auf diese Weise eine aktive Hyperaemie erhalten, die ein Studium der vaskulären Komponente (Gefäßkomponente) der Entzündung ermöglicht Die untersuchten Arzneimittel wurden lokal als Salben aufgebracht

Harnstoff-Nekrose [H. Selye, Science, 152, 1371 (1966)] — Durch subkutane Injektion einer konzentrierten Harnstofflösung (20%) werden bei der Ratte nekrotische Läsionen erzeugt, die einen fortgeschritteneren Zustand der oben beschriebenen Brandwunde darstellen. Die zu prüfenden Verbindungen wurden zusammen mit Harnstoff gegeben.

Die mit diesen Untersuchungsverfahren erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt:

Tabelle

worin der Rest R¹ eine einfache Bindung cder eine 55 Entzündungshemmende Aktivität von erfindungs-Doppelbindung ist und der Rest gemäßen Estern und bekannten Arzneimitteln

bedeutet

2. Verfahren zur Herstellung der Ester gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Cortison, Hydrocortison, Prednison und Prednisolon bei Raumtemperatur mit [(1-Benzyl-lH-indazol-3-yl)-oxy]-acetyichlorid in Gegenwart eines HCI-Akzeptors umsetzt

35

Gegenstand dieser Erfindung sind Ester der [(I -Benzyl- 1 H-indazol-3-yl)-oxy]-essigsäure (Kurzbezeichnung: Bendazac), wobei die Säure mit der primären Hydroxylgruppe von Corticosteroiden verestert ist Diese Ester besitzen die nachfolgende allgemeine Formel

40

R²

CH₂OCOCH₂O

CO
c-OH

50

R² = oder

OH

Untersuchte Verbindungen
Oranulom Erythem Nekrose

60

bedeutet

Insbesondere betrifft die Erfindung vier Derivate von Bendazac mit Hydrocortison, Cortison, Prednison und Prednisolon. Diese Substanzen zeigen ein breites Spektrum entzündungshemmender Wirkungen, wie es bisher nicht anzutreffen war. Tatsächlich inhibieren sie Ester aus Hydrocortison und
Bendazac

Hydrocortison
Bendazac

Bendazac+Hydrocortison

Ester, HydrpcoFtjson und Sendete, verhindern die Bildung von Gnmujpm, Erythem μη4 Nekrose, pbwphl sie sehr verschiedene Erscbeimwgsforroen der Entzündung repräsentieren, Während das Granuloro eine aktive Reaktion vom zellulären Typ ist, beweist die Gekröse den eingetretenen Schaden und daher den Tod des Gewebes; das Essigsäüre-Erythem ist statt dessen eine Misch-Reaktion, und zwar aktiv (insbesondere in vaskulärer Hinsicht) und passiv zur gleichen Zeit Infolge seiner Fähigkeit des Einwirkens auf so to verschiedene Entzündungskomponenten muß angenommen werden, daß Ester, Hydrocortison und Bendazac in verschiedener Richtung wirkt

Ähnliche; Ergebnisse wurden auch mit den anderen erfindungsgemäßen Estern erhalten.

Hydrocortison als auch Dexamethason ist vor allem gegen Granulom, und in einem geringeren Ausmaß auch gegen Erythem aktiv. Dieser Wirkungsbereich ist darauf zurückzuführen, daß Cortisone hauptsächlich die aktive Komponente der Entzündung inhibieren. Bendazac hat ein verschiedenartiges Verhalten, das heißt» es inhibiert vor allem die Nekrose und weniger das Erythem. Die Wirksamkeit dieser Verbindung gegen Nekrose ist mit ihrer Fähigkeit der Stabilisierung der Proteine verbunden, wobei diese gegenüber der in der Nekrose erfolgenden Denaturierung residenter gemacht werden. Andererseits ist Bendazac bei einem Erythem aktiv, wie dies Corticosteroide sind. Dies wahrscheinlich deshalb, da, wie oben festgestellt, das Erythem eine Misch-Reaktion mit einer Komponente sowohl vom aktiven und passiven Typ ist

Schließlich muß darauf hingewiesen werden, daß die Kombination von Bendazac und Hydnjiortison erheblich schlechtere Wirkungen als diejenigen der entsprechenden Ester zeigt Ähnliche Ergebnisse vurden durch Kombination von Bendazac mit Dexamethason erhalten. Dies zeigt deutlich, daß die erfindungsgemäßen Ester sich nicht wie die aktiven Bestandteile des Moleküls verhalten, sondern daß sie neue Eigenschaften besitzen, die wahrscheinlich auf Phänomene der Pharmakokinetik zurückzuführen sind.

Die erfindungsgemäßen Ester sind einerseits für eine Anwendung in der Dermatologie, sowie andererseits zu systemischen, therapeutischen Verwendung, insbesondere bei rheumatischen und allergischen Erkrankungen, vorgesehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden am zweckmäßigsten dadurch hergestellt, daß man das Steroid (Cortison, Hydrocortison, Prednison oder Prednisolon) mit [(l-Benzyl-lH-indazol-3-yl)-oxy]-acetylchlorid in Gegenwart eines HCl-Akzeptors umsetzt

Als Lösungsmittel können Pyridin (das ebenso als Säureakzeptor eingesetzt wird), Benzol, Chloroform, Dioxin, Pimethylformajroid, Pimethoxyätb&n, Aceton, Cellosolve und andere ähnliche Substanzen verwendet werden, während Pyridin, Tnätbylwnin wnd Chinolin vorzugsweise als Säureakzeptoren zum Einsatz gelangen,

[(l-Benzyl-'i H-indazol-S-ylJ-oxyPacetylchlorid, das nicht in der Literatur beschrieben ist, erhält man aus der entsprechenden Säure durch Einwirkung von· Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid.

Im nachfolgenden Beispiel wird die Herstellung des Esters aus Hydrocortison (21-Ester von 1 l/?,17a-21-Trihydroxypregn-4-en-3,20-dion) und [(1-Benzyl-lH-indazol-3-yl)-oxy]-essigsäure beschrieben.

Beispiel
(a) [(l-Benzyl-lH-indazol-S-ylJ-oxyJ-acetylchlorid

[(l-Benzyl-lH-indazol-3-yl)-oxy]-essigsäure (Bendazac) (5Qg) wird in Benzol (500ml) suspendiert und Thionylchlorid (15 ml) zugegeben. Die Lösung wird eine halbe Stunde lang unter Rückfluß gerührt, abgekühlt und bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck eingeengt Der äuge Rückstand wird mit weiterem Benzol behandelt und im Vakuum erneut zur Trockene eingedampft Nach Zugabe von Hexan fällt das Säurechlorid in Form schwach gefärbter Kristalle aus. Die Lösung wird filtriert und mit Hexan gewaschen. Die farblose Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 78° bis 79"C Ausbeute: 90% der Theorie.

(b) 21 -Ester von [(I -Benzyl-lH-indazol-3-yl)-oxy>essigsäure mit 1 lß,17c^2 l-Trihydroxypregn-4-en-3,20-dion

(Ester von Bendazac mit Hydrocortison)

Hydrocortison (25 g) und Bendazacchlorid (21 g) werden in wasserfreiem Dioxan (250 ml) suspendiert Man setzt 6 ml Pyridin zu und rührt, die Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das ausgefallene Pyridinhydrochlorid wird abfiltriert und die klare Dioxanlösung unter heftigem Rühren zu einer Lösung von Natriumbicarbonat (20 g) in destilliertem Wasser (2500 ml) zugegeben. Der gebildete farblose Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und auf einer porösen Platte getrocknet Die Substanz kristallisiert aus Äthanol in Form von Nadeln aus; Schmelzpunkt 174° bis 176° Cs Ausbeute 75%.

Der Bendazacester mit Cortison (Schmelzpunkt 145° bis 147⁰C aus Äthanol), mit Prednison (Schmelzpunkt 167° bis 169° C aus Äthanol) und mit Prednisolon (Schmelzpunkt 187° bis 189° C aus Äthanol) wird in ähnlicher Weise wie in dem vorstehenden Beispiel erhalten.

Claims

Patentansprüche;

J, Ester der [(^) sigsäure der nachstehenden allgemeinen Formel

CH₁OCOCH₂O

OH

worin der Rest R¹ eine einfache Bindung oder eine Doppelbindung ist und der Rest