DE1151515B

DE1151515B - Verfahren zur Herstellung eines neuen basischen Phenylaethylessigsaeure-esters und seiner Salze

Info

Publication number: DE1151515B
Application number: DEH38865A
Authority: DE
Original assignee: Hommel AG
Current assignee: Hommel AG
Priority date: 1959-03-12
Filing date: 1960-03-09
Publication date: 1963-07-18

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

H 38865 IVb/12 q

ANMELDETAG: 9. MÄRZ 1960

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG VND AUSGABE DER AUSLEGESCHRIFT: 18. JULI 1963

Es ist bekannt, daß die basischen Ester der Phenyläthylessigsäure, z. B. der Phenyläthylessigsäure-diäthylaminoäthylester, gute spasmolytische, lokalanästhetische und hustenreizdämpfende Eigenschaften aufweisen.

Je nach dem basischen Alkohol, der zur Veresterung verwendet wird, lassen sich die Eigenschaften der Phenyläthylessigsäureester variieren.

Es hat sich nun gezeigt, daß sich der Diäthylaminoäthoxyäthylester der Phenyläthylessigsäure in verschiedenen Punkten, insbesondere hinsichtlich seiner geringen Toxizität, von bekannten basischen Estern vorteilhaft unterscheidet. Auch sind seine physikalisch-chemischen Eigenschaften, z. B. die sehr große Stabilität, vor allem gegen Alkalien, bemerkenswert.

Der basische Ester bildet mit anorganischen und organischen Säuren Salze, die in bekannter Weise durch Zusammengeben aliquoter Anteile des basischen Esters und der Säure in geeigneten Lösungsmitteln hergestellt werden.

Der basische Ester läßt sich im Hochvakuum bei 140 bis 155° C/l mm Hg destillieren und ist bei gewöhnlicher Temperatur eine beinahe farblose Flüssigkeit mit eigentümlichem Geruch. Der Ester ist in Wasser unlöslich, dagegen sehr gut löslich in organischen Lösungsmitteln, wie Alkohol, Aceton und Äther. Die Salze, soweit sie fest sind, lassen sich gut kristallisieren und haben einen charakteristischen Schmelzpunkt, das Citrat z. B. ist weiß, hygroskopisch und schmilzt bei 75° Ck.

Die Herstellung des basischen Esters geschieht durch Veresterung eines Phenyläthylessigsäurehalogenids, Phenyläthylessigsäureesters oder auch der Phenyläthylessigsäure selbst mit Diäthylaminoäthoxyäthanol, wobei die Bedingungen je nach Ausgangsmaterial in an sich bekannter Weise variiert werden.

So können z. B. je nach den Bedingungen sowohl Säuren als auch Basen als Kondensationsmittel Verwendung finden.

Der Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des Phenyläthylessigsäure-diäthylaminoäthylesters bzw. dessen Salzen.

Beispiel 1

18,2 g Phenyläthylessigsäurechlorid werden in 25 ml Toluol gelöst. Zu dieser Lösung wird langsam eine Lösung von 16,1 g Diäthylaminoäthoxyäthynol in 25 ml Toluol zugegeben, wobei sich das Reaktionsgemisch erwärmt.

Anschließend wird 8 Stunden am Rückfluß gekocht. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird vorsichtig auf VerJahren zur Herstellung
eines neuen basischen Phenyläthylessigsäureesters und seiner Salze

Anmelder:

Hommel Aktiengesellschaft
Adliswil, Zürich (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Chem. Dr. W. Koch, Hamburg 4,

und Dr.-Ing. R. Glawe, München 22, Liebherrstr. 20,

Patentanwälte

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 12. März 1959 (Nr. 70 708)

75 g Eis gegossen und mit verdünntem Ammoniak alkalisch gemacht. Nach gutem Durchschütteln der Lösung wird die Toluolschicht abgetrennt und mit Wasser neutral gewaschen. Die Toluollösung wird gekohlt und über Natriumsulfat getrocknet. Aus der filtrierten Lösung wird das Toluol abdestilliert.

Der Rückstand ist Phenyläthylessigsäure-diäthylaminoäthoxyäthylester. Der basische Ester wird durch Destillation im Hochvakuum gereinigt. 10 g des Esters werden zu einer Lösung von 7 g Citronensäure in 30 ml warmem Aceton gegeben. Nach einigem Stehen kristallisiert das Citrat des Esters aus. Nach dem Abnutschen und Auswaschen mit Aceton wird das Estercitrat aus Aceton umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des Citrates beträgt 75° Ck-

Beispiel 2

18,2 g Phenyläthylessigsäurechlorid werden in 25 ml Toluol gelöst und langsam zu einer Lösung

309 647/278

von 16,1 g Diäthylaminoäthoxyäthanol in 25 ml Toluol zugegeben.

Man läßt das Reaktionsgemisch 5 Tage lang bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird nun auf 75 g Eis gegossen und, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet.

Beispiel 3

100 g Phenyläthylessigsäure werden in 100 ml Toluol gelöst und 120 g Diäthylaminoäthoxyäthanol zugegeben.

Unter Rühren und Kühlen läßt man nun trockenes Salzsäuregas bis zur Sättigung einleiten. Die Temperatur soll zwischen 10 und 20° C gehalten werden. Man läßt das Reaktionsgemisch 5 Tage stehen, gießt anschließend auf 400 g Eis und gewinnt, wie im Beispiel 1 beschrieben, den Ester und dessen Salze.

Beispiel 4

19,2 g Phenyläthylessigsäureäthylester und 20 g Diäthylaminoäthoxyäthanol werden mit Natriummethylat, das 0,3 g Natrium enthält, versetzt und 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und mit Toluol der Ester extrahiert. Die Toluollösung wird mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und gekohlt, Im Vakuum wird das Toluol und nicht umgeesterter Phenyläthylessigsäureäthylester entfernt.

Der zurückbleibende basische Ester wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, in das Citrat übergeführt.

Es wurde nun festgestellt, daß 1 mg/kg des erfindungsgemäß hergestellten basischen Esters einen experimentell erzeugten Hustenreflexfür 20 Minuten aufhebt. Der Diäthylaminoäthoxyäthyanolester der a-Diäthylenylessigsäure (J. Pharm. and Pharmacol., 9, S. 451, 1957) dagegen bewirkt eine Aufhebung des Hustenreizes von 25 Minuten bei 2 mg/kg. Berücksichtigt man, daß die Resultate der hustenreizaufhebenden Wirkung methodisch bedingte Schwankungen aufweisen, so darf man diese beiden Präparate in der Wirkung praktisch als identisch betrachten. Auf S. 452 (J. Pharm. and Pharmacol., 9, S. 452,1957) ist weiter zu sehen, daß auch der Diäthylaminoäthyoxäthanolester der l-Phenyl-l-cyclopentancarbonsäure etwa in der gleichen Größenordnung wirksam ist. Eine graphische Darstellung in Arch. int. pharmacodyn., 202, 1955, zeigt die gleichen Resultate.

Nachdem der erfindungsgemäß hergestellte basische Ester, der Diäthylaminoäthoxyäthanolester der <x-Diäthylphenylessigsäure und der Diäthylaminoäthoxyäthanolester der l-Phenyl-l-cyclopentancarbonsäure in der Wirkung als identisch bezeichnet werden müssen, war es nicht voraussehbar, daß sie sich in bezug auf die Toxität wesentlich unterscheiden. Die Ergebnisse der Toxizitätsprüfungen sind nachstehend aufgeführt:

Versuch an Mäusen,

perorale

Verabreichung

in mg/kg

130

130¹) 230²) 300¹)

1200

a-Diäthylphenylessigsäureester .... -Phenyl-1 -cyclopentancarbonsäureester

Codeinphosphat

Ester nach erfindungsgemäßem Verfahren

') It. J. Pharm. and Pharmacol., 9, S. 453 (1957), ²) It. Arch. int. pharmacodyn., 209 (1955).

Auf Grund dieser Untersuchungen sind die erfindungsgemäß hergestellten basischen Ester fünf- bis zehnmal weniger toxisch als die Diäthylaminoäthoxyäthanolester der a-Diäthylphenylessigsäure und der 1-Phenyl-l-cyclopentancarbonsäure. Daraus ergibt sich eine unerwartete Vergrößerung der therapeutischen Breite, die bei diesen hochwirksamen Stoffen als wesentlicher Fortschritt angesehen werden kann.

Wenn für die obengenannten drei Ester als mittlere pharmakologische Wirkdosis 2 mg/kg angenommen wird, so ergibt dies folgenden therapeutischen Index:

	Therapeutischer
	Index ( DL₅₀ \
	\ Wirkdosis /
Erfindungsgemäß hergestellter Ester	600
a-Diäthylphenylessigsäure-diäthyl-
aminoäthoxyäthanolester	65
1 -Phenyl-1 -cyclopentancarbon-
säure-diäthylaminoäthoxyätha-
nolester	65 bis 115

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung eines neuen basischen Phenyläthylessigsäureesters und seiner Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man Phenyläthylessigsäure mit Diäthylaminoäthoxyäthanol in an sich bekannter Weise in einem organischen Lösungsmittel kondensiert, oder

Phenyläthylessigsäurechlorid mit Diäthylaminoäthoxyäthanol in einem organischen Lösungsmittel umsetzt, oder

Phenyläthylessigsäureäthylester unter Verwendung von Natriumalkoholat als Kondensationsmittel mit Diäthylaminoäthoxyäthanol umestert und gegebenenfalls die erhaltene Esterbase in an sich bekannter Weise in Salze physiologiert unbedenklicher Säuren überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften: Belgische Patentschrift Nr. 520 988; Arch. int. Pharmacodyn., 103 (1955), S. 200 bis 211; J. Pharmacy & Pharmacology, 9 (1957), S. 446 bis 458.

© 309 647/278 7.63